用於製備苯並二氫吡喃醇衍生物的方法
2023-09-15 21:58:55
專利名稱：用於製備苯並二氫吡喃醇衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及通過還原相應的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物製備具有烯屬側鏈的苯並二氫吡喃醇衍生物的方法。
具有類異戊二烯側鏈的苯並二氫吡喃醇類——諸如生育酚和tocotrienol族——表現出維生素E活性，並因此作為活性生物學成分是重要的。但是，具有烯屬類異戊二烯側鏈的苯並二氫吡喃醇類——諸如tocotrienol——的製備是複雜的，因為在例如生育酚的製備中常用的酸性合成條件(Ullmann’s 5th Ed 1996，Vol.A27，Chapter4.11.2，P484-485)導致了烯屬側鏈的異構化或環化(P.Karrer，H.Reutschler，Helv.Chim.Acta 27，(1944)1297；H.J.Kabbe，A.Widdig，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.21，(1982)247-256，P.Schudel，H.Mayer，J.Metzger，R.Rüegg，O.Isler，Helv.Chim.Acta 46，(1963)2517)。
已知通過相應的4-氧代tocotrienols的還原可以製備tocotrienols，而4-氧代tocotrienols可通過本身已知的方法製備(H.J.Kabbe，A.Widdig，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.21，(1982)247-256；H.J.Kabbe，H.Heitzer，Synthesis(1978)888)。
已知可以以多步驟方法進行還原反應，先使用硼酸鈉得到4-羥基tocotrienol，隨後通過蒸餾消去水，進一步用Na/乙醇部分氫化(H.J.Kabbe，H.Heitzer，Syntheses(1978)888)。因為是多步方法，這個方法非常複雜。
還已知可以以單步驟方法進行還原反應，使用複合氫化鋁(B.C.Pearce等人，J.Med.Chem.37，(1994)526-541)。以工業規模使用複合氫化物是不經濟的，並且需要嚴格的安全預防措施。
因此，本發明的目的是彌補上述缺點，開發一種簡單的單步驟還原方法來還原具有烯屬類異戊二烯側鏈的4-氧代苯並二氫吡喃醇類，得到相應的苯並二氫吡喃醇衍生物，而不通過異構化或環化改變雙鍵在不飽和側鏈上的構型或位置。
我們已經發現該目的可通過使相應的式II的4-氧代苯並二氫吡喃醇與金屬鋅在酸或酸的混合物存在下反應，還原該4-氧代苯並二氫吡喃醇，
製備式I的苯並二氫吡喃醇衍生物的方法實現，
其中n是1-10，R1、R2、R3、R4分別獨立地是氫或C1-C4烷基，R5是氫、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C18芳烷基、C7-C18烷芳基、C1-C22醯基或羥基保護基。
在以前認為本身已知的克萊門森還原(R.R.Read等人，Org.Synth.Collect.Vol.3，(1955)444；P.S.Bramwell，J.Chem.Soc.(1965)3882)不能實現這個目的，因為通常用於克萊門森還原的酸性反應條件不適合酸性不穩定的烯屬側鏈(H.J.Kabbe，H.Heitzer，Syntheses(1978)888)。已經發現，使用根據本發明的方法，可成功地還原具有不飽和側鏈的4-氧代苯並二氫吡喃醇，而烯屬側鏈不異構化或環化。
該方法的起始原料為式II的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物。烯屬類異戊二烯側鏈可含有1-10個類異戊二烯單元(n＝1-10)。優選起始原料是有n＝2-4個類異戊二烯單元的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物，特別優選含有n＝3個類異戊二烯單元的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物。
在此，基團R1、R2、R3、R4分別獨立地是氫或C1-C4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優選氫和甲基。
R5是氫、上述的C1-C4烷基、諸如苯基的C6-C10芳基、諸如苄基、苯乙基的C7-C18芳烷基、諸如甲苯基、2，4，6-三甲苯基的C7-C18烷芳基或C1-C22醯基，諸如C1-C22烷醯基，特別是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、2-乙基己酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、十一烷酸酯、月桂酸酯、棕櫚酸酯或硬脂酸酯，或諸如烯屬C2-C22醯基，特別是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丁烯酸酯、山梨酸酯、9-十八烯酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、二十碳五烯酸酯或二十二碳六烯酸酯。
另外，R5可以是通常的羥基保護基。為實施本發明的方法，保護基的存在並不嚴格限制，但也不能干擾。可作為附加的方法步驟將保護基首先引入本發明的工藝。在R5＝氫的情況下，保護基可同時引入本發明的方法或作為附加步驟隨後引入。原則上可使用任何保護基。優選的保護基是那些在關於羥基的文獻中已知的(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley Sons NewYork，(1981)，P 14-71；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，(1994)，P21-94)。保護基的例子是酯，例如乙酸酯(Ac)、一氯到三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、苯基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、滷代苯氧基乙酸酯、滷代烷基苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、3-苯基丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯(Pv)、金剛烷酸酯、丁烯酸酯、苯甲酸酯。甲矽烷基醚，例如三甲基甲矽烷基(TMS)、三乙基甲矽烷基(TES)、甲基二叔丁基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS或TBDMS)、叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三苯基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基(TIPS)、二乙基異丙基甲矽烷基(DEIPS)、異丙基二甲基甲矽烷基(IPDMS)、thexyl二甲基甲矽烷基(TDS)。脂族和芳族醚，例如甲基(Me)、苄基(Bn)、鄰硝基苄基、對甲氧基苄基類、3，4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基(Trt或Tr)、對甲氧基苯基二苯基甲基(MMTr)、4，4』，4」-三(苯甲醯氧基)三苯甲基(TBTr)、二(對甲氧基苯基)苯基甲基(DMTr)、叔丁基、9-苯基-9-呫噸基(pixyl)，丙烯基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基(TMSE)。縮醛(烷氧基烷基醚、芳氧基烷基醚或烷氧基芳基醚)，諸如甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基乙基(EE)、4-甲氧基四氫吡喃-4-基(MTHP)、四氫吡喃-2-基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基(SEM)、3，4-二甲氧基苄基(DMB)、苄氧基甲基、對甲氧基苄基(PMB)、對甲氧基苄氧基甲基(PMBM)和甲氧基羰基和烯丙氧基羰基(Alloc)，以及從這些可以是非烷基化的或烷基化的或非滷化的或滷化的基團衍生的保護基。
特別優選的起始原料是4-oxotocotrienol類(R5＝氫，n＝3)，諸如4-氧代-α-tocotrienol(R1＝R2＝R3＝R4＝甲基)、4-氧代-β-tocotrienol(R1＝R3＝R4＝甲基，R2＝氫)、4-氧代-γ-tocotrienol(R1＝氫，R2＝R3＝R4＝甲基)或4-氧代-δ-tocotrienol(R1＝R2＝氫，R3＝R4＝甲基)、4-氧代-tocotrienol(R1＝R2＝R3＝氫，R4＝甲基)，4-氧代-2-脫甲基tocotrienol(R1＝R2＝R3＝R4＝氫)和相應的在氧上保護的化合物(R5＝上述保護基)或在氧上衍生的化合物(R5＝C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C18芳烷基、C7-C18烷芳基或C1-C22醯基)。
根據本發明，在酸或酸的混合物存在下用金屬鋅還原4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物形成相應的式I的苯並二氫吡喃醇衍生物。
酸是布恩司特酸和它們的水溶液。優選的布恩司特酸是無機酸，諸如氫滷酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸或滷氧酸，特別是HCl、HBr、HI、HF、H2SO4、甲磺酸、KHSO4、HNO3、HClO4、H3PO4和H3BO3或非滷化的或滷化的C1-C22烷羧酸，即，未取代的或獨立地被至多5個諸如F、Cl或Br的滷原子取代，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、檸檬酸、草酸、己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸(月桂酸)、十六烷酸(棕櫚酸)或十八烷酸(硬脂酸)。
在水溶液的情況下，布恩司特酸在水溶液中的量當使用無機酸時，優選為5-80％重量，特別優選15-50％重量，當使用脂族或芳族C1-C22羧酸時，優選10-80％重量，特別優選35-50％重量。也可以使用上述酸的化合物。
加入的金屬鋅粉末的量基於4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物的量一般為1-25摩爾當量，特別是1-10摩爾當量。
反應溫度優選0-160℃，特別是20-100℃。反應時間一般為10分鐘-24小時。
在一個優選的實施方案中，將起始原料(4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物)、鋅和酸的反應混合物與有機溶劑混合。這樣可形成多相混合物。為了本發明的目的，有機溶劑是脂族或芳族烴，諸如環已烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、苯、甲苯、二甲苯或乙苯，醇類，諸如辛醇、2-乙基己醇或壬基苯酚，醚類，諸如二丁基醚或叔丁基甲基醚，或C1-C22羧酸，諸如己酸、辛酸或癸酸。這些化合物的混合物也可以作為有機溶劑使用。
當加入有機溶劑時，優選用氫滷酸水溶液作為酸使用。特別優選使用HCl水溶液(鹽酸溶液)。
另外，在另一個實施方案中，反應混合物可與表面活性物質或相轉移活性物質混合，諸如十二烷基硫酸鹽、十二烷胺或氯化十二烷銨、十三烷基胺或溴化十三烷基銨、氯化甲基三辛基銨、溴化苄基三甲基銨或溴化四苯基鏻。可加入的有益的其它物質特別是滷鹽，諸如氯化鋰、氯化鈉、氯化鎂、溴化鉀、氟化銫或氯化四甲基銨。在超聲下實施該方法是有利的。
在另一個優選的實施方案中，作為布恩司特酸使用的C1-C22烷基羧酸本身可作為溶劑。在這種情況下，式II的4-氧基苯並二氫吡喃醇衍生物可在如上所述的C1-C22烷基羧酸中與鋅反應，無需另外加入有機溶劑。該實施方案的優選的酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、棕櫚酸或硬脂酸，特別優選乙酸。
如上所述，引入保護基或衍生羥基(R5)的步驟可以與根據本發明的工藝同時進行或相繼進行。優選引入酯基，因為有藥理學意義。
為了製備式Ia的苯並二氫吡喃醇酯，
其中R1、R2、R3、R4和n具有上述意義，R6是氫，C1-C21烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基或二十一烷基，或C2-C21鏈烯基，諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、8-十七烯基、8，11-十七二烯基或8，11，14-十七三烯基，可以進行一個完整的方法，該方法包括用本發明的方法，通過還原相應的式II的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物(R5＝氫)製備R5＝氫的式Ib的苯並二氫吡喃醇衍生物(Ib)，
和用常規方法與式III的C1-C22脂族羧酸衍生物反應進行酯化，R6-COX (III)，其中X是可被式Ib的苯並二氫吡喃醇的羥基替換的離去基團，因此，酯化用本身已知的方法進行，使式Ib的苯並二氫吡喃醇與上述作為布恩司特酸的C1-C22烷羧酸(R6＝C1-C21烷基，X＝OH)、C2-C22烯羧酸(R6＝C2-C21烯基，X＝OH)——諸如丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、山梨酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸——反應，或與相應的脂族C1-C22羧酸衍生物(酯化劑)——即，相應的C1-C22烷羧酸衍生物或C2-C22烯羧酸衍生物反應。式III的C1-C22脂族羧酸衍生物包括羧酸酐、羧酸滷化物，諸如羧酸氯化物、氟化物或溴化物，或C1-C22烷羧酸或C2-C22烯羧酸的羧基活性酯。
羧基活性酯的例子是羧酸酯，諸如N-羥基丁二醯亞胺的羧酸酯、苯酚酯和滷代苯酚酯，諸如五氟代苯酚酯和三氯代苯酚酯。
離去基團X的例子是相應的滷化物——諸如F-、Cl-、Br，羧酸酯——諸如乙酸酯或丙酸酯或烷氧化物，諸如丁二醯亞胺-N-羥基化物、酚鹽、滷代酚鹽——諸如五氟代苯酚鹽、三氯代苯酚鹽或苯並三唑-1-羥基化物。
優選的酯化劑是乙醯化試劑，諸如乙酸酐或乙醯氯。
在一個優選的實施方案中，為了製備苯並二氫吡喃醇的C1-C22烷羧酸酯，用本發明的方法，用C1-C22烷羧酸作為布恩司特酸或有機溶劑，用這些C1-C22烷基羧酸同時、優選就地作為酯化劑，製備R5＝氫的式I的苯並二氫吡喃醇衍生物(Ib)。
本發明的方法用於通過還原相應的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物簡單地合成苯並二氫吡喃醇衍生物。與現有技術相比，其區別在於存在下列優點——可以一個步驟簡單地實施該方法，——即使在工業規模，該方法也不需要嚴格的安全預防措施，——該方法使用的起始原料從工業上容易獲得並且便宜。
用實施例詳細說明本發明。實施例1-6在正庚烷中使用鋅和鹽酸水溶液還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol用下列試驗條件得到的試驗結果總結於表1和2。
4-氧代-γ-tocotrienol(1-10.3g，2.36-24mmol)用溫熱的正庚烷(實施例1-4)、甲苯(實施例5)或辛酸(實施例6)溶解。該溶液冷卻到室溫後，在攪拌下加入鹽酸水溶液(20-24％重量，基於水溶液)。然後，在10分鐘期間，加入鋅粉(5或10摩爾當量(mol-eq.)，基於4-氧代-γ-tocotrienol)，反應混合物再攪拌如表1和2所示的時間。使用Celite(Manville Corp.，USA，的商標，用於分離和提純液體的過濾助劑。Celite由不同顆粒度的硅藻土構成)的真空過濾器過濾鋅，用正庚烷洗滌(100ml)。洗滌有機相，用NaSO4乾燥，濃縮，用面積積分通過GC測定純度。
實施例1和2的粗產物的提純使用閃蒸色譜，用甲基叔丁基醚/庚烷在矽膠上洗脫，或用Kugelrohr蒸餾。
表1
使用的縮寫t.＝tocotrienolaq.＝水溶液(*)不提純而在實施例12中繼續反應表2
使用的縮寫t.＝tocotrienolaq.＝水溶液實施例7加入十二烷胺作為表面活性物質，在辛烷中使用鋅和鹽酸水溶液還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol以與實施例1-6相同的方法進行試驗，加入十二烷胺作為表面活性物質，使用辛烷作為溶劑。在反應條件下，加入的十二烷胺以氯化十二烷銨形式存在。與實施例1-4相反，反應在超聲下進行，不進行攪拌。表3總結了試驗條件和結果。
表3
使用的縮寫t.＝tocotrienolaq.＝水溶液實施例8加入表面活化化合物，在庚烷中使用鋅和硫酸水溶液還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol以與實施例1-6相似的方法進行試驗，使用硫酸水溶液(50％重量，基於水溶液)並加入表面活性物質。表4總結了試驗條件和結果。
表4<
>使用的縮寫t.＝tocotrienolaq.＝水溶液實施例9在庚烷中使用鋅和檸檬酸水溶液還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol4-氧代-γ-tocotrienol(0.81g，1.9mmol)用60℃的正庚烷溶解，在攪拌下加入檸檬酸水溶液(20ml，40％重量，基於水溶液)。然後加入鋅粉(1.3g，10mol-eq.，基於4-氧代-γ-tocotrienol)，反應混合物在60℃攪拌6小時，然後在75℃攪拌2小時。使用Celite真空過濾器過濾鋅，分離有機相，用水洗滌，用Na2SO4乾燥。用氣相色譜測定轉化率為24％(76％4-氧代-γ-tocotrienol回收)。反應的選擇性為86％。實施例10在正壬烷中使用鋅和檸檬酸和鹽酸的水溶液混合物還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol
4-氧代-γ-tocotrienol(2.05g，4.78mmol)溶於熱的(50℃)壬烷(35ml)，在與檸檬酸水溶液(300ml，40％重量，基於水溶液)一起攪拌下加熱到100℃。在5小時期間，在攪拌下一次一點地加入鋅粉(3.1g，10mol-eq.，基於4-氧代γ-tocotrienol)。然後加入鹽酸水溶液(30ml，24％重量，基於水溶液)，再在4小時期間，在攪拌下一次一點地加入鋅粉(3.1g，10mol-eq.)。冷卻到室溫後，分離有機相，用水洗滌，用Na2SO4乾燥，濃縮。轉化完全，用氣相色譜測定γ-tocotrienol產率為62％。實施例11使用鋅和冰醋酸還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol4-氧代-γ-tocotrienol(2.07g，4.83mmol)溶於50ml冰醋酸，加熱到回流(約80℃)。一次一點地加入鋅粉14.2mol-eq.，在回流下攪拌混合物14小時。反應過程用薄層和氣相色譜監測。當反應轉化率達到62％時終止反應，濾除殘留的鋅粉，濾液在庚烷(100ml)和水(100ml)之間分配。用水洗滌庚烷相，用NaSO4乾燥，濃縮。進行矽膠色譜，用甲基叔丁基醚/庚烷作為洗脫劑，得到0.51g(1.24mmol)γ-tocotrienol和0.06g tocotrienol乙酸酯。回收未反應的4-氧代-γ-tocotrienol(0.61g)。實施例12使用乙酸酐乙醯化γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol乙酸酯γ-tocotrienol(粗產物，根據實施例3製備，4.8g)與10ml乙酸酐在回流下一起加熱3.5小時，然後在減壓下除去乙酸和乙酸酐。在矽膠上閃蒸色譜，使用乙酸乙酯/庚烷洗脫，從粗產物得到3.7gγ-tocotrienol乙酸酯。實施例13和14在甲苯中使用鋅和鹽酸水溶液或在環己烷中用鋅和甲酸水溶液還原4-氧代-α-tocotrienol製備α-tocotrienol4-氧代-α-tocotrienol(0.26g，0.6mmol)在40℃溶於甲苯(實施例13)或環己烷(實施例14)中。在攪拌下加入鹽酸水溶液(濃度22％)(實施例13)或甲酸水溶液(濃度80％)(實施例14)。在8.5小時期間，加入鋅粉(13或15摩爾當量，基於4-氧代-α-tocotrienol)，在40℃攪拌反應混合物5小時，然後在65℃攪拌7小時。反應過程通過進行取樣和薄層色譜追蹤。使用Celite真空過濾器過濾鋅，用正庚烷洗滌。用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，濃縮。表5總結了反應條件和結果。
表
實施例15和16在甲苯中使用鋅和鹽酸水溶液或在環己烷中用鋅和甲酸水溶液還原4-氧代-δ-tocotrienol製備δ-tocotrienol在加熱下將4-氧代-δ-tocotrienol(0.20g，0.5mmol)溶於甲苯(實施例15)或環己烷(實施例16)中。在攪拌下加入鹽酸水溶液(濃度22％)(實施例15)或甲酸水溶液(濃度80％)(實施例16)。在0.5小時(實施例15)或7小時(實施例16)期間，加入鋅粉(6或10摩爾當量，基於4-氧代-δ-tocotrienol)，在60℃攪拌反應混合物2小時(實施例15)或9小時(實施例16)。使用Celite真空過濾器過濾鋅，用正庚烷洗滌。用水洗滌有機相，用Na2SO4乾燥，濃縮。表6總結了反應條件和結果。
表6
實施例17使用鋅和甲酸水溶液在環己烷中還原4-氧代-γ-tocotrienol製備γ-tocotrienol在65℃將4-氧代-γ-tocotrienol(100.3g，0.24mol)溶於500ml環己烷和1升甲酸(水溶液，濃度80％)。在9.5小時期間，在攪拌下加入鋅粉(160g，2.45mol)，反應混合物在65℃攪拌12小時。攪拌4小時後，再加入1升甲酸(水溶液，濃度80％)。用水洗滌有機相2次，然後用甲醇/水混合物(1∶1)洗滌2次，濃縮。粗γ-tocotrienol的產量為96.1g。91g粗產物在200℃/＜0.01毫巴進行分子蒸餾，得到86gγ-tocotrienol黃色的油。
權利要求
1.一種通過還原式II的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物製備式I的苯並二氫吡喃醇衍生物的方法，
其中n是1-10，R1、R2、R3、R4分別獨立地是氫或C1-C4烷基，R5是氫、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C18芳烷基、C7-C18烷芳基、C1-C22醯基或羥基保護基，該方法包括，使式II的4-氧代苯並二氫吡喃醇衍生物與金屬鋅在酸或酸的混合物存在下反應。
2.權利要求1的方法，其中向反應混合物中加入有機溶劑。
3.權利要求1或2的方法，其中使用氫滷酸或其水溶液作為酸。
4.權利要求1或2的方法，其中使用氫氯酸或其水溶液作為酸。
5.權利要求1的方法，其中使用C1-C22烷羧酸作為酸，並作為有機溶劑。
6.權利要求5的方法，其中使用乙酸作為C1-C22烷羧酸。
7.一種製備式Ia的苯並二氫吡喃醇酯的方法，
其中n是1-10，R1、R2、R3、R4分別獨立地是氫或C1-C4烷基，R6是氫、C1-C21烷基或C2-C21鏈烯基，該方法包括，根據權利要求1-6的方法製備R5＝氫的式I的苯並二氫吡喃醇衍生物(Ib)，
和用常規方法使其與式III的脂族C1-C22羧酸衍生物反應進行酯化，R6-COX (III)，其中X是可被式Ib的苯並二氫吡喃醇衍生物的羥基替換的離去基團。
8.權利要求7的方法，其中根據權利要求5的方法製備式Ib的苯並二氫吡喃醇衍生物，和使其與存在於還原步驟的反應混合物中的C1-C22烷羧酸衍生物反應。
全文摘要
通過還原式Ⅱ的4－氧化苯並二氫吡喃醇衍生物製備式Ⅰ的苯並二氫吡喃醇衍生物的方法,式(Ⅰ)中,n是1—10,R
文檔編號C07D311/70GK1249306SQ9912023
公開日2000年4月5日 申請日期1999年9月23日 優先權日1998年9月23日
發明者K·U·巴登尼尤斯, B·博克斯蒂戈, H·傑蒂克, D·魯夫, C·西登比德爾, R·斯特梅 申請人:Basf公司