菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的製作方法

2023-09-20 02:25:25

專利名稱：：菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有a7菸鹼型乙醯膽鹼受體(a7nAChR)激動劑活性的化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物及其用於治療神經疾病、精神疾病和炎性疾病的用途。
背景技術：
：與菸鹼型乙醯膽鹼受體結合的活性劑在臨床上可用於治療和/或預防各種疾病和病症，特別是精神疾病、涉及膽鹼能系統功能障礙的神經變性性疾病和記憶力和/或認知受損的病症，包括例如精神分裂症、焦慮症、躁狂症、抑鬱症、躁狂型抑鬱症、抽動穢語症候群、帕金森病、亨廷頓病、認知障礙(例如阿爾茨海默病、路易體痴呆、肌萎縮側索硬化症、記憶力受損、記憶力喪失、認知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多動障礙)；以及其它用途例如治療尼古丁成癮、誘導戒菸、治療疼痛(例如鎮痛用途)、提供神經保護作用、以及治療時差。參見例如WO97/30998;WO99/03850;WO00/42044;WO01/36417;Holladay等，/.iV/W.C7^附.，40:26，4169-94(1997);Schmitt等，及印她M^/.C7^附.，第5章,41-51(2000);Stevens等，c—Aar扁油gj;，(1998)136:320-27;和Shytle等，Mo/ec/flf勿c/r/",fj，(2002)，7，pp.525-535。已報導了帶有鹼性氮並對菸鹼型和毒覃鹼型乙醯膽鹼受體具有親和性或聲稱可用於治療阿爾茨海默病的各種不同的雜環化合物，例如吡哇和p比咯-氮雜二環化合物(WO2004013137);菸鹼型乙醯膽鹼受體激動劑(WO2004039366);脲基-吡唑衍生物(WO0112188);具有乙醯膽鹼酯酶抑制活性和毒萆鹼型受體激動活性的嚅二唑衍生物(WO9313083);作為藥物化合物的吡唑-3-曱酸醯胺衍生物(WO2006077428);芳基哌啶(WO2004006924);脲基烷基哌啶(US6605623);對毒蕈鹼型受體具有活性的化合物(W09950247)。此外，在本申請人的WO06008133中也公開了a7菸鹼型乙醯膽鹼受體的調節劑。發明概述本發明提供了作為a7菸鹼型乙醯膽鹼受體(a7nAChR)的完全激動劑或部分激動劑的新化合物、含有所述化合物的藥物組合物及其用於治療激活a7菸鹼型乙醯膽鹼受體會對其產生有益作用的疾病的用途，所述疾病有例如神經障礙、神經變性性病症、精神障礙、認知障礙、免疫病症、炎性病症、代謝紊亂、成癮、傷害感受障礙和性功能障礙，特別是阿爾茨海默病、精神分裂症和/或其它病症。附圖簡述圖1:鹽酸鹽的各種晶型的X射線衍射圖。圖2:鹽酸鹽的各種晶型的DSC掃描圖。圖3:鹽酸鹽的各種晶型的TGA圖。圖4:一鹽酸鹽的DVS分析結果(DVS分析後晶型未發生改變)。圖5:鹽酸鹽(晶型II)的DVS分析結果(DVS分析後晶型未發生改變)。圖6:鹽酸鹽(晶型III)的DVS分析結果(選擇前瞬間的數據)。圖7:鹽酸鹽(晶型V)的DVS。圖8:pH和HCl當量對HC1鹽形成的影響。9圖9:pH和HCl當量對HC1鹽形成的影響。圖10:多鹽酸鹽向單鹽酸鹽晶型I的轉化。在室溫下，將259mg二鹽酸鹽加至4倍體積的丙酮+0.5體積的乙醇(ASDQ)中混合得到漿體。所得漿體的pH約為2。加入0.02mLNaOH30%使pH升至5-5.5。將漿體攪拌過夜，轉化為單鹽酸鹽。得到173mg單鹽酸鹽。圖11:降低pH使單鹽酸鹽轉化為晶型II(將漿體攪拌過夜)。圖12:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型I的DSC掃描圖。圖13:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型I的TGA熱鐠圖。圖14:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型I的X射線衍射圖。圖15:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型I的DVS等溫分析。圖16:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型II的DSC掃描圖。圖17:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型II的TGA熱鐠圖。圖18:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型II的X射線衍射圖。圖19:5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺鹽酸鹽晶型II的DVS等溫分析。具體實施方案描述化合物本發明的第一方面提供了式(I)的化合物,、，/R")j(R')p^戶——T^^fjR—(Y)mq(I)其中T是(C3-C5)烷-a，co-二基或烯a，co-二基，其任選攜帶氧代基團並且任選地被一個或多個下列基團取代卣素；羥基；(Cl-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、羥烷基、亞烷基、氟代亞烷基；(C3-C6)環烷-l,l-二基、氧雜環烷-l，l-二基；(C3-C6)環烷-l，2-二基、氧雜環烷-l，2-二基，其中1，2-二基的鍵與T鏈形成稠環；條件是當T帶有氧代基團時，其不是醯胺鍵的一部分；Z是CH2、N、O、S、S(:O)或S(=0)2;q和q，彼此獨立的是1至4的整數，條件是q+q，的和不大於6;p是0、1或2;p-2時，R，彼此獨立的選自單-或二-[直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；Q是下式的基團;入W,iN》；R"是Cl-C3烷基；j是0或1;R是5至10元芳環或雜芳環；m是0、1、2或3;m大於l時，Y彼此獨立的是卣素；羥基；巰基；氰基；硝基；氨基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、三囟代烷基、二或三囟代烷氧基、烷氧基或烷基羰基；(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷基KC1-C6)烷基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基羰基氨基；單-或二-直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基氨基羰基；氨基甲醯基；直鏈、支鏈或環狀(Cl-C6)烷基磺醯基氨基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基磺醯基；單-或二-直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基氨磺醯基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷氧基-(Cl-C6)烷基；或當111=2時，兩個Y取代基可以與其連接的R基團的原子一起形成環。在第一個優選的實施方案中，本發明提供了式(I)的化合物，其中T是丁烷-l，4-二基，其任選地被一個或多個(C1-C3)烷基、卣素取代；z是N或O;p-2時，R，彼此獨立的選自單-或二-直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基氨基羰基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；p、q、q，、R"、j、R、Y和m具有式(I)中所述的定義;該實施方案中，特別優選如下的式(I)化合物，其中T是丁烷-l，4-二基；z是N或O;R，選自直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；p是0或1;R是5至10元芳環或雜芳環；q、q，、R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定義;另一組特別優選的化合物中T是丁烷-l，4-二基；z是N;p是i;R，是(C1-C6)醯基；Q是zj是0;12formulaseeoriginaldocumentpage13Q是W;j是0;R是苯基、吡啶基、噻吩基；巧l哚基；m是0、1或2;m大於1時，Y彼此獨立的是卣素；羥基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、三囟代烷基、二-或三卣代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；q、q，具有式(I)化合物中所述的定義；在另一個優選的實施方案中，本發明提供了如下的化合物，其在下文中被稱為式(I)化合物的Gl，其中，T是丙烷-l，3-二基，其任選地被(C1-C3)烷基、閨素取代；z是CH2、N、O;Q是下式的基團A人R，、p、q、q，、R"、j、R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定義；在G1中，特別優選的式(I)化合物中T是丙烷-l，3-二基，其任選地被(C1-C3)烷基、卣素取代；z是CH2;H<N、q和q，彼此獨立的是1或2;p是0或1;R，選自直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯基；j是0;R、Y和m具有式(I)化合物中所逸的定義；在Gl中，另一組特別優選的化合物中，T是丙烷-l，3-二基；z是CH2;q和q，彼此獨立的是1或2;p是0或1;R，選自直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基;j是0;R是苯基、吡咬基、萘基；m是1或2;m大於1時，Y彼此獨立的是卣素；羥基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、三囟代烷基、二-或三囟代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。在這組化合物中，某些新發明的化合物中Q-R是R在Gl中有另一組優選的式(I)化合物，其中T是丙烷-l，3-二基，其任選地被(C1-C3)烷基、離素取代;z是CH2;p是0或1;R，選自直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯基;j是0;R、Y和m具有式(I)化合物中所述的定義；Gl中第四組優選的化合物中T是丙烷-l，3-二基；z是CH2;Q是HNq和q，彼此獨立的是1或2;p是0或1;R，選自直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基；hQ是j是0;R是苯基、吡啶基、萘基；m是l或2;m大於1時，Y彼此獨立的是卣素；羥基；直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基、三卣代烷基、二-或三卣代烷氧基、烷氧基；(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。h力、R該組化合物中，最優選的化合物中Q-R是n-。本領域技術人員很容易理解，正如本發明的化合物中那樣，已知他哇和咪唑的未被取代的環氮原子在溶液中以互變異構體混合物的形式迅速達到平衡因此在下文的描述中，當只用一種互變異構形式表示式(I)化合物時，另一種互變異構體也自然包括在本發明的範圍內。本發明的化合物可以是游離鹼或酸加成鹽的形式，優選與可藥用酸形成的鹽的形式。本發明還提供式(I)化合物的分離的異構體和非對映體、或其混合物(例如外消旋混合物和非對映體混合物)以及其同位素混合物。在一項體外實驗中證明了式(I)化合物中一組代表性化合物的藥理學活性。該實驗採用用a7菸鹼型乙醯膽鹼受體穩定轉染的細胞，並用15表達al和a3菸鹼型乙醯膽鹼受體和5HT3受體的細胞作為選擇性研究的對照。本發明的式(I)化合物可以是各種可用形式中的任何一種，例如可藥用鹽、特定的晶型等。在一些實施方案中，本發明提供了一種或多種式(I)化合物的前藥。現有技術中已知有各種前藥形式，例如Bundgaard(編)，0/iVod屍wgs，Elsevier(1985);Widder等(編)，Af"/^A/"iEViZJ附o/og^，vol.4，AcademicPress(1985);Kgrogsgaard隱Larsen等tfwdZ)eve/o/;附ew,，第5章，113-191(1991);Bundgaard等,/onrwa/DrwgDe/fvcy7ev/en^，8:1-38(1992);Bundgaard等，/.7^"/7Wflceric/5Wcs,77:285etseq.(1988);和Higuchi&Stella(編)，iVWr"g^asiVove/Z)rwgZ)d7vefj5yste附s，AmericanChemicalSociety(1975)中所述的前藥形式。用途與菸鹼型乙醯膽鹼受體結合的活性劑在臨床上可用於治療和/或預防各種疾病和病症，特別是精神疾病、涉及膽鹼能系統功能障礙的神經變性性疾病和和記憶力和/或認知受損的病症，包括例如精神分裂症、焦慮症、躁狂症、抑鬱症、躁狂型抑鬱症、抽動穢語症候群、帕金森病、亨廷頓病、認知障礙(例如阿爾茨海默病、路易體痴呆、肌萎縮側索硬化症、記憶力受損、記憶力喪失、認知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多動障礙)；以及其它用途例如治療尼古丁成癮、誘導戒菸、治療疼痛(例如鎮痛用途)、提供神經保護作用、以及治療時差。參見例如WO97/30998;WO99/03850;WO00/42044;WO01/36417;Holladay等，/AM.CA亂，40:26,4169-94(1997》Schmitt等，^w羅/及印她C7^附.，第5章，41-51(2000);Stevens等，c—to附"o/柳，(1998)136:320-27;和Shytle等，勿cA/fl^);,(2002),7，pp.525-535。類的方法精神疾病、涉及膽鹼能系統功能障礙的神經變性性疾病和記憶力和/或認知受損的病症，包括例如精神分裂症、焦慮症、躁狂症、抑鬱症、躁狂型抑鬱症、抽動穢語症候群、帕金森病、亨廷頓病和/或認知障礙(例如阿爾茨海默病、路易體痴呆、肌萎縮側索硬化症、記憶力受損、記憶力喪失、認知缺陷、注意力缺陷、注意力缺陷多動障礙)，該方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。本發明的方法可以治療的神經變性性病症包括但不限於治療和/或預防阿爾茨海f犬病、皮克氏病(Friedland，Dementia,(1993)192-203;Procter,DementGeriatrCognDisord.(1999)80-4;Sparks,ArchNeurol.(1991)796-9;Mizukami,ActaNeuropathol.(1989)52-6;Hansen,AmJPathol.(1988)507-18)、瀰漫性路易體病、進行性核上性麻痺(Steel-Richardson症候群,參見Whitehouse,JNeuralTransmSuppl.(1987)24:175-82;Whitehouse,ArchNeurol.(1988)45(7):722-4;Whitehouse,AlzheimerDisAssocDisord.1995;9Suppl2:3-5;Warren，Brain.2005Feb;128(Pt2):239-49)、多系統變性(Shy-Drager症候群)、運動神經元疾病，包括肌萎縮側索硬化症(Nakamizo，BiochemBiophysResCommun.(2005)330(4)，1285-9;Messi，FEBSLett.(1997)411(1):32畫8;Mohammadi,MuscleNerve.(2002)Oct;26(4):539-45;Hanagasi，BrainResCognBrainRes.(2002)14(2):234-44;Crochemore，NeurochemInt.(2005)46(5):357-68)、變性性共濟失調、皮質基底節變性、ALS合併帕金森病與痴呆、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓病(Kanazawa，JNeurolSci.(1985)151-65;Manyam,JNeurol.(1990)281-4;Lange,JNeurol.(1992)103-4;Vetter，JNeurochem.(2003)1054-63;DeTommaso,MovDisord,(2004)1516-8.，Smith,HumMolGenet.(2006)3119-31;Cubo,Neurology.(2006)1268-71)、帕金森病、共核蛋白病、原發性進行性失語症、紋狀體黑質變性、馬雅二氏病/脊髓小腦共濟失調3型、橄欖體腦橋小腦變性、抽動移語症候群、延髓性麻痺、偽延髓性麻痺、脊髓性肌萎縮、脊延髓性肌萎縮(Kennedy病)、原發性側索硬化、家族性痙攣性截癱、Werdnig-Hoffmann病、Kugelberg-Welander病、Tay-Sach病、Sandhoff病、家族性痙攣病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痙攣性截癱、進行性多灶性白質腦病、朊病毒病(伊J長口Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler畫Scheinker病、庫魯病和致死性家族性失眠症)、由腦缺血或腦梗塞、包括栓塞和血栓以及任何類型的顱內出血(包括但不限於硬腦膜外出血、硬腦膜下出血、蛛網膜下出血和腦出血)、顱內和推內損傷(包括但不限於挫傷、穿通傷、剪切傷、擠壓傷和撕裂傷)導致的神經變性性病症。此外，a7nACh受體激動劑例如本發明的化合物可用於治療年齡相關的痴呆和其它痴呆以及與記憶力喪失有關的病症，包括年齡相關的記憶力喪失、衰老、血管性痴呆、瀰漫性白質病(Binswanger病)、內分泌性或代謝性痴呆、頭部創傷性痴呆和瀰漫性腦損傷、拳擊員痴呆、酒精性痴呆(Korsakoff症候群)和額葉型痴呆。參見例如WO99/62505，TomimotoDementGeriatrCognDisord.(2005)，282-8;Tohgi-JNeuralTransm.(1996)，1211-20;Casamenti，Neuroscience(1993)465-71，Kopelman,BrJPsychiatry(1995)154-73;Cochrane,AlcoholAlcohol.(2005)151-4)。已知澱粉樣蛋白前體蛋白(APP)和衍生於APP的Ap肽例如A|51-42和其它片段與阿爾茨海默病的病理學有關。Api-42肽不僅與神經毒性有關而且還抑制膽鹼能神經遞質功能。此外已檢測到Ap肽可與a7nACh受體結合。炎性反射是自主神經系統對炎性信號的反應。感受到炎性刺激之後，自主神經系統通過迷走神經釋放乙醯膽鹼並激活巨噬細胞上的a7菸鹼型受體而做出反應。隨後這些巨噬細胞釋放細胞因子。已知該路徑功能障礙與人類炎性疾病、包括類風溼性關節炎、糖尿病和敗血病有關。巨噬細胞表達a7菸鹼型受體，該受體可能介導膽鹼能抗炎反應。參見例如Czura，CJ等，//"^/ti.Af^/"(2005)257(2)，156-66;Wang,H.等iVfl/Mre(2003)421:384-388;deJonge5r她/r/ow冊/屍/mfflC0/ogy(2007)151，915-929。哺乳動物精子頂體反應是一種胞吐過程，在精子使卵子受精的過程中發揮重要作用。已顯示精子細胞上a7nAChR的激活是頂體反應所必需的(Son，J.-H.和Mdzel，S.祝o/.68:1348-1353,2003)。此外，已發現菸鹼型受體在機體對酒精攝入的反應中發揮一定作用。因此a7nACh受體激動劑例如本發明的化合物也可用於治療這些功能障礙、疾病和病症。例如a7nACh受體亞型的激動劑還可用於治療尼古丁成癮、誘導戒菸、治療疼痛、時差、肥胖、糖尿病、性功能障礙和生育障礙(例如早洩或陰道乾燥，參見US6448276)、濫用毒品(Solinas，Jo"/ti"/<A^頻'e"ce(2007)27(21)，5615-5620)和炎症(WangH，等(2003)胸戲421:384-388)。最近一些研究發現菸鹼在多種動物和細胞培養物的神經變性模型中具有潛在的神經保護作用，這些模型包括興奮性毒性損傷(Prendergast,M.A.，等Af^/.Af師7.(2001)，7，1153-1160;Garrido，R.，等(2001)，/7Ve"c/^附.76，1395-1403;Semba，J"等(1996)5m/"紐.735，335-338;Shimohama,S.，等(1996)，J肌TV.y^4carf息777，356-361;Akaike,A.等(1994)5m/"644，181-187)、營養缺乏(Yamashita，H"Nakamura，S.(1996)A^歸sc/.丄e汰213，145-147)、局部缺血(Shimohama，S.(1998)5m/"及m.779，359-363)、創傷(Socci,D.J.，Arendash，G.W.(1996)編.C^附.iVeMro戸幼(/.27，285-305)、AB畫介導的神經元死亡(Rusted，J.M.，等(2000)輛flv』削Vi及d113，121-129;Kihara，T.等(1997)^ww.A^"卬/.42，159-163;Kihara，T.等(2001)/.5/0/.C7^附.276，13541-13546)和蛋白質聚集介導的神經元變性(Kelton，M.C.等(2000)J5r"/"43,274-282)。在菸鹼顯示神經保護作用的許多情況中，都發現含有a7亞型的受體的直接參與(Shimohama，S.等(1998)5,fl/"細.779，359-363;Kihara，T.等(2001)/.倫/.0^附.276，13541-13546;Kelton，M.C.等(2000)5w"Ogw43,274-282;Kem，W.R.(2000)5eAflrv.醜r"/"113,169-181;Dajas-Bailador，F.A.等(2000)19Neuropharmacology39，2799-2807;Strahlendorf，J.C.等(2001)BrainRes.901，71-78)，這表明含有a7亞型的的菸鹼型乙醯膽鹼受體的激活可能在介導菸鹼的神經保護作用上發揮重要作用。現有數據表明在開發具有激動劑活性/正性調節劑活性的神經保護分子時，a7菸鹼型乙醯膽鹼受體可以作為有效的分子靶。的確，研究者已經認識到a7菸鹼型受體激動劑可以作為開發神經保護性藥物的線索並已經開始評價其在這方面的價值(Jonnala，R.R.，等(2002)h/eSc/.70,1543-1554;Bencherif,M.等(2000)五w屍././V^/7Wfl"/.409，45-55;Donnelly-Roberts,D.L.等(1996)^wVi及m.719，36-44;Meyer,E.M.等(1998)/屍A"r附flC。/.￡bc/7.77^r.284，1026-1032;Stevens,T.R.等(2003)/.A^w簡c/ew"23，10093-10099)。本文所述的4匕合物可用於治療這種疾病。本發明提供一種治療罹患年齡相關痴呆和其它痴呆以及與記憶力喪失有關的病症的患者、特別是人類的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。本發明包括治療罹患由於例如輕度認知障礙引起的記憶力障礙的患者的方法，所述輕度認知障礙由衰老、阿爾茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷頓病、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病、抑鬱症、衰老、頭部創傷、中風、中樞神經系統缺氧、腦衰老、多梗塞性痴呆和其它神經病症以及HIV和心血管疾病引起，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。本發明的一個實施方案提供一種在阿爾茨海默病患者中治療和/或預防痴呆的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的式(I)化合物以抑制Ap肽(優選Api-42)與nACh受體、優選a7nACh受體、最優選人a7nACh受體的結合(該實施方案還提供一種治療和/或預防阿爾茨海默病的其它臨床表現，包括但不限於認知缺陷和語言缺陷、運動不能症、抑鬱症、妄想症和其它神經精神症狀和表現以及移動和步態異常的方法)。20本發明還提供用於治療其它澱粉樣變病例如遺傳性腦血管病、非神經病性遺傳性澱粉樣變性病、唐氏症候群、巨球蛋白血症、繼發性家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、多發性骨髓瘤、與胰腺和心臟有關的澱粉樣變性、慢性透析性骨關節病和芬蘭型和衣阿華型澱粉樣變病。此外，已發現菸鹼型受體在機體對酒精攝入的應答中發揮一定作用。因此a7nACh受體激動劑可用於治療酒精戒斷症候群和用於抗醉酒療法。因此，本發明的一個實施方案提供一種治療具有酒精戒斷症狀的患者或治療接受抗醉酒療法的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。a7nACh亞型受體的激動劑還可用於在與中風、局部缺血和穀氨酸誘發的興奮性毒性有關的損傷中保護神經。因此，本發明的一個實施方案提供一種在與中風、局部缺血和穀氨酸誘發的興奮性毒性有關的損傷中提供神經保護作用以治療患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。a7nACh亞型受體激動劑還可用於治療尼古丁成癮、誘導戒菸、治療疼痛、治療時差、肥胖症、糖尿病、性功能障礙和生育障礙(例如早洩或陰道乾燥，參見US6448276)、濫用毒品(Solinas，JournalofNeuroscience(2007)27(21)，5615-5620)和炎症。因此本發明的一個實施方案提供一種治療罹患尼古丁成癮、疼痛、時差、肥胖症和/或糖尿病的患者的方法或者一種在患者中誘導戒菸的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。炎性反射是自主神經系統對炎性信號的反應。感受到炎性刺激之後，自主神經系統通過迷走神經釋放乙醯膽鹼並激活巨噬細胞上的a7菸鹼型受體而做出反應。隨後這些巨噬細胞釋放細胞因子。已知該路徑功能障礙與人類炎性疾病包括類風溼性關節炎、糖尿病和敗血病有關。巨噬細胞表達a7菸鹼型受體，該受體可能介導膽鹼能抗炎反應。因此對巨噬細胞的cx7nACh受體有親和力的化合物可用於人類炎性疾病包括類風溼性關節炎、糖尿病和敗血病。參見例如Czura，CJ等，J.Intern.Med.，(2005)257(2)，156-66，Wang，H.等，Nature(2003)421:384-388;deJongeBritishJournalofPharmacology(2007)151，915—929。因此本發明的一個實施方案提供一種治療罹患炎性疾病的患者(例如哺乳動物例如人類)的方法，所述炎性疾病例如但不限於類風溼性關節炎、糖尿病或敗血病，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。哺乳動物精子頂體反應是一種胞吐過程，在精子使卵子受精的過程中發揮重要作用。已顯示精子細胞上a7nAChR的激活是頂體反應所必需的(Son，J.-H.和Meizel，S.68:1348-1353，2003)。因此，選擇性a7活性劑具有治療生育障礙的用途。此外，由於式(I)化合物對a7nACh受體有親和力，式(I)化合物的標記衍生物(例如Cll或F18標記的衍生物)可用於例如大腦內部受體的神經成像。因此，4吏用這樣標記的活性劑可以利用例如PET成4象技術進行體內受體成像。記憶力障礙表現為學習新信息的能力障礙和/或無法回憶起以前學過的信息。記憶力障礙是痴呆的主要症狀，也可以是與例如阿爾茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷頓病、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病、愛滋病、心血管疾病和頭部創傷以及年齡相關認知功能減退有關的症狀。因此本發明的一個實施方案提供一種治療罹患例如輕度認知功能障礙(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年齡相關性認知功能減退(AACD)、與開胸手術、心臟停跳和/或全身麻醉有關的健忘症、生命早期接受麻醉劑導致的記憶力缺陷、睡眠不足誘導的認知功能障礙、慢性疲勞症候群、嗜睡症、愛滋病相關性痴呆、與癲癇有關的認知功能障礙、唐氏症候群、酒精相關性痴呆(Korsakoff症候群)、藥物/毒品誘導的記憶力障礙、拳擊員痴呆(拳擊員症候群)和動物痴呆(例如狗、貓、馬等)的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物。治療中使用的化合物劑量可隨例如施用途徑、疾病的性質和嚴重程度而變化。一般而言，獲得人類可接受的藥理學作用的每日劑量可以是0.01至200mg/kg。在本發明的一些實施方案中，一種或多種式(I)化合物與一種或多種其它藥學活性劑組合施用。本文使用的短語"組合"是指同時將多種活性劑施用於個體。可以理解，若個體同時暴露於兩種(或多種)活性劑，則認為所述兩種或多種活性劑"組合，，施用。兩種或多種活性劑的每一種都可以按照不同的時間表施用；不要求不同活性劑的每個劑量都同時或在同一組合物中施用。相反，只要兩種(或多種)活性劑仍在個體體內，則認為它們"組合"施用。例如本文所述形式的式(I)化合物可以與一種或多種其它a7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑組合施用。二者擇一地或另外地，本文所述形式的式(I)化合物可以與一種或多種抗精神病藥物、止痛藥物、抗炎藥物或其它藥學活性劑組合施用。多種其它藥學活性劑的有效量是本領域技術人員孰知的。但是確定所述的其它藥學活性劑的最佳有效量範圍是本領域技術人員完全掌握的技術。式(I)化合物與所述的其它藥學活性劑可以具有加合作用或者在一些實施方案中具有協同作用。在本發明的一些實施方案中，當向動物施用另一藥學活性劑時，式(I)化合物的有效量低於不施用所述另一藥學活性劑時的有效量。在這種情況下，不受任何理論的限制，據信式(I)化合物與所述的另一藥學活性劑具有協同作用。在一些情況下，使用一種或多種其它藥學活性劑治療需要治療的患者。在一些情況下，使用至少兩種其它藥學活性劑治療需要治療的患者。在一些實施方案中，所述的其它藥學活性劑選自一種或多種抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物或提升認知功能的藥物。可以與本發明的活性化合物組^使用的抗抑鬱藥物類型的實例包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMA)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑鬱藥物。合適的去甲腎上腺素再才聶取抑制劑包括叔胺類三環抗抑鬱藥物和仲胺類三環抗抑鬱藥物。合適的叔胺類三環抗抑鬱藥和仲胺類三環抗抑鬱藥包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、三氟丙嗪、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、阿莫沙平、地昔帕明和麥普替林。合適的選擇性血清素再攝取抑制劑包括氟西汀、西酞普侖、依地普侖、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。單胺氧化酶抑制劑的實例包括異卡波肼、苯乙肼和反苯環丙胺。合適的單胺氧化酶可逆性抑制劑包括嗎氯貝胺。適用於本發明的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛、奈法唑酮、米那普侖和度洛西汀。合適的CRF拮抗劑包括乂^開號為WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677的國際專利中所述的化合物。合適的非典型抗抑鬱藥包括丁氧苯丙酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦。合適的NK-1受體拮抗劑包括國際專利WO01/77100中所述化合物。可以與式(l)化合物組合使用的抗焦慮藥包括但不限於苯並二氮革類和血清素1A(5-HT，A)激動劑或拮抗劑，特別是5-HTtA部分激動劑和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。苯並二氮革類的適當實例包括阿普唑侖、氯氮卓、氯硝西泮、二鉀氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮。合適的5-HTlA受體激動劑或拮抗劑的實例包括丁螺環酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。可以與式(I)化合物組合使用的抗精神病藥物包括但不限於脂族吩噻嗪、哌溱吩噻溱、苯丁酮、取代的苯曱醯胺和噻噸類藥物。這種藥物的其它實例包括但不限於氟哌啶醇、奧蘭扎平、氯氮平、利培酮、匹莫齊特、阿立哌唑和齊拉西酮。在一些情況下，所述藥物是抗驚厥藥物，例如苯巴比妥、苯妥英、樸米酮或卡馬西平。可以與式(I)化合物組合使用的提升認知功能的藥物包括但不限於調節神經遞質水平的藥物(乙醯膽鹼酯酶或膽鹼酯酶抑制劑、膽鹼能受體激動劑或血清素受體拮抗劑)、調節可溶性Aj5水平、澱粉樣蛋白纖維形成、或澱粉樣蛋白斑塊負荷的藥物(例如？分泌酶抑制劑、P-分泌酶抑制劑、抗體療法和降解性酶)和保護神經元完整性的藥物(例如抗氧化劑、激酶抑制劑、半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激素)。其它可選擇與本發明的化合物共同施用的代表性藥物包括膽鹼酯酶抑制劑(例如他克林(COGNEX)、多奈哌齊(ARICEPT⑧)、利斯的明(EXELON)、加蘭他敏(REMINYI^)、美曲磷酯、毒扁豆鹼和石杉鹼甲)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑和激動劑(例如右美沙芬、美金剛、地卓西平馬來酸鹽(MK-801)、可塞風、立馬醋胺、依利羅地、金剛烷胺、D-環絲氨酸、非爾氨酯、艾芬地爾、CP-101606(Pfizer)、Delucemine和美國專利6，821，985和6,635,270中所述化合物)、穀氨酸受體調控劑(ampakines)(例如環^嘹、阿尼西坦、CX-516(Ampalex)、CX-717、CX-516、CX-614和CX-691(CortexPharmaceuticals,Inc.Irvine,CA)、7畫氯-3-甲基國3-4-二氬-2H-l，2，4-苯並噻二療S，S-二氧化物(參見Zivkovic等，1995，/.屍Afl簡aco/.五平77^"/.，272:300-309;Thompson等，1995，胸/.5W.CA^4，92:7667-7671)、3-二環2，2，ll庚-5-烯-2-基-6-氯-3，4畫二氫-2H-l，2，4-苯並噻二溱-7-磺醯胺-l，l-二氧化物(Yamada等，1993，/.TVe"msc.13:3904-3915);7-氟-3-甲基-5-乙基-l，2，4-苯並嚷二喚-S，S-二氧化物；美國專利6,620,808和國際專利申請WO94/02475、WO96/38414、WO97/36907、WO99/51240和WO99/42456中所述的化合物)、苯二氮革(BZD)/GABA受體複合物調節劑(例如囟加比、Gengabine、扎來普隆和美國專利5,538,956、5，260，331和5,422,355中所述藥物)；血清素拮抗劑(例如5HT受體調節劑、5HT1A拮抗劑或激動劑(包括但不限於Lecozotan和美國專利6，465，482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及PCT專利WO97/03982中所述化合物)和5-HT6拮抗劑(包括但不限於美國專利6，727，236、6，825，212、6，995，176和7,041,695中所述化合物));擬菸鹼類藥(例如煙酸)；擬毒蕈鹼類藥(例如P佔諾美林、CDD-0102、西維美林、他沙利定、奧昔布寧、託特羅定、丙哌維林、曲司氯銨(tropsiumchloride)和達非那新)；B型單胺氧化酶(MAOB)抑制劑(例如雷沙吉蘭、司來吉蘭、司立吉林(deprenyl)、拉扎貝胺、沙芬醯胺(safinamide)、氯吉蘭、帕吉林、N-(2-氨基乙基)-4-氯苯曱醯胺鹽酸鹽和N-(2-氨基乙基)_5-(3-氟苯基)-4-瘞唑曱醯胺鹽酸鹽)；磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑(例如羅氟司特、阿羅茶鹼、西洛司特、咯利普蘭、RO-20-1724、茶鹼、登布茶鹼、ARIFLO、羅氟司特、CDP-840(—種三芳基乙烷)、CP80633(一種嘧咬酮)、RP73401(Rhone-PoulencRorer)、登布茶鹼(SmithKlineBeecham)、阿羅茶鹼(Almirall)、CP-77，059(Pfizer)、吡啶並[2，3d]噠噪-5-酉同類(Syntex)、EP畫685479(Bayer)、T畫440(TanabeSeiyaku)和SDZ-ISQ-844(Novartis));G蛋白；通道調節劑；免疫治療劑(例如美國專利US2005/0197356和US2005/0197379中所述的化合物)；抗澱粉樣蛋白或降低澱粉樣蛋白水平的活性劑(例如Bapineuzumab和美國專利6,878,742或美國專利US2005/0282825或US2005/0282826中所述的化合物)；他汀類藥物和過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPARS)調節劑(例如吉非貝齊(LOPID)、非諾貝特(TRICOR)、馬來酸羅格列酮(AVANDIA)、吡格列酮(ActosTM)、羅格列酮(AvandiaTM)、氯貝丁酯和苯扎貝特)；半胱氨酸蛋白酶抑制劑；高級糖基化終產物受體抑制劑(RAGE)(例如氨基胍、吡,胺、肌肽、汾溱二胺、OPB-9195和替尼西坦)；直接或間接神經保護劑(例如Cerebrolysin、旅拉西坦、奧拉西坦、AIT-082(Emilieu，2000，iVe"ro/.57:454));P誦分泌酶(BACE)抑制劑、a-分泌酶、嗜免疫劑、半胱氨酸蛋白酶-3抑制劑、Src激酶抑制劑、組織纖溶酶原激活劑(TPA)激活劑、AMPA(a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嚅唑丙酸)調節劑、M4激動劑、JNK3抑制劑、LXR激動劑、H3拮抗劑和血管緊張素IV拮抗劑。其它認知增強劑包括但不限於乙醯基-l-肉鹼、腦二磷膽鹼、石杉鹼、DMAE(二曱基氨基乙醇)、Bacopamoimeiri提取物、鼠尾草提取物、L-a甘油磷酸膽鹼、銀杏和銀杏提取物、長春西汀、DHA、促智藥物包括苯託品、Pikatropin(製造商CreativeCompounds,LLC,ScottCity,MO)、貝西p比咬、利i若"比咬、西波p比咬、雌激素和雌激素類化合物、艾地苯醌、T-588(ToyamaChemical,Japan)26和FK960(FujisawaPharmaceuticalCo.Ltd.)。美國專利5,219,857、4，904，658、4,624,954和4,665,183中描述的化合物也可用作本文所述的認知增強劑。作用機理屬於以上所述的一種或多種機理的認知增強劑都包括在本發明範圍內。在一些實施方案中，式(I)化合物與認知增強劑具有加合作用，或者，在一些實施方案中，它們具有協同作用。在一些實施方案中，當認知增強劑與本發明的式(I)化合物共同施用於動物時，本發明的化合物或其可藥用鹽的有效量低於不施用認知增強劑時的有效量。在一些實施方案中，當認知增強劑與式(I)化合物共同施用於動物時，認知增強劑的有效量低於不施用本發明的化合物或其可藥用鹽時的有效量。在一些實施方案中，當認知增強劑與本發明的式(I)化合物共同施用於動物時，兩者的劑量均低於不共同施用時的劑量。在這些情況下，不受任何理論的限制，據信式(I)化合物與認知增強劑具有協同作用。在一些實施方案中，所述的另一藥學活性劑是可用於治療阿爾茨海默病或其相關病症例如痴呆的活性劑。可用於治療阿爾茨海默病的活性劑的實例包括但不限於多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、美金剛和他克林。在一些實施方案中，式(I)化合物與另一種藥學活性劑一起施用或在同一組合物中施用。在一些實施方案中，有效量式(I)化合物與有效量另一種藥學活性劑可以在同一組合物中施用。在另一實施方案中，含有有效量的式(I)化合物的組合物與含有有效量的另一種藥學活性劑的另一組合物同時施用。在另一實施方案中，有效量的式(I)化合物在有效量的另一藥學活性劑之前或之後施用。在這一實施方案中，在另一藥學活性劑發揮治療作用時施用式(I)化合物，或者在式(I)化合物發揮其預防或治療作用時施用另一藥學活性劑。因此，在一些實施方案中，本發明提供一種組合物，其包含有效量的本發明的式(I)化合物和可藥用栽體。在一些實施方案中，所述組合物還包含第二種藥學活性劑。在另一實施方案中，所述組合物還包含另一種藥學活性劑，其選自一種或多種抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物或認知增強劑。適用於本發明組合物的抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物或《人知增強劑包括上述的抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、抗精神病藥物和認知增強劑。在另一實施方案中，所述的可藥用載體適用於口服施用，所述組合物包含口服劑型。在一些實施方案中，一種或多種式(I)化合物與抗抑鬱藥物治療、抗精神病藥物治療和/或抗驚厥藥物治療組合施用。在一些實施方案中，式(I)化合物與一種或多種選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀、西酞普侖、依地普侖草酸鹽、氟伏沙明馬來酸鹽、帕羅西汀或舍曲林)、三環類抗抑鬱藥(例如地昔帕明、阿米替林、Amoxipine、氯米帕明、多塞平、丙米溱、去甲替林、普羅替林、三氟丙溱、度硫平、布替林、伊普吲哚或洛非帕明)、氨基酮類化合物(例如丁氧苯丙酮)組合施用；在一些實施方案中，式(I)化合物與單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如苯乙肼、異卡波肼或反苯環丙胺)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)(例如文拉法辛、奈法唑酮、米那普侖、度洛西汀)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)(例如瑞波西汀)、5-HT!A部分激動劑(例如丁螺環酮)、5-HT2A受體拮抗劑(例如奈法唑酮)、典型或非典型抗精神病藥物組合施用。這種抗精神病藥物的實例包括脂族吩瘞噪、哌溱吩蓉溱、苯丁酮、取代的苯曱醯胺和噻噸。這種藥物的其它實例包括氟哌啶醇、奧蘭扎平、氯氮平、利培酮、匹莫齊特、阿立哌峻、齊拉西酮。在一些情況下，所述藥物是抗驚厥藥物例如苯巴比妥、苯妥英、樸米酮或卡馬西平。在一些情況下，式(I)化合物與至少兩種藥物一起施用，所述藥物是抗抑鬱藥物、抗精神病藥物、抗驚厥藥物或者它們的組合。藥物組合物本發明的另一方面涉及含有一種或多種式(I)化合物以及可藥用載體和賦形劑的藥物組合物。藥物組合物可以是固體、半固體或液體製劑形式，優選溶液劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、栓劑、氣溶膠或控釋系統的形式。所述組合物可以以多種途徑施用，包括口服、透皮、皮下、靜脈內、肌內、直腸和鼻內途徑，優選製備為單元劑型的形式，每個劑量含有約1至約1000mg、優選1至600mg的活性成分。本發明化合物可以是游離鹼或酸加成鹽的形式，優選與可藥用酸形成的鹽。本發明還包括式I化合物的分離的異構體和非對映體或其混合物(例如外消旋混合物)。藥物組合物的製備原則和方法描述於例如Remington'sPharmaceuticalScience,MackPublishingCompany,Easton(PA)中。施用於動物時，任何期望形式(例如鹽、晶型等)的一種或多種式(I)化合物可以以化合物形式施用或作為含有生理學可接受的載體或賦形劑的藥物組合物的一個組分施用。本發明的這種藥物組合物可以根據標準方法製備，例如，將所述一種或多種化合物與生理學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合。可根據已知的方法將式(I)化合物與生理學可接受的載體、賦形劑或稀釋劑進行混合。本發明提供的藥物組合物(即包含一種或多種適當形式的式(I)化合物的組合物)可以經口服途徑施用。或者，本發明提供的藥物組合物可以經任何其它方便的途徑施用，例如經胃腸外途徑(例如皮下、靜脈內等輸注或快速注射等途徑)、經上皮或黏膜層吸收(例如口服、直腸、陰道、小腸黏膜等)等途徑施用。施用可以是系統施用也可以是局部施用。可以使用各種已知的遞送系統，包括例如脂質體包嚢、微粒、微嚢、膠囊。施用方法包括但不限於真皮內、肌內、皿內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、腦內、陰道內、透皮、直腸、經吸入方法或局部施用，特別是施用於耳、鼻、眼或皮膚。在一些情況下，施用後化合物(和/或一種或多種其代謝物)將釋放至血中。施用方式可由醫生決定。在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物經口服途徑施用；在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物經靜脈內途徑施用。在一些實施方案中，可能期望局部施用藥物組合物。可通過例如手術過程中局部輸注、局部塗敷例如手術後與傷口紗布結合、注射、插管、通過栓劑或灌腸、或植入物等方式局部施用，所述植入物是多孔或非多孔性物質或凝膠體材料，包括薄膜例如矽橡膠膜或纖維。在一些實施方案中，可能期望通過合適的途徑將式(I)化合物引入中樞神經系統、血液循環系統或胃腸道中，包括腦室內注射、鞘內注射、神經根周圍注射、硬膜外注射、灌腸、外周神經側注射等途徑。腦室內注射可經腦室內插管輔助完成，例如插管可與貯池例如與Ommaya嚢連接。還可以經肺部施用，例如利用吸入器或霧化器、與氣溶膠化劑一起製備、或灌注於氟代烴或合成肺表面活性劑來實施。在一些實施方案中，利用傳統粘合劑和諸如甘油三酯之類的賦形劑可以將式(I)化合物製備為栓劑。在一些實施方案中，一種或多種式(I)化合物可以在嚢中遞送，具體而言在脂質體中遞送(參見Langer，249:1527-1533，1990;和Treat等，1—/"汰eT7rmi/y;/"/ecft》wsD/se"5^朋</Ca"cer317-327和353-365，1989)。在一些實施方案中，一種或多種式(I)化合物可在控釋系統或延遲釋放系統中遞送(參Ji辨如Goodson，々/7//cffriows1Cow^v/Wie/e"5^，vol.2，pp.115-138,1984)。其它有關控釋系統或延遲釋放系統的討論可參考綜述Langer，5We"ce249:1527-1533，1990。在一些實施方案中，可利用泵(Langer，Sc/ewce249:1527-1533,1990;Sefton，C/CCWY.及e/5/o附erf.14:201，1987;Buchwald等，88:507，1980;和Saudek等，iV.五"g/./321:574，1989)。在另一實施方案中，可利用聚合物材料(參見ie/eas^(Xanger和Wise編，1974);Cow^Y//e</Z)rwgJ5,Vflv似7"緒/取Z)rwg/VW""Des/gw朋</屍ei/o簡朋ce(Smolen和Ball編，1984);Ranger和Peppas，/Afacro附o/.5"c/.及ev.Macro附o/.C/re附.302:61，1983;Levy等，5Wew"228:1卯，1935;During等,爿ww.iVewm/.25:351，1989;和Howard等，/iVe"/w"rg.71:105，1989)。如上所述，本發明提供的藥物組合物可任選包含合適量的生理學可接受的賦形劑。生理學可接受的賦形劑的實例可以有液體例如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、礦物油、t寐油等。例如可用的生理學可接受的賦形劑可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素等。或者可以使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一些實施方案中，施用於動物時生理學可接受的賦形劑是無菌的。期望這種生理學可接受的賦形劑在生產和儲存條件下穩定，特別是可以防止微生物的汙染。當式(I)化合物以靜脈內途徑施用時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和右旋糖水溶液、甘油水溶液都可以作為液體賦形劑，特別是用於注射用溶液。合適的生理學可接受的賦形劑還包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、水稻澱粉、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、硬脂酸單甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若期望，本發明提供的藥物組合物還可以含有少量溼潤劑或乳化劑、pH緩衝劑。液體載體可用於製備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。式(I)化合物可溶於或混懸於可藥用液體載體例如水、有機溶劑或兩者的混合物、或可藥用油或脂中。這種液體載體可以含有其它合適的藥物添加劑包括助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜朱劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。用於口服或非胃腸途徑施用的液體載體的適當實例包括水(特別是含有上述添加劑例如纖維素衍生物包括羧曱基纖維素鈉溶液的水)、醇(包括一元醇和多元醇例如甘醇)及其衍生物和油類(例如分餾椰油和花生油)。對於非胃腸途徑施用，載體也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用於供非胃腸途徑施用的無菌液體組合物中。壓縮組合物的液體載體可以是卣代烴類或其它可藥用拋射劑。本發明提供的藥物組合物的形式可以是溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、微丸劑、膠嚢劑、含液體的膠嚢劑、散劑、持續釋放製劑、栓劑、乳劑、氣溶膠、噴霧劑、混懸劑或任何適合使用的其它形式。在一些實施方案中，本發明提供膠嚢劑形式的藥物組合物。合適的生理學可接受的賦形劑的其它實侈'J可參考及e附/"gto"，51/^ar附flcewft'ctt/5We"c^s1447-1676(AlfonsoR.Gennaro編，第19版，1995)。在一些實施方案中，根據常規方法將(適當形式的)式(I)化合物製備為適用於口月良施用於人類的組合物。用於口服的組合物可以是例如片劑、錠劑、含片、糖錠劑、水性或油性混懸劑或溶液劑、顆粒劑、散劑、乳劑、膠嚢劑、糖漿劑或酏劑的形式。口服施用的組合物可以包含一種或多種賦形劑例如餘朱劑例如果糖、阿斯帕坦或糖精；調味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃香精；著色劑；和防腐劑，以製備藥學上口感好的製劑。在散劑中，載體可以是細研的固體，其可以與細研的化合物或其可藥用鹽混合。在片劑中，本發明化合物或其可藥用鹽與具有必要壓片性質的載體以適當的比例混合，然後壓制為期望形狀和大小的片劑。散劑和片劑可以含有不超過99。/。的本發明化合物或其可藥用鹽。膠嚢劑可包含一種或多種式(I)化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑例如可藥用澱粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、糖、人造甜味劑、纖維素粉末(例如微晶纖維素)、麵粉、明膠、樹膠等的混合物。可以根據常規壓片法、溼制粒法或幹制粒法製備，可使用可藥用稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩定劑(包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂1^危酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、西黃耆膠、杵檬酸鈉、複合珪酸鹽、碳酸鉀、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鉀、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂)。表面修飾劑包括非離子和陰離子表面修飾劑。表面修飾劑的代表性實例包括但不限於泊洛沙姆188、苯扎氯胺、硬脂酸鉀、鯨蠟硬脂醇、聚西託醇乳化蠟、32失水山梨糖醇酯、膠態二氧化矽、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、矽酸鋁鎂和三乙醇胺。此外，當本發明提供的藥物組合物是片劑或丸劑形式時，可以將其包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時間內提供持續的作用。包圍滲透活性動力化合物的選擇性通透膜也適合於口服組合物。在後者中，膠嚢劑周圍環境中的液體可被驅動化合物吸收，然後驅動化合物膨脹將活性劑或活性劑組合物從孔隙中置換出來。這種遞送形式的釋放動力學基本上是零級，與即時釋放劑型的尖峰形釋放動力學不同。也可以使用延時材料例如硬脂酸單甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物還可以包含標準賦形劑例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一些實施方案中，賦形劑是藥學級賦形劑。在一些實施方案中，(適當形式的)一種或多種式(I)化合物可以製備為靜脈內施用形式。通常，靜脈內施用的組合物包含無菌等滲緩衝水溶液。必要時，組合物可包含助溶劑。靜脈內施用的組合物可任選包含局麻劑例如利諾卡因以緩和注射局部疼痛。通常，各成分可分別提供或一起在單元劑型中混合，例如作為低壓凍乾粉末或不含水的濃縮物封存於密封的容器例如安瓿瓶或示明活性劑含量的小袋中。若式(I)化合物通過輸注形式施用，可以將其分配至含有無菌藥用級水或鹽水的注射瓶中。若式(I)化合物通過注射形式施用，則可提供無菌注射用水或鹽水的安瓿瓶，在施用前將成分混合於其中。在一些實施方案中，可以使用透皮貼劑以透皮途徑施用(適當形式的)一種或多種式(I)化合物。透皮施用包括透過機體表面和機體通道內層、包括上皮和黏膜組織的施用方法。這種施用方法可以使用洗劑、乳骨劑、泡沫劑、貼劑、混懸劑、溶液劑和栓劑(例如直腸或陰道栓劑)形式的本發明化合物。透皮施用可以使用含有(適當形式的)一種或多種式(I)化合物和對所述化合物或其可藥用鹽惰性的載體的透皮貼劑，所述載體對皮膚無毒，可以通過皮膚將活性劑遞送至系統血液循環中。栽體可以是多種形式，例如乳膏劑或軟膏劑、糊劑、凝膠劑或封堵裝置。乳膏劑或軟膏劑可以是粘性液體或水包油或油包水型半固體乳劑。糊劑包括M於石油中的吸附性散劑，或者含有活性成分的親水性石油也可以使用。可以使用各種封堵裝置將本發明化合物或其可藥用鹽釋放至血液中，例如覆蓋於含有式(I)化合物並且含或不含載體的貯池上的半透膜，或者含有活性成分的基質。(適當形式的)一種或多種式(I)化合物可以以常規栓劑的形式經直腸或陰道施用。可以從傳統材料製備栓劑，包括可可脂(加入或不加入蠟以改變栓劑熔點)和甘油。也可以使用水溶性栓劑基質例如各種分子量的聚乙二醇。(適當形式的)一種或多種式(I)化合物可以通過控釋或持續釋放方式或者本領域技術人員已知的遞送裝置來遞送。這種劑型可以使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、通透膜、滲透壓系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或其組合方式使一種或多種活性成分控釋或者持續釋放，以提供期望的釋放模式和釋放比例。可以容易地選擇本領域技術人員已知的控釋劑型或持續釋放劑型(包括本文所述的那些劑型)用於本發明的活性成分。因此，本發明包括適合於口服施用的單個劑型單元，包括但不限於適於控釋或持續釋放的片劑、膠嚢劑、凝皿嚢和嚢片劑。在一些實施方案中，控釋或持續釋放組合物包含最少量的式(I)化合物用以治療或預防一種或多種與a7菸鹼型乙醯膽鹼受體活性有關的病症、疾病或病狀。控釋或持續釋放組合物的優點包括藥物作用時間延長、給藥頻率降低、被治療的動物順應性增強。此外，控釋或持續釋放組合物對本發明化合物或其可藥用鹽的作用起始時間或其它特徵例如血液水平可產生有利影響，從而減少不良副作用的發生。控釋或持續釋放組合物可以先釋放一定量的一種或多種式(I)化合物，立即引發期望的治療或預防效果，然後在一段時間內逐漸連續釋放更多量的化合物維持其治療或預防效果所需的化合物水平。為維持化合物的在機體內的水平恆定，化合物從劑型釋放的速率可以與機體代謝或排洩化合物的速率達成平衡。活性成分的控釋或持續釋放可以受各種條件的刺激，包括但不限於pH變化、溫度變化、酶的濃度或是否存在酶、水的濃度或是否存在水、或其它生理條件或化合物。在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物遞送的式(I)化合物的量可有效治療一種或多種與a7菸鹼型乙醯膽鹼受體的活性(或滅活)有關的病症、疾病或病狀。根據本發明，可任選利用體外或體內分析法輔助確定最佳劑量範圍。精確的使用劑量還取決於施用途徑、待治療病症的性質及其嚴重程度、待治療個體的各種身體因素，並且可由醫生判斷決定。可以在不同時間內施用相當的劑量，包括但不限於大約每2個小時、大約每6個小時、大約每8個小時、大約每12個小時、大約每24個小時、大約每36個小時、大約每48個小時、大約每72個小時、大約每星期、大約每2個星期、大約每3個星期、大約每個月、大約每2個月。在完整的療程中施用劑量的大小和頻率將由醫生判斷決定。本文所迷的有效劑量通常是指施用的總量，也就是說，若施用的式(I)化合物多於一種，則有效劑量對應於施用總量。本文使用的式(I)化合物的有效量通常為每日約0.001mg/kg至約600mg/kg體重，在一些實施方案中，每日約1mg/kg至約600mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約10mg/kg至約400mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約10mg/kg至約200mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約10mg/kg至約100mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約1mg/kg至約10mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約0.001mg/kg至約100mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約0.001mg/kg至約10mg/kg體重，在另一實施方案中，每日約0.001mg/kg至約lmg/kg體重。在一些實施方案中，藥物組合物以劑量單元形式提供，例如以片劑、膠嚢劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑的形式提供。在這種形式中，組合物被細分為含有適當量活性成分的單元劑量；單元劑量形式可以是包裝好的組合物，例如袋裝散劑、小瓶劑、安瓿劑、預裝注射器針劑或封裝液體的小袋製劑。單元劑型可以是例如膠嚢劑或片劑本身，或者是任何這種組合物的任何數目的包裝形式。這種單元劑型可含有例如約350.01mg/kg至約250mg/kg的活性成分，可以單劑量施用或分兩個或三個劑量施用。隨待治療患者的物種、體重、條件以及患者本身對藥物的個體反應不同，藥物劑量將必然出現浮動。在一些實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約1000mg。在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約500mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約250mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約100mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約50mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約25mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約10mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約5mg;在另一實施方案中，所述單元劑量形式約為0.01至約10mg。在用於人類之前，可以對式(I)化合物的期望的治療或預防活性進行體外或體內分析。動物模型系統可用於證明安全性和有效性。合成與製備可通過多種合成路線製備式(I)化合物或其前體，以下方案1-5舉例說明了其中幾條路線方案1formulaseeoriginaldocumentpage36根據方案1,在溶劑例如但不限於二氯甲烷、二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯或其混合物中，在鹼例如但不限於三乙胺、Hunig，s鹼(二異丙基乙胺)或無機鹼例如碳酸鉀的存在下，o-卣代烷醯氯1(此處以co-溴代烷醯氯為例)與合適的雜環胺2反應得到偶聯醯胺產物3，該產物3可以分離純化也可以不分離純化。然後在合適的溶劑例如但不限於二氯曱烷、二甲基曱醯胺或二曱基乙醯胺中，在存在或不存在額外的鹼例如三乙胺或Hunig，s鹼的條件下，使醯胺3與胺X反應得到標題的式(I)化合物，其中胺X可過量或不過量。方案2formulaseeoriginaldocumentpage37根據方案2，使用例如但不限於l，l，-羰基二咪唑在溶劑例如二氯甲烷、二甲基曱醯胺或其混合物中適當地將co-囟代鏈烷酸活化並使其與合適的雜環胺反應得到中間體o-閨代鏈烷酸醯胺3，該中間體3可以分離純化也可以不分離純化。然後在合適的溶劑例如但不限於二氯曱烷、二甲基甲醯胺或二曱基乙醯胺中，在存在或不存在額外的鹼例如三乙胺或Hunig，s鹼的條件下，使醯胺3與胺X反應得到標題的式(I)化合物，其中胺X可過量或不過量。方案3formulaseeoriginaldocumentpage37根據方案3，使用例如但不限於1，1，-g二咪唑在溶劑例如二氯曱烷、二甲基甲醯胺或其混合物中適當地將(O-氨基鏈烷酸活化並使其與合適的雜環胺反應得到標題的式(I)化合物。方案4formulaseeoriginaldocumentpage37才艮據方案4，j吏用例如但不限於1，1，-a^二咪唑在溶劑例如二氯甲烷、二甲基甲醯胺或其混合物中適當地將(o-feJ^鏈烷酸5活化並使其與合適的溴代雜環胺反應得到式7的溴代雜芳基醯胺，然後在交叉偶聯條件下例如Suzuki條件下使7進一步反應得到標題的式(I)化合物。方案5給出了合成式(I)化合物前體，即鏈取代的酸5的一種可能合成路線。根據方案5，在溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲醯胺中用鹼例如但不限於氫化鈉處理烷基取代的丙二酸二酯並使其與a，o)-二卣代烷反應。用強酸例如氫溴酸處理這樣獲得的二取代丙二酸二酯使之水解並脫掉一個氛基。然後用例如曱醇和催化量的酸處理進行酯化反應。在適當的溶劑例如但不限於甲苯中與合適的胺加熱可將co-自素取代。最後用水溶性鹼將酯水解得到式5的中間體，該中間體可如本文所述活化以得到式(I)化合物。可以根據巳知的程序包括但不限於手性色i普法和分級結晶法純化或分離式(I)化合物及其旋光異構體或非對映體。實驗部分實驗程序"t合物合成一般方法若非另外說明，所有的核磁共振光謙均使用VarianMercuryPlus400MHz光鐠儀記錄，其裝有PFGATB寬帶探針。HPLC-MS分析儀器為Waters2795分離單元，裝有Waters微量ZQ(ES離子化)和WatersPDA2996，色i普柱為WatersXTerraMSC183.5nm2.1x50mm。製備型HLPC在Waters2767系統中進行，裝有二元梯度模塊Waters2525泵，與Waters微量ZQ(ES)或Waters2487DAD連接，色鐠柱為SupelcoDiscoveryHSC185.0,10x21.2mm。梯度洗脫釆用0.1%甲^/水和0.1%甲^/乙腈，梯度變化為5/95至95/5，運4亍時間見實施例。所有的柱色諳法都根據Still,C.;J.OrgChem43，2923(1978)的方法進行。全部TLC分析均在珪膠(Merck60F254)上進行，在紫外線下254nm處觀察斑點或用KMn04或水合茚三酮染色當指明用於連續合成時，加熱在Buchi871^0"@系統中進行。全部微波爐反應均在CEMDiscover微波爐中進行。實驗過程中使用的縮寫AcOEt乙酸乙酯DCM二氯甲烷DCE1，2-二氯乙烷DMEATV，AL二甲基乙基胺DMFiV，AL二甲基甲醯胺DMSO,DMSO二曱亞碸DAMA^v一二甲基乙醯胺sex強陽離子交換劑TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氬吹喃TLC薄層色語法LC畫MS液相色鐠-質i普HPLC高效液相色語法200880008464.X3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑的一般合成方法實施例中使用的3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑可通過商購獲得或者根據以下方案中的路線合成芳基或雜芳基甲酸曱酯可商購獲得或者根據以下標準方法合成將芳基或雜芳基甲酸(32mmol)溶於MeOH(40mL)併力口入疏酸(lmL)。將混合物回流過夜，然後減壓蒸發溶劑；將粗產物溶於DCM並用飽和NaHC03溶液洗滌。將有機相干燥、減壓蒸發，粗產物不經純化即用於下一步。在氮氣下，向芳基或雜芳基甲酸甲酯(6.5mmol)在乾燥甲苯(6mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60%在礦物油中的分散液，624mg，13mmol)。將混合物在80。C下加熱，然後滴加乾燥的CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。將反應加熱18小時，產物一般以鈉鹽形式從反應混合物中析出。然後將反應物冷卻至室溫，濾出所形成的固體，溶於水中，用2NHC1溶液酸化至pH2-6(取決於芳基/雜芳基系統中環的取代情況)，產物析出，過濾。若無沉澱析出，則用DCM萃取產物。處理後，產物一般不經純化即用於後續步驟。收率一般為40-80%。芳基/雜芳基P-酮腈的一般合成方法(A1):O0MCH3CNJL,0-—Ar、INaH,甲塞C芳基/雜芳基P-酮腈的一般合成方法(路線Albis):formulaseeoriginaldocumentpage41芳基-或雜芳基-甲酸甲酯可商購獲得或者根據以下一般方法Al所述的標準方法合成。將乾燥的烷腈在曱苯中的溶液(lmmol/mL，5eq.)在氮氣下冷卻至-78。C，然後滴入正丁基鋰在正己烷中的溶液(l石N，lSeq)，在-M。C下攪拌20分鐘，然後加入芳基或雜芳基甲酸甲酯的甲苯溶液(0.75mmol/mL，1eq.),佳反應升至室溫。約加分鐘後反應結束，將混合物冷卻至0°C，加入HC12N至pH2。回收有樹目，用Na2S04乾燥並減壓濃縮得到標題化合物，其通常不經進一步純化即用於後續步驟。芳基氨基吡唑的一般合成方法(路線A2):向卩-酮腈(7.5mmoL)在無水EtOH(15mL)中的溶液中加入一7jC合肼(0.44mL，9.0mmol)，回流加熱18小時，冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶於DCM，用水洗滌。將有機相減壓蒸發得到粗產物，經Si02柱純化或從Et20中沉澱進行純化。收率通常為65-90%。由羥基-芳基-或羥基-雜芳基-甲酸製備曱酯的一般方法將4-羥基-苯甲酸(通常24.0mmol)溶於MeOH(50mL)中，加入硫酸(lmL/g底物)。將混合物回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM中，用飽和NaHCO;j洗滌至pH為鹼性。將有^M目乾燥，減壓蒸發，產物不經進一步純^f匕即用於後續步驟。收率為80-90%。41由羥基-芳基-或羥基-雜芳基-甲酸甲酯製備F2CHO-芳基-或雜芳基甲酸甲酯的一般方法在氮氣氣氛下，在雙頸圓底燒瓶中，將4-羥基-苯甲酸甲酯或乙酯(1.0eq)和二氟氯乙酸鈉(1.2eq)溶於DMF(20-25mL)中，加入碳酸鉀(1.2eq)，在125°C下加熱混合物至LC-MS證實原料完全轉化。然後用7jC稀釋反應混合物，用DCM萃取，將有機相干燥，減壓蒸發，粗產物經Si柱純化得到產物(收率20-70%)。下表1給出了根據上述一般方法製備的一系列F;jCHO-芳基-或F2CHO-雜芳基-甲酸甲酯的收率和分析數據表ltableseeoriginaldocumentpage424-羥基-3-曱氧基-苯曱酸可商購獲得CioH10F204收率=85%1H匪R(DMSO-d6)3.84(3H，s)，3.87(3H，s);7.22(1H，t，J-73.6Hz)，7.29(1H，d，J=8.4Hz)，7.57-7.60(2H，m)。4-羥基-2-曱基-苯甲酸C9H10O3收率=95%1H匪R(DMSOd6)2.43(3H，brs)，3.72(3H，s);6.61-6.64(2H，m);7.71-7.73(1H，m)，10.10(1H,s)C10H10F2O3收率=85%1H匪R(DMSO-d6)2.52(3H，brs)，3.80(3H，s);7.07-7.13(2H，m);7.34(1H，t，J=73.6Hz)，7.89(1H，d，J=8.8Hz)。3-咪唑並[1，2-a吡啶-6-基-3-氧代-丙腈以咪唑並[l，2-a吡咬-6-甲酸甲酯為原料根據一般方法Al獲得產物。收率39%C10H7N3O質量(計算值)[185];(實測值)[M+H+=186[M-H]=184LCRt=0.23，100%(3分4中方法)"H-醒R:(DMSO-d6):4.72(2H，s)，7.61-7.65(2H，m)，7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，9.40(s，1H)。5-咪唑並[l，2-a]吡咬-6-基-lH-吡唑-3-基胺以3-咪唑並[l,2-a吡咬-6-基-3-氧代-丙腈為原料根據一般方法A2合成標題化合物。收率84%C10H9N5質量(計算值)[199；(實測值)[M+l=200LCMS，(5分4中方法，RT-0.21min)，匪R(!H，橋MHz，MeOH-d4)3,34(s，2H)，5,90(brs，1H)，7,57(s，1H)，7,63(brs，1H)，7,86(s，1H)，8,73(s，1H)氯代肉桂腈的合成(路線Bl)formulaseeoriginaldocumentpage44將POCl3(相對於芳基/雜芳基苯乙酮為2當量)滴入冷卻至0°C的4摩爾當量的無水DMF中，滴入速度使溫度不超過10。C。然後滴入苯乙酮(leq)，佳反應溫至室溫。然後繼續攪拌30分鐘，加入0.4mmol鹽酸羥胺。然後將反應液加熱至50。C,除去熱源並分批加入另外4當量的鹽酸羥胺(加入速度使溫度不超過120。C)。攪拌直至反應混合物的溫度自然降至25°C。加入水(IOOmL)，然後將混合物用乙醚萃取。用Na2S04乾燥有才M目，減壓蒸發。粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。芳基氨基吡唑的合成(路線B2)formulaseeoriginaldocumentpage44向氯代肉桂腈(0.5mmol/mL，1eq)在無水EtOH的溶液中加入2當量的一7jc合肼並將反應液加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑。用Et20研磨殘餘物，回收標題化合物，一般不經進一步純化即用於後續步驟。5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙腈根據合成氛基吡唑的一般方法(路線Al)，以2-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.1g，14.0mmol，1.0叫)為原料製備產物。粗產物從HC1中沉澱得到標題化合物，為黃色固體(2.8g，收率94%)。formulaseeoriginaldocumentpage44^畫NMR(CD3OD):4.90(2H，brs);7.52-7.86(4H,m)。b)5-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si柱純化(洗脫劑DCM)並乾燥得到標題化合物(0.6g，20%收率)。C10H8F3N35-(2，6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-(2，6-二曱基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al)製備產物，將混合物回流過夜，然後在110。C加熱回流2小時。粗產物用DCM萃取，不經進一步純化即用於後續步驟(2.2g，收率76%)。C"H"NOb)5-(2，6-二甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氛基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si柱純化(洗脫劑DCM)，用水洗滌、萃取並乾燥得到產物(0.25g，收率10%)。CH13N3^畫NMR(CD3OD):2.09-2.23(6H，m);7.04-7.12(2H，m);7.18-7.26(2H,m)。5-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-(2-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al)，以2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(0.7g，3.7mmol，1.0eq)為原料製備。粗產物經DCM萃取，不經進一步純化即用於後續步驟(0.4g，收率60%)。C9H5ClFNOb)5-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、萃取並乾燥得到標題化合物(0.12g，收率26%)。C9H7C1FN3^陽匪R(DMSO-d6):7.03-7.53(4H，m)。5-(5-叔丁基-參汾-2-基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-(5-叔丁基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al)，以5-叔丁基-瘞吩-2-甲酸甲酯(3.0g，15.0mmol，1.0eq)為原料製備產物。粗產物用DCM萃取，不經進一步純化即用於後續步驟(2.7g，收率86%)。CH13NOSb)5-(5-叔丁基-噢汾-2-基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氛基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物用水洗滌，沉澱得到標題化合物(2.7g，收率91%)。質量(計算值)[221；(實測值)[M+H+=222。LCRt=2.53min，94%(10分鐘方法)JH誦腿R(DMSO-d6):1.26-1.29(9H，m);4.87(2H，brs);5.47(1H，brs);6.66-6.79(1H，m);6.97-7.02(1H，m)5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)2-乙基-苯曱酸曱酯將2-乙基-苯曱酸(3.0g，17.6mmol)溶於MeOH(20mL)中，加入硫酸(lmL)，回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM,用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH為鹼性。將有才M目乾燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟(3.1g，收率96%)。C9H9C10246'H-NMR(DMSO-d6):2.48(3H，brs);3.82(3H，s);7.31(1H，t，J=7.6Hz);7.63-7.67(2H，m)。b)3-(3畫氯畫2畫甲基畫苯基)-3誦氧代-丙腈根據合成氬基吡唑的一般方法(路線Al)，以3-氯-2-甲基-苯甲酸曱酯(3.1g,16.8mmol，1.0eq)為原料製備產物。將粗產物從水中沉澱，不經進一步純化即用於後續步驟(2.4g，收率74%)。C10H8C1NO〗H-匪R(DMSO-d6):2.31(3H，brs);4.64(2H，brs);7.27-7.36(2H，m);7.54-7.77(1H，m)。c)5-(3-氯-2-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氬基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱(20g)純化，從100%EtOAc至EtOAc-MeOH80:20梯度洗脫。得到標題化合物(L3g,收率50%)。C10H10C1N3質量(計算值)[207；(實測值)[M+H+]=208。LCRt=1.96min，85%(10分4中方法)iH國醒R(CDcb):2.41(3H，s);5.74(1H，s);7.16(1H，t，J=8.0Hz);7.20-7.26(1H，m);7.38-7.40(1H，m)。5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺a)2-乙基-苯甲酸曱酯將2-乙基-苯曱酸(3.0g，20.0mmol)溶於MeOH(20mL)，加入催化量的硫酸(lmL)，回流過夜，減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH為鹼性。將有^M目乾燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟(2.9g，收率88%)。C10H12O2'H-NMR(DMSOd6):1.12(3H，t，J=7.2Hz);2.86(2H,q,J=7,2Hz);3.81(3H，s);7.27-7.34(2H，m);7.46-7.51(1H，m);7.73-7.75(1H，m)。b)3-(2-乙基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al),以2-乙基-苯甲酸曱酯(2.9g,17.6mmol，1.0eq)為原料製備產物。粗產物用DCM萃取，為黃色油，不經進一步純化即用於後續步驟(2.8g，收率92%)。iH-匪R(DMSO-d6):1.10-1.18(3H，m);2.78(2H，q，J=7.2Hz);4.67(1H，s);7.23-7.53(3H，m);7.73-7.78(1H，m)。c)5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經SK)2柱(20g)純化，從100%EtOAc至EtOAc-MeOH80:20梯度洗脫，得到標題化合物(l.2g，收率40%)。質量(計算值)[187；(實測值)[M+H+]=188。LCRt=1.58min，90%(10分鐘方法)iH-匪R(CDC13):1.15(3H，t，J=7.6Hz);2.71(2H，q，J=7.6Hz);5.72(1H，s);7.20-7.26(1H，m);7.29-7.35(3H，m)。5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-3-氧代-丙腈根據合成M吡唑的一般方法(路線Al),以4-甲lt^-苯曱酸甲酯(3.0mL，18.0mmol，1.0eq)、NaH(1.4g，36.0mmol，2.0eq)和丙腈(6.1mL，84.9mmol，4.7eq)為原料製備產物。粗產物經Si柱純化(洗脫劑己烷/乙酸乙西旨)得到2.1g標題產物(收率62%)。CnH"N0248b)5-(4-甲狄-苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基胺根據合成氣基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物，粗產物用鹼性水洗滌、乾燥，粗產物不經進一步純化即用於後續步驟(1.8g，收率80%)。C"H函O質量(計算值)[2031;(實測值)[M+H+=204。LCRt=1.34min，91%(10分鐘方法)iH-匪R(CDC13):2.03(3H，s);3.84(3H，s);6.96-6.98(2H，m);7.37-7.39(2H，m)。4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)2-甲基-3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al),以4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.0g，14.7mmol，1.0eq)、NaH(1.2g，29.4mmol，2.0eq)和丙腈(4.9mL，69.4mmol,4.7叫)為原料製備產物。粗產物用DCM萃取，不經進一步純化即用於後續步驟(3.2g,收率96%)。CuH8F3NOb)4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氛基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物用鹼性水洗滌、乾燥，標題化合物不經進一步純化即用於後續步驟(2.8g，收率84%)。CH10F3N3質量(計算值)[241；(實測值)[M+H+=242。LCRt=2.34min，92%(10分鐘方法)H畫匪R(CDC13):2.05(3H，s);7.56(2H，d，J=8.4Hz);7.64(2H，d，J=8.4Hz)。5-(4-環丙基甲氧基-2-曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)4-羥基-2-甲基-苯甲酸曱酯將4-羥基-2-曱基-苯曱酸(4.8g,32.0mmol)溶於MeOH(40mL),加入催化量的硫酸(lmL)，回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH為鹼性。將有機相干燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟(5.0g，收率95%)。G9H10O3iH畫匪R(DMSO-d6):2.43(3H，s);3.72(3H，s);6.62-6.64(2H，m);7.71-7.73(1H，m);10.10(1H，s)。b)4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯曱酸曱酯將4-羥基-2-曱基-苯曱酸甲酯(1.0g，6.0mmol，1.0eq)溶於丙酮(14mL)，加入Nal(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2C03(1.66g，12.0mmol，2.0eq)，在室溫下攪拌20分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(0.53mL，5.4mmol,0.9eq)，回流2天。然後減壓蒸發溶劑，加入濃度為10%的NaOH，粗產物用DCM萃取並千燥。得到0.42g標題化合物(收率32。/。)，不經進一步純化即用於後續步驟。G13H16O3^畫NMR(CDC13):0.23-0.34(2H，m);0.52-0.64(2H，m);1.15-1.24(1H，m);2.52(3H,s);3.75(2H，d,J=7.2Hz);3.77(3H，s);6.64-6.66(1H，m);7.83-7.85(2H，m)。c)3-(4-環丙基甲緣-2-曱基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法，以4-環丙基甲lL^-2-甲基-苯曱酸曱酯(路線Albis)為原料製備產物。從水中萃取出0.54g標題化合物，乾燥，不經進一步純化即用於後續步驟(收率69%)。C14H15N02d)5-(4-環丙基甲氧基-2-曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氬基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱純50化，從100%EtOAc至EtOAc-MeOH卯:IO梯度洗脫。得到標題化合物(206mg，收率36%)。C14H17N30力-匪R(CD3OD):0.29-0.36(2H，m);0.54-0.63(2H，m);1.18-1.28(1H，m);2.33(3H，s);3.81(2H，d，J=7.2Hz);5.67(1H，s);6.74-6.80(2H，m);7.25(1H，d，J=8.8Hz)。5-(3-氯-4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-氯-4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯將3-氯-4-羥基-苯甲酸甲酯(1.1g，6.0mmol,1.0eq)溶於丙酮(14mL)，加入Nal(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2C03(1.66g，12.0mmol，2.0eq)，在室溫下攪拌20分鐘。加入(溴曱基)環丙烷(0.53mL，5.4mmol，0.9eq),回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/。，粗產物用DCM萃取並乾燥，標題化合物不經進一步純化即用於後續步驟(0.88g，收率32%)。C12H13C103iH-NMR(DMSO-d6):0.33-0.37(2H，m);0.55-0.60(2H，m);1.25-1.27(1H,m);3.80(3H,s);3.99(2H，d,J=7.2Hz);7.21(1H，s,J=8.8Hz);7.85-7.91(2H，m)。b)3-(3-氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈根據一般合成方法，以3-氯-4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯(路線Albis)為原料製備產物。從水中萃取0.74g標題化合物，乾燥後直接用於後續步驟(收率81%)。C13H12C1N02c)5-(3-氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氮基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱純化(從100%EtOAc至EtOAc-MeOH卯:IO梯度洗脫)。得到521mg標題51化合物(收率67%)。C13H"C1N30質量(計算值)[263；(實測值)[M+H+=264。LCRt=2.51min，卯％(10分鐘方法)力-匪R(CD3OD):0.25-0.29(2H，m);0.52-0.55(2H，m);1.10-1.18(1H，m);3.81(2H，d，J=6.8Hz);5.74(1H,s);6.95-6.99(1H，m);7.24-7.30(2H，m)。5-(4-環丙基曱氧基-2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)4-羥基-2-三氟曱基-苯甲酸曱酯將4-羥基-2-三氟甲基-苯甲酸(5.0g，24.0mmol)溶於MeOH(50mL),加入催化量的硫酸，回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗塗至pH為鹼性。將有機相干燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟。C9H7F3O3b)4-環丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯曱酸甲酯將4-羥基-2-三氟甲基-苯曱酸曱酯(1.1g,4.8mmol，1.0eq)溶於丙酮(14mL)，加入Nal(0.5eq)和K;sC03(1.04g，2.0eq)，在室溫下攪拌30分鐘。加入(溴曱基)環丙烷(0.42mL，4.3mmol，0.9eq)，將混合物回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/。，用DCM萃取並乾燥。得到標題化合物，不經進一步純化即用於後續步驟(1.21g，收率92%)。C13H13F3O3c)3_(4-環丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙腈根據一般合成方法(路線Albis)製備產物。用HC11M將混合物酸化，分離有^M目，乾燥得到1.2g標題化合物，直接用於下一步驟(收率94%)。C"H12F3N02質量(計算值)[283；(實測值)[M+H+=284LCRt=3.86min，98%(10分4中方法)d)5-(4-環丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氮基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱純化(從乙酸乙酯-環己烷l:l至乙酸乙酯-MeOH90:10梯度洗脫)。得到650mg標題化合物(收率52%)。C14H14F3N30質量(計算值)297；(實測值)[M+H+=298。LCRt=2.78min，59%(10分4中方法)iH-匪R(CDC13):032-0.44(2H，m);0.64-0.62(2H，m);1.22-1.37(1H，m);3.80-3.92(2H，m);5.78(1H，s);7.04-7.07(1H，m);7.24-7.26(1H,m);7.38-7.40(1H，m)5-(4-環丙基甲氧基-2,3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)4-羥基-2，3-二氟-苯曱酸甲酯將4-羥基-2，3-二氟-苯甲酸(2.0g，11.5mmol)溶於MeOH(20mL),加入催化量的橋u酸，回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氬鈉溶液洗滌至pH為鹼性。將有機相干燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟。C8H6F203b)4-環丙基甲氧基-2，3-二氟-苯甲酸曱酯將4-羥基-2，3-二氟-苯甲酸甲酯(0.9g，4.8mmol,1.0叫)溶於丙酮(14mL)，加入NaI(0.5eq)和K2C03(1.03g,2.0eq)，在室溫下攪拌30分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(0.42mL，0.9eq)，將混合物回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/。，用DCM萃取並乾燥。得到標題化合物，不經進一步純化即用於後續步驟(0.97g，收率84%)。C12H12F203c)3-(4-環丙基曱M-2，3-二氟-苯基)-3-氧代-丙腈根據一般合成方法(路線Albis)製備產物。用HC11M將混合物酸化，分離有機相，乾燥得到0.79g標題化合物，直接用於下一步驟(收率79%)。C13HF2N02質量(計算值)[251];(實測值)[M+H+]=252。LCRt=3.53min，82%(10分鐘方法)d)5-(4-環丙基曱氧基-2，3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氬基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱純化(從100%EtOAc-環己烷至EtOAc-MeOH90:10梯度洗脫)。得到810mg標題化合物(收率97%)。C13H13F2N30質量(計算值)[265；(實測值)[M+H+]=266。LCRt=2.59min，75%(10分4中方法)iH-醒R(CDC13):032-0.47(2H,m);0.64-0.75(2H，m);1.19-1.38(1H，m);3.67-4.15(4H,m);5.95(1H，s);6.74-6.88(1H，m);7.17-7.26(1H，m);5-(3，5-二氯-4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3，5-二氯-4-環丙基曱氧基-苯甲酸甲酯將3，5-二氯-4-羥基-苯曱酸乙酯(1.0g，4.5mmol，1.0eq)溶於丙酮(14mL)，加入Nal(0.5eq)和K2C03(0.98g，9.0mmol，2.0eq)，在室溫下攪拌30分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(0.39mL，4.1mmol，0.9叫)，將混合物回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/0，用DCM萃取並乾燥。得到標題/f匕合物，不經進一步純化即用於後續步驟(0.98g，收率79%)。C12H12CI2O3b)3-(3，5-二氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈根據一般合成方法(路線Albis)製備產物。用HC11M將混合物酸化，分離有才;i4目，乾燥得到0.9lg標題化合物，直接用於下一步驟(收率90%)。C13H13C12N30質量(計算值)[283；(實測值)M+H+]=284。LCRt=4.06min，99%(10分鐘方法)c)5-(3，5-二氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si02柱純化(梯度洗脫劑為100%EtOAc-環己烷l:l至乙酸乙S旨:MeOH卯:IO)。得到750mg標題化合物(收率79%)。C13H13C12N30質量(計算值)[297；(實測值)[M+H+=298。LCRt=3.23min，93%(10分4中方法)iH畫NMR(CDci3):023-0.46(2H,m);0.64-0.74(2H，m);1.30-1.48(1H，m);3.60-4.04(4H，m);5.86(1H，s);7.48(2H，s)5-(4-環丙基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)4-環丙基甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯將4-羥基-3-甲猛-苯甲酸甲酯(1.0g，5.5mmol，1.0eq)溶於丙酮(14mL)，加入Nal(0.5叫)和K2C03(1.0g，2.0eq)，在室溫下攪拌30分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(0.53mL，0.9eq)，將混合物回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/。，用DCM萃取並乾燥。得到標題化合物，不經進一步純化即用於後續步驟(1.21g，收率93%)。G13H16O4b)3-(4-環丙基甲氧基-3-甲絲-苯基)-3-氧代-丙腈根據一般合成方法(路線Albis)製備產物。用HC11M將混合物酸化，分離有才M目，乾燥得到1.24g標題化合物，直接用於下一步驟(收率99%)。C14H15N03質量(計算值)[245；(實測值)[M+H+=246。LCRt=3.03min，100%(10分鐘方法)c)5-(4-環丙基甲氧基-3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經SK)2柱純化(梯度洗脫劑為100%EtOAc-環己烷l:l至乙酸乙酯:MeOH90:10)。得到220mg標題化合物(收率50%)。C14H17N302質量(計算值)[259；(實測值)[M+H+l=260。LCRt=1.86min，93%(10分鐘方法)iH-匪R(CDci3):027-0.43(2H，m);0.56-0.72(2H，m);1.23-1.40(1H，m);348(2H，m);3.87(3H，s);3.98(2H，brs);5.82(1H，s);6.85-6.89(1H，m);7.05-7.10(2H，m);3-#J^-5-(3-氟-苯基)畫吡唑-l畫甲酸叔丁酯將3-#^-5-(3-氟-苯基)-吡唑(5.0g，28.0mmol，1.0eq)和KOH4.5M(50mL，226mmol，8叫)溶於DCM(200mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(6.5g,30.0mmol，1.1eq)，在室溫下攪拌至LC-MS證實轉化完全。用飽和鹽水洗滌有機相，然後蒸發溶劑，粗產物在MeOH中結晶得到7.4g標題產物(收率95%)。C"H16FN302iH畫醒R(DMSO-d6):1.57(9H，s),5.80(1H，s)，6.43(2H，brs)，7.16-7.21(1H，m)，7.41-7.47(1H，m);7.50-7.54(1H，m);7.58-7.60(1H，m)。3-tJ^-5-鄰甲苯基-吡唑畫l國甲酸叔丁酯將3-^J^-5畫鄰曱苯基-吡唑(0.5g，2.89mmol，1.0eq)和KOH4.5M(5.1mL，23.1mmol，8.0叫)溶於DCM(20mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(0.66g，3.0mmol，1.1eq)，在室溫下攪拌至LC-MS證實轉化完全。用飽和鹽水洗滌有機相，蒸發溶劑得到0.6g標題產物(收率76%)。C15H19N302質量(計算值)[273];(實測值)[M+H+]=274。LCRt=2.34min，96%(5分鐘方法)3-絲-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑-l-甲酸叔丁酯將3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑(2.0g，8.8mmol，1.0叫)和KOH4.5M(15.7mL，70.5mmol，8.0叫)溶於DCM(70mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(2.02g，9.:2mmol，l.leq)，在室溫下攪拌至LC-MS證實轉化完全。用飽和鹽水洗滌有才A4目，蒸發溶劑，粗產物在CH3CN中結晶得到1.9g標題產物(收率69%)。C15H16F3N302質量(計算值)[327];(實測值)M+H+]=328。LCRt=2.59min，100%(5分鐘方法)^-匪R(DMSO-d6):1,57(9H,s)，5.83(1H，s)，6.46(2H，s)，7.74(2H，d，J=8.4Hz)，7.95(2H,d，J=8.8Hz)5-吡咬-2-基-2H-吡唑-3-基胺a)氧代-吡梵-2-基-乙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al),以吡咬-2-甲酸甲酯(3.0g,21.9mmol，1.0叫)為原料製備產物。粗產物從HC1中沉澱得到標題產物，為固體，直接用於下一步驟(2,2g，收率69%)。C8H6N20b)5-吡咬-2-基-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。將粗產物溶於EtOAc，用NaHC03洗滌，千燥，然後蒸發。NMR分析顯示大部分粗混合物還處於幵環狀態。將混合物溶於CH3COOH，在80°C下加熱過夜，使開環形式進行環閉合。然後回收醯化形式的產物，用HC16N在60。C處理過夜使之去醯基，得到標題化合物(0.816g,收率60%)。C8H8N4力畫NMR(DMSO-d6):4.81(2H，bs)，5.92(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，7.76(2H，d)，8.51(1H，d)，11.96(1H，bs)5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺a)3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯將二氟甲氧基-苯甲酸(2.0g，10.6mmol，1.0eq)溶於MeOH(15mL)加入催化量的硫酸，回流過夜，然後減壓蒸發溶劑，將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至pH為鹼性。將有機相干燥，減壓蒸發，產物不經進一步純化即用於後續步驟(1.9g，收率90%)。C9H8F2O3^-NMR(DMSO-d6):3.86(3H，s),7.33(1H,t，J=73.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.59(1H，t，J=8.0Hz)，7.67(1H，s);7.82(1H，d，J=7.6Hz)。b)3-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Albis)，以3-二氟曱氧基-苯曱酸曱酯(1.5g，7.4mmol，1.0eq)為原料製備產物。加入HC1水溶液使粗產物沉澱得到產物，將其直接用於下一步驟。C10H7F2NO2c)5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氮基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經Si柱純化(梯度洗脫劑為100%EtOAc至乙酸乙酯:MeOH卯:IO)。得到1.45g標題產物(收率87%)。C10H9F2N3OiH-NMR(DMSO-d6):4.89(2H，brs)，5.75(1H，)，7.02(1H,d)，7.25(1H，t，J=74.0Hz)，7.36-7.42(2H,m)，7.48-7.50(1H，d)，11.76(1H，brs)5-吡唑並l，5-a吡咬-3-基-2H-吡唑-3-基胺a)3-氧代-3-吡唑並[l，5-al吡咬-3-基-丙腈在氮氣下，將乾燥乙腈在曱苯中的溶液(0.66mL，13mmol，5eq)冷卻至-78。C，然後滴加正丁基鋰在正己烷中的溶液(S.:2mL，13mmol，5eq)。將混合物在-78。C下攪拌20分鐘，然後加入吡唑並[l，5-al吡咬-3-曱酸甲酯(0.46g，2.6mmol，1eq，根據才艮道的方法製備(Anderson等JournalofHeterocyclicChemistry1981，18，1149-1152))在甲苯中的溶液，佳反應升至室溫。約20分鐘後反應結束，將混合物冷卻至0°C，加入HC12N至pH2。回收有才M目，用Na2S04乾燥並減壓濃縮得到標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。C10H7N3Ob)5-吡唑並[1，5-a吡咬-3-基-2H-吡唑-3-基胺向3-氧代-3-吡唑並[l，5-a吡啶-3-基-丙腈(0.66g，3.6mmol)在無水EtOH(25mL)中的溶液中加入一7jc合肼(0.44mL，9.0mmol),加熱回流18小時後冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶於DCM，用水洗滌。減壓蒸發有樹目得到粗產物，粗產物經Si02柱純化(DCM至DCM:MeOH95:5至85:15梯度洗脫)，得到標題化合物，41%收率(0.29g，1.48mmol)。C10H9NS力畫醒R(DMSO-d6):8.68(s，1H);8.21(s，1H);7.92(s，1H);7.28(s，1H);6.90(s，1H);5.75(s，1H);5.10(s,2H)。質量(計算值)199];(實測值)[M+H+=200。LCRt=0.86min，92%(5分鐘方法)。tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69o-溴-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般合成方法N一NQDIPEAfjuii-tABrOCI'」hrsn'n-NHn=1，2,3在氮氣下，將co-溴烷醯氯(15.7mmol,1eq)在乾燥DMA(35mL)中的溶液冷卻至-10。C(冰7JC浴)；在30分鐘內加入5-芳基/雜芳基-lH-吡唑-3-基胺(15.7mmol，1eq)和二異丙基乙基胺(15.7mmol，1eq)在乾燥DMA(15mL)中的溶液。在-10。C下反應2小時後，通常根據LC-MS的監測可證實反應結束(也檢測到吡唑環的醯化)。然後加入1120(約50mL)終止反應，濾出加水時形成的大量白色沉澱。用Et20(3X10mL)洗滌通常可以更有效地除去吡唑環上醯化的副產物。co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般合成方法將(o-溴-鏈烷酸[5-芳基-lH-吡唑-3-基l-醯胺(0.6mmol，1eq)溶於DMF(4mL)，加入^f匕鈉(0.6mmol，1.0eq)、隨後加入仲胺(1.5mmol，2.5eq)和二異丙基乙基胺(0.6mmol，leq)。然後將反應液在氮氣下、+50°C下攪拌18小時。反應結束後(LC-MS監測)，減壓除去溶劑，所得的油性殘餘物溶於DCM(20mL),用飽和Na2C03(2X20mL)和飽和NaCl(2X20mL)洗滌，用Na2S04乾燥有機相，減壓除去溶劑。標題化合物經矽膠柱或製備型HPLC純化。70一鍋法合成o-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法醯化-親核取代通過M酸路線合成co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法0x^NaOHN、nhHCI0CDI0N，n-1,2'3co-氨基酯的一般合成方法(路線CI)向胺X(65mmo1)在甲苯(15mL)中的溶液中，加入co-溴烷酸乙酯(26mmol)並將反應混合物回流10小時。將混合物冷卻至室溫，然後濾出固體並用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液得到co-氨基酯，其不經進一步純化即用於下一步。將o-溴鏈烷醯氯(0.94mmol，leq)在DMA(lmL)中的溶液冷卻至0°C，加入3-氨基-5-芳基/雜芳基吡唑(0.94mmol，leq)和二異丙基乙基胺(1.88mmol，2eq)在DMA(2mL)中的溶液並將反應液在0°C下攪拌1小時。然後加入仲胺(2.35mmol，2.5eq)和Nal(0.94mmol，1eq)。對於3碳鏈衍生物，反應通常在室溫下在2小時後完成；對於4碳鏈衍生物，通常將反應混合物在60。C下加熱24-48小時。溴中間體完成轉化時(LC-MS監測)，減壓除去溶劑。將殘餘物溶於DCM(2mL)，用飽和Na2C03水溶液洗滌。減壓濃縮有機相，粗產物從CH3CN中重結晶或經Si02柱純化(梯度洗脫:100%DCM至DCM-NH3MeOH2N溶液8:2)或經製備型HPLC純化(標準酸性件)。co-胺基酸的一般合成方法(路線C2)向上步獲得的o-tJ^鏈烷酸乙酯粗品(約25mmol)在15mL水中的混懸液中，加入NaOH(1.4g，25mmol)並將混合物回流加熱16小時。然後將反應液冷卻至室溫，在0。C下用HC16N酸化溶液，然後減壓濃縮。用EtOH和NaCl處理殘餘物，濾除沉澱物。減壓蒸發溶劑得到o-胺基酸，為白色固體或無色油。4-(2-甲基-派咬-l-基)-丁酸a)4-(2-甲基-哌咬-l-基)-丁酸乙酯根據co-氨基酯的一般合成方法(路線Cl)製備標題化合物。濾除過量的2-甲基哌咬後，減壓濃縮有機相得到4.6g氨基酯(收率99。/。)，其不經進一步純化即用於下一步。C12H23N02iH-醒R(DMSO-d6):0.94(3H，d，J=6.0Hz);1.11-1.19(4H，m);1.31-1.40(1H，m);1.46-1.62(5H,m);1.97-2.02(1H，m);2.12-2.28(5H，m);2.52-2.59(1H，m);2.68-2.73(1H，m);4.02(2H，q，J=7.2Hz)。b)4-(2-甲基-哌咬-l-基)-丁酸根據w-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水得到4.1g標題化合物(99%收率)。C10H19NO2^-NMR(DMSO-d6):1.01(3H，d,J=6.4Hz);1.19-1.27(2H，m);1.40-1.49(2H，m);1.54-1.61(4H，m);2.10-2.13(2H，m);2.18-2.25(1H，m);2.28-2.35(1H，m);2.42-2.48(1H，m);2.62-2.69(1H,m);2.69-2.84(1H，m)。4-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸a)4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-丁酸乙酯根據co-氨基酯的一般合成方法(路線Cl)製備產物。濾除過量的2-甲基72吡咯烷後，減壓濃縮有機相得到4,lg氨基酯(收率99。/。)，其不經進一步純化即用於下一步。CH21N02iH-NMR(CDci3):1.09-1.11(3H，m);1.23(3H，t，J=6.8Hz);1.41-1.48(2H，m);1.63-1.95(6H，m);2.10-2.14(2H，m);2.78-2.81(1H，m);3.17-3.21(2H，m);4.10(2H，q，J=7.2Hz)b)4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-丁酸根據w-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水並從丙酮中結晶得到1.4g標題化合物(49%收率)。C9H17N02力-畫R(DMSO-d6):1.31(3H，d,J=6.4Hz);1.51-1.60(1H，m);1.81-1.91(4H，m);2.03-2.17(1H，m);2.24-2.37(2H，m);2.82-2.95(1H，m);2.97-3.02(1H，m);3.19-3.32(2H，m);3.49-3.57(1H,m);10.06(1H，brs)。4((S)-2-甲基-嗛咬-l-基)-丁酸a)4-((S)-(2-曱基-哌咬-l-基)-丁酸乙酯根據co-氨基酯的一般合成方法(路線Cl)製備產物。濾除過量的(S)-2-甲基旅咬後，減壓濃縮有機相得到2.4g氨基酯(收率92。/。)，其不經進一步純化即用於下一步。C12H23N02'H-NMR(CDci3):0.93(3H，d，J=6.0Hz);1.10-1.21(5H，m);1.31-1.39(1H，m);1.44-1.64(5H，m);1.97-2.03(1H，m);2.11-2.25(4H，m);2.53-2.59(1H,m);2.68-2.72(1H,m);4.01(2H，q，J=6.8Hz)。b)4((S)-2畫甲基-哌咬-l畫基)-丁酸根據co-氛基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水得到1.9g標題化合物(85%收率)。^-NMR(DMSO-d6):1.22(3H，d,J-6.4Hz);1.40-1.43(1H，m);1.50-1.70(4H，m);1.76-1.83(3H，m);2.26-2.33(2H，m);2.80-2.89(2H，m);2.95-3.00(1H，m);3.11-3.19(2H，m)。4-((R)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸a)4-((R)-2-曱基-吡咯烷-l-基)-丁酸乙酯將(R)-2-曱基-吡咯烷鹽酸鹽(1.0g，8.2mmol，1.1eq)溶於2-丁酮(25mL)並加入碳酸鉀(2.2g，15.7mmol，2.1eq)。加入4-溴丁酸乙酯(1.07mL，7.5mmol，1.0eq)並將反應混合物回流2天。將混合物冷卻至室溫，濾除固體，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液得到1.5g標題化合物(收率99。/0)，其不經進一步純化即用於下一步。CuH21N02'H國匪R(腿SO-d6):0.95(3H，d，J=6.0Hz);1.15(3H，t，J=7.2Hz);1.20-1.27(1H，m);1.56-1.64(4H，m);1.77-1.86(1H，m);1.91-1.99(2H，m);2.15-2.22(1H，m);2.25-2.30(2H，m);2.62-2.69(1H，m);2.97-3.01(1H，m);4.01(2H，q，J=7.2Hz)。b)4-((R)-2-曱基-吡咯烷-l-基)-丁酸根據co-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水得到1.4g標題化合物的鹽酸鹽(88%收率)。C9H17N02^畫NMR(DMSO-d6，鹽酸鹽)1.34(3H，d，J=6.4Hz);1.561.61(1H，m);1.83-1.92(3H,m);2.11-2.14(1H，m);2.31-2.39(2H,m);2.81-2.90(1H，m);2.95-3.04(1H，m);3.19-3.44(3H，m);3.51-3.58(1H，m);10.20(1H，brs);12.29(1H,brs)。2-甲基-4-(吡咯烷-l-基)-2-丁酸a)4-溴-2-甲基-丁醯溴將2-曱基丁內酯(50mmol，5.0g)和三溴化磷(41mmol，3.7mL)在140。C下加熱2.5小時。將反應混合物轉移至Kugelrohr蒸餾器中減壓蒸餾(40mmHg,T-128。C)得到6.21g(收率51%)4-溴-2-甲基-丁醯溴，為無色透明油。C5H8Br20力-匪R(CDCb):3.45(2H，t，J=6.8Hz);3.22-3.18(1H，m);2.42-2.36(1H，m);1.99-1.94(1H，m);1.32(3H，d，J=7.2Hz)。b)4-溴-2-甲基-丁酸曱酯將4-溴-2-甲基-丁醯溴(6.2g，43.0mmol，1.0eq)在CHC13(10mL)中的溶液冷卻至0。C。緩慢加入MeOH(10mL)，在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於CHC13,用水和鹽水洗滌。收集有機層，用Na2S04乾燥。蒸發溶劑得到4-溴-2-曱基-丁酸甲酯，為粘稠油(4,3g，收率51%)。C6HBr02^陽匪R(DMSO-d6):1.19(3H，d，J=7.2Hz);1.94-1.89(2H，m);2.29-2.23(2H，m);3.43-3.40(1H，m);3.69(3H，s)。c)2-甲基-4-(吡咯烷-l-基)-2-丁酸將吡咯烷(5.4mL，66mmol)溶於甲苯(40mL)。加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(4.3g，22.0mmol)並將反應液攪拌回流2.5小時。減壓除去溶劑和過量的胺得到2-甲基-4-(吡咯烷-l-基)-丁酸甲酯，為粘稠油。將粗產物用MeOH(3mL)稀釋，加入1.0MNaOH水溶液(22mL),將反應回流攪拌18小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮除去有機溶劑和水。加入HC16N至pH4.5;然後加入EtOH沉澱NaCl。過濾後減壓蒸發溶劑(使水浴溫度保持室溫防止酯化)得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸，為黃色油(3.58g，收率90%)。C9H17N02質量(計算值)[199；(實測值)[M+H+]=200。LCRt=1.12min;卯％(5分鐘方法)^-匪R(DMSO-d6):2.79(4H，m);2.73(2H，m);2.37(1H,m);1.84(2H，m);1.81-1.75(3H，brm);1.57(1H，m);1.5(3H,d，J=7.2Hz)2-甲基-4-哌咬-l-基-丁酸將艱咬(l.lmL，20.0mmol，3.0eq)溶於甲苯(15mL)。加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(1.3g，6.6mmol，1.0eq)並將反應液回流攪拌3小時。減壓除去'溶劑和過量的胺得到4-吡咯烷-2-甲基-丁酸曱酯，為粘稠油。將粗產物用MeOH(2mL)稀釋，加入1.0MNaOH水溶液(14mL，7.0eq)，將反應回流攪拌16小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮除去有機溶劑和水。加入HC16N至pH4.5;然後加入EtOH沉澱NaCl。過濾後減壓蒸發溶劑(使水浴溫度保持室溫防止酯化)得到4-吡咯烷-2-曱基-丁酸，為黃色油(0.9g，收率66%)。C10H19NO2質量(計算值)[171];(實測值)[M+H+]=172。LCRt=0.22min;90%(5分鐘方法)。'H-NMR(CDC13):3.66(m,1H);3.59(m，1H);3.53(m，2H);3.45(m，2H);2.93(m，1H);1.62-1.51(brm，8H);1.10(d，3H，J=7.2)5-[1，4-氧氮雜環庚烷-4-基-丁酸將高嗎啉(l.Og，7.3mmol,1.2eq)溶於甲苯(15mL)，加入4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(0.9g，6.1mmol，1.0eq)並將反應液回流攪拌3小時。減壓除去'溶劑和過量的胺得到曱酯，為油狀物。將粗產物用H2O(10mL)和MeOH(2mL)稀釋，加入1.0!\1~3011水溶液(0.3&7.0eq)，將反應回流攪拌18小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮除去有機溶劑和水。加入HC16N至pH4;然後加入EtOH沉澱NaCl。過濾後在室溫下減壓蒸發溶劑得到4-吡咯烷-2-曱基-丁酸，為黃色油(0.9g，收率66%)。C9H17N03力-NMR(DMSO-d6):3.73(m，2H);3.68(m，2H);3.16-3.11(m，2H);2.93(m，2H);2.28(m,2H);2.23(m，2H);1.96(m，2H);1.79(m，2H)。4-吡咯烷-l-基-丁酸a)4-吡咯烷-l-基-丁酸乙酯向吡咯烷(8.42mL，102mmol，4.0eq)在曱苯(30mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol，1.0eq)並將反應液回流10小時。將混合物冷卻至室溫，濾出白色沉澱，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步。b)4-吡咯烷-l-基-丁酸鹽酸鹽將4-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯(約25mmol)混懸於100mLNaOH10%中，加熱回流10小時，然後冷卻至室溫，用AcOEt洗滌。萃取回收水層，在0。C下用HC137。/。調節至pH4，然後減壓濃縮。用EtOH處理殘餘物，然後過濾除去氯化鈉沉澱。將粗品用乙醚處理並過濾；減壓蒸發溶劑得到2.5g標題化合物，為白色固體，步驟a)和b)的總收率為61°/。。C8H15N02質量(計算值)[157；(實測值)[M+H+=158。LCRt=0.21min，100%(5分鐘方法)^-NMR(DMSOd6，HC1鹽)1.80-1.93(6H，m);2.31(2H,t，J=14.8);3.03-3.11(2H，m);3.18-3.32(4H，m，寬峰)4-嗎啉-4-基-丁酸a)4-嗎啉-4-基-丁酸乙酯向嗎啉(8.96mL，102mmol，4.0eq)在甲苯(3011^)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol，1.0eq)並將反應混合物加熱回流10小時，然後冷卻至室溫，濾出白色沉澱，用乙醚洗滌。減壓縮濾液得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步。b)4-嗎啉-4-基-丁酸將4-嗎啉-4-基-丁酸乙酯(約25mmol)混懸於100mLNaOH10%。將反應混合物加熱回流IO小時，然後冷卻至室溫，用AcOEt洗滌。萃取回收水層，在0。C下用HC137%調節至pH4，然後減壓濃縮。用EtOH處理殘餘物，然後濾除沉澱的NaCl。粗產品用丙酮處理，過濾，然後減壓蒸發溶劑得到3.2g標題化合物，為白色固體，步驟a)和b)的總收率為72%。C8H15N03質量(計算值)[I73];(實測值)[M+H+=174。LCRt=0.30min，100%(5分鐘方法)iH畫NMR(DMSO-d6，鹽酸鹽)1.86-1.95(2H,m);2.29-2.34(2H，m);2.94-3.08(4H，m);3.34-3.38(2H，m);3.74-3.83(2H，m);3.88-3.91(2H，m);11.24(1H,s)醯胺偶聯的一般方法向0)-胺基酸(7.93mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的混懸液中，加入N，N，-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)並將混合物在室溫下攪拌2小時(當M酸全部活化時通常可看到混懸液溶解)。然後加入3-氨基-5-芳基/雜芳基吡哇(5.29mmol)並將反應混合物再攪拌10小時。反應結束時(LC-MS監測)，若形成兩種異構體，則將混合物在50。C下加熱至較不穩定的異構體轉化為標題化合物(LC-MS監測)。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌溶劑、萃取，減壓除去溶劑。粗產物在CH3CN中重結晶或經Si02柱純化或經製備型HPLC純化。4-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基胺a)N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基卜乙醯胺將乙醯基胍(2.6g，25.7mmol，3.0eq)溶於無水DMF(40mL)中，加入2-溴-1-(4-三氟曱氧基-苯基)-乙酮(2.4g,8.6mmol，1.0叫)並將混合物在室溫下攪拌4天。減壓除去DMF，殘餘物用水洗滌、過濾，用硫酸鈉乾燥；從MeOH中結晶後得到0.7g標題化合物(收率30%)。C12H10F3N3O2tH-NMR(DMSOd6):2.14(3H，s);7.37-7.40(3H，m);7.88-7.91(2H，m);11.33(1H，s);11.78(1H，brs)。b)4-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基胺將N-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基]-乙醯胺(0.7g，2.6mmol，1.0eq)溶於水(18mL)和甲醇(18mL)，加入20滴石克酸。將反應液回流2天，將混合物乾燥，殘餘物用水稀釋，用NaOH2N將pH調至8，產物用DCM萃取，減壓濃縮得到0.6g標題化合物(收率98%)。C10H8F3N3O^畫畫R(DMSO-d6):5.73(2H，brs);7.10(1H，s);7.26(2H，d，J=8.0Hz);7.67-7.69(2H，m)。實施例15-氮雜環庚烷-l-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基卜醯胺將5-(4-曱氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-胺(0.089g，0.45mmol)溶於DCE:DMF4:1(2.5mL)，加入5-溴正戊醯氯(0.057mL，0.43mmol)，然後加入二異丙基乙基胺(0.078mL，0.45mmol)。在氮氣下，在0。C下將反應攪拌1小時。然後一fe^入氮雜環庚烷(0.152mL，1.35mmol)和更多的二異丙基乙基胺(0.078mL，0.45mmol)。將反應液在+50。C下攪拌18小時。反應結束時(LC-MS監測)，減壓除去溶劑，將所得的油性殘餘物溶於DCM(20mL)，用飽和Na2CO;j(2X20mL)和飽和NaCl(2X20mL)洗滌；有機層用Na2S04乾燥。經製備型HPLC(標準酸性條件)純化得到0.046g標題化合物，為甲酸鹽(O.llmmol，25%收率)。C21H30N4O2質量(計算值)[370.50；(實測值)[M+H+]=371LCRt=1.97，96%(10分鐘方法)NMR(400MHz,DMSO-d6):1.79-1.71(6H,m);1.89(6H，m);3.17(2H，t);3.34(2H，m);3.82(3H，s);6.7(1H，s);6.98(2H，d);7.58(2H，d);8.26(1H，HCOOH，s);10.21(1H，s)。實施例25-(4-甲基-哌咬-1-基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基卜醯胺將5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺(0.106g，0.6mmol)溶於DMF(2mL)，加入^H匕鈉(0.045g，0.6mmol)，然後加入4-曱基哌啶(0.054mL，1.5mmol)和二異丙基乙基胺(0.052mL，0.6mmol，1eq)。將反應在氮氣下，在+50。C下攪拌18小時。反應結束時(LC-MS監測)，減壓除去溶劑，將所得的油性殘餘物溶於DCM(20mL)，用飽和Na2C03(2X20mL)和飽和NaCl(2X20mL)洗滌；有機層用Na2SCXj乾燥。經製備型HPLC(標準酸性^H中)純化得到0.057g標題化合物，為曱酸鹽(0.14mmol，45%收率)。C2iH3。N402質量(計算值)[370.50];(實測值)[M+H+]=371.26LCRt=1.73，100%(10分4中方法)NMR(400MHz，DMSO-d6):0.84(3H，d，J=6.23Hz);1.13-1.07(2H,m);1.33-1.27(4H，m);1.45(IH，m);L50(2H,m);1.96(2H，m);2.26(2H，m);2.35(2H，m);2.88(2H，m);3.14(3H，s);6.71(IH，s);6.96(2H，d);7.6(2H，d);8.17(IH，s，HCOOH);10.13(IH，s)。實施例35-(4-乙醯基-[l，4]二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸(5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-基)-醯胺將溴戊醯氯(1.62mL，12.12mmol)溶於DMA(50mL)。在0。C向其中逐份加入5-蓉汾-2-基-2H-吡唑-3-基胺(2g，12.12mmol)和DIEA(2.1mL,8012.12mmol)的溶液。將反應混合物在0°C下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。共3小時後，向混合物中加入三膦睃基甲基胺(PS-Trisamine)(lg，約4mmol/g)並攪拌2小時。然後加入N-乙醯基高艱漆(4.3g，30.3mmol)並將混合物在室溫下再攪拌60小時。減壓蒸發DMA後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用固體NaOH鹼化水層，用乙酸乙酯在pH=10萃取，然後在pH-ll再萃取。將所有有機層合併、乾燥、蒸發。殘餘物經珪膠色語法純化(梯度洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9:1至乙酸乙酯/甲醇8:2得到標題化合物，為黃色油(800mg，17。/。)。C19H27N502S質量(計算值)[389.52；(實測值)[M+H+=390.11匪R(400MHz,CDC13):1.52(2H，m);1.77(2H，m);1.82(2H,m);2.13+2.09(3H，s);2.44(2H，m);2.56(2H，m);2.62(1H，m);2.76-2.70(3H，m);3.51(2H，m);3.61(1H,m);3.64(1H，m);6.48(1H，s);6.56(IH，s);7.05-7.02(2H，m);6.9-7.26(2H，m);8.94(IH，s);9.53(1H，s)。將HC1在乙醚中的溶液(1.05mL，2N)加至(5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸(5-蓉汾-2-基-2H-吡唑-3-基)-醯胺(80Omg，2.05mmol)在MeOH(10mL)中的混懸液中，將標題化合物轉化為鹽酸鹽。將該溶液室溫攪拌l小時，然後蒸發至幹得到標題化合物，為黃色粉末(750mg，86%)。實施例45-(4-乙醯基-[l，4I二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基J-醯胺a)第一種方法ai)5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基]-醯胺在氮氣下，將5-溴戊醯氯(2.1mL,15.7mmol，1eq)在乾燥DMA(35mL)中的溶液冷卻至-10。C(水水浴)，在30分鐘內將5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基胺(3.0g，15.7mmol，1eq)和二異丙基乙基胺(2.74mL，15.7mmol，1eq)在乾燥DMA(15mL)中的溶液加至其中。在-10。C下2小時後，LC-MS顯示反應結束，加入水(約50mL)終止反應。濾出固體沉澱物，用乙醚洗滌得到4.68g5-溴-戊酸[5-(4-甲lLS-苯基)-lH-吡唑-3-基]-醯胺，為白色粉末(13.3mmol，85%收率)。mp=149.5-151.50C。C15H18BrN302質量(計算值)[352.23；(實測值)[M+H+=352.09/354.10LCRt=2，07，95%(5分4中方法)NMR(400MHz,DMSO-d6):1.69-1.63(2H，m);1.81-1.75(2H，m);2.29(2H，t);3.52(2H，t);3.75(3H，s);6.75(1H，bs);6.96(2H，d);7.6(2H，d);10.28(IH，s);12.57(1H，s)aii)5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺向750mg(1.96mmol)5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺在7mLDMA中的溶液中，加入N-乙醯基-二氮雜蕈(278mg，1.96mmol)和Nal(240mg，1.96mmol),在60。C下加熱18小時。轉化結束時(LC-MS監測)，用20mLDCM稀釋，用水洗滌。減壓濃縮有;M目，得到的殘餘物用Si02柱(IOg)純化(梯度洗脫DCM至DCM-MeOH90:10)。回收純標題化合物(380mg)(收率46%)。C22H31N503質量(計算值)[413];(實測值)[M+H+]=414LCRt=1.91，100%(10分鐘方法)iH-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.53-1.75(4H,m)，1.902.15(5H,m)，2.28-2.42(2H，m)，2"0-3.26(3H，m)，3.34-3.58(3H，m)，3.71-3.88(7H，m)b)第二種方法bi)5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺(一鹽酸鹽)在畫10。C下，向5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基胺(12g，62.8mmol)和N，N-二異丙基乙JJ^(10.96mL，62.8mmol)在乾燥N，N-二甲基甲醜胺(150mL)中的溶液中緩慢(約40min)加入5-溴戊醯氯(8.4mL，62.8mmol)在乾燥N，N-二甲基甲醯胺(50mL)中的溶液並將反應混合物在-10至0°C下攪拌8小時。在0。C下加入碘化鈉(9.44g，62.8mmo1)，然後加入N-乙醯基高哌嗪(8.24mL,62.8mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(10.96mL，62.8mmol)，然後將反應混合物在50。C下攪拌18小時。真空除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(500mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，在室溫下攪拌30分鐘。分離有機層，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑得到25.8g(99%)5-(4-乙醯基-1，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺，為粘稠的淡黃色油(粗產物)。然後在室溫下向粗產物5-(4-乙醯基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)-1^-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺(游離鹼)在二氯甲烷(270mL)中的溶液中緩慢加入氯化氫(65mL，1.0M乙醚溶液)。將所得的混懸液在室溫下攪拌1小時，真空除去溶劑得到33g—鹽酸鹽，為黃色泡沫狀物。在60-70°C下，將該泡沫溶於溶劑(330mL，乙腈甲醇=33:1)中，加入晶種。將混合物緩慢冷卻至室溫，在室溫下攪拌15小時。濾出形成的沉澱得到20.5g(72%)標題化合物的一鹽酸鹽，為白色晶體。MS[M-H_m/z412.3;mp.132-1330C。c)第三種方法Ci)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈將茴香酸甲酯在乙腈中的溶液冷卻至-10。C。在最少3小時內滴入雙(三甲基甲珪烷基)#/(匕鋰(1MTHF溶液)。將混合物保持在-10至0°C至反應結束。加水終止反應，用濃鹽酸將pH調至3-4。將混合物攪拌l小時，過濾分離產物，用水洗滌，在真空烘箱中乾燥。收率73%。cii)5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-胺將3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈在乙醇中的混懸液加熱至60。C。在該溫度下，在至少30分鐘內滴入7jC合肼。將所得溶液保持在60。C直至反應結束，通常需要15-18小時。加水終止反應，蒸餾至約5體積除去乙醇。83過濾分離產物，用水洗滌，在真空烘箱中乾燥。收率88-95%。ciii)5-溴-1^-(5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺將5-(4-甲氡基苯基)-lH-吡唑-3-胺和二異丙基乙基胺在10體積的9:1的乙腈:DMF混合物中的溶液冷卻至-10。C。在-10。C下，在至少3小時內，滴加5-溴戊醯氯。所得溶液保持在-10。C直至反應結束，通常需2小時。加水終止反應，過濾分離產物，用水和TBME洗滌，抽乾。在35。C下，將產物溼餅通過在TBME中再次形成漿體進行純化，至少保持2小時。收率為70-80%。civ)5-(4-乙醯基-l，4-二氮雜環庚烷-l-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-lH-吡唑-3-基)戊醯胺在室溫下，將溴吡哇與K;jC03和KI在10體積的丙酮中混合，在1小時內加入N-乙醯基高哌溱。將反應混合物攪拌至反應結束。將混合物過濾除去無機物，用丙酮洗滌並蒸餾至2體積。將游離鹼萃取至甲基THF/EtOH中，用NaCl和NaHC03洗滌。用EtOH替代溶劑，測定溶液濃度，根據溶液中游離鹼濃度，將0.93當量的HC1加至丙酮、乙醇和水的混合物中。小心監測pH，得到期望的l型晶體產物，總收率70%。d)第四種方法di)5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基胺中間體5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基胺可從Sigma-Alrich(USA)商購獲得，也可才艮據以下一般方法製備芳基P-酮腈的合成在氮氣下，向芳香酯(6.5mmol)在乾燥甲苯(6mL)中的溶液中，小心加入NaH(50-60%在礦物油中的^t液，624mg，13mmol)。將混合物在80。C下加熱，然後滴入乾燥CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。將反應液加熱18小時，產品通常以鹽的形式從^^應中沉澱出來。將反應冷卻至室溫，濾出形成的固體，溶於水中。將該溶液用2NHC1溶液酸化至pH2-4，濾出沉澱的產物。若無沉澱析出，用DCM萃取產物。經水性處理，產物純度通常足夠高，不經進一步純化即可用於下一步驟。一步收率通常為40-80%。芳基氨基吡唑的合成向P-酮腈(7.5mmol)在無水EtOH(15mL)中的溶液中加入一7JC合肼(0.44mL，9.0mmol)並將反應液回';U口熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶於20mLDCM中，用水洗滌。將有才;i4目濃縮得到粗產物，經Si02柱純化，或從乙醚中沉澱純化。例如，2-甲IL^衍生物經珪膠色謙法純化，用DCM/MeOH梯度洗脫(100%DCM至90/10DCM/MeOH);3-甲氧基衍生物在乙醚中研磨。收率通常為65-卯％。dii)5-溴-戊酸5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基醯胺在氮氣下，將5-溴戊醯氯(2.1mL，15.7mmol)在千燥二甲基乙醯胺(DMA)(35mL)中的溶液冷卻至-10。C(冰水浴)，在30分鐘內，加入5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基胺(3.0g，15.7mmol)和二異丙基乙基胺(2.74mL，15.7mmol)在乾燥DMA(15mL)中的溶液。在-10。C下反應2小時後，LCMS顯示反應結束(也檢測到吡唑環上發生跣化作用)。加入水(約50mL)終止^^應，濾出加入水時形成的大量白色沉澱。當終止反應前將反應溫至室溫時，推斷可能發生Br與Cl的交換，其在後續步驟中會引M應性問題。用乙醚洗滌(3x10mL)有效地除去了副產物(吡唑環上的醯化作用)。得到4.68g標題化合物，為白色粉末(13.3mmol，85%收率)。Mp=149.5-151,50C。diii)5-(4-乙醯基-l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑將5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基醯胺(1.5g，4.26mmol)溶於DMF(15mL)，加入碘化鈉(0.64g，4.26mmol)，然後加入N-乙醯基高哌嚷(0.56mL，4.26mmol)和二異丙基乙基胺(0.74mL,4.26mmol)。在氮氣下，在50。C下攪拌18小時。反應結束時(LCMS監測)，減壓除去溶劑，將所得油性殘餘物溶於DCM(20mL),用飽和Na2C03(2x20mL)和飽和NaCl(2x20mL)洗滌，用Na2S04乾燥。除去溶劑後得到1.7g粗產物，為粘稠油。產物經Si02色鐠法純化(IST的10g矽膠柱-快速色譜法SI11)，洗脫劑為DCM和DCM:MeOH9:1，得到0.92g純淨產物和0.52g純度稍差的產物。用5gSi02柱再次純化純度較差的產物，洗脫劑同上。共得到1.09g5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸[5-(4-甲緣-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺(2.64mmol，62%收率)，為淡黃色粘稠油。MS(ES+):414.26(M+H)+。div)5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺鹽酸鹽將5-(4-乙醯基-[l，41二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺(1.05g，2.54mmol)溶於最少量的DCM(5mL)中，冷卻至0。C。加入HCl(2.0M在Et20中的溶液，1.4mL,2.89mmol)，在室溫下攪拌混合物至鹽完全沉澱(約10min.)。濾出固體，用乙醚洗滌若干次，在乾燥器中乾燥得到1.09g鹽酸鹽(2.42mmol，95%收率)。由於樣品吸溼性很強，所以未測定熔點。MS(ES+):414.26(M+H)+。e)第五種方法ei)5-(4-乙醯基-[1，4二氮雜環庚烷-l-基)-N-[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基陶戊醯胺向裝有氮氣入口、攪拌器、冷^/蒸餾頂端裝置、溫控裝置和夾層外殼的3L柱狀反應器中，加入5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基l醯胺(0.15kg，0.426mol)、碳酸鉀(0.059kg，0.426mol)、珙化鉀(0.071kg，0.426mol)和丙酮(1.18kg，1.5L)(20°C下)形成白色混合物。將混合物在25-30。C下攪拌(235rpm)至少15分鐘。在至少45分鐘內，通過加料漏鬥向反應器中加入N-乙醯基高哌溱(0.062kg，0.057L，0.434mol)，使溫度保持在25-30。C。用0.05L丙酮洗滌加料漏鬥，反應器中混合物保持白色。在25-30。C下攪拌(235rpm)至少16小時，形成白色/黃色混合物。用HPLC監測反應，反應器中原料(溴吡唑)^2%且碘吡唑《2%時認為反應結束。在至少15分鐘內，在攪拌(295rpm)下將反應物溫度降至5-15。C形成白色/黃色混合物，繼續攪拌至少l小時。用實驗室真空泵和裝有濾紙的布氏漏鬥對混合物過濾1.5分鐘除去無機物。在5-15。C下用丙酮洗滌濾餅兩次(共0.24kg，0.30L)。將洗滌液與過濾的母液合併後用合併液洗滌反應器。將濾液濃縮至約0.45L得到澄明溶液。eii)水性處理-在25。C下，向裝有第i步產物的反應器中，加入新制的1.5L甲基THF(1.22kg，1.42L)和乙醇(0.059kg，0.075L)的均一溶液，形成混濁溶液。在25。C下向其中加入0.45L5%氯化鈉(0.022kg)在水(0.43L)中的溶液。將形成的混合物在攪拌下在15分鐘內加熱至30-35°C，形成澄明的兩相溶液。停止攪拌，靜置分層，產物在上層中。將兩層分離，使乳狀液保留在上層有機層中。留下有機層，在25。C下，用5。/。的碳酸氬鈉(0.03kg)在水(0.57L)中的均一溶液洗滌有機層，在10-15。C下至少攪拌5分鐘。停止攪拌，靜置分層，產物在上層中。分離兩層，使乳狀液保留在上層有機層中。留下有機層，濃縮至(U5L,形成混濁溶液。將混合物用乙醇處理除去殘餘水分。eiii)5-(4-乙醯基-[1，41二氮雜環庚烷-1-基)-1^[5-(4-甲氧基-苯基)-111-吡唑-3-基I-戊醯胺HC1向含有第ii步產物的反應器中，加入0.47kg(0.60L)丙酮。在攪拌下，將形成的混合物在至少10分鐘內加熱至25-30。C，形成混濁溶液。將反應器內的物質用聚丙烯濾墊抽濾至2L配衡吸濾瓶中使之澄清，使內容物一直保持在25-30。C。保持負壓，直至過濾結束。在20-25。C下，用丙酮(0.05L)洗滌反應器和濾墊。將吸濾瓶中的濾液轉移至反應器中並用丙酮(0.05L)衝洗。製備5%HC1(0.042kg，0.036L)在丙酮(0.174L)和乙醇溶液(0.0174L乙醇:丙酮(91:9)v/v)中的溶液，在10°C下攪拌至得到均一溶液。向反應器中加入0.05L水形成澄明溶液。將三分之一的製備的5%HC1溶液(0.076L)在至少20分鐘內加至反應器中，使溫度保持在20-25。C。然後在至少20分鐘內，將第二個三分之一的5%HC1溶液(0.076L)加至反應器中，使溫度保持在20-25°C。將75mg5-(4-乙醯基-[l,4二氮雜環庚烷-l-基)-N-[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基I-戊醯胺HC1(例如1型)加入反應器中作為晶種，然後在最少20分鐘內加入最後三分之一的5%HC1溶液(0.076L)，使溫度保持在20-25。C。然後在至少30分鐘內再加入0.08當量的5%HC1溶液(0.023L)，使溫度保持在20-25。C。準確監測pH使pH為5.2-5.8。將混合物在20-25。C下至少攪拌1小時，形成稀混懸液。在至少60分鐘內，加入丙酮(0.6L),使溫度保持在20-25。C。將混合物在20-25°C攪拌至少60分鐘。在至少3小時內，向反應器中加入丙酮(1.5L),使溫度保持在20-25。C，形成稠的混懸液。將混合物在20-25。C下攪拌至少12小時。當母液中的產物《20%時認為結晶結束。然後用布氏漏鬥(聚丙烯濾墊)和實驗室真空泵抽濾混合物。將水(0.009L)、丙酮(0.23L)和0.06L醇(乙醇丙酮(91:9)v/v)的溶液攪拌至形成均一溶液(20%乙醇，3%水，共77%丙酮)。用該溶液洗滌濾餅兩次(0.15Lx2)。將水(0,009L)、丙酮(0.171L)和0.12L醇(乙醇丙酮(91:9)v/v)的溶液攪拌至形成均一溶液(40%乙醇，3%水，共57%丙酮)。用該溶液洗滌濾餅(0.30L)。停止滴液後，用實驗室真空泵在氮氣下抽吸溼濾餅30分鐘。用HPLC檢測產品純度，若總雜質未能《2%則繼續洗滌。產物在真空烘箱中在氮氣流下乾燥，溫度為38-45°C，將真空在20託下維持至少12小時，直至乾燥失重低於1%。乾燥後，得到0.119kg標題化合物，收率62%(考慮在過程中除去的小份樣品，調整後的收率為67%;考慮濃度或純度，調88整後的收率為60%)。熔點=185°C;晶型=1型；粒徑=D90<89.4um，D50<19.2um。f)5-(4-乙醯基-[l，4I二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺鹽酸鹽本實施例描述5-(4-乙醯基-[1，4二氮雜環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-曱|^-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺鹽酸鹽的製備。鹽酸鹽形式易形成固體。實際上，至少觀察到4種不同的鹽酸鹽晶型(即多晶型，見下表)。tableseeoriginaldocumentpage89用差示掃描量熱儀(TA儀器，型號Q1000)測量每種固體形式的DSC數據，參數為50mL/min吹掃氣體(]\2);掃描範圍40-200。C，掃描速率10°C/min。使用熱重分析儀(MettlerToledo,型號TGA/SDTA851e)測量TGA數據，參數為40ml/min吹掃氣體(N。；掃描範圍30_250°C;掃描速率10。C/min。使用X射線粉末衍射儀(Bruker-axs，型號高級D8)獲得X射線衍生圖鐠，參數為電壓40kV，電流40.0mA，掃描範圍(29)5-30。，掃描步幅0.01。，總掃描時間33分鐘，VANTEC檢測器。防散射狹縫1mm。圖1-7給出了鹽酸鹽的特徵數據。鹽酸鹽具有多晶型，各晶型DSC吸熱峰位於119°C(III型)、127。C(IV型)、167。C(II型)和186。C(I型)。另一種形式可能為乙醇溶劑化物形式，其具有多個吸熱峰，對應於l)去溶劑化，約100。C;2)1型，約183。C;3)可能另一種多晶型，約200。C。以下的晶型表舉例說明了觀察到的鹽酸鹽各晶型的某些特徵。晶型表tableseeoriginaldocumentpage90(RH50%時7%;參見圖12)在所觀察的鹽酸鹽的各晶型中，只有I型(186。C)相對沒有吸溼性，在RH低於或等於70%的條件下達到平衡時僅吸收約0.5%的水分。在70-100%RH條件下，I型吸收至少約12%的水分，但隨著RH下降，其失去吸收的水分而沒有顯著的滯後現象。未觀察到水合鹽酸鹽的證據。取決於反應性結晶過程中溶液中存在的鹽酸的量，也有多鹽酸鹽形成。將溶液pH調至約4-5可將多鹽酸鹽轉化為一鹽酸鹽。但是繼續調節則可導致形成無機鹽。在一些實施方案中，製備純一鹽酸鹽的條件是鹽酸當量和漿體pH分別為<0.95叫.(例如0.93)和pH.5(參見例如，圖8-11)。g)鹽酸鹽某些晶型的特徵本實施例描述5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-戊酸5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺鹽酸鹽的兩種出人意料的無吸溼性晶型(1型和II型，如上所述)的特徵兩中晶型均易溶於水。I型熔點為185°C(±2°C);II型的熔點為166°C(±2°C)。I型在相對溼度(RH)約為50%時吸收水分，並且最終吸收不超過約2%的水分(90%RH),並且隨RH下降(^應混合物在60°C下加熱，直至LC-MS顯示溴中間體完全轉化，此時將反應冷卻，減壓除去溶劑，將殘餘物溶於DCM(2mL)，用飽和Na2C03溶液洗滌。減壓濃縮有;M目，粗產物經矽膠柱純化(梯度洗脫劑為100%DCM至DCM-NH3MeOH2N溶液8:2)，然後經製備型HPLC純化。收集含有標題化合物的級份，得到15mg(4.4%的收率)甲酸鹽。C19H25FN40質量(計算值)[344；(實測值)[M+H+=345LCRt=1.64，100%(10分鐘方法)iH畫NMR(400MHz,DMSO-d6):1.37-1.58(IOH，m);2.27-2.31(2H，m);2.35-2.44(6H，m);6.85(1H，s);7.14(1H，t，J=8.6Hz);7.45(1H，m)，7.53-7.55(2H，m);8.21(1H,s，曱酸鹽)；10.47(1H，s)。實施例185-氮雜環庚烷-l-基-戊酸(5-吡咬-4-基-lH-吡唑-3-基)-醯胺3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈根據路線A1的一般方法，經簡單修改後製備產物。在氮氣下，向3g(22mmol)異煙酸甲酯在乾燥甲苯(30mL)中的溶液中小心加入NaH(50-60%在礦物油中的分歉液，1.75g，44mmol)。將混合物加熱至卯。C，然後滴入乾燥CH:jCN(5.39mL，103mmol)。將反應液加熱18小時，產物從反應混合物中以鈉鹽形式析出，將反應冷卻至室溫，濾出固體，再溶於水中，用6NHCl溶液調至pH5-6，用DCM萃取產物。再次調節7jc相pH至4-5，再次用DCM萃取得到更多產物。合併有機相，乾燥並蒸發。產物直接用於下一步驟，粗產物收率58%。b)5-吡咬-4-基-lH-吡唑-3-基胺根據路線A2的一般方法，經簡單修改後製備產物。向3-氧代-3-他咬-4-基-丙腈(1.86g，12.74mmoL)在無水EtOH(35mL)中的溶液中加入一水合肼(0.74mL，15.29mmol)並將反應液加熱回流2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑。粗產物用乙醚洗滌後得到標題化合物(收率39%)。C8H8N4質量(計算值)[160；(實測值)[M+H+-161LCRt=0.23，100%(5分鐘方法)'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5.02(2H，s);5.85(1H，s);7.59(2H，d，J=6Hz);8.50(2H，d，J=6Hz);11.93(1H，s)。c)5-氮雜環庚烷-l-基-戊酸(5-吡咬-4-基-lH-吡唑-3-基)-醯胺根據一鍋法合成co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法製備產物。在氮氣下，將5-溴戊醯氯(0.125mL，0.94mmol)在乾燥DMA(1mL)中的溶液冷卻至-10。C(冰水浴)，加入5-吡咬-4-基-lH-吡唑-3-基胺(151mg，0.94mmoI)和二異丙基乙基胺(0.324mL，1.88mmol)在乾燥DMA(1ml)中的溶液。將反應液在0°C下攪拌l小時，然後加入氮雜環庚烷(0.265mL，2.35mmol)和Nal(0.94mmol，1eq)。將反應混合物加熱至60°C直至LC-MS分析顯示溴中間體完全轉化，此時將反應液冷卻，減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶於DCM(2mL)，用飽和Na;jC03溶液洗滌，減壓蒸發有機相，粗產物經矽膠柱純化(梯度洗脫劑為100%DCM至DCM-NH3MeOH2N溶液8:2)，收集含有標題化合物的級份(30mg，8.8%收率)。C19H27NsO質量(計算值)341；(實測值)[M+H+=342LCRt=0.23，100%(10分鐘方法)^-匪R(400MHz,DMSO-d6):1.58-1.75(12H，m);2.34-2.37(2H，t，J=6.6Hz);3.05-3.09(4H，m);3.31(2H，m);7.09(1H，s);7.68(2H，d，J-4.8Hz);8.59(2H,d，J=4Hz);9.14(1H，s);10.52(1H，s);13.17(1H，s)。實施例196-(4-乙醯基-l，41二氮雜環庚烷-l-基)-己酸[5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基-醯胺根據一鍋法合成co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方109法製備產物。在氮氣下，將5-溴己醯氯(0.144mL，0.94mmol)在乾燥DMA(1mL)中的溶液冷卻至-10。C(冰水浴)，加入5-(4-甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-基胺(178mg，0.94mmol)和二異丙基乙基胺(0.324mL，1.88mmol)在乾燥DMA(1ml)中的溶液。將M液在0。C下攪拌1小時，然後加入1-1，4二氮雜環庚烷-1-基-乙酮(0.310mL，2.35mmol)和Nal(0.94mmo1，1eq)。將反應混合物在60。C下加熱，直至LC-MS分析顯示溴中間體完全轉化，此時將反應液冷卻，減壓除去溶劑。將殘餘物溶於DCM(2mL)，用飽和Na2C03溶液洗滌。減壓濃縮有才幾相，一半粗產物經矽膠柱純化(梯度洗脫劑為100%DCM至DCM-NH3MeOH2N溶液8:2)。收集含有標題化合物的級份(35mg)。C23H33N503質量(計算值)427；(實測值)M+H+j=428LCRt=1.61，96%(10分4中方法)!H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.24-1.29(2H，m);1.36-1.44(2H，m);1.54-1.58(2H，m);1.62-1.76(2H，m);1.94-1.96(3H，m);2.25-2.28(2H，m);2.35-2.41(2H，m);2.51-2.54(2H，m);2.60-2.62(1H，m);3.38-3.44(5H，m);3.77(3H,s);6.73(1H，s);6.98(2H，d，J=8.8Hz);7.61(2H，d,J=8.8);10.32(1H，s)實施例20N-5-(4-曱氧基-苯基)-211-吡唑-3-基-2-曱基-4-哌咬-l-基-丁醯胺a)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯將4-溴-2-甲基-丁酸(2.16g，1叫，根據J.Am.Chem.Soc.19卯，112，2755中所述方法製備)溶於MeOH(10mL)，加入幾滴濃112804。將反應液在攪拌下回流16小時。LC-MS監測顯示反應結束後，減壓除去甲醇，用水稀釋油狀殘餘物，用10%NaOH將pH調至9，用乙醚萃取產物(2X20110mL)，用Na2S04乾燥。除去溶劑後得到標題化合物，為無色油(1.29g,55%收率)。匪R(400MHz，CDC13);1.19(3H，d);1.94-1.89(2H，m);2.29-2.23(2H，m);3.43-3.40(1H，m);3.69(3H，s)。b)2-甲基-4-p底咬-1-基-丁酸,HC1將曱基-4-溴-2-甲基-丁酸(1.29g，1eq)溶於甲苯(15mL)，加入哌啶(1.07mL，3eq)，將反應液攪拌3小時。LC-MS監測顯示反應結束時，減壓除去甲苯，將粗產物酯溶於1MNaOH(14mL,1.1叫)和MeOH(2mL)。將反應液在攪拌下回流16小時，水解完成後，減壓濃縮，用6NHCl將pH調至4。加入EtOH促進NaCl的析出。過濾有樹目，減壓除去EtOH。所得油用2MHC1在乙醚中的溶液處理後得到2-甲基-4-哌梵-l-基-丁酸,HCl(0.96g，66%收率)。C10H19NO2質量(計算值)[185.27；(實測值)M+H+=186.27LCRt=0.23，95%(5分鐘方法)c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-211-吡唑-3-基-2-甲基-4-艱咬-l-基-丁醯胺將2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸.HC1(0.45g，1.2eq)混懸於1，2-DCE(15mL)中，加入三乙胺(0.29mL，1.2eq)，一次加入1，1，-^J^二咪唑(0.303g，1.1eq)並將反應液在室溫下攪拌2小時。然後加入5-(4-甲|^-苯基)-211-吡唑-3-基胺(0,325g，leq)，在室溫下繼續攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應完成之後，減壓除去溶劑，粗產物醯胺經柱色語法純化(Flash-SI10g;CH3CN:MeOH9:1，CH3CN:2NNH3MeOH9:1)得到標題化合物，為無色粘稠狀油(0.120g，0.33mmol)。C20H28N4O2質量(計算值)[356.48；(實測值)[M+H+=357.25LCRt=1.67，97%(10分鐘方法)NMR(400MHz,DMSO-d6);1.18(3H,d);1.35-1.31(2H，m);1.46-1.41(4H，m);1.77-1.72(1H，m);2.19-2.16(2H，m);2.27-2.23(4H，m);2.61-2.58(2H，m);3.76(3H，s);6.76(IH，s);6.92(2H，d);7.61(2H，d);10.33(1H，s)。實施例21N-[4-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-哌澱-l-基-丁醯胺向4-哌咬-1-基-丁酸(200mg，1.17mmol，1.0eq)在1,2-二氯乙烷(2mL)中的混懸液中，加入N，N，-羰基二咪唑(179.9mg，1.11mmol,0.95eq)並將混合物在室溫下攪拌l小時，直至M酸完全活化，混懸物完全溶解。加入4-(4-曱氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基胺(根據JOC1994,59，24，7299中所述方法製備；110.5g，0.58mmol，0.50eq)，在50。C下攪拌1天。利用LC-MS監測緩慢的轉化過程。再加入一份活化的酸(4-哌咬-l-基-丁酸,200mg和羰基二咪唑，179.9mg在2mLl，2-二氯乙烷中的溶液)，在50。C下繼續攪拌2天。減壓除去溶劑，粗產物混合物經製備型HPLC純化得到產物與未反應的4-(4-甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基胺的9:1的混合物。用異氰酸酯樹脂和SCX柱處理粗產物進行純化得到78.0mg(收率39%)標題化合物，為白色固體。C19H26N402質量(計算值)[342；(實測值)M+H+]=343LCRt=1.00(和展開劑前沿)，99%(10分鐘方法)，H誦NMR(400MHz，DMSO):1.30-1.36(2H，m);1.43-1.49(4H，m);1.67-1.75(2H，m);2.22-2.34(8H，m);3.73(3H，s，-OCH3);6.87(2H，d,J=8.8Hz);7.10(1H，s);7.60(2H，d，J=8.8Hz);11.26(1H,s，NHCO)，11.52(1H，s，NH)。13C-NMR(400MHz,DMSO):21.54(1C);23.63(1C);24.92(2C);33.24(1C);53.6(IC，-OCH3);55.02(2C);57.46(1C);113.88(2C);125.18(2C)，141.13(1C);157.67(1C);162.33(2C);163.66(1C);171.15(1C,CO)。實施例22N-(4-甲基-5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺a)2-甲基-3-氧代-3-鄰曱苯基-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Al)製備產物。將2-甲基苯甲酸甲酯(3.0mL，20.0mmol，1.0叫)和NaH(1.6g，40.0mmol，2.0eq)在乾燥曱苯(20mL)中的混合物在80°C下加熱，然後滴入丙腈(6.7mL，94.4mmol，4.7eq)，將反應液加熱18小時。粗產物溶於水，用DCM萃取，粗產物未經進一步純化即用於下一步驟(3.04g，收率88%)。CnH"NO^國匪R(DMSO-d6):1.82(3H，s);2.26(3H，s);2.48-2.49(1H，m);7.10-7.42(4H，m)。b)4-甲基-5-鄰曱苯基-2H-P比峻-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經矽膠柱(20g)純化，梯度洗脫劑為100。/。乙酸乙西旨(EtOAc)至EtOAc-MeOH80:20。得到標題產物(1.2g，37%收率)。質量(計算值)[187];(實測值)[M+H+=188。LCRt=1.33min，100%(10分鐘方法)^-匪R(DMSO-d6):1.68(3H，s);2.17(3H，s);4.36(2H,brs);7.14(lH，d,J=7.2Hz);7.20-7.26(3H，m);11.24(1H，brs)。c)N-(4-甲基-5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺向4-吡咯烷-1-基-丁酸(118.0mg，0.8mmol，1.5eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混懸液中，加入N，N，-羰基二咪唑(113.0mg，0,7mmol，1.4eq)並將混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入N，N-二異丙基乙基胺(87^L，0.5mmol，1.0eq)並將混合物在室溫下再攪拌l小時，直至混懸物完全溶解。加入4-曱基-5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(93.5mg，0.5mmol,1.0eq)，攪拌11318小時，然後在50。C下攪拌1天，直至較不穩定的環氮醯化的異構體轉化為標題化合物(LC-MS監測)。減壓除去溶劑，粗產物經矽膠柱純化得到44.0mg標題化合物(收率27%)。C19H26N40質量(計算值)326；(實測值)M+H+=327，[M+2/2]=164。LCRt=1.56min，95%(10分鐘方法)^-匪R(CD3OD):1.83(3H，s);2.07-2.11(6H，m);2.22(3H，s);2.62(2H，t，J=7.2Hz);3.27-3.39(6H，m);7.22-7.28(2H，m);7.32-7.34(2H，m)。實施例23N-5-(4-環丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺a)3-氟-4-羥基-苯曱酸曱酯將3-氟-4-羥基-苯甲酸(5g，32.0mmol)溶於MeOH(50mL)，加入催化量的硫酸(lmL)並將混合物回流過夜，然後減壓蒸發溶劑。將粗產物溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至鹼性pH。將有機相干燥，減壓蒸發，殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟(收率85%)。C8H7F03，H-NMR(DMSO-d6):3.78(3H，s);7.00-7.02(1H，m);7.61-7.64(2H，m);10.89(1，brs)。b)4-環丙基曱氧基-3-氟-苯曱酸甲酯將3-氟-4-羥基-苯曱酸甲酯(1.02g，6.0mmol，1.0eq)溶於丙酮(14mL),力口入NaI(0.45g，3.0mmol，0.5eq)和K2C03(1.66g，12.0mmol，2.0eq)並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(0.53mL，5.4mmol，0.9叫)並將混合物回流2天。減壓濃縮溶劑，加入NaOH10。/。，用DCM萃取並乾燥。得到0.91g標題產物(收率69%)，未經進一步純化即用於下一步驟。C12H13M)3'H-匪R(DMSO-d6):0.34-0.37(2H,m);0.57-0.62(2H，m);1.22-1.26(1H，m);3.82(3H，s);3.99(2H,d，J=6.8Hz);7.26(1H，t，J=8.4Hz);7.67-7.77(2H，m)。c)3-(4-環丙基甲氧基-3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法，以4-環丙基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯(路線Albis)為原料製備產物。從水中萃取出0.84g標題化合物，用硫酸鈉乾燥(收率88%)，直接用於下一步驟。C13H12FN02d)5-(4-環丙基曱氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經矽膠柱純化，梯度洗脫劑為100%乙酸乙酯至EtOAc-MeOH90:10，得到標題化合物(576mg，65%收率)。C13H14FN30質量(計算值)[247];(實測值)[M+H+=248。LCRt=2.19min，99%(10分鐘方法)^-NMR(CD30D):0.33-0.38(2H，m);0.59-0.65(2H,m);1.22-1.31(1H，m);2.90-3.92(2H,m);7.02-7.20(2H，m);7.34-7.40(2H，m)。e)N-[5-(4-環丙基曱氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基卜4-吡咯烷-l-基-丁醯胺根據合成co-^-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用M酸路線，以5-(4-環丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(123.5mg，0.5mmol，1.0eq)為原料製備產物。經製備型HPLC純化後得到130mg標題化合物，為甲酸鹽(67%收率)。C21H27N402F質量(計算值)[386；(實測值)[M+H+=387。LCRt=2.01min,100%(10分鐘方法)^-NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)0.32-0.36(2H，m);0.56-0.61(2H，m);1.21-1.28(1H，m);1.73-1.84(5H，m);2.36(2H，t，J=7.2Hz);2.67-2.77(6H，m);3.92(3H，d，J=7.2Hz);6.79(1H，s);7.18(1H，t，J=8.8Hz);7,45-7.47(1H,m);7,55-7.59(1H，m);8.19(1H，s);10.49(1H，s)實施例24N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基]-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺a)N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基卜乙醯胺將乙醯基胍(2.6g，25.7mmol,3.0eq)溶於無水DMF(40mL)，加入2-溴_1-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙酮(2.3g，8.5mmol，1.0叫)，將混合物在室溫下攪拌4天。蒸發DMF，殘餘物用水洗滌、過濾後乾燥。粗產物從甲醇中結晶得到1.2g標題化合物(收率53%)。C12HF2N302'H畫匪R(DMSO-d6):3.40(3H，brs);7.10-7.47(4H，m);7.82(2H，d，J=8.4Hz);11.32(1H，s);11.73(1H，brs)。b)4-(4-二氟曱氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基胺將N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-lH-咪唑-2-基-乙醯胺(1.2g，4.5mmol，1.0eq)溶於水(30mL)和甲醇(30mL)，加入30滴石危酸。將反應液回流2天，然後將混合物蒸發至幹，殘餘物用7K稀釋後，用NaOH2N調至pH8，用DCM萃取產物，減壓濃縮得到1.0g標題化合物(收率"％)。C10H9F2N3O，H-NMR(DMSO-d6):5.59(2H，brs);6.98-7.35(4H，m);7.60-7.62(2H，m)。c)N-[4-(4-二氟曱H^-苯基)-lH-咪唑-2-基-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺向4-吡咯烷-1-基-丁酸(386mg，2.0mmol，4.0eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混懸液中，加入N，N，-羰基二咪峻(300mg，1.8mmol，3.7eq)和N，N-二異丙基乙基胺(87ftL，0.5mmol，1.0eq)並將混合物在室溫下攪拌1小時，直至胺基酸完全活化和混懸液完全溶解。加入4陽(4畫二氟甲氧基-苯基)-lH訓咪唑-2畫基胺(112.5mg，0.5mmol，1.0eq)，將反應液在室溫下攪拌1天，然後在50。C下攪拌2天(LC-MS監測顯示反應4艮'隄尚未結束)。減壓蒸發溶劑，粗產物經製備型HPLC純化得到80mg(收率44%)標題化合物，為白色固體。C18H22N402F2質量(計算值)[364；(實測值)[M+H+]=365，[M/2=183。LCRt=1.18min，100%(10分4中方法)iH-醒R(DMSO-d6):1.74-1.84(6H，m);2.38(2H,t，J=7.6Hz);2.70-2.79(6H，m);6.99-7.37(4H，m);7.71(2H，d，J=8.8Hz);8.23(1H，brs)實施例25N-[5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-4-順式-2，6-二甲基-哌啶-l-基)-丁醯胺a)4-(2，6-二曱基-哌咬-l-基)-丁酸乙酯向順式-2，6-二甲基派咬(6.9mL，51.3mmol，2.5eq)在甲苯(25mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(2.9mL，20.5mmol，1eq)並將反應混合物回流2天。將混合物冷卻至室溫，濾出白色固體，用乙醚洗滌。粗產物用HC11N(8mL，1eq)稀釋，然後用EtOAc洗滌，用NaOH1N(16mL，2eq)處理，用乙酸乙酯萃取，得到標題化合物(1.51g，收率32%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。C13H25N02^-匪R(CD3OD):0.99(6H，d，J=6.0Hz);1.07-1.21(6H，m);1.45-1.58(5H,m);2.20(2H，t，J=6.8Hz);2.30-2.35(2H，m);2.53-2.57(2H，m);4.02(2H，q，J=7.2Hz)。b)4-(2，6-二甲基-哌咬-l-基)-丁酸向4-(2，6-二曱基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯(1.5g，6.7mmol)在水(5mL)和MeOH(lmL)中的混懸液中，加入NaOH(266mg，6.7mmol,1.0eq)並將混合物回流22小時。然後將反應液冷卻至室溫，在0°C下用HC12N將pH調至4，然後減壓濃縮。殘餘物用乙醇處理，濾除沉澱的氯化鈉。減壓蒸發溶劑得到950mg標題化合物，為白色固體(51%收率)。CH21N02^畫匪R(CD3OD):1.28-1.34(6H，m);1.46-1.74(5H，m);1.81-1.91(4H，m);2.36-2.40(2H,m);3.20-3.27(3H，m)。c)]^-[5-(5-氯-2-曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-4-((順式)-2，6-二甲基-哌啶-l-基)-丁醯胺根據一鍋法合成co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，以可商購獲得的5陽(5-氯-2畫曱氧基-苯基)畫2H-吡唑-3曙基胺(111.8mg，0.5mmol,1.0叫)和4-(2，6國二甲基畫哌咬國1畫基)曙丁酸(149.0mg，0.8mmol，1.5叫)為原料製備。根據一般方法，經製備型HPLC純化後得到80mg標題化合物，為甲酸鹽(40%收率)。C21H29N402C1質量(計算值)[404；(實測值)[M+H+]=405LCRt=2.03min，100%(10分鐘方法)^-NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.12(6H，d，J=6.4Hz);1.271.32(3H,m);1.57-1.59(3H，m);1.68-1.74(2H，m);2.27-2.31(2H，m);2.72-2.82(4H，m);3.87(3H，s);6.92(1H，s);7.14(1H,d，J=9.2Hz);7.33-7.36(1H，m);7.70(1H，d，J=2.8Hz);8.26(1H，s);10.48(1H，brs)實施例26N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-4-((S)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁醯胺a)4-((S)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸乙酯將(S)-2-甲基-吡咯烷鹽酸鹽(0.8g，6.6mmol，1.1eq)溶於2-丁酮(20mL),加入碳酸鉀(1.7g，12.6mmol，2.1eq)。然後加入4-溴丁酸乙酯(0.86mL，6.0mmol，1.0eq)並將反應混合物回流2天。將混合物冷卻至室溫，濾出固體，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液得到1.20g標題化合物(收率99%),其未經進一步純化即用於下一步驟。CH21N02'H-匪R(DMSO-d6):0.95(3H，d，J=6.0Hz);1.13-1.17(3H，m);1.20-1.28(1H，m);1.59-1.64(4H，m);1.77-1.86(1H，m);1.90-2.00(2H，m);2.10-2.23(1H，m);2.25-2.31(2H，m);2.62-2.66(1H，m);2.96-2.99(1H，m);3.98-4.03(2H，m)。b)4-((S)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸根據o-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發得到1.1g標題化合物(76%收率)，為鹽酸鹽。C9H17N02'H-NMR(DMSO-d6，鹽酸鹽)1.22-1.27(3H，m);1.62-1.64(1H，m);2.03-2.09(6H，m);2.19-2.28(1H，m);2.47-2.58(1H，m);2.86-2.92(1H，m);3.15-3.40(1H，m);3.69-3.75(2H，m);7.25(1H，s)。c)N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-211-吡唑-3-基]-4-((8)-2-曱基-吡咯烷-l-基)-丁醯胺根據一鍋法合成co-氨基-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，以5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(112.5mg，0.5mmol，1.0eq)和4-((S)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸(155.0mg，0.8mmol，1.5eq)為原料制119備。在經製備型HPLC純化後得到120mg標題化合物，為甲酸鹽(69%收率)。C19H24N402F2質量(計算值)[378];(實測值)[M+H+]=379LCRt=1.64min，98%(10分鐘方法)H畫NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.04(3H，d，J=6.0Hz);1.30-1.37(1H,m);1.65-1.89(5H，m);2.16-2.26(2H，m);2.28-2.40(2H，m);2.80-2.82(1H，m);3.12-3.17(2H，m);6.79(1H，s);7.07-7.44(3H，m);7.73-7.75(2H,m);8.18(1H，s);10.44(1H，brs)實施例27N-[5-(lH-P引咮-3-基)-2H-吡唑-3-基-4-旅咬-l-基-丁醯胺a)3-(lH-吲咪-3-基)-3-氧代-丙腈在燒瓶中，將^&乙酸(5.0g，58.8mmol，1.2eq)溶於乙酸酐(50mL)中，在50。C下加熱。加入叼l咮(5.8g,50.0mmol，1.0叫)並將反應混合物在80oC下加熱5分鐘。從溶液中析出白色沉澱，將反應冷卻至室溫，然後過濾。所得固體(620.0mg，85%收率)未經進一步純化即用於下一步驟。CH8N20'H-匪R(DMSO-d6):4.48(2H，s);7.21-7.24(2H，m);7.48-7.50(1H，m);8.12-8.14(1H，m);8.37(1H，d，J=3.2Hz);12.17(1H，s)。b)5-(lH-P引咪-3-基)-2H-吡喳-3-基胺向3-(lH-吲咮-3-基)-3-氧代-丙腈(6.4g，34.7mmol,1.0eq)在無7JCEtOH(40mL)中的溶液中加入一7jC合肼(5.0mL，104.1mmol，3.0eq)並將反應液加熱回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫，濾出固體，用Et20/EtOAc10/1洗滌得到3.0g標題產物(收率74%)。質量(計算值)[198；(實測值)[M+H+=1"。LCRt=0.98min，90%(5分鐘方法)'H-NMR(DMSO-d6):4.57(2H，bs);5.70(1H，s);7.00-7.19(2H，m);7.33-7.46(1H，m);7.59(1H，s);7.69-7.卯(1H，bs);11.11-11.36(1H，bs);11.37-11.77(1H，bs)。c)N-[5-(lH-P引咮-3-基)-2H-吡唑-3-基-4-哌咬-l-基-丁醯胺向4-哌咬-1-基-丁酸(621.0mg，3.0mmol，1.5eq)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的混懸液中，加入N，N，-羰基二咪唑(453.0mg，2.8mmol，1.4eq)並將混合物在室溫下攪拌1小時。加入5-(lH-P引味-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(400.0mg，2.0mmol，1.0叫)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液，將反應液在室溫下攪拌2天，然後在70。C下攪拌1天，使環氮原子上的醯基完全轉移至環外氮上。然後將反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌混合物，然後減壓蒸發。粗產物經製備型HPLC純化後得到320.0mg(收率41%)標題化合物，為曱酸鹽。C20H25N5O質量(計算值)[3511;(實測值)[M+H+]=352。LCRt=1.42min，95%(10分鐘方法)^畫NMR(DMSOd6，HCOOH鹽)1.37-1.39(2H，m);1.50-1.54(4H，m);1.72-1.80(2H，m);2.30-2.34(2H，m);2.40-2.48(6H，m);6.78(1H，s);7.08-7.17(2H，m);7.43(1H，d，J=7.6Hz);7.71(1H，d，J=2.8Hz);7.76(1H，d，J=7.6Hz);8.19(IH，s);10.39(1H，s);11.39(1H,s)實施例28N-[5-(4-異丙H^-苯基)-2H-吡唑-3-基l-4-哌吱-l-基-丁醯胺a)4-異丙氧基-苯曱酸曱酯將3.0g4-異丙|1^-苯甲酸(16.7mmol,1.0eq)溶於MeOH(20mL),加入催化量的硫酸並將混合物加熱回流2天。蒸發溶劑，將殘餘物溶於DCM，用10。/。NaOH洗滌。將有機相干燥並蒸發得到2.2g標題產物(收率67%)。G11H14O3^畫NMR(DMSO-d6):1.25(6H，d，J=6.4Hz);3.77(3H，s);4.67-4.70(1H，m);6.96-6.98(2H，m);7.84-7.87(2H，m)。b)3-(4-異丙氧基-苯基)-3-氧代-丙腈在氮氣下，向4-異丙氧基-苯甲酸曱酯(2.2g，11.2mmol，1.0eq)在乾燥甲苯(15mL)中的溶液中，加入NaH(50-60%在礦物油中的分軟液，1.1g，22.4mmol，2.0叫)。將混合物在80。C下加熱，然後滴入乾燥CH3CN(2.8mL56.0mmol，5.0eq)。將反應液加熱18小時，然後冷卻至室溫，用HCl2N酸化。回收有才幾層，得到2.0g粗產物，其未經進一步純化即用於下一步G11H14O3c)5-(4-異丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺以3-(4-異丙ft^-苯基)-3-氧代-丙腈為原料，根據氨基吡喳合成的一般方法(路線A2)製備產物。減壓除去溶劑，加入水(10mL),析出黃色固體狀標題化合物(l.Og，94%收率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。C12H15N30質量(計算值)[217；(實測值)[M+H+=218。LCRt=1.36min，95%(5分鐘方法)力-醒R(DMSO-d6):1.24(6H，d，J=6.0Hz);4.57-4.69(3H，brm);5.64(1H，s);6.89(2H，d，J=8.8Hz);7.51(2H，d,J=8.8Hz)d)N-[5-(4-異丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-4-派咬-l-基-丁醯胺根據合成w-^J^-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用^J^酸路線，以5-(4-異丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(86.0mg，0.4mmol，1.0叫)為原料製備。粗產物經製備型HPLC純化後得到標題化合物(56.0mg,38%收率)，為甲酸鹽。C21H30N4O2質量(計算值)[370；(實測值)[M+H+=371，[M+2/2=165。LCRt=1.91min，96%(10分鐘方法)^畫匪R(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.25(6H，d，J=6Hz);1.33-1.41(2H,m);1.48-1.53(4H，m);1.71-1.77(2H，m);2.29(2H，t,J=7.2Hz);2.35(2H，t，J=7.2Hz);2.42-2.47(4H，m);4.60-4.66(1H，m);6.71(1H，s);6.94(2H，d，J=8.8Hz);7.58(2H，d，J=8.8Hz);8.17(1H，s);10.38(1H，s)。實施例29N-[5-(l-乙基-lH-叼l咮-3-基)-2H-吡唑-3-基卜4-吡咯烷-l-基-丁醯胺a)l-乙基-lH-P引咪-3-曱酸曱酯向NaH(50-60。/o在礦物油中的^t液，548.0mg，11.4mmol，2.0eq)在THF(20mL)中的混懸液中，加入1H-丐l咪-3-甲酸曱酯(1.0g,5.7mmol，1.0eq)，20分鐘後加入乙基硪(507.0^iL，6.3mmol，l丄eq)。將反應液在70。C下加熱1小時，然後冷卻至0。C，小心加入水(10mL)。加入AcOEt,收集有機相併濃縮得到粗產物，經矽膠柱純化(IOg)，100。/。環己烷至環己烷-EtOAc80:20梯度洗脫，得到標題產物(860mg，74%收率)。C12H13N02!H-醒R(DMSO-d6):1.36(3H，t，J=7.2Hz);3.77(3H，s);4.26(2H，q，J=7.2);7.16-7.27(2H，m);7.55-7.59(1H，m);7.97-7.99(1H，m);8.15(1H，s)。b)3-(l-乙基-lH-吲咮-3-基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法(路線Albis)，以l-乙基-lH-丐l咮-3-甲酸甲酯(860.0mg，4.2mmol，1.0eq)為原料製備產物。得到820.0mg標題化合物(收率91%)，其直接用於下一步驟。C13H12N20c)5-(1-乙基-lH國P引咮畫3-基)-2H-吡唑國3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)，以3畫(l-乙基國lH-吲哚-3誦基)-3-氧代-丙腈(820mg，3.87mmol，1.0eq)為原料製備產物。減壓除去溶劑，用乙醇洗滌固體殘餘物得到標題產物(612mg，70%收率)。C13H"N4質量(計算值)[226；(實測值)[M+H+I=227。LCRt=1.30min，69%(5分4中方法)d)N-[5-(l-乙基-lH-丐l咮-3-基)-2H-吡唑-3-基-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺根據合成co-絲-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用胺基酸路線，以5-(l-乙基-lH-丐l哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(99.0mg,0.5mmol，1.0eq)和4-吡咯烷-1-基-丁酸(118mg，0.75mmol)為原料製備。粗產物經製備型HPLC純化得到標題化合物，為甲酸鹽(77.0mg，42%收率)。C21H27N50質量(計算值)[365];(實測值)[M+H+=366。LCRt=1.83min，99%(10分鐘方法)^誦醒R(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.38(3H，t，J=7.2Hz);1.71-1.81(6H，m);2.34(2H，tJ=7.2Hz);2.59-2.65(6H，m);4.23(2H，q，J=7.2Hz);6.76(1H，s);7.11-7.22(2H，m);7.53(1H，d，J=8.4Hz);7.75-7.79(2H，m);8.19(1H，brs);10.40(1H，s)。實施例30N-[5-(4-環丙基甲ftJ^-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌咬-l-基-丁醯胺a)4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯將4-幾基-苯甲酸甲酯(2.0g，13.1mmol，1.2叫)溶於丙酮(20mL)，加入Nal(0.97g，6.5mmol，0.5eq)和K2C03(3.0g，21.8mmol，2.0eq)並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入(溴曱基)環丙烷(l.lmL，10.3mmol，1.0eq)，將反應液回流2天。減壓蒸發溶劑，加入NaOH10。/0，用DCM萃取產物，124用Na2S04乾燥有才M目，減壓蒸發溶劑，得到標題產物(1.23g，收率79%)，其不需進一步純化即用於下一步驟。G12H14O3質量(計算值)[206；(實測值)[M+H+=207。LCRt=2.38min，86%(5分鐘方法)'H-匪R(DMSO-d6):033-0.34(2H，m);0.57-0.59(2H，m);1.21-1.25(1H，m);3.81(3H，s);3.89(2H，d,J=6.8Hz);7.02(2H，d，J=8.8Hz);7.88(2H，d，J=8.8Hz)。b)5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據一般合成方法(路線Albis),以4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯(1.17g,5.9mmol，1.0叫)為原料製備。將反應冷卻至室溫，濾出形成的固體，溶於水中。將溶液酸化至pH4，濾出形成的固體，得到L2g3-(4-環丙基曱氧基-苯基)-3-氧代-丙腈，直接用於下一步驟。根據氨基吡唑的一般合成方法(路線A2)製備5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。將反應液濃縮，用水沉澱殘餘物得到500mg標題化合物(37%收率)，直接用於下一步驟。C13H15N30c)N-[5-(4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌吱-l-基-丁醯胺根據合成(0-^J^-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用胺基酸路線，以5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(152.9mg，0.7mmol，1.0eq)和4-艱咬-1-基-丁酸(168mg,1.0mmol，1.5eq)為原料製備。粗產物經製備型HPLC純化得到72.0mg標題化合物(28。/。收率)，為曱酸鹽。C22H30N4O2質量(計算值)[382];(實測值)[M+H+=383。LCRt=1.99min，100%(10分鐘方法)125iH-NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)033-0.34(2H,m);0.55-0.59(2H，m);1.19-1.25(1H，m);1.38-1.40(2H，m);1.49-1.54(4H，m);1.70-1.77(2H，m);2.28-2.41(8H，m);3.84(2H，d,J=6.8Hz);6.74(1H，s);6.97(2H，d，J=8.8Hz);7.60(2H，d，J=8.8Hz);8.19(1H，s);10.40(1H，s)。實施例314-氮雜環庚烷-l-基-N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-丁醯胺a)4-氮雜環庚烷-l-基-丁酸乙酯向氮雜環庚烷(10.2mL，102.0mmol，4.0eq)在甲苯(30mL)中的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26.0mmol，1.0eq)並將反應混合物回流10小時。將混合物冷卻至室溫，濾出固體，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液得到氨基酯，其不經純化即用於下一步驟。C12H23N02b)4-氮雜環庚烷-l-基-丁酸根據o-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水得到3.8g標題化合物(80。/。收率)，為鹽酸鹽。C10H19NO2質量(計算值)[185；(實測值)[M+H+=186。LCRt=0.26min，100%(5分4中方法)!H畫匪R(DMSO國d6，鹽酸鹽)1.53-1.66(4H，m);1.77-1.91(6H，m);2.30(2H，t，J=7.2Hz);2.98-3.09(4H,m);3.27-3.30(2H，m);10.42(1H，brs)。c)4-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯在氮氣流下，在雙頸圓底燒瓶中，將1.3g4-羥基-苯甲酸曱酯(8.3mmol，1.0eq)和1.5g二氟氯乙酸鈉(IO.Ommol，1.2叫)溶於DMF(25mL),加入碳酸鉀(1.4g，10.0mmol，1.2eq)並將混合物在125。C下加熱3.5小時。然後用7jc稀釋反應混合物，用DCM萃取；將有才M目乾燥，然後蒸發，粗產物經矽膠柱純化(洗脫劑環己烷/EtOAc80/20)得到0.77g產物(收率46%),將其直接用於下一步驟。C9H8F203d)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法，以872.0mg(4.3mmol，1.0eq)4-二氟甲氧基-苯曱酸甲酯(路線Albis)為原料製備產物。得到818.5mg標題化合物(收率90%),將其直接用於下一步驟。C10H7F2NO2e)5-(4-二氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成氨基吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經皿柱純化，100%EtOAc至EtOAc-MeOH80:20梯度洗脫，得到標題產物(826mg，59%收率)。C10H9F2N3O質量(計算值)[225；(實測值)[M+H+=226。LCRt=1.34min，100%(5分鐘方法)iH曙匪R(DMSO-d6):4.82(2H,brs)，5.71(1H，s)，7.15(2H，d，J=8.4Hz)，7.22(1H，t，J=74.0Hz)，7.67(2H,d，J=8.8Hz);11.58(1H，brs)f)4-氮雜環庚烷-l-基-N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁醯胺根據合成co-M-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用^J^酸路線，以5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(149.0mg，0.7mmol,1.0eq)為原料製備。經製備型HPLC純化得到90.0mg標題化合物，為甲酸鹽(35%收率)。C20H26F2N4O2質量(計算值)[392；(實測值)[M+H+]=393，[M+2/2=197。127LCRt=2.26min，100%(10分鐘方法)1H-NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.511.60(8H,m);1.721.76(2H，m);2.31(2H，t,J=7.6Hz);2.56(2H，t，J=7.2Hz);2.69(4H，t，J=5.2Hz);6.80(1H，s);7.08-7.45(3H，m);7.73-7.76(2H，m);8.21(1H,s);10.50(IH，brs)。實施例32反式(±)-2-哌咬-1-基曱基-環丙烷曱酸(5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-醯胺a)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷曱酸乙酯在氮氣下，將2-曱醯基-1-環丙烷甲酸乙酯(3.0g，21.1mmol，1.2eq)和艱咬(1.5g，17.6mmol，1.0eq)溶於DCM(45mL)，在室溫下反應2小時後，將混合物冷卻至0。C，滴入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.6g，26.4mmol，1.5eq)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後用NaOH水溶液和水洗滌有;M目得到3.3g標題化合物(收率89%)。C12H21N02iH-NMR(CDC13):0.70-0.75(1H，m);1.20-1.38(4H，m);1.39-1.43(3H，m);1.53-1.61(5H，m);2.22-2.27(1H,m);2.34-2.43(5H，m);4.08-4.17(2H，m)。b)反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷甲酸根據co-胺基酸的一般合成方法(路線C2)製備產物。減壓蒸發水並用乙醚研磨得到1.3g標題化合物(33。/。收率)，為鹽酸鹽。C10H17NO2質量(計算值)[183；(實測值)[M+H+=184。LCRt=0.19min(5分4中方法)iH-匪R(DMSO-d6，鹽酸鹽)0.96-1.01(1H，m)，1.06-1.11(1H，m)，1.27-1.41(1H，m)，1.62-1.85(7H，m)，2.82-3.06(4H，m)，3.36-3.37(2H，m)，10.88(1H，bs)，12.38(1H，bs)c)反式(±)-2-哌咬-1-基甲基-環丙烷曱酸(5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-醯胺根據合成co-^J^鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用胺基酸路線，以可商購獲得的5-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(152.0mg，0.9mmol，1.0eq)為原料製備。粗產物經製備型HPLC和>^柱純化，梯度洗脫劑為100%CH3CN至CH3CN/2NNH3在MeOH中的溶液80:20，得到標題化合物(18mg，6%收率)。C20H26N4O質量(計算值)[338；(實測值)[M+H+j=339，[M+2/2=170。LCRt=1.71min，100%(10分鐘方法)iH-NMR(DMSO-d6):0.62(1H，brs);0.94-0.97(1H，m);1.27-1.37(3H，m);1.44-1.49(4H，m);1.65-1.68(1H，m);2.08-2.13(1H，m);2.30-2.35(8H，m);6.62(1H，s);7.24-7.27(3H，m);7.38(1H，d，J=6.0Hz);10.64(1H,s);12.45(1H，s)。實施例33反式(±)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷甲酸[5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺a)2-二氟甲lu^-苯甲酸曱酯將2.0g2-二氟甲H^-苯甲酸(10.6mmol，1.0eq)溶於MeOH(15mL)，加入催化量的硫酸並將混合物加熱回流過夜。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶於DCM，用飽和NaHCO;j洗滌。將有機相干燥並蒸發得到1.9g標題產物(收率87%)。C9H8F2O3"H-NMR(DMSO-d6):3.82(3H，s);6.99-7.40(2H，m);7.31(1H，d，J=8.4Hz);7.63-7.67(1H，m);7.82-7.84(1H，m)。b)3-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈根據合成氨基吡唑的一般方法，以1.5g(7.4mmol，1.0eq)2-二氟曱氧基-苯甲酸甲酯(路線Albis)為原料製備產物。粗產物直接用於下一步驟。C10H7F2NO2c)5-(2-二氟曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺根據合成M吡唑的一般方法(路線A2)製備產物。粗產物經矽膠柱純化，梯度洗脫劑為100%EtOAc至EtOAc-MeOH卯:IO。得到標題產物(1.3g,76%收率)。C10H9F2N3O^-匪R(DMSO-d6):4.82(2H，bs)，5.79(1H，s)，7.00-7.37(4H，m)，7.79(1H，d)，11.74(1H，bs)d)反式(±)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷甲酸[5-(2-二氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺根據合成oj-i^-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用胺基酸路線，以反式(±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷甲酸(99.1mg，0.6mmol，1.3eq)和5畫(2畫二氟甲氧基畫苯基)-2H-吡唑-3-基胺(125.7mg，0.4mmol，1.0eq)為原料製備。粗產物經珪膠柱純化，梯度洗脫劑為100%DCM至DCM-NH3在MeOH中的溶液2N80:20，得到標題化合物(39.9mg，23%收率)。C20H24F2N4O2質量(計算值)[3卯；(實測值)[M+H+=391。LCRt=1.68min，100%(10分鐘方法)iH隱NMR(DMSO-d6):0.62-0.65(1H，m);0.96-1.00(1H，m);1.21-1.69(7H，brm);2.13(1H，brs);2.30-2.49(3H，m);3.29-3.31(3H，m);6.91-7.42(5H，m);7.72(1H，d，J=7.2Hz);10.67(1H，s);12.68(1H，s)實施例34N-[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-2-甲基-4-吡咯烷-l-基-丁醯胺130根據合成co-M-鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用"tj^酸路線，以5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺(58.0mg,0.3mmol，1.0eq)和2-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸(77.0mg，0.45mmol，1.5叫)為原料製備。粗產物經製備型HPLC純化得到21.1mg標題化合物，為曱酸鹽(18%收率)。C18H23C1N40質量(計算值)[346];(實測值)[M+H+]=347，[M+2/2]=174。LCRt=1.84min，100%(10分4中方法)^畫NMR(DMSO-d6，HCOOH鹽)1.07(3H，d，J=6.8Hz);1.47-1.52(1H，m);1.64-1.67(4H，m);1.74-1.79(1H，m);2.38-2.58(4H，m);3.79(3H，s);6.87畫6.卯(1H，m);7.25-7.27(2H，m);7.33(1H，t，J=8.4Hz);10.42(1H，實施例355-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-2-曱基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺a)5-絲-3-(4-曱氧基-苯基)-吡唑-l-甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(605.0mg，2.8mmol，1.0eq)在DCM(3mL)中的溶'^口至劇烈攪拌中的5-#^-3-(4-曱氧基-苯基)-吡唑(500.0mg，2.7mmol，1.0eq)、DCM(20mL)和KOH4.5M7片溶液(4.7mL，21.1mmol，8eq)的混合物中，在室溫下攪拌20分鐘。收集有機層，用7jC/鹽水的1/l溶液洗滌。蒸發溶劑得到粗產物，經矽膠柱純化，用DCM洗脫，得到標題化合物(720mg，收率94%)。C1SH19N303質量(計算值)[289；(實測值)[M+H+=2卯LCRt=1.43min，100%(3分4中方法)iH隱匪R(DMSO-d6):1.58(9H，s);3.78(3H，s);5.69(1H，s);6.36(2H，s);6.96(2H，brd，J=8.8Hz);7.68(2H，brd，J=8.8Hz)。131b)2-(3-溴-丙基)-2-甲基-丙二酸二曱酯將6(r/。NaH在礦物油中的分軟液(1.63g，40.8mmol，1.3eq)用己烷洗滌三次，然後乾燥。加入乾燥THF(30mL)後，將混懸液冷卻至0°C。小心地緩慢加入甲基丙二酸二甲酯(4.7g，32.3mmol，1.0eq)，觀察到氣體產生。將混合物攪拌15分鐘，然後一次性加入1，3-二溴丙烷(24g，119.0mmol，3.7eq)。將混合物溫至室溫，繼續攪拌16小時。加入NaOH1.0M溶液，用乙酸乙酯萃取粗產物，收集有樹目，乾燥，所得的油經矽膠柱純化，洗脫劑為環己烷然後EtOAc，得到標題產物(6.6g，76%收率)。C9H15Br04iH畫NMR(DMSO-d6):1.32(3H，s);1.67-1.72(2H，m);1.861畫1.卯(2H，m);3.51(2H，t，J=6.4Hz);3.64(6H，s)。c)5-溴-2-曱基-戊酸在室溫下，將HBraq48%(10mL，88.4mmol)加至2-(3-溴畫丙基)■2誦甲基-丙二酸二曱酯(1.80g，6.74mmol)中，然後將混合物在120°C下攪拌24小時。冷卻至室溫後，加入NaOH溶液調至pH3，用DCM:MeOH95:5混合物萃取產物。得到的粗產物(0.81g，62%收率)不經純化即用於下一步驟。C6HuBr02'H國NMR(DMSO-d6):1.05(3H，d，J=7.2Hz);1.411.50(1H，m);1.61-1.70(2H，m);1.75-1.83(2H，m);2.31-2.40(1H，m);3.52(2H，dd，J=6.8Hz，6.4Hz)。d)5-(5-溴-2-甲基-戊醯基^)-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-l-甲酸叔丁酯在室溫下，將草醯氯(250.0^L，3.0mmol，1.5eq)緩慢加至5-溴-2-甲基-戊酸(390力mg,2.0mmol，1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中並將混合物在氮氣氣氛下攪拌2小時。蒸發溶劑和過量的草醯氯，將殘餘物溶於DCM(lmL)後滴入5-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(656.0mg，2.3132mmol，1.15eq)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol，1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌48小時，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，收集有機層並乾燥。粗產物經矽膠柱純化，環己烷-DCM10:0至1:1洗脫，得到標題化合物(237.0mg,收率25%)。C21H28BrN304質量(計算值)[466；(實測值)[M+H+=467LCRt=1.83min，92%(3分鐘方法)iH畫匪R(DMSO-d6):1.14(3H，d，J=6.8Hz);1.62(9H，s);1.72-1.86(4H，m);2.63-2.70(1H,m);3.55(2H，dd，J=6.8Hz，6.4Hz);3.78(3H，s);7.01(2H，brd，J=8.8Hz);7.07(1H，s);7.79(2H，brd，J=8.8Hz);10.09(1H，s)。e)5-[5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-2-甲基-戊醯基M]-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-l-曱酸叔丁酯將5-(5-溴-2-甲基-戊醯基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-l-甲酸叔丁酯(280.0mg，0.6mmol，1.0eq)溶於DCM(3mL)。加入三乙胺(80pL，0.6mmol，1.0eq)和1-[1，4-二氮雜環庚烷-1-基-乙酮(158fiL，170.0mg,1.2mmol，2.0eq)並將混合物在室溫下攪拌24小時，然後在50°C下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層，蒸發溶劑得到粗產物。經矽膠柱純化，DCM、DCM:MeOH99:1至96:4洗脫，得到標題化合物(181.3mg，收率54%)。C28H41N5Os質量(計算值)[527；(實測值)[M+H+]=528LCRt=1.63min，100%(5分鐘方法)。iH-NMR(DMSO-d6):1.13(3H,d，J=6.4Hz);1.33-1.50(4H,m);1.62(9H,s);1.65-1.81(2H，m);1.96(3H，s);2.34-2.44(1H，m);2.52-2.67(3H，m);2.98-3.13(3H，m);3.40-3.46(4H，m);3.80(3H，s);7.01(2H，brd，J=8.8Hz);7.06(m，s);7.79(2H,brd，J=8.8Hz);10.07(1H，s)。05-(4-乙酖基-[1，4二氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-曱狄-苯基)-211-吡唑-3-基-醯胺將5-[5-(4-乙醯基-[1，4二氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基-戊醯基氨基-3-(4-曱氧基-苯基)畫吡唑-1畫曱酸叔丁酯(181.0mg，0.34mmol，1.0eq)溶於DCM(3mL)，在室溫下加入4.0MHC1的二哺烷溶液(0.16mL，0.64mmol，1.9eq)。3小時後，再加入1.9eqHCl並將混合物繼續攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層並乾燥。蒸發溶劑得到標題產物(120mg;收率82%)。C23H33N503質量(計算值)[427；(實測值)[M+H+]=428。LCRt=1.58min，100%(10分鐘方法)iH-NMR(DMSO-d6):1.05(3H，d，J=6.4Hz);1.26-1.40(3H，m);1.50-1.57(1H，m);1.62-1.68(1H，m);1.70-1.76(1H，m);1.96(3H，s);2.36-2.42(2H，m);2.53-2.50(2H，m);2.59-2.62(1H，m);3.31-3.34(2H，m);3.37-3.47(4H，m);3.78(3H，s);6.80(1H，s);7.00(2H，brd，J=8.8Hz);7.63(2H，brd,J=8.8Hz);10.30(1H，s);12.6(1H，s)。實施例365-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-2-曱基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺a)5-氨基-3-(4-氯-苯基)-吡唑-l-甲酸叔丁酯向5-氨基曙3醫(4國氯畫苯基)-吡唑(2.8g，14.5mmol，1.0eq)在DCM(30mL)中的溶液中，先後加入氬氧化鉀(27mL4.5M的溶液)和二碳酸二叔丁酯(3.5g，l6.0mmol，1.1eq)。將混合物在室溫下攪拌至LC-MS顯示轉化完全。萃取水層後收集有機層，減壓蒸發至幹。用甲醇洗滌固體得到3.6g白色固體(收率85%)。C14H16C1N302力畫醒R(DMSO-d6):1.68(9H，brs);5.34(2H，brs);7.25-7.27(1H，m);7.35(2H，d,J=8.4Hz);7.74(2H，d，J=8.4Hz)。b)5-(5-溴-2-甲基-戊醯基絲)-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯向5-溴-2-曱基-戊酸(1.79g，9.2mmol，1叫)在無水DCM(8mL)中的溶液中，滴入草醯氯(l.OmL，12.0mmol，1.3eq)並將混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶劑和過量的草醯氯後，將殘餘物溶於無水DCM(8mL)並在0。C下滴加5-#^-3-(4-氯-苯基)-吡唑-1-曱酸叔丁酯(2.7g,9.2mmol，1.0eq)和三乙胺(1.7mL，12mmol，1.3eq)的溶液。將混合物溫至室溫並在室溫下攪拌24小時，然後再加入0.5eq活化的5-溴-2-甲基-戊酸。加入HC11M，粗產物用DCM萃取，經珪膠柱純化(洗脫劑DCM)得到3.3g(收率97%)標題產物。C20H25BrClN3O3質量(計算值)[370；(實測值)[M+H+]=370/372。LCRt=2.33，95%(5分鐘方法)c)5-(4-乙醯基-[l，4二氮雜環庚烷-l-基)-2-曱基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺將1-[1，4二氮雜環庚烷-1-基-乙酮(1.4mL，10.8mmol，1.2eq)加至5畫(5國溴畫2-甲基-戊醯基#^)-3-(4-氯-苯基)-吡唑國1畫甲酸叔丁酯(3.3g，9.0mmol，1.0eq)和三乙胺(1.25mL，9.0mmol，1.0叫)在2-丁酮(15mL)中的溶液中，將混合物在攪拌下回流48小時。除去溶劑後，加入DCM(5mL)和TFA(3mL)，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發DCM和TFA,粗產物用飽和碳酸鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取。粗產物經珪膠柱純化，100%DCM至DCM-NH3在MeOH中的溶液2N92:8)梯度洗脫。得到1.7g(收率44%)標題產物。C22H30ClN5O2質量(計算值)[431；(實測值)[M+H+]=432。LCRt=1.80min，卯％(10分鐘方法)，H畫匪R(CDC13):1.14-1.21(3H，d，J=6.58Hz);1.36-1.53(1H，m);1.53-2.0(6H，m);2.1(3H,s);2.48-3.07(6H，m);3.39-3.77(4H，m);6.93(lH，s);7.49(2H，d，J=8.0Hz);7.71(2H，d,J=8.0Hz);10.40(1H，s);12.87(1H，s)。實施例374-吡咯烷-l-基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基-醯胺a)4-吡咯烷-l-基-戊酸甲酯將吡咯烷(3mL，36mmol，1.2eq)溶於DCM(50mL)，加入乙醯丙酸甲酯(4mL，30mmol，1.0eq)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然後加入Na(OAc)3BH(7.6g，36.0mmol，1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌16小時，然後加入鹽水，用DCM萃取粗產物，乾燥後得到2.0g標題化合物(34%收率)。C10H19NO2^畫醒R(CDC13):1.04(3H，d，J=6.4Hz);1.67-1.90(6H，m);2.26-2.43(3H，m);2.51-2.54(4H，m);3.64(3H，s)。b)4-吡咯烷-l-基-戊酸向4-吡咯烷-1-基-戊酸曱酯(2.0g，10.0mmol)在水(20mL)中的混懸液中加入NaOH(0.8g，20.0mmol，2.0eq)並將混合物回流10小時。然後將反應液冷卻至室溫，用HC137。/。調至pH3，然後減壓濃縮。用乙醇處理殘餘物，濾除析出的氯化鈉，減壓蒸發溶劑得到1.7g標題化合物，為白色固體(99%收率)。C9H17N02^-匪R(DMSO-d6):1.22(3H，d，J=6.4Hz);1.64-1.74(1H,m);1.81-1.96(4H，m);1.97-2.07(1H，m);2.23-2.30(1H，m);2.36-2.44(1H，m);2.97-3.02(2H，m);3.20-3.26(1H，m);3.35-3.46(2H，m);10.80(1H，s)c)4-吡咯烷-l-基-戊酸[5-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺根據合成co-tJ^鏈烷酸(lH-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺的一般方法，採用^J^酸路線，以5-(4國氯誦苯基)畫2H-吡唑-3-基胺(97.0mg，0.5mmol，1.0eq)和4-吡咯烷-1-基-戊酸(128.0mg，0.7mmol，1.5eq)為原料製備。將反應在室溫下攪拌16小時，然後在50。C下攪拌8小時，使完全形成環外氮原子醯化的異構體。粗產物經製備型HPLC純化得到150.3mg標題化合物，為甲酸鹽(87%收率)。C18H23C1N40質量(計算值)[346];(實測值)[M+H+=347。LCRt=1.69min，100%(10分鐘方法)1H-NMR(DMSO-d6:曱酸鹽)1.11(3H，d,J=6,4Hz);1.63-1.80(5H，m);1.卯-1.99(1H，s);2.29-2.42(2H，m);2.80-2.86(5H，m);6.82(1H,s);7.46-7.49(2H，m);7.70-7.73(2H,m);8.19(1H，s);10.55(1H，brs)表3-實施例38-372表3中給出了一部分才艮據表中最後一欄所述並且在實施例1-37的合成方法中詳細討論了的方法所合成的化合物。當化合物是HC1鹽形式時，該鹽通過將游離鹼溶於甲醇中並加入1eq1MHCI的乙醚溶液然後蒸發溶劑來形成。當化合物是HCOOH(甲酸)鹽形式時，化合物經製備型HPLC純化。137tableseeoriginaldocumentpage138tableseeoriginaldocumentpage139tableseeoriginaldocumentpage140tableseeoriginaldocumentpage141tableseeoriginaldocumentpage142tableseeoriginaldocumentpage143tableseeoriginaldocumentpage144tableseeoriginaldocumentpage145tableseeoriginaldocumentpage146tableseeoriginaldocumentpage147tableseeoriginaldocumentpage148tableseeoriginaldocumentpage149tableseeoriginaldocumentpage150tableseeoriginaldocumentpage151tableseeoriginaldocumentpage152tableseeoriginaldocumentpage153tableseeoriginaldocumentpage154tableseeoriginaldocumentpage155tableseeoriginaldocumentpage156tableseeoriginaldocumentpage157tableseeoriginaldocumentpage158tableseeoriginaldocumentpage159tableseeoriginaldocumentpage160tableseeoriginaldocumentpage161tableseeoriginaldocumentpage162tableseeoriginaldocumentpage163tableseeoriginaldocumentpage164tableseeoriginaldocumentpage165tableseeoriginaldocumentpage166tableseeoriginaldocumentpage167tableseeoriginaldocumentpage168tableseeoriginaldocumentpage169tableseeoriginaldocumentpage170tableseeoriginaldocumentpage171tableseeoriginaldocumentpage172tableseeoriginaldocumentpage173tableseeoriginaldocumentpage174tableseeoriginaldocumentpage175tableseeoriginaldocumentpage176tableseeoriginaldocumentpage177tableseeoriginaldocumentpage178tableseeoriginaldocumentpage179tableseeoriginaldocumentpage180tableseeoriginaldocumentpage181tableseeoriginaldocumentpage182tableseeoriginaldocumentpage183tableseeoriginaldocumentpage184tableseeoriginaldocumentpage185tableseeoriginaldocumentpage186tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188tableseeoriginaldocumentpage189tableseeoriginaldocumentpage190tableseeoriginaldocumentpage191table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經障礙、神經變性性病症、精神障礙、認知障礙、免疫病症、炎性病症、代謝紊亂、成癮、傷害感受障礙和性功能障礙的藥物的用途。15.權利要求14的用途，所述藥物用於治療老年痴呆、注意力缺陷障礙、阿爾茨海默病和精神分裂症。16.—種預防或治療涉及oi7nAChR的疾病、病症或功能障礙的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的權利要求1-12的化合物。17.權利要求16的方法，其用於預防或治療老年痴呆、注意力缺陷障礙、阿爾茨海默病和精神分裂症。全文摘要本發明提供了式(I)的化合物及其組合物，其製備方法以及用其調節α7菸鹼型乙醯膽鹼受體和/或治療各種病症、疾病和病狀的方法。所述化合物對神經系統、精神系統和/或炎性系統有作用。文檔編號C07D413/12GK101679287SQ200880008464公開日2010年3月24日申請日期2008年1月16日優先權日2007年1月16日發明者A·南奇尼,B·哈裡森,C·吉龍,C·普萊特裡,H·博特曼,I·米科,L·邁卡利,M·瓦羅內,R·扎納萊蒂,S·海達爾申請人:錫耶納生物技術股份公司;惠氏公司