非核苷酸逆轉錄酶抑制劑的製作方法

2023-09-19 23:26:40

專利名稱：非核苷酸逆轉錄酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及有效對抗HIV-1且具有改良的耐藥性和藥代動力學特徵的非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)。本發明還涉及在合成此類化合物中的新的中間體以及所述化合物在抗病毒方法和組合物中的應用。
背景技術：
我們較早提交的PCT申請WO 02/070516和WO 03/020705要求新的式I的NNRTIs及其藥學上可接受的鹽和前藥， 其中R1為O、S；R2為任選取代的、含氮的雜環，如吡啶基；R3為H、C1-C3烷基；R4-R7獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷醯基、滷代C1-C6烷醯基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、滷代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氨基、羧基、氨甲醯基、氰基、滷代、羥基、酮基等；X為-(CH2)n-D-(CH2)m-或X為-(CRaRb)c-；
D為-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R8為H、C1-C3烷基；Ra和Rb獨立為H、C1-C3烷基、OH或Ra和Rb一起為＝O；n和m獨立為0或1；c為1、2或3。
WO 02/070516的實施例20公開了下面的化合物， 據稱所述化合物抑制野生型HIV(HIVIIIB)的ED50為7nM。
我們的同時待審的，但到優先權日為止尚未公開的PCT申請WO02/021969公開了以上通式I的化合物，但是其中R2為在5位被式-(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10取代的吡啶-2-基，其中E為-CH2-、-CHOH-、-C＝O-、-NR9-、-O-、-S-、-S(＝O)2-；p和q獨立為0、1或2，這裡p+q≤2；R10為任選由滷代、氰基、嗎啉甲基-或嗎啉酮基-取代的單環；和R11獨立為H、C1-C3烷基、滷代取代的C1-C3烷基或羥基。
儘管在以上文件中公開的脲和硫脲NNRTIs精巧地有效對抗逆轉錄酶，尤其是HIV-1的逆轉錄酶，具有極端缺乏複製保真度，結果是傾向於快速產生耐藥性的HIV病毒的性質，提示需要另外的、具有增強的抗病毒性能的抗病毒劑，以對抗有問題的，尤其是在RT100、103和/或181位置上有問題的藥物逃避(drug escape)突變體。
發明簡述根據本發明的第一個方面，提供式Z化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥
其中A為CH或N；R1為含A的環中的碳原子上的取代基，所述取代基選自-S(＝O)pRa，其中Ra為-C1-C4烷基、-ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHNHC(＝O)ORx、-NRxOH；-C(＝O)-Rb，其中Rb為-C1-C4-烷基、ORx、-NRxRx、-NRxNRxRx、-NHC1-C3-烷基-C(＝O)ORx；-NRxRc，其中Rc為H、C1-C4烷基、-NRxRx；-C(＝O)Rd、-CN、S(＝O)pRx其中Rd為C1-C4-烷基、-ORx、-NRxRx-C1-C3-烷基-O-C1-C3烷基C(＝O)ORx；-C1-C3-烷基-COORx；-C1-C3烷基-OH或其C1-C4烷基醚或酯；-(O-C1-C3烷基)q-O-Rx；具有1-3個雜原子的5元或6元芳環；p和q獨立選自1或2；Rx獨立為選自H、C1-C4烷基或乙醯基；或一對Rx可與鄰近的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環；
R2為含A的環中的碳原子上的取代基，且為H、滷代、氰基、C1-C4-烷基、滷代C1-C4-烷基；L為-O-、-S(＝O)r-或-CH2-，這裡r為0、1或2；R3為H、C1-C3烷基；R4-R7獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷醯基、滷代C1-C6烷醯基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、滷代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氨基、羧基、氨甲醯基、氰基、滷代、羥基、酮基；X為-(CR8R8』)n-D-(CR8R8』)m-；D為鍵、-NR9-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；n和m獨立為0、1或2，條件是當D為鍵時，它們二者不能都為0；R8和R8』獨立為H、C1-C3烷基、滷代C1-C3烷基、羥基，或R8和R8』與其鄰近的C原子一起為-C(＝O)-；R9獨立為H、C1-C3烷基；條件是R2作為-C(＝O)Rb時不是嗎啉酮基-。
對R1的優選的值為O，即為脲衍生物，雖然R1為S(即硫脲衍生物)也是高效的。
對R3的優選的值為H。
優選R4為氫、滷代、滷代C1-C3烷基或羥基，尤其為氟代。
優選R5為滷代、C1-C3烷基羰基、滷代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或H，尤其為氟代並且最優選H。
優選R6為氫、滷代、滷代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-3烷基羰基、氰基或乙炔基，尤其為甲氧基或氟代並且最優選H。
優選R7為氫、滷代C1-C3烷基、滷代、C1-C3烷氧基或C1-3烷基羰基，最優選氟代。
優選R5和R6為H以及R4和R7為滷代，最優選兩者均為氟代。可選擇的優選的構型包括那些其中R5和R6為H、R4為氟代和R7為乙醯基或氰基的構型。
R4-R7中至少一種的適合值為滷代C1-C3烷基，例如-CF2H、-CFH2、-CH2CF3或-CF2CF3，並且尤其為-CF3。
R1的優選的-S(＝O)pRa基團包括那些其中p為2或尤其為1，且其中Ra為烷基，例如環丙基、甲基環丙基和最優選甲基的基團。因此優選的基團包括甲基磺醯基或甲基亞磺醯基。
另外優選的-S(＝O)pNRxRx基團包括那些其中Rx各為H或Me或其中一個為H而另一個為Me的基團、環丙基或甲基環丙基，最優選NH2。因此優選的基團包括磺胺(sulphonamide)。
R1的優選的-C(＝O)-Rb基團包括那些其中Rb為NRxRx或NHNRxRx，尤其為N-甲基羧醯胺、肼基碳基和-C(＝O)NHNHC(＝O)Me的基團。其它優選的-C(＝O)-Rb基團包括-C(＝O)NRx』-N-嗎啉、-C(＝O)NRx』-N-哌啶、-C(＝O)NRx』-N-吡咯烷、-C(＝O)NRx』-N-哌嗪，其中Rx為甲基、乙醯基或優選H。
R1的優選的-NRxRc基團包括那些其中Rx為H或Me以及那些其中Rc為-C(＝O)Rd，其中Rd為烷基和S(＝O)pRx的基團，尤其是環丙醯胺和乙醯胺。
R1的優選的-C1-C3-烷基-COORx基團包括羧乙基和其C1-C2烷基酯。
R1的優選的-C1-C3烷基-ORx基團包括羥乙基及其C1-C2烷基醚和酯。
R1的優選的-(O-C1-C3烷基)q-O-Rx基團包括含乙氧基的基團，尤其是2-(甲氧基乙氧基)乙氧基的乙氧基。
R1的示例性雜原子環包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、惡唑基、惡唑烷基、異惡唑基、異惡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基，尤其為5元環例如噻唑基、噻二唑基、吡唑基、二唑基並且最優選三唑基。
對L的優選的值為-O-。
式Z化合物可以作為外消旋的混合物給予，但優選環丙基部分中間體(硫代)脲功能團，X和苯環(以下稱為Y)就構型而言至少為75％如約90％的對映體純 式I化合物的優選的光學異構體顯示負性光學旋轉值。這樣的異構體，例如當X為-O-CH2-時，趨向較少迅速從手性層析(chromatagram)中洗脫，如手性AGP 150×10mm、5μm；Crom TechLTD柱，流速4ml/min，流動相89％體積的在乙腈中的10mM HOAc/NH4OAc。在初步x-線結晶學分析的基礎上，目前優選的絕對構型顯示為 D的優選的值為-O-。對於n和m而言適合的值包括1∶0和1∶1。優選的n∶m值包括0∶2並且尤其為0∶1，其為苯並二氫吡喃的衍生物。各R8和R8』的適合為H。作為選擇，在n為0和m為1的情況下，R8有利地為H和R8』為OH。
特別優選的化合物具有相應於(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基的立體化學。為清楚起見，註明其結構 C1-Cn烷基(這裡n為3或4)，或者低級烷基的表述包括這樣的基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、甲基環丙基等。術語滷代指的是氯代、溴代、氟代和碘代，尤其為氟代。C1-Cn烷氧基指的是如甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、叔丁氧基等的基團。C2-Cn烯基指的是如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等的基團。C1-Cn烷硫基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。C1-Cn烷醯氧基包括乙醯氧基、丙醯氧基、甲醯氧基、丁醯氧基等。C2-Cn烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、異丁氧基乙烯基等。滷代C1-Cn烷基(包括含此部分例如滷代C1-Cn烷氧基的複合取代基)包括由包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等滷素取代1至3次的在此定義的烷基。術語胺包括例如可任選被滷素、C1-C7醯氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羧基、氨基甲醯基、氨基甲醯氧基、氰基、甲基磺醯氨基等取代的NH2、NHMe、N(Me)2基團。羧基、羧甲基和氨基甲醯基包括相應的藥學上可接受的C1-C6烷基和芳基酯類。
式I化合物的前藥為那些在給予患者後在體內釋放式I化合物的化合物。典型的前藥是當任何的R4-R7或R1或R2表示羥基官能團時為藥學上可接受的醚並且尤其為酯(包括磷酸酯)，當任何的R1取代基或R4-R7表示胺官能團時為藥學上可接受的醯胺或氨基甲酸酯或當R1、R2取代基或R4-R7表示羧基官能團時為藥學上可接受的酯。藥學上可接受的酯包括烷基酯，包括乙醯基、乙醯(ethanoyl)、丁醯基、叔丁醯基和新戊醯基、磷酸酯和磺酸酯(即那些衍生於RSO2OH的酯，其中R為低級烷基或芳基)。藥學上可接受的酯包括低級烷基酯和在WO 00/47561中公開的醚類，尤其為甲氧氨基醯基和乙氧氨基醯基。
式Z化合物可形成構成本發明另外方面的鹽。適當的式I化合物的藥學上可接受的鹽包括有機酸的鹽，尤其是羧酸的鹽，包括但不限於乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、泛酸鹽、羥乙磺酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、煙酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、pivolate、樟腦酸鹽、十一烷酸鹽和丁二酸鹽，有機磺酸的鹽例如甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-氯苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽；和無機酸的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、硫氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽和磺酸鹽。
在此使用的羥基保護基團指的是在合成過程中保護羥基避免不想要的反應的取代基，例如那些在Greene，″ProtectiVe Groups InOrganic Synthesis，″(John Wiley Sons，New York(1981))中公開的O-保護基團。羥基保護基團包括取代的甲醚類，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它低級烷基醚，例如異丙基、乙基並且尤其為甲基、苄基和三苯基甲基醚；四氫吡喃醚；取代的乙醚，例如2，2，2-三氯乙基；甲矽烷基醚，例如三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基；和通過使羥基與羧酸反應製備的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
類似地，在此使用的N-保護基團指的是那些在Greene，「ProtectiveGroups in Organic Synthesis」，John Wiley Sons New York 1981中公開的常規N-保護基團。
本發明還提供包含本發明化合物及其藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。本發明的其它方面還提供用於抑制HIV的方法，所述方法包括將式Z化合物給予罹患HIV-1感染或暴露於HIV-1的患者。HIV-1可包含藥物逃避突變體，例如於100、103和/或181突變處包含突變的HIV株，尤其是K103N和/或L100I突變體。
本發明還延伸到式Z化合物在治療上的應用，例如在製備治療HIV感染的藥物中的用途。
在治療由HIV導致的病症方面，優選以達到血漿水平約100至5000nM，例如300至2000nM的量給予式Z化合物。根據製劑的生物利用度，制定的相應劑量比率為0.01至10mg/kg/天，優選0.1至2mg/kg/天。對於正常成人的典型的劑量比率應約為每天0.05至5g，優選0.1至2g例如500-750mg，以每天一至四個劑量單位分服。與所有藥物一樣，劑量比率將依患者的體重和代謝狀況以及感染的嚴重程度不同而異，並且對於伴隨的藥物使用情況可能必需作出調整。
為了與HIV抑制劑的常規實踐相配，將一至三種其它的抗病毒劑聯合給予以提供協同反應是有利的並且確保互補的耐藥模式。這樣的其它抗病毒劑可包括AZT、ddI、ddC、D4T、3TC、DAPD、阿洛夫定、阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)、二-POC-PMPA、GW420 867X、膦甲酸鹽(foscarnet)、羥基脲、Hoechst-Bayer HBY 097、依發韋侖(efavirenz)、曲韋定、MIV-150、capravirine、奈韋拉平(nevirapine)、delaviridine、替拉那韋(tipranavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir stearate)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、依發韋侖(efavirenz)、DMP-450、洛韋安(loviride)、利託那韋(ritonavir)、(包括kaletra)、洛匹那韋(lopinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、lasinavir、茚地那韋(indinavir)、安普那韋(amprenavir)、安普那韋磷酸鹽、奈非那韋(nelfinavir)等，典型地以摩爾比例反映它們各自的活性和生物利用度。通常這樣的相對於式I化合物的比例將為定製的25∶1至1∶25，但可較低，例如在細胞色素p450拮抗劑例如利託那韋的情況下。
本發明化合物典型地製備如下流程1 (a)DPPA、Et3N、甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)HCl水溶液、二氧六環；(d)取代的2-吡啶異硫氰酸鹽。
通式(I)的化合物，其中T為O(脲)或S(硫脲)，Re為(取代的)氧苯基或氧吡啶基部分，或這樣的醚的硫代、sulphine、碸或亞甲基類似物和R3為H，由示於流程1中的方法製備。使環丙烷羧酸1-流程-1轉換為醯基疊氮化物並加熱至120℃以促使Curtius重排並且提供異氰酸酯2-流程-1。通過將異氰酸酯與相應取代的2-氨基吡啶偶合獲得脲3-流程-1。如在步驟(c)中水解異氰酸鹽生成環丙胺4-流程-1，隨後與2-吡啶基異氰酸酯反應生成硫脲5-流程-1。通過已知的方法，例如用硫光氣或硫代羰基二咪唑處理，可從任選環取代的2-氨基吡啶製備該異硫氰酸鹽。相應地使用適合的對於R3作為甲基的胺取代的氨基-吡啶即2-(N-甲基氨基)吡啶製備式I的R3變體。許多2-氨基吡啶類為商業上可獲得的並且其它的在文獻中有描述或易於從那裡，例如那些示於流程2中的方法衍生出來。作為選擇，T＝S的化合物可從相應於2-流程2A的異氰酸酯或從胺3，3a-流程2和與RC(＝S)R』相連的氨基-R2製備，兩者均在WO 9303022中描述。
流程2A (a)鹼、DMF、加熱；(b)還原；(c)氧化；(d)鹼、Cu催化劑、加熱適合的5-O-或5-S-取代的-2-氨基吡啶的製備在流程2A中概述。將1-流程-2A和適當的R1和R2取代基、或這些取代基的前體(合成子)在步驟(a)中與5-溴-2-硝基吡啶和鹼，例如NaH或Cs2CO3反應，獲得溴的置換並生成硝基化合物2-流程-2A。然後在步驟(b)中，典型地在大氣壓下、在催化劑例如Pd或雷尼鎳(Raney nickel)的存在下，通過氫化，將硝基還原為胺。前體變為想要的R1、R2取代基的轉換可於還原步驟(b)前在硝基化合物2-流程-2A上進行。在硫烷基2-流程-2A、不同的氧化劑，例如過氧化氫的情況下，在步驟(c)中將硫化物基團轉化為S＝(O)r隨後通過硝基的還原生成5-流程-2A。硫代化合物3a-流程-2A也可如步驟(d)那樣，在銅催化劑的存在下，例如於150℃下與Cu或CuI在DMF與鹼例如K2CO3中加熱，通過將2-氨基-5-溴吡啶與硫醇1a-流程-2A偶合直接製備。
流程2B (a)NH3、EtOH、加熱；(b)Et3SiH、TFA、H2SO4適合的5-取代的甲基-2-氨基吡啶的製備在流程2B中概述。具有適當的R1和R2取代基或這些取代基前體(合成子)的甲酮1-流程-2B，在步驟(a)中與氨反應獲得氯的置換並得到氨基化合物2-流程-2B。然後在步驟(b)中將酮基還原為CH2，得到3-流程-2B。
流程3
(a)偶氮乙酸乙酯、催化劑、CH2Cl2；(b)用層析，然後用LiOH、H2O、MeOH回流；(c)用LiOH、H2O、MeOH回流，然後用層析；(d)rt、NaOH、H2O、MeOH，然後用LiOH、H2O、MeOH回流通式(I)化合物由示於流程3的方法製備。在該化合物中，T為O(脲)或S(硫脲)，R1』和R2』為R1和R2，如需要時用常規的羥基、氨基保護基團的羧基或對於R1/R2的常規的合成子保護，R3為H，X為-D-CH2，並且其中環丙基部分具有相關的構型 色烯1-流程-3中的雙鍵與偶氮乙酸乙酯的三元環合環反應(cyclopropanation)是由亞銅或銠(II)鹽例如CuI、(CuOTf)2-苯，和Rh2(OAc)4於溶劑例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中催化的。該反應提供環丙基甲酸乙酸乙酯2-流程-3的非對映異構體混合物以所有相關順式構型和其反式異構體3-流程-3。順和反式非對映異構體的通過柱層析的分離工作可在此階段完成，隨後對分離的2-流程-3水解，例如通過在甲醇化LiOH水溶液中回流，得到所有順式環丙基甲酸4-流程-3的外消旋的混合物，如在步驟(b)中所述。作為選擇，可使乙酸乙酯的非對映異構體混合物上經歷水解，並在環丙基甲酸的混合物上的實施分離以提供分離的所有順式異構體，如在步驟(c)中一樣。步驟(d)包括順式乙酸乙酯2-流程-3的分離，也可於較低的溫度下通過選擇性水解反式3-流程-3完成，例如於室溫下用甲醇NaOH水溶液處理。然後可以以常規的方法水解分離的順式乙酸乙酯生成環丙基甲酸4-流程-3。使環丙基甲酸經歷流程1中概述的方法得到脲或硫脲5-流程-3。色烯類1-流程-3由示於流程4、5和6中的方法製備。
儘管這個流程3已以D＝O變體描述，顯然對D＝S、S＝O；S(＝O)2和D＝NR8變體作相應的處理將是有用的。當R8為H，氮被用典型地常規的仲胺保護基，例如那些在Greene Wuts Protective Groups inOrganic Synthesis 2nded，Wiley NY 1991)中描述的保護基所保護。
流程4 (a)3-溴丙炔、K2CO3、丙酮；(b)N，N-二乙基苯胺或PEG-200，225℃流程4描述色烯的製備，所述色烯類包括許多從商業上可獲得的二取代的苯酚，例如那些其中在苯環上的取代模式如下R4和R7為滷代；R4和R6為滷代；R5和R7為滷代；R4為滷代；和R7為C1-3烷基羰基；和R4為羥基，同時R5為C1-3烷基羰基。有用的二取代的苯酚1-流程-4與3-溴丙炔在鹼，例如K2CO3的丙酮溶液或NaH的DMF存在下的反應，導致滷化物的親核取代而生成醚2-流程-4。環閉合可通過將乙醚在N，N-二甲基苯胺或聚乙烯乙二醇中加熱完成，得到色烯3-流程-4。
流程5 NaBH4、EtOH；(b)對甲苯磺酸、甲苯，回流；流程5描述在流程3中用作起始原料的色烯的製備，該製備自適當取代的色滿酮，其易於從商業上可獲得的色滿酮類，例如那些其中R4至R7位置之一為由滷代或C1-3烷氧基取代的色滿酮獲得。通過適合的還原劑例如硼氫化鈉的乙醇溶液將在4-色滿酮1a-流程-5中的羰基轉換為相應的醇，得到2-流程-5。使所述醇與少量的酸，例如p-TsOH在甲苯中回流，引起2-流程-5脫水生成想要的色烯1-流程-3。相應的處理對於其它的D變體(variants)將是有用的。例如相應的2H-1-苯並噻喃易於從商業上可獲得的(取代的)硫代色滿-4-酮通過與還原劑例如金屬氫化物例如氫化鋰鋁，在有機溶劑例如乙醚中反應，隨後通過脫水例如與酸例如硫酸氫鉀等一起回流製備。
流程6
(a)烯丙基溴、K2CO3、丙酮；(b)Ph3PCH3Br、NaH、THF；(c)Cl2[Pcy3]2Ru＝CHPh、CH2Cl2；(d)Ph3P+CH＝CH2Br-、DBU對於在流程3中用作起始原料的色烯，從通過如在流程6中概述的方法所示的取代的鄰羥基苯甲醛製備。使1-流程-6與烯丙基溴在鹼，例如K2CO3的丙酮的存在下反應，導致滷化物的親核取代生成醚2-流程-6。Witting反應將醛基(aldehydic group)轉變為烯烴並得到3-流程-6。在步驟(c)中，通過以催化劑例如釕複合物Grubb’s催化劑處理，一對末端雙鍵可經歷分子內異位作用(metathesis)產生色烯。作為選擇，1-流程-6可如上圖中步驟d)所示被直接環化。
流程7
(a)Pd(O)、DPPP、Et3N、(CH3)3SiC≡CH；(b)Pd(O)、丁基乙烯基醚、DMF；(c)Pd(O)、Zn(CN)2、DMF；(d)NaOH、H2O、MeOHPd(O)催化的三氟甲磺酸酯1-流程-7的偶合導致三氟甲磺醯基氧基的置換和在R6上的其它取代基的引入。因此，流程7提供用於流程3的合成中間體的製備，以生成其中R6為氰基、乙炔基或C1-3烷基羰基的脲或硫脲5-流程-3。
流程8
(a)BuLi/ZnCl2、THF；Pd(OAc)2、BrCH＝CHCOOEt；DIBAL(b)TsNHN＝CHCOCl；PhNMe2、NEt3、CH2Cl2(c)Rh2(5-R-MEPY)4、abs脫氣的二氯甲烷(d)30％HBr、AcOH(e)NaOH、H2O(f)NaOH；CO2；I-PrI/DMSO(g)IPrOH、HCl；DEAD、PPh3、THF(h)NaOH、MeOH:H2O(i)1.BBr3、CH2Cl22.CH3CN 3.NaOH、水
(j)1.BuLi/ZnCl2、THF；Pd(OAc) 2.cpd 9-流程-8 3.Jones試劑(鉻酸、硫酸的丙酮溶液)對於其中X為-CH2-O-的化合物的便利路徑在流程8中描繪，所述化合物中Ra和Rb為如需要時以常規的保護基團適當保護的、任選的取代基R4-R7，和Rc為低級烷基酯。使用保護基團例如甲基、MOM等保護羥基的任選取代的苯酚1-流程-8與鹼例如BuLi等在溶劑例如THF等中反應，並且通過加入氯化鋅等轉化為鋅鹽。將催化劑例如Pd(OAc)2等與活化的丙烯酸酯例如低級烷基-順-3-滷代丙烯酸酯，例如BrCH＝CHCOOEt等一道加入。將反應混合物冷卻，逐滴加入還原劑例如DIBAL等並猝滅，得到2-流程-8。將腙例如氯化乙醛醯氯(glyoxylic acid chloride)的對甲苯磺醯基腙等和鹼例如N，N-二甲基苯胺等加入溶劑例如CH2Cl2等中，隨後加入另一種鹼例如Et3N等得到3-流程-8。使反應產物溶解於優選脫氣的溶劑例如二氯甲烷等中。加入手性的Doyle’s催化劑例如Rh2(5-R-MEPy)4(US 5175311，可從Aldrich或Johnson Matthey獲得)等得到高度對映體過量，例如大於80、優選大於90％ee的4-流程-8。優選地，首先使該化合物與BBr3在二氯甲烷中反應，隨後加入乙腈，加入反應混合物和最後加入氫氧化鈉，得到6-流程-8。作為選擇，該產物(4-流程-8)在與酸例如AcOH等的結合下，被親電子試劑優選HBr等開環。在酸條件下發生自發的環閉合，形成色烯酮5-流程-8。當經歷鹼性條件例如NaOH等時，色烯酮重徘形成色烯環丙基羧酸6-流程-8。作為選擇，4-流程-8，例如當苯酚的保護基團為MOM時，可在溶劑例如DMSO中經歷鹼性條件例如NaOH、二氧化碳和低級烷基滷化物例如iPrI打開內酯並得到烷基酯7-流程-8。羥基保護基團和以游離的羥基甲基部分閉環的置換發生在酸性條件下，例如在iPrOH/HCl等存在下，隨後在DEAD存在下；在有機溶劑例如THF等中的PPH3存在下。作為選擇，用聚合(convergent)的方法，使化合物1-流程-8與BuLi反應和轉化為鋅鹽。在鈀-催化的反應中使該鹽與環丙基碘化物，9-流程-8反應，在與Jone’s試劑反應後得到化合物4-流程-8。如流程1所述，使這種羧酸依次被轉化為異氰酸酯並且隨後被轉化為式Z的雜芳基脲或雜芳基硫脲。
式Z的R3變體相應地使用適當的胺-取代的(取代的)吡啶氧基(pyridoxy)或苯基氧基吡啶即對於R3而言為甲基的5-取代的-2-(N-甲基氨基)吡啶衍生物製備。
其中X為任選取代的亞烷基的化合物由流程9便利地製備流程9 (a)NaBH4、EtOH；(b)對甲苯磺酸、甲苯、回流；流程9描述在上述流程中用作起始原料的1，2，3，4-四氫化萘、茚滿和類似物，它們從其中位置R4至R7被例如以滷代或C1-3烷氧基所取代的已知的單取代的四氫萘酮等製備。通過適合的還原劑如硼氫化鈉在乙醇中，將1-四氫萘酮1b-流程-9中的羰基轉化為相應的醇，得到2-流程-9。用少量的酸，例如p-TsOH在甲苯中使醇回流，引起2-流程-9的脫水，得到所需的1，2，3，4-四氫化萘1-流程-9。相應的反應物可應用於n＝1或3。
對於活性劑而言獨自給藥雖然是可能的，但優選其作為藥用製劑的部分存在。這樣的製劑將包含與一種或多種可接受的載體或賦形劑一起的以上定義的活性劑和任選的其它有治療作用的成分。所述載體必須是在與製劑的其它成分適配的意義上可接受的並對接受者無害。
雖然製劑包括那些適於直腸、鼻腔、局部(包括口頰或舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈和皮內)給藥的製劑，但是優選的製劑為口服製劑。製劑可方便地以單位劑量形式，如片劑和持續釋放的膠囊劑存在，並可用製藥領域內任何熟知的方法製備。
這樣的方法包括將上述定義的活性劑與載體相締合的步驟。通常，通過均一地和緊密地將活性劑與液體載體或經細粉碎的固體載體或兩者混合，然後如果需要修整該產物而製備製劑。本發明延伸到用於製備藥用組合物的方法，該方法包括將式Z化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或介質混合或締合。如果藥用製劑的製備包括藥用賦形劑和以鹽形式的活性成分的緊密混合，則通常優選使用在性質上是非鹼性的，即酸性的或中性的賦形劑。在本發明中適宜口服的製劑可以作為分離的單位存在，例如每個含預定量活性劑的膠囊劑、扁囊劑或片劑；作為散劑或顆粒劑；作為活性劑在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑和作為大劑量輸注劑(bolus)等。
關於適用於口服的組合物(如片劑和膠囊劑)，術語適合的載體包括介質例如普通賦形劑如粘合劑例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖和澱粉；填充劑和載體，例如玉米澱粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸；和滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和其它的硬脂酸金屬鹽類、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、矽油(siliconefluid)、滑石粉蠟、油類和膠體二氧化矽。也可用矯味劑例如薄荷、冬青油、櫻桃調味劑等。加入以使劑型易於區別的著色劑可能是值得的。片劑還可通過本領域內熟知的方法進行包衣。
片劑可任選對一種或多種附加的成分進行壓制或模製來製備。壓制的片劑可通過在適合的機器中將自由流動形式的活性劑例如散劑或顆粒劑，任選與粘合劑、滑潤劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑一起壓制而製備。模製片劑可通過在適合的機器中將用惰性液體稀釋劑使粉末化化合物溼潤的混合物進行模製製備。片劑可任選被包衣或刻痕和可配製為以提供活性劑的緩釋或控釋。
其它適合口服的製劑包括活性劑包括在芳香基質，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠中的糖錠劑；活性劑包含在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的錠劑；以及活性劑包含在適合的液體載體中的漱口劑。
詳細描述現在將通過僅參考下列非限制性實施例的例證方式概述本發明的各個方面。
實施例1N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶 向4-羥基-(N-叔丁基)苯磺醯胺(3.01g，13.2mmol)的DMF(48ml)溶液中加入碳酸銫(5.67g，17.4mmol)，隨後再加入5-溴-2-硝基吡啶(2.36g，11.6mmol)且將該混合物於50℃攪拌12小時。過濾該懸浮液和蒸發溶劑，然後在飽和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷之間萃取殘留物。有機相在硫酸鈉上乾燥和蒸發。產生的混合物經矽膠柱層析(0--1％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到3.47g的物質，其中約70％為標題化合物(LC-MS，API-ES+352.4；Calc.351.38)和約30％為作為副產物的2-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+386.3；Calc.385.24)。
1H-NMR(CDCl3)8.37(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.20(d，2H)，4.51(s 1H)，1.28(s，9H)。
b)5-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺 將在實施例1a中所得產物混合物(3.47g)溶解於乙醇(70ml)和乙酸乙酯(18ml)中。然後加入10％的披鈀炭(680mg)和在正常氫氣壓下使該黑色懸浮液在邊攪拌下氫化1小時。濾去催化劑和蒸發濾液。經矽膠柱層析(0-10％EtOH/二氯甲烷梯度)上將所得殘留物純化，得到2.42g的標題化合物(兩步得率為57％)。(LC-MS，API-ES+322.0；Calc.320.41)1H-NMR(d6-DMSO)7.77(d，1H)，7.73(d，2H)，7.20(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.99(d，2H)，6.50(d，1H)，5.97(br，s 1H)，1.06(s，9H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲 將如WO 02/705163中所示製備的(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(68mg，0.301mmol)、5-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(109mg，0.0.341mmol)和三乙基胺(47μl，0.341mmol)一起混合於無水甲苯(2ml)中並引入氬氣氛。然後加入DPPA(74μl，0.341mmol)和於110℃攪拌反應溶液3小時。通過在二氯甲烷和5％的檸檬酸之間進行萃取，隨後用飽和的NaHCO3水溶液萃取而對該反應混合物進行後處理。矽膠柱層析(1-2％EtOH/二氯甲烷梯度)，得到143mg的物質，其通過製備型TLC層析(10％MeOH/CHCl3)進一步純化，最後得到100mg的如白色粉末狀的純產物(得率61％)。(LC-MS，API-ES+545.0；Calc.544.48)。
1H-NMR(CDCl3)9.29(br s，1H)，7.85(d，2H)，7.64(d，1H)，7.62(s，1H)，7.29(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.79(d tr，1H)，6.70(d，1H)，6.59(d tr，1H)，4.52(s，1H)，4.47(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.79(q，1H)，2.62(tr，1H)，1.98(m，1H)，1.26(s，9H)。
d)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲 將無水N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-叔丁基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲(36mg，0.066mmol)溶解於1％的三氟甲磺酸/乙腈溶液(5.8ml)，於室溫下攪拌該反應溶液30分鐘。用少量的吡啶猝滅反應和通過蒸發移去乙腈。通過在二氯甲烷和飽和的NaHCO3水溶液之間萃取對進行後處理。有機相通過硫酸鈉乾燥並蒸發。矽膠柱層析(1-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到26mg的白色粉末狀純產物(得率71％)。
1H-NMR(d6-DMSO)9.41(s，1H)，8.06(br，s 1H)，7.77(d，2H)，7.73(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.29(s，1H)，7.05(d，2H)，6.79(d tr，1H)，7.02(d tr，1H)，4.32(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.51(q，1H)，2.47(tr，1H)，2.00(m，1H)。
實施例2N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-甲基羧基醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(N-甲基羧基醯氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶
將叔丁醇鉀(191mg，1.70mmol)加入到4-羥基-N-甲基苯甲醯胺(257mg，1.70mmol)的DMF(2.5ml)溶液中且於室溫下攪拌該混合物1小時。然後加熱該混合物至65℃和加入5-溴-2-硝基吡啶(305mg，1.50mmol)並於65℃攪拌該混合物12小時。然後蒸發溶劑並使殘留物在水和二氯甲烷之間萃取。有機相經硫酸鈉乾燥和蒸發。所得混合物經矽膠柱層析(0-1％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到358mg的物質，其中約60％為標題化合物(LC-MS，API-ES+273.9；Calc.273.25)和約40％為作為副產物的2-(4-(N-甲基甲醯胺)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+307.8，308.8；Calc.307.15)。
1H-NMR(d6-DMSO)8.46(br q，1H)，8.45(d，1H)，8.34(d，1H)，7.93(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.28(d，2H)，2.78，2.77(2 x s，3H)。
b)5-(4-(N-甲基甲醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺 將在步驟a)中所得產物混合物(358mg)溶解於乙醇(10ml)。然後加入10％的披鈀炭(110mg)，於正常的氫氣壓下邊攪拌使黑色懸浮液氫化1小時。濾去催化劑和蒸發濾液。經矽膠柱層析(2-6％EtOH/二氯甲烷梯度)純化殘留物，得到118mg的標題化合物(以上兩步的得率為32％)(LC-MS，API-ES+244.4；Calc.243.27)1H-NMR(CDCl3)7.93(d，1H)，7.71(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.94(d，2H)，6.55(d，1H)，6.01(br，s 1H)，4.41(br s，2H)，3.01(2x s，3H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-甲基甲醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲
類似於實施例1，從5-(4-(N-甲基甲醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(37mg，0.15mmol)合成標題化合物。用矽膠柱層析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到41mg的白色粉末狀純產物(得率65％)。(LC-MS，API-ES+467.1；Calc.466.45)。
1H-NMR(CDCl3)9.33(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.75(d，2H)，7.61(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.93(d，2H)，6.78(d tr，1H)，6.72(d，1H)，6.57(d tr，1H)，6.07(br q，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，3.03(d，3H)，3.66(tr，2H)，2.61(tr，1H)，2.01-1.95(m，1H)。
實施例3N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶 類似於實施例1a，從N-(4-羥基苯基)甲磺醯胺(150mg，0.802mmol)合成標題化合物。用矽膠柱層析(0-0.75％EtOH/二氯甲烷梯度)得到63mg的物質，其中＞90％為標題化合物(LC-MS，API-ES+308.0；Calc.307.25)。(形成作為副產物的2-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+307.8，308.8；Calc.307.15))。
1H-NMR(d6-DMSO)8.52(d，1H)，8.36(d，1H)，7.85(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.48(q，1H)，7.40(d，2H)，2.43，2.42(2 x s，3H)。
b)5-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺
類似於實施例2b)，從(5-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶(63mg，0.204mmol)合成標題化合物。過濾和蒸發得到73mg的粗產物。(LC-MS，API-ES+280.0；Calc.279.34)。
1H-NMR(d6-DMSO)7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.02(d，2H)，6.50(dd，1H)，5.97(s 1H)，2.37，2.36(2 x s，3H)。
c)N-[(1S，1aR，7hR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲 類似於實施例1c)，從5-(4-(N-甲基磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(76mg，0.204mmol)合成標題化合物。用矽膠柱層析(1-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到含36mg的白色粉末狀純產物的純的流分(得率40％)。(LC-MS，API-ES+503.0；Calc.502.32)。
1H-NMR(CDCl3)9.47(br s，1H)，8.68(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(d，1H)，7.30-7.24(m，3H)，6.83-6.77(m，2H)，6.56(d tr，1H)，4.45(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.81(q，1H)，3.02(s，3H)，2.60(tr，1H)，1.99-1.93(m，1H)。
實施例4N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-氨基苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶
類似於實施例1a)，從4-(N-叔丁氧基-羰基氨基)苯酚(581mg，2.78mmol)合成標題化合物。用矽膠柱層析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到704mg的物質，其中約50％為標題化合物(LC-MS，API-ES+332.0；Calc.331.25)。另一半由(2-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+364.9，366.0；Calc.363.15)組成，其形成為副產物。
1H-NMR(d6-DMSO)9.47(br s，1H)，8.35(d，1H)，8.29(d，1H)，7.55(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.15(d，2H)，1.47(s，9H)。
b)5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶胺 類似於實施例2b)，從自步驟a)得到的含(5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶(總重704mg)混合物合成標題化合物。反應後，將所得殘留物經過濾和蒸發後經矽膠柱層析(2-10％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到418mg的標題化合物(兩步得率為57％)(LC-MS，API-ES+302.0；Calc.301.35)1H-NMR(CDCl3)7.69(d，1H)，7.32(d，2H)，7.31(d，1H)，6.90(d，2H)，6.68(d，1H)，6.47(br，s 1H)，4.98(br s，2H)，1.51(s，9H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲 類似於實施例1c)，從5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(418mg，1.39mmol)合成標題化合物。用矽膠柱層析(1-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到479mg的白色粉末狀產物(得率74％)。(LC-MS，API-ES+525.1；Calc.524.30)。
1H-NMR(CDCl3)9.32(br s，1H)，7.34(d，2H)，7.20(dd，1H)，6.88(d，2H)，6.79(d tr，1H)，6.58(d tr，1H)，6.45(s，1H)，4.41(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.75(q，1H)，2.59(tr，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.52(s，9H)。
d)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-氨基苯氧基)-2-吡啶基]脲 將無水N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲(242mg，0.46mmol)溶解於氯甲烷(2ml)，然後加入1M HCl/AcOH(4.6ml)和於室溫下攪拌該反應溶液60分鐘。通過蒸發移去揮發性物質。通過在氯甲烷和飽和的NaHCO3水溶液之間萃取對殘留物進行後處理。有機相通過硫酸鈉乾燥和蒸發。用矽膠柱層析(1-3％EtOH/二氯甲烷梯度)得到139mg的白色粉末狀純產物(得率71％)。
1H-NMR(CDCl3)9.33(br s，1H)，7.44(d，1H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.79(d，2H)，6.77(d tr，1H)，6.68(d，2H)，6.60-6.54(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.73(q，1H)，3.61(br s，2H)，2.57(tr，1H)，1.98-1.92(m，1H)。
實施例5N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-硝基吡啶 類似於實施例1a)，從4-羥苯基甲碸(288mg，1.67mmol)合成標題化合物。矽膠柱層析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到300mg的物質，其中多於90％為標題化合物(LC-MS，API-ES-353.0(m+AcO-)；Calc.294.29)。存在百分之幾的2-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+327.9，330.0；Calc.328.19)汙染物。
1H-NMR(CDCl3)8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.04(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.27(d，2H)，3.10(s，3H)。
b)5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-吡啶胺 類似於實施例2b)，從自步驟a)所得含(5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-硝基吡啶(300mg)的混合物合成標題化合物。將該物質在邊加熱時溶解於乙酸乙酯(10ml)、異丙醇(3ml)和甲醇(3ml)的混合物中。於室溫下繼續反應後，將過濾和蒸發後得到的殘留物經矽膠柱層析(2-4％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到含160mg的標題化合物(LC-MS，API-ES+265.0；Calc.264.31)的純流分。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-吡啶基]脲 類似於實施例1c)，從5-(4-(甲基磺醯)苯氧基)-2-吡啶胺(31mg，0.118mmol)合成標題化合物。先用矽膠柱層析(1-3％EtOH/二氯甲烷梯度)隨後用製備型TLC(10％MeOH/CHCl3)得到10.7mg白色粉末狀純產物(得率19％)。(LC-MS，API-ES+488.0；Calc.487.48)。
1H-NMR(CDCl3)9.41(br s，1H)，8.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.68(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.04(d，2H)，6.87(d，1H)，6.80(d tr，1H)，6.58(d tr 1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.62(tr，1H)，2.01-1.95(m，1H)。
實施例6N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-硝基吡啶 類似於實施例2a，從2-(4-羥基苯基)乙醇(234mg，1.70mmol)合成標題化合物。矽膠柱層析(0-2％EtOH/二氯甲烷梯度)得到237mg的物質，其中超過80％為標題化合物(LC-MS，API-ES-319.0(m+AcO-)；Calc.260.25)。存在約10-15％的2-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+294.0，296.0；Calc.295.25)汙染物。
b)5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-吡啶胺 類似於實施例2b，從自步驟a)所得、含(5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-硝基吡啶(197mg)的混合物合成標題化合物。過濾和蒸發後所得殘留物經矽膠柱層析(2-10％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到含65mg的標題化合物(LC-MS，API-ES+231.1；Calc.230.27)的純流分。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-吡啶基]脲
類似於實施例1c)，從5-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-2-吡啶胺(62mg，0.282mmol)合成標題化合物。矽膠柱層析(0-4％EtOH/二氯甲烷梯度)得到從中獲得8mg的白色粉末狀純產物的流分和另外的一些混合流分(LC-MS，API-ES+454.2；Calc.453.45)。
1H-NMR(CDCl3)9.38(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.54(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，6.77(d tr，1H)，6.71(d，1H)，6.56(d tr，1H)，4.43(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.87(t，2H)，3.77(q，1H)，2.86(t，2H)，2.59(tr，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.51(br，1H)。
實施例7N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶基]脲a)5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-硝基吡啶 類似於實施例2a)，從4-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)苯酚(300mg，1.42mmol)合成標題化合物。矽膠柱層析(0-％EtOH/二氯甲烷梯度)得到173mg的物質，其中超過70％為標題化合物(LC-MS，API-ES+335.1；Calc.334.33)。存在汙染有約20-30％的2-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-5-溴吡啶(LC-MS，API-ES+368.0，370.0；Calc.369.33)。
b)5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶胺 類似於實施例2b)，從自實施例22所得、含5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-硝基吡啶(173mg)的混合物合成標題化合物。過濾和蒸發後所得殘留物經矽膠柱層析(0-6％EtOH/二氯甲烷梯度)純化，得到含92mg(得率60％)的標題化合物的純流分(LC-MS，API-ES+305.1；Calc.304.35)。
1H-NMR(CDCl3)7.85(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.90-6.85(m，4H)，6.68(d，1H)，6.50(d，1H)，4.40(br，2H)，4.11(t，2H)，3.85(t，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)，3.39(s，3H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶基]脲 類似於實施例1c)，從5-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯氧基)-2-吡啶胺(46mg，0.15mmol)合成標題化合物。矽膠柱層析(0-1％EtOH/二氯甲烷梯度)得到從中獲得14mg的白色粉末狀純產物的流分和另外的一些混合流分(～40mg)(LC-MS，API-ES+528.1；Calc.527.53)。
1H-NMR(CDCl3)9.35(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.48(d，1H)，7.18(d，1H)，6.89(m，4H)，6.77(d tr，1H)，6.63(d，1H)，6.57(d tr 1H)，4.42(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.87(t，1H)，3.75(q，1H)，3.74(t，2H)，3.59(t，2H)，3.40(s，3H)，2.58(tr，1H)，1.98-1.92(m，1H)。
實施例85-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺a)N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺 將5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶羧酸(260mg，1mmol)在亞硫醯氯(10ml)中回流過夜。蒸發多餘的亞硫醯氯，以甲基胺水溶液猝滅粗製醯氯，得到純N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺(190mg，70％)1H NMR(CDCl3+MeOD)8.4(d，1H)，8.32(d，1H)，8.31(d，1H)，7.42(br s，1H)，7.55(m，2H)。
b)5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺 將N-甲基-5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺(190mg，0.7mmol)溶解於甲醇(20ml)中。於氫氣氛下使用Ra/Ni氫化該混合物。當依據TLC(乙醚)起始原料被消耗盡時，通過硅藻土過濾和於減壓下濃縮該混合物。
向粗產物中加入(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(0.170mg，0.76mmol)，與甲苯(10ml)一起將該混合物共蒸發至一半體積。加入二苯基磷醯基疊氮化物(179μl，0.76mmol)和三乙基胺(106μl，0.76mmol)。然後在氬氣氛下回流該混合物4h。然後於減壓下除去溶劑並將粗產物溶解於乙酸乙酯中，用少部分的鹽酸水溶液(0.01M)、飽和的碳酸氫鈉和水洗滌。快速層析(1％甲醇在乙醚中)純化，得到所需化合物(158mg，48％)。
1H NMR(CDCl3)9.27(br s，1H)，8.25(d，1H)，8，17(d，1H)，8.16-8.10(br s，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.67(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.83-6.75(m，2H)，6.61-6.55(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.81(q，1H)，3.02(d，3H)，2.62(t，1H)，2.02-1.94(m，1H)。
實施例94-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲醯胺a)4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯胺 將4-羥基苯甲醯胺(150mg，1.1mmol)和碳酸銫(394mg，1.21mmol)溶解於二甲基甲醯胺(7ml)中。然後加入5-溴-2-硝基吡啶(244mg，1.21mmol)。將該混合物放置於50度下直至依據TLC(1％甲醇在乙醚中)起始原料耗盡。快速層析純化得到4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯胺(110mg，38％)1H NMR(CDCl3)8，37(d，1H)，8.29(d，1H)，7.94(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.18(m，2H)。
b)4-9{6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲醯胺 基本採用如用於描述實施例8的相同的方法，從4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯胺(100mg，0.38mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(65mg，0.29mmol)開始製備該化合物，得到純標題化合物20mg(12％)。
1H NMR(CDCl3+MeOD)7.82(m，2H)，7.63(d，1H)，7.30(dd.1H)，6.96(d，2H)，6.90-6.76(m，2H)，6.62-5.59(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.35(dd，1H)，2.6(t，1H)，2.0-1.92(m，1H)實施例105-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-2-吡啶甲醯胺a)5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺 將5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶羧酸(100mg，1mmol)在亞硫醯氯(5ml)中回流過夜。蒸發多餘的亞硫醯氯和用甲基胺水溶液猝滅粗製醯氯，得到純5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺(60mg，60％)1H NMR(DMSO)8.60(d，1H)，8.57(d，1H)，8.13(s，1H)，8.11(br s，1H)，7.67(br s，1H)。
b)5-({6-[({[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-2-吡啶甲醯胺 基本採用如對描述實施例8的相同的方法，從5-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶甲醯胺(60mg，0.38mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(65mg，0.29mmol)開始製備該化合物，得到純標題化合物18mg(18％)。
1H NMR(CDCl3+MeOD)9.35(br s，1H)，8.28(d.1H)，8.17(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.27(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.8(m，1H)，6.58(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.62(t，1H)，2.02-1.96(m，1H)。
實施例11N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲a)2-[4-(苄氧基)苯甲醯基]肼羧酸叔丁酯 於室溫下，將4-苄氧基苯甲酸(0.780g，3.42mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(0.443g，3.35mmol)、Et3N(0.5mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.05g，5.47mmol)和1-羥基苯並三唑水合物(0.778g，5.76mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(27mL)中的混合物攪拌2天。濃縮該反應物並用二氯甲烷稀釋。有機相用水洗滌兩次，用MgSO4乾燥和濃縮。殘留物用柱層析(矽膠，5％MeOH在CH2Cl2中)純化和通過核磁共振波譜法確定2-[4-(苄氧基)苯甲醯基]肼羧酸叔丁酯(0.998g，得率85％)。
1H-NMR(CDCl3)8.21(s，1H)，7.76(d，2H)，7.37(m，5H)，6.95(d，2H)，6.76(s，1H)，5.08(s，2H)，1.48(s，9H)。
b)2-(4-羥基苯甲醯基)肼羧酸叔丁酯 在乙醇(40mL)中的催化量的Pd-C 10％的存在下，使2-[4-(苄氧基)苯甲醯基]肼羧酸叔丁酯(975mg，2.85mmol)溶液氫化3小時。在硅藻土上過濾後，殘留物用柱層析(矽膠，10％MeOH在H2Cl2中)純化和通過核磁共振波譜法確定2-(4-羥基苯甲醯基)肼羧酸叔丁酯(0.688g，得率96％)。
1H-NMR(CD3OD)7.73(d，2H)，6.82(d，2H)，4.84(s，2H)，1.48(s，9H)c)2-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯基}肼羧酸叔丁酯 於80℃，將2-(4-羥基苯甲醯基)肼羧酸叔丁酯(0.688g，2.73mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(0.554mg，2.73mmol)和碳酸銫(1.33g，4.08mmol)在N，N-二甲氨甲醯胺(7mL)中的混合物攪拌過夜。濃縮該溶液和殘留物被二氯甲烷和水萃取。有機相在MgSO4上乾燥和濃縮。粗產物用柱層析(矽膠，5％MeOH在H2Cl2中)純化，得到736mg的硝基吡啶和溴吡啶的混合物。
d)2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯基}肼羧酸叔丁酯.
在催化量的Pd-C 10％的乙醇(20mL)和EtOAc(20mL)存在下，使硝基吡啶和溴吡啶(0.700g)的混合物氫化1小時。在硅藻土上過濾後，殘留物用柱層析(矽膠，5％MeOH在H2Cl2中)純化和通過核磁共振波譜法確定2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯基}肼羧酸叔丁酯(0.326g，得率35％)。
1H-NMR(CD3OD)7.73(d，2H)，6.64(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.86(dd，2H)，6.55(d，1H)，4.74(s，4H)，1.39(s，9H)。
e)2-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲醯基]肼羧酸叔丁酯
將手性酸(155mg，0.687mmol)、2-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯}肼羧酸叔丁酯(267mg，0.776mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.162mL，0.756mmol)和Et3N(0.105mL，0.756mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流4的小時。減少該溶液，將殘留物稀釋於二氯甲烷中，用HCl(0.001N)和鹽水洗滌一次。有機相用MgSO4乾燥和蒸發。殘留物用柱層析(矽膠，5％MeOH在H2Cl2中)純化，得到標題化合物(0.227g，得率52％)。
1H-NMR(CDCl3)9.36(s，1H)，9.05(s，1H)，8.99(s，1H)，7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.25(d，1H)，6.89(d，1H)，6.86(d，2H)，6.78(m，1H)，6.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.59(m，1H)，1.95(m，1H)，1.46(s，1H)。
f)N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲 於室溫下，將2-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯甲醯基]肼羧酸叔丁酯(49mg，0.089mmol)於二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的混合物攪拌30min。濃縮反應物和用柱層析(矽膠，2％MeOH在H2Cl2中)純化，得到化合物N-[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(肼基羰基)苯氧基]-2-吡啶基}脲(17.6mg，得率42％)。
1H-NMR(CD3OD)7.80(d，2H)，7.62(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.97(d，3H)，6.83(m，1H)，6.62(m，1H)，4.41(m，1H)，4.29(dd，1H)，3.61(m，1H)，2.59(t，1H)，2.02(m，1H)。
實施例12
4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氧環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-環丙基苯甲醯胺a)4-(苄氧基)-N-環丙基苯甲醯胺 類似於實施例11a，從4-苄氧基苯甲酸(0.759g)合成4-(苄氧基)-N-環丙基苯甲醯胺(0.774g，83％)。
1H-NMR(CDCl3)7.70(d，2H)，7.38(m，5H)，6.97(d，2H)，6.17(s，1H)，5.10(s，2H)，2.88(m，1H)，0.85(m，2H)，0.6(m，2H)。
b)N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺 類似於實施例11b，從4-(苄氧基)-N-環丙苯甲醯胺(0.774g)合成N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺(0.332g，68％)。
1H-NMR(CD3OD)8.26(s，1H)，7.67(d，2H)，6.80(d，2H)，4.88(s，1H)，2.79(m，1H)，0.75(m，2H)，0.60(m，2H)。
c)N-環丙基-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲醯胺 類似於實施例11c，從N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺(0.330g)合成硝基吡啶和溴吡啶混合物。
1H-NMR(CD3OD)8.33(d，1H)，8.32(d，1H)，7.92(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.24(d，2H)，2.85(m，1H)，0.81(m，2H)，0.64(m，2H)。
d)4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-環丙基苯甲醯胺
類似於實施例11d，從硝基吡啶和溴吡啶混合物合成4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-環丙基苯甲醯胺(0.128g，25％)。
1H-NMR(CDCl3)7.92(s，1H)，7.68(d，2H)，7.20(d，1H)，6.92(d，2H)，6.54(d，1H)，6.12(s，1H)，4.41(s，2H)，2.89(m，1H)，0.81(m，2H)，0.64(m，2H)。
e)4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-環丙基苯甲醯胺 類似於實施例11e，從4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-環丙基苯甲醯胺(0.128g)合成4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)-N-環丙基苯甲醯胺(0.090g，38％)。
1H-NMR(CDCl3)9.36(s，1H)，8.56(s，1H)，7.73(d，2H)，7.62(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.91(m，3H)，6.78(m，1H)，6.57(m，1H)，6.23(s，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.72(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60(t，1H)，1.97(m，1H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H)。
實施例13N-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯基]乙醯胺a)N-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙醯胺 類似於實施例11c，從N-(4-羥苯基)乙醯胺合成標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)10.05(s，1H)，8.36(d，1H)，8.29(d，1H)，7.67(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.18(d，2H)，2.03(s，3H)。
b)N-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙醯胺 類似於實施例11d，從N-{4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙醯胺合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)7.87(d，1H)，7.41(d，2H)，7.29(s，1H)，7.17(dd，1H)，6.89(d，2H)，6.51(d，1H)，4.47(s，2H)，2.14(s，3H)。
d)N-[4-({6-[({[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]氨基}羰基)氨基]-3-吡啶基}氧基)苯基]乙醯胺 類似於實施例11e，從N-{4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯基}乙醯胺合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，7.54(m，3H)，7.47(d，2H)，7.20(dd，1H)，6.88(d，2H)，6.79(m，2H)，6.55(m，1H)，4.42(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.76(m，1H)，2.57(t，1H)，2.04(m，1H)。
實施例14N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-基}脲a)2-硝基-5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶將碳酸銫(1.3g，4.03mmol)與3ml的無水二甲基甲醯胺、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯酚(0.5g，3.1mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(0.63g，3.1mmol)混合且在封閉瓶中，在攪拌下於70℃加熱該反應混合物。然後將該反應混合物與40ml的水混合併提取到二氯甲烷(3×20ml)中。有機萃取物用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥和通過旋轉蒸發濃縮。所得呈綠色-棕色的固體用二氯甲烷充分洗滌，得到280mg的所需化合物(得率32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.3(s，1H)，8.47(d，1H)，8.35(d，1H)，8.24(s，1H)，7.98(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.45(d，2H)。
b)5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-胺將2-硝基-5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶(100mg，0.35mmol)與15-20ml的乙醇混合併鼓泡通入氬氣。向反應混合物中加入約為20mg的Pd/C，於常壓和室溫下應用氫氣3-12h。通過TLC監測反應。反應完成後，向反應混合物鼓泡通入氬氣，通過硅藻土過濾和所得到的溶液通過旋轉蒸發濃縮，經矽膠柱層析(EtOAc/EtOH100∶1)純化後得到42mg所需的氨基吡啶。得率47％。
1H-NMR(CDCl3)8.4(s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，～1H)，7.50(d，2H)，7.35(s，1H)，6.96(d，2H)，6.48(d，1H)，4.55(br s，2H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N′-{5-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]吡啶-2-基}脲 將(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(33mg，0.15mmol，～95％ee)與甲苯(1.5ml)、三乙基胺(1.1eq)、5-(3-氟苯基)-2-氨基吡啶(1.1eq)、DPPA(1.1eq)混合併鼓泡通入氬氣約為5min。然後在封閉的瓶中在攪拌時於110℃加熱反應混合物3h。反應混合物通過旋轉蒸發濃縮經矽膠柱層析(30g的YMC二氧化矽，乙酸乙酯/正己烷1∶1)純化。得到所需的米色-白色粉末狀產物(40mg，得率57.5％)。
1H-NMR(CDCl3)9.42(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.03(d，2H)，6.87(d，1H)，6.80(m，1H)，6.65(d tr，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.60(br tr，1H)，1.94-2.00(m，1H)。
另外左翼結構(wings).
類似於實施例1至14，下列左翼結構與任何上述新的右翼結構(right hand wings)匹配。
實施例15a)±順-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
於20℃，向2H-色烯(4.89g，37mmol)和(CuOTf)2-苯(186mg，0.37mmol)的1，2-二氯乙烷(80mL)的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(8.44g，74mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)的溶液。於20℃的15min後，以H2O(100mL)洗滌反應混合物。H2O相以CH2Cl2(50mL)洗滌和於減壓下除去合併的有機相的溶劑。粗產物經柱色譜(矽膠，20→50％EtOAc在正己烷中)，得到1.96g(24％)的±順-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯和作為副產物的3.87g(48％)的±-反-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.26(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.97(q，2H)，2.44(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.02(t，3H)。
b)(±)-順-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
將(±)-順-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(1.96g，9.0mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、H2O(10mL)和MeOH(20mL)的混合物加熱至回流2h。將反應混合物濃縮至約為10mL，逐滴加入4N HCl，得到白色沉澱物。用CH2Cl2(3×15mL)萃取反應混合物和於減壓下移去合併的有機相的溶劑。粗產物從EtOAc/己烷結晶，得到435mg(25％)的白色固體狀的(±)-順-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)9.80(br s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.22(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.14-1.98(m，2H)。
實施例16a)(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例15a，從1H-異色烯(3.57g，27mmol)合成(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯，得到910mg(15％)的(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(dd，1H)，3.95(q，2H)，2.43(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.04(t，3H)。
b)(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸
類似於實施例15b，從(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(436mg，2mmol)合成(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]萘-1-羧酸，得到白色固體狀的86mg(22％)的(±)-順-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環丙烷並[α]-萘-1-羧酸。粗產物經柱層析(矽膠，1→5％MeOH在H2Cl2中)。
1H-NMR(CDCl3)8.50(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.87(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.15(dd，1H)。
步驟b的產物實施例17(±)-順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-脲。
a)1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮 將2』，4』-二羥基-苯基·乙基酮(24.9g，0.15mol)、3-溴-丙炔(24.2g，0.20mol)和K2CO3(20.7g，0.15mol)在丙酮(500mL)中的混合物回流12h。任由該反應混合物至室溫，通過過濾移去沉澱物。濾液於減壓下濃縮。粗產物用柱層析(矽膠，0→2％MeOH在H2O至)純化，得到26.2g(85％)的1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)12.80(s，1H)，7.69(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.96(q，2H)，2.56(t，1H)，1.23(t，3H)。
3b)1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮。

將1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(19.8g，97mmol)和N，N-二乙基苯胺(100mL)的混合物加熱至回流3h。於減壓下使該反應混合物濃縮。粗產物用柱層析(矽膠，5→10％EtOAc的正己烷)純化，其後從EtOAc/正己烷再結晶，得到8.91g(45％)的1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)13.00(s，1H)，7.49(d，1H)，6.75(dt，1H)，6.27(d，1H)，5.67(dt，1H)，4.86(dd，2H)，2.90(q，2H)，1.19(t，3H)。
3c)7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
於20℃，向1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-丙-1-酮(511mg，2.5mmol)和(Rh(II)Ac2)2(11mg，0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(571mg，5mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液。於20℃ 15min後，以H2O(10mL)洗滌反應混合物。H2O相用CH2Cl2(10mL)洗滌和於減壓下移去合併的有機相的溶劑。粗產物用柱層析(矽膠，1→5％MeOH在H2Cl2中)純化，得到300mg(41％)的7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(順和反式異構體的比例33/64的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)13.13-13.07(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.65-3.92(m，4H)，3.01-1.95(m，5H)，1.29-1.08(m，6H)。
3d)(±)-順-7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。

類似於實施例16b，從7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(299mg，1.03mmol，順和反式異構體的比例33/64的混合物)合成±順-7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸，得到白色固體狀的39.3mg(15％)的(±)-順-7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸和作為副產物的(±)-反-7-羥基-6-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。粗產物用柱層析(矽膠，1→5％MeOH在CH2Cl2中)純化。
1H-NMR(DMSO-d6)7.67(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.36(dd，1H)，2.98(q，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，3H)。
實施例18a)1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮 類似於實施例17a，從1-(2，4-二羥基-苯基)-乙酮(20g，131mmol)合成1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮，得到22g(88％)的1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)12.70(s，1H)，7.66(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.58-2.55(m，4H)。
b)1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-乙酮 類似於實施例46b，從1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮(17g，89mmol)合成1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-乙酮，得到6.0g(35％)的1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)12.92(s，1H)，7.51(d，1H)，6.79(dt，1H)，6.32(d，1H)，5.71(dt，1H)，4.89(dd，2H)，2.55(s，3H)。
c)6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 類似於實施例17c，從1-(5-羥基-2H-色烯-6-基)-乙酮合成6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(順和反式異構體的40/60的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)13.05-12.97(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6.43-6.33(m，1H)，4.63-3.94(m，4H)，3.02-1.96(m，6H)，1.31-1.08(m，3H)。
d)6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例15b，從6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(2g，8.1mmol，順和反式異構體的比例為40/60的混合物)合成6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸，得到300mg(17％)的6-乙醯基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(順和反異構體的40/60的混合物)。粗產物用柱層析(矽膠，1→5％MeOH在H2Cl2中)純化。
1H-NMR(CDCl3)7.55-7.45(m，1H)，6.45-6.30(m，1H)，4.65-4.00(m，2H)，3.05-1.95(m，6H)。
實施例195a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。

於0℃，向NaH(95％，278mg，11mmol)在DMF(20mL)的混合物中加入1-(4-氟-2-羥基-苯基)-丙-1-酮(1.68g，10mmol)的DMF(5mL)溶液。於0℃ 15min後，將3-溴-丙炔(3.02g，20mmol)加入到該反應混合物中。於0℃1小時後，任由該反應混合物至室溫。以H2O(100mL)萃取該反應混合物。H2O相用Et2O(3×100mL)洗滌和於減壓下移去合併的有機相的溶劑。粗產物用柱層析(矽膠，CH2Cl2)純化，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H)。
b)1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮。
類似於實施例17b，從1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g，6.5mmol)合成1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H)。
c)(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
依據方法17c)，從1-(5-氟-2H-色烯-8-基)-丙-1-酮(619mg，3mmol)合成(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，得到142mg(16％)的(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯和作為副產物的(±)-反-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H)。
d)(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例15b，從(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(140.3mg，0.48mmol)合成(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸，得到83mg(65％)的白色固體狀(±)-順-7-氟-4-丙醯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。粗產物用柱層析(矽膠，1→5％MeOH在H2Cl2中)純化。
1H-NMR(DMSO-d6)12.15(br s，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H)。
實施例20a)6-氟-2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛。
將1M三氯化硼的二氯甲烷(25ml；25mmol)溶液加入到6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛[Cantrell，Amanda S.；Engelhardt，Per；Hoegberg，Marita；Jaskunas，S.Richard；Johansson，Nils Gunnar；et al.；J.Med.Chem.；39；21；1996；4261-4274](4.26g；23mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液至並保持反應溫度於-70℃。於室溫下攪拌該反應混合物過夜和用水水解。分離有機相，以水洗滌，於真空中蒸發。殘留物經層析(矽膠，EA∶Hex為5∶1)得到3.72g(94％)的黃色結晶狀6-氟-2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)11.61(s，1H)，10.23(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.55(app.t，1H)，3.87(s，3H)。
b)5-氟-8-甲氧基-2H-色烯。
將6-氟-2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(3.32g，19mmol)溶解於乙腈(20ml)中，加入DBU(2.97ml，19mmol)隨後加入溴化乙烯基三苯基膦(7.2g，19mmol)。於回流下加熱該反應混合物48h，以水稀釋和用乙醚(3×50ml)萃取。有機相以水、10％氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，於真空中蒸發。殘留物經柱層析(矽膠，EA∶Hex為1∶20)得到1.2g的5-氟-8-甲氧基-2H-色烯(34％)。
1H-NMR(CDCl3)6.65(m，2H)，6.54(t，1H)，5.83(dt，1H)，4.88(dd，2H)，3.83(s，3H)。
c)(±)-順-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
類似於實施例17c，從5-氟-8-甲氧基-2H-色烯合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，2.57(app.t，1H)，2.20(app.t，1H)，2.05(m，1H)，1.08(t，3H)。
d)(±)-順-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例15b，從(±)-順-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.80(s，3H)，2.61(app.t，1H)，2.17(app.t，1H)，2.06(m，1H)。
e)(±)-順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-脲。
類似於實施例15c，從(±)-順-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(62mg，0.17mmol)合成標題化合物。得率38mg(40％)。
1H-NMR(CDCl3)10.06(br.s，1H)，9.40(br.d，1H)，8.11(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.90-3.72(m，4H)，2.64(app.T，1H)，1.96(m，1H)。
實施例21a)1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯。
類似於實施例15a)，從2-氯-5-氟苯酚(2.5g)合成標題化合物。得率2.8g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)7.32(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.68(m，1H)，4.77(d，2H)，2.58(t，1H)。
b)5-氟-8-氯-2H-色烯。
類似於實施例15b)，從1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯(2.8g)合成標題化合物。得率0.97g(35％)。
1H-NMR(CDCl3)7.09(dd，1H)，6.63(dt，1H)，6.56(t，1H)，5.84(dt，1H)，4.95(dd，2H)。
c)±順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
類似於實施例15c)，從5-氟-8-氯-2H-色烯合成標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)7.14(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.51(m，2H)，4.01(m，2H)，2.60(app.t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(m，1H)，1.08(t，3H)。
d)(±)-順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例15d)，從(±)-順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(850mg)合成標題化合物。得率43mg(96％)。
1H-NMR(CDCl3)8.86(br.s，1H)，7.13(dd，1H)，6.59(t，1H)，4.50(m，2H)，2.63(t，1H)，2.23-2.05(m，2H)。
實施例22a)三氟代-甲磺酸4-甲醯基-3-羥基-苯酯。
於-70℃，將三氟甲磺酸酐(1.77ml，10.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到2，4-二羥基苯甲醛(1.38g，10mmol)和吡啶(0.85ml，10.5mmol)的二氯甲烷(30ml)的混合物中。移開乾冰浴並於室溫下攪拌該反應混合物2h。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，以水、鹽水洗滌和於真空中蒸發。粗產物用柱層析(矽膠，EA∶Hex為1∶6)純化，得到1.55g的三氟代-甲磺酸4-甲醯基-3-羥基-苯酯(57％)。
1H-NMR(CDCl3)11.28(s，1H)，9.93(s，1H)，7.67(d，1H)，6.95(m，2H)。
b)三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲醯基-苯酯。
將碳酸鉀(1.6g，11.5mmol)和烯丙基溴(1ml，11.5mmol)加入到三氟代-甲磺酸4-甲醯基-3-羥基-苯酯(1.55g，5.7mmol)的丙酮(50ml)的溶液中。於55℃，攪拌該反應混合物2h，過濾和於真空中蒸發。殘留物經層析(矽膠，EA∶Hex為1∶20)得到1.3g(73％)的三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲醯基-苯酯。
1H-NMR(CDCl3)10.47(s，1H)，7.93(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.05(m，1H)，5.47(d，1H)，5.40(d，1H)，4.69(d，2H)。
c)三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯。
於0℃，將溴化甲基三苯基膦(1.95g，5.45mmol)加入到氫化鈉(60％，在油中)(0.25g，6.3mmol)在THF(35ml)中的懸浮液中並於室溫下攪拌30min。向上述溶液中加入三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲醯基-苯酯(1.3g，4.2mmol)的THF(15ml)溶液，於室溫下攪拌該反應混合物2h。用正己烷稀釋該反應混合物和用水萃取。有機相以鹽水洗滌並蒸發。矽膠柱層析(EA∶Hex為1∶20)獲得三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯(0.68g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)7.51(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.05(m，1H)，5.76(dd，1H)，5.43(m，1H)，5.32(m，2H)，4.58(dt，2H)。
d)三氟代-甲磺酸2H-色烯-7-基酯。
向三氟代-甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基-苯酯(0.68g，2.2mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入釕-催化劑(Grubb’s催化劑)(36mg，2mol％)，並於室溫下攪拌該反應混合物2h。該反應完成後(GC)，反應混合物可不經任何後處理而用於下一步驟。通過矽膠柱層析(EA∶Hex為1∶20)去除溶劑後得到分析用樣品。
1H-NMR(CDCl3)6.97(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.81(dt，1H)，4.98(dd，2H)。
e)±順-5-三氟代甲磺醯氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
將Rh(OAc)2(19mg，2mol％)加入到上述溶液(10d)中，於室溫下，經5h的時間，用注射泵加入EDA(0.44ml，4.4mmol)的1ml的二氯甲烷的溶液。當反應完成後(GC)蒸發掉二氯甲烷，將殘留物溶解於乙酸乙酯和用飽和的氯化銨溶液和鹽水洗滌。蒸發有機相，用柱層析(矽膠，EA∶Hex為1∶6)分離順-和反-異構體(1∶1.3)的粗混合物，得到0.4g(50％)的±順-5-三氟代甲磺醯氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1N-NMR(CDCl3)7.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.98(m，2H)，2.45(t，1H)，2.19(t，1H)，2.05(m，1H)，1.03(t，3H)。
f)±順-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
將±順-5-三氟代甲磺醯氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(154mg，0.42mmol)、Pd(OAc)2(9mg，10mol％)和PPh3(44mg，40mol％)混合於DMF(4ml)中，使和緩的氮氣流通過反應混合物10min。加入Zn(CN)2(74mg，0.63mmol)，密封小瓶且將該反應混合物於120℃下攪拌過夜。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋和用飽和的氯化銨萃取。蒸發有機相，殘留物經層析(矽膠，EA∶Hex 1∶5)得到53mg(52％)的±順-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.99(q，2H)，2.46(t，1H)，2.25(t，1H)，2.11(m，1H)，1.06(t，3H)。
g)±順-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
將±順-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(53mg，0.22mmol)和NaOH(35mg，0.88mmol)溶解於甲醇和水(1∶1)的混合物中(5ml)。於60℃，將反應混合物攪拌30min。於真空中蒸發甲醇，加入20ml的水。所得溶液用乙醚萃取。水相經濃縮，用1M HCl酸化至pH～2，用乙醚萃取。有機相用鹽水洗滌，蒸發得到42mg(90％)的±順-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.31(dd，1H)，2.53(app.t，1H)，2.27(app.t，1H)，2.16(m，1H)。
實施例23a)±順-5-三甲基矽烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
將±順-5-三氟代甲磺醯氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(152mg，0.41mmol)、DPPP(38mg，20mol％)、Pd(dba)2(24mg，10mol％)、CuI(3mg，4mol％)混合於3ml的三乙基胺，使和緩的氮氣流通過反應混合物10min。加入三甲基甲矽烷基-乙炔(0.088ml，0.62mmol)，密封小瓶，於120℃攪拌該反應混合物過夜。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌和蒸發。殘留物用矽膠柱層析(EA∶Hex為1∶15)純化，得到0.1g(77％)的±順-5-三甲基矽烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.15(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(q，2H)，2.38(t，1H)，2.13(t，1H)，2.01(m，1H)，1.04(t，3H)，0.22(s，9H)。
b)±順-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
將±順-5-三甲基矽烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(0.1g，0.32mmol)和氫氧化鈉(0.076g，1.9mmol)溶解於甲醇∶水(1∶1)(5ml)的混合物中。該反應混合物於60℃加熱5h，然後用1M HCl使其酸化至pH～2，用乙醚萃取。有機相以鹽水洗滌和蒸發，得到66mg(97％)的±順-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)7.17(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.02(s，1H)，2.46(t，1H)，2.13(t，1H)，2.07(m，1H)。
實施例24±順-1-(5-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲a)±順-5-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
將±順-5-三氟代甲磺醯氧基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(117mg，0.32mmol)、DPPP(7.3mg，50mol％)、Pd(OAc)2(2mg，25mol％)和三乙胺(0.09ml，0.64mmol)混合於DMF(3ml)中，使和緩的氮氣流通過反應混合物10min。加入丁基乙烯基醚(0.21ml，1.6mmol)，密封小瓶和於100℃攪拌該反應混合物2h。加入5％HCl(5ml)和於室溫下攪拌該反應混合物30min。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機相以飽和的氯化銨洗滌和蒸發。殘留物用矽膠柱層析(EA∶Hex 1∶5)純化，得到76mg(91％)的±順-5-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，2.47(t，1H)，2.23(t，1H)，2.08(m，1H)，1.05(t，3H)。
b)±順-5-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例22g，從±順-5-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(76mg，29mmol)合成標題化合物。得率66mg(97％)。
1H-NMR(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.26(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.53(t，1H)，2.25(t，1H)，2.13(m，1H)。
實施例25±順-5-甲氫基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
類似於實施例22，從2-羥基-4-甲氧基苯甲醛合成標題化合物。
實施例26a)N-乙醯基-1，2-二氫喹啉。
於惰性氣體氣氛下，將喹啉(19.37g，150mmol)溶解於無水的乙醚(500ml)中並冷卻至0℃。在超過2hrs的時間中逐滴加入DIBAL，1.5M的甲苯(100ml，150mmol)溶液，於0℃攪拌該反應混合物30min。在超過30min的時間中逐滴加入乙酸酐(500ml)和於0℃攪拌該反應混合物30min。小心地加入H2O。用乙醚萃取並濃縮該反應混合物，得到N-乙醯基-1，2-二氫喹啉(11.5g，44％)。
b)±順-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸乙酯。
依據在實施例15a中描述的方法，從N-乙醯基-1，2-二氫喹啉(10g，58mmol)製備±順-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸乙酯，經矽膠柱層析(EtOAc/正己烷5％→50％)純化該產物，得到±順-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0g，13％)。
c)±順-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸。
依據於實施例15b描述的方法，從±頁-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0mg，7.7mmol)製備±順-(N-乙醯基-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]喹啉)-1-羧酸(425mg，24％)。
實施例27a)2，4-二氟-2-丙炔氧基苯。
將商業上可獲得的2，5-二氟苯酚(20g，0.15mol)、K2CO3(53g，0.38mol)和商業上可獲得的3-溴丙炔(45g，0.38mol)溶解於丙酮(300ml)中，回流過夜，冷卻和過濾。移去溶劑和使粗產物溶解於乙醚並用水和鹽水洗滌。蒸發有機相和將粗產物再溶解於少量的乙醚中，通過鹼性Al2O3柱過濾。蒸發和乾燥得到20g(80％)的2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯。
b)5，8-二氟-2H-色烯。

將2，4-二氟-2-丙炔氧基苯(20g，0.12mol)溶解於N，N，-二乙基苯胺(100ml)中，在氬氣氛下於225℃油-浴加熱6-8h。加入乙醚(150ml)，通過用2M HCl(aq)萃取除去苯胺。用層析(矽膠，正己烷)純化，得到5，8-二氟-2H-色烯5.8g(29％)。
c)+/-順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
將5，8-二氟-2H-色烯(5g，0.03mol)、(Rh(II)Ac2)2(0.39g，0.00089mol)溶解於1，2-二氯乙烷(60ml)或無乙醇的氯仿中。於N2氣氛下，在超過約5h的時間內逐滴加入相同溶劑中的偶氮乙酸乙酯(9.4ml，0089mol)。然後在真空下除去溶劑，該混合物以乙酸乙酯萃取，以NaHCO3(aq)、水和鹽水洗滌和除去溶劑。用層析(0→10％乙酸乙酯在正己烷中)純化該產物(33％順式，66％反式)，得到2.2g的標題化合物(30％)。
d)順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
於80度，將順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(2g，0.008mol)在1M LiOH的甲醇-水(25％)溶液中加熱2h。使體積降為一半並酸化。用乙醚萃取，隨後用層析(矽膠，乙醚)得到純標題化合物(35％)。
實施例28另外的中間體a)6-氟代色滿-4-醇
將6-氟代色滿-4-酮(10g，61mmol))溶解於乙醇(100ml)。加入NaBH4(過量的)並在冰浴上冷卻。然後將該混合物放置於室溫下2h，隨後回流4h。用層析(矽膠，乙醚-己烷，1∶5)純化，得到8.g(80％)純6-氟-色滿-4-醇。
b)6-氟-2H-色烯 將6-氟代色滿-4-醇(8g，48mmol)和甲苯-4-磺酸(1g)溶解於甲苯並回流過夜，隨後去除水。然後使該混合物冷卻，用NaHCO3(aq)洗滌和用層析(矽膠，正己烷)純化，得到4.2g(52％)的純6-氟-2H-色烯。
c)+/-順-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 類似於順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用6-氟-2H-色烯製備此化合物，得到1.9(29％)的標題化合物。
d)順-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸
類似於順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸，但使用順-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(1.9g，8mmol)製備此化合物，得到350mg(21％)的純順-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
e)1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯 類似於2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯，但使用2-溴-5-氟苯酚(15g，78mmol)製備此化合物，得到1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯15.6g(87％)。
f)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯 類似於2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯，但使用2-溴-4-氟-苯酚(15g，78mmol)製備此化合物，得到2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯15.g(84％)。
g)1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯 類似於2，4-二氟-2-丙炔氧基苯，但使用3，5-二氟-苯酚(14g，107mmol)製備此化合物，得到1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯12g(67％)。
h)8-溴-6-氟-2H-色烯 類似於5，8-二氟-2H-色烯，但使用(15g，65mmol)的2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯製備此化合物，得到標題化合物(7g，46％)。
i)8-溴-5-氟-2H-色烯 類似於5，8-二氟-2H-色烯，但使用(15g，65mmol)的1-溴-4-氟-2-丙-2-炔氧基苯製備此化合物，得到標題化合物(3.7g，25％)。
j)5，7-二氟-2H-色烯 類似於5，8-二氟-2H-色烯，但使用(18g，107mmol)的1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基苯和PEG-200作為溶劑製備此化合物，得到標題化合物(4g，23％)。
k)+/-順-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 類似於+/-順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用5g(22mmol)的8-溴代6-氟-2H-色烯製備此化合物，得到1.9g(30％)的順-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
l)+/-順-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 類似於+/-順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用3.5g(15.3mmol)的8-溴-5-氟-2H-色烯製備此化合物，得到1.6g(33％)的+/-順-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
m)+/-順-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
類似於+/-順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，但使用2g(12mmol)的5，7-二氟-2H-色烯製備此化合物，得到0.9g(29％)的+/-順-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯。
ZS實施例29a)外消旋的順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸的拆分。
將0.32g(1.32mmol)的外消旋的順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸溶解於熱的乙腈(50ml)中，加入(1R，2R)-2-苄氧基環戊胺(0.25g，1.32mmol)。將所得溶液放置待結晶。數小時後將母液傾出，以乙腈洗滌結晶物。從乙腈中第二次結晶得到92mg的純非對映異構體鹽。用1M HCl處理該鹽和用乙酸乙酯萃取所得混合物。有機相以水、鹽水洗滌和蒸發得到0.05g的對映體順-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
實施例30+/-順-N-(5-氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基)脲a)1，4-二氯代-2-(2-丙炔氧基)苯
於室溫下，將2，5-二氯苯酚(8g，49mmol)與碳酸鉀(13.6g，98mmol)和80％的炔丙基溴的甲苯(11ml，98mmol)溶液在丙酮(100ml)中混合併攪拌過夜。通過過濾移去沉澱物，用丙酮洗滌。得到的丙酮溶液通過旋轉蒸發濃縮並在真空下保持5h。得到定量得率的黃色油狀產物。其不經額外的純化用於進一步轉化。
b)5，8-二氯代-2H-色烯 使1，4-二氯代-2-(2-丙炔氧基)苯脫氣，在氬氣下邊攪拌中於224℃加熱4h。然後在Kugelrohr裝置中(150-175℃/4.1×10-2mbar)蒸餾該反應混合物，得到3.58g的白色固體狀所需產物。從二氯苯酚開始的得率為36％。
c)+/-順-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 將5，8-二氯代-2H-色烯(3.15g，16mmol)、(Rh(II)Ac2)2(30mg，0.1mol％)溶解於已除氣的無水二氯甲烷(3ml)中。於N2氣氛下，通過注射器以0.4ml/h的流速在超過約5h的時間內加入相同的溶劑中的偶氮乙酸乙酯(3ml，2eq.)。然後用NH4Cl(aq)、水和鹽水洗滌該反應混合物並除去溶劑。經矽膠層析(200g，乙酸乙酯/正己烷1∶15)純化該產物(45％順，55％反)得到0.9g的純的順式-產物(外消旋物)。得率20％。M+＝287。
1H-NMR(CDCl3)7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(dd，1H，J1＝12.02，J2＝7.03)，4.48(dd，1H，J1＝12.02，J2＝4.10)，4.07-3.94(m，3H)，2.62(t，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，1H，J＝8.36Hz)，2.20-2.12(m，1H)，1.1(t，3H)。
d)+/-順-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸 將+/-順-4，7-二氯代-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯與甲醇(3ml)和NaOH(1.5eq.，3ml)的水溶液混合，於60℃在邊攪拌下加熱1.5h。提取到己烷中的鹼性反應混合物的萃取液顯示無起始原料存在。用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化該反應混合物。通過抽吸收集所形成的沉澱物，用水洗滌。得到的白色固體在高真空中乾燥(得率80％)。
實施例59Aa)5-氯-2-氟苯酚 將5-氯-2-氟苯胺(10g，68mmol)溶解於6M硫酸，於冰/鹽水浴中冷卻至-5℃。於不高於-2℃溫度下逐滴加入NaNO2(5.2g，76mmol)在最少量水中的溶液至攪拌的懸浮液中。在額外的澄清黃色溶液形成後，在冷卻時任由其再攪拌30min。使CuSO4溶解於水(80ml)並與硫酸(32ml)混合。將該重氮鹽溶液逐滴加入預先加熱(160℃)的硫酸亞銅溶液中，通過蒸汽蒸餾從反應燒瓶中移去產物。此反應約費時2h完成。將水/苯酚溶液萃取入乙醚中，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮得到4g的粗苯酚(40％)。
b)4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯 類似於實施例33a，從(4g，27mmol)4-氯-1-氟苯酚合成4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯，得到4.6g的黃色油狀產物(經矽膠柱層析純化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)。得率90％。
c)5-氯-8-氟-2H-色烯 類似於實施例33b)，從4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯(4.6g，25mmol)合成5-氯-8-氟-2H-色烯，得到1g的無色油狀產物(用柱層析在氧化鋁上純化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)。得率22％。
d)+/-順-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯 類似於實施例33c，從5-氯-8-氟-2H-色烯(1g，5.4mmol)合成+/-順-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯，得到360mg的白色固體狀+/-順式產物(經矽膠柱層析純化，乙酸乙酯/正己烷1∶20)。得率25％。
e)+/-順-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸
類似於實施例33d，從+/-順-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸乙酯(360mg，1.3mmol)合成+/-順-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸，得到259mg的+/-順散式酸(80％)。
實施例31N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]-[1]苯並噻喃-1-基]-N』-(5-氰基-2-吡啶基)脲a)3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-4-醇 將硫代色滿-4-酮(9g)的乙醚(27ml)溶液緩慢加入氫化鋁鋰(0.53g)在乙醚(54ml)中的混合物中。在加入結束後，將該混合物回流2小時。使該反應混合物冷卻並加入冰，隨後加入水和20％的H2SO4溶液。水相用乙醚洗滌兩次。乙醚相用2N NaOH洗滌兩次，和用水洗滌一次，經MgSO4乾燥和蒸發。幾小時後結晶為澄清的油(8.9g)。Rdt＝97％b)2H-1-苯並噻喃和4H-1-苯並噻喃 將4-硫代色滿醇(Thiochromanol)(8.9g)和硫酸氫鉀(0.89g)置於燒瓶中並真空抽吸至1mm。將燒瓶置於浴中於90℃加熱直至醇熔化。開啟磁力攪拌器和使浴溫緩慢升溫至120℃。快速脫水並將蒸餾得來的產物和水的混合物收集在冰-冷接收器中。使該產物溶於乙醚並乾燥。粗產物(7g，Rdt＝88％)不被純化。NMR顯示存在有10％的4H-1-苯並噻喃。
c)1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c][1]苯並噻喃-1-羧酸乙酯，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS) 於140℃，將偶氮乙酸乙酯緩慢加入到500mg的硫代色烯中。反應用氣相層析監測並且當所有起始原料消耗盡時即結束(約7小時)。殘留物用快速層析(5％醚在正己烷中)純化。通過核磁共振波譜法確定順式異構體(46.5mg，Rdt＝6％)。
d)1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c][1]苯並噻喃-1-羧酸，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS) 將順式異構體(46.5mg)、LiOH(4eq.，19mg)在5ml的甲醇/25％H2O中的混合物回流1小時。在真空下蒸發溶劑後，將殘留物溶解於水並用乙醚洗滌。水相用濃HCl酸化，並用二氯甲烷萃取兩次。乾燥後，蒸發有機相併得到想要的酸(30mg)。Rdt＝73％。
實施例32(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸
a)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇。
於-70℃，將BuLi(2.5M)的己烷(9.6ml；0.024mol)溶液加入到攪拌的2，5-二氟苯甲醚(2.88g，0.02mol)的無水THF(30ml)溶液中，2h後再加入氯化鋅(3.6g；0.026mol)的無水THF(50ml)溶液。任由反應溫度升至室溫，然後於室溫下持續攪拌30min。加入Pd(OAc)2(8mg；0.2mol％)，隨後加入順-3-溴代丙烯酸乙脂(3.58g；0.02mol)。將該反應混合物置於預先加熱的油浴中，在回流下加熱1h。使所得反應混合物冷至-78℃和逐滴加入60ml(0.06mol)的DIBAL(1M的正己烷溶液)。於-78℃下繼續攪拌2h，於室溫下攪拌1h。用水猝滅反應，通過加入HCl使固體溶解。有機相用乙醚稀釋、分離，以5N HCl、鹽水洗滌和於真空中蒸發。殘留物經Kugelrohr蒸餾(1.5×10-2mbar，150℃)得到3.7g(92％)粗的(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇，其中含～6％的其它的位置異構體(regioisomers)。粗產物無須進一步純化用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.77(m，1H)；6.31(app.d，1H)；6.12(app.dt，1H)；4.08(br.t，2H)；3.89(d，3H)；1.80(br.t，1H)。
b)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸偶氮乙酸酯 於-5℃，將乙醛醯氯(5.16g；0.02mol)的對甲苯磺醯基腙加入(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(3.6g；0.018mol)的無水CH2Cl2(50ml)的溶液中，緩慢加入N，N-二甲氨苯胺(2.5ml；0.02mol)。於-5℃攪拌30min後，緩慢加入Et3N(12ml；0.09mol)。所得混合物於-5℃攪拌15min，然後於室溫下攪拌30min，在其上加入水(～50ml)。分離有機相併以水、鹽水洗滌和真空濃縮。快速層析(硅藻土，EA∶Hex1∶15)得到3.86g(80％)的黃色固體狀產物。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.76(m，1H)；6.41(app.d，J＝12.2Hz；1H)；6.00(app.dt，J＝12.2；6.10Hz；1H)；4.71(br.s，1H)；4.67(dt，2H)；3.89(d，3H)。
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧雜二環[3.1.0]己-2-酮。
將(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯基偶氮乙酸酯(3.45g，0.013mol)溶解於100ml的無水脫氣的二氯甲烷中，在氬氣下、室溫下，在超過～6h的時間內逐滴加入到手性Doyle催化劑(Aldrich，也可從Johnsson Matthey獲得，10mg，0.1mol％)的50ml的二氯甲烷溶液中。在加入完成後，起初的藍色轉變為橄欖色。該反應混合物經真空濃縮，快速層析(硅藻土，EA∶Hex 1∶5→1∶1)純化粗產物，得到2.72g(88％)的無色固體狀的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧雜二環[3.1.0]己-2-酮。對映體純度可在此階段用Chiracel OD柱、10％IPA的正己烷-94％ee檢測。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.72(m，1H)；4.33(dd，1H)；4.10(d，1H)；4.02(d，3H)；2.66(m，2H)；2.37(t，1H)。
d)(1S，1aR，7bS)-1-(溴代甲基)-4，7-二氟-1a，7b-二氫環丙烷並[c]色烯-2(1H)-酮。
將(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧雜二環[3.1.0]己-2-酮(130mg，0.55mmol)與1.2ml的30％HBr/AcOH(6mmol)混合併且於90℃在邊攪拌下加熱封閉容器約4h。然後使該反應混合物冷卻下來，與水混合和萃取入乙醚(3×20ml)中。乙醚萃取物以飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥。濃縮得到160mg的白色固體物質。得率98％。
1H-NMR(CDCl3)7.08(m，1H)；6.88(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.06(t，1H)；2.96(dd，1H)；2.64(dd，1H)；2.46(m，1H)。
e)(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
將(1S，1aR，7bS)-1-(溴代甲基)-4，7-二氟-1a，7b-二氫環丙烷並[c]色烯-2(1H)-酮(360mg，1.2mmol)與NaOH(0.1g，2.5mmol)於5ml的水的溶液混合和於90℃在邊攪拌時加熱1h。完成後使該反應混合物冷卻下來和使其萃取入乙醚(2×20ml)中。水相用濃HCl酸化。形成的沉澱物通過過濾收集，得到180mg的純產物。使母液萃取入乙醚和用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。濃縮得到另外的70mg的產物(含最高至15％的雜質)。總得率約為92％。
1H-NMR(CDCl3)6.86(m，1H)；6.54(m，1H)；4.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.20(t，1H)；2.11(m，1H)。
實施例33a)順1α，6b-二氫-1H-苯並[b]環丙烷並[d]噻吩-1-羧酸乙酯，(1S，1αS，6bR)或(1R，1αR，6bS) 於140℃，將偶氮乙酸乙酯緩慢加入至10g的噻吩中。反應用氣相色監測並於7小時後結束。用快速層析(5％乙醚在己烷中)純化殘留物。通過NMR波譜法確定順式異構體(917mg，Rdt＝6％)。參考文獻Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，1179-1184.Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，4777-4779.
b)順1α，6b-二氫-1H-苯並[b]環丙烷並[d]噻吩-1-羧酸，(1S，1αS，6bR)或(1R，1aR，6bS) 將順式異構體(443mg)、LiOH(193mg)於15ml的甲醇/25％H2O中的混合物回流1小時。在真空下蒸發溶劑後，將殘留物溶解於水並用乙醚洗滌。水相用濃HCl酸化，和用二氯甲烷萃取兩次。乾燥後，蒸發有機相，得到所需的酸(313.6mg)。Rdt＝81％。
實施例34(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷
a)碘代-3-氧雜二環[3.1.0]己-2-酮 以如在Doyle J Amer Chem Soc 117(21)5763-5775(1993)中所描述的所示立體化學合成標題化合物。
b)碘代-2-甲氧基-3-氧雜二環[3，1，0]己烷 以如在Martin et al Tett Lett 39 1521-1524(1998)中描述的所示立體化學合成標題化合物。
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧雜二環[3.1.0]己烷
將2，4-二氟茴香醚(90mg，0.62mmol)溶解於無水的、脫氣的THF(7ml)中，在N2下冷卻至-78℃。加入nBuLi的2.5M的己烷(0.30ml，0.77mmol)，於-78℃攪拌該反應混合物2hrs。加入ZnCl2(150mg，1.1mmol)，如在無水THF(7ml)中的溶液，並任由該反應混合物升溫至室溫2hrs。將碘代-2-甲氧基-3-氧雜二環己烷(150mg，0.63mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg，6.2μmol)和配體亞磷酸三(2，4-二-叔丁苯基酯)(40mg，62μmol)於無水的THF(7ml)中混合併加入到該反應混合物中。於回流時加熱該反應混合物3天，用H2O猝滅。加入乙醚和分離各層，有機層以H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾和濃縮得到標題化合物，另外表示的2，4-二-氟-5-(環丙縮醛)茴香醚。經矽膠柱層析(EtOAc/己烷1∶3)得到(4)50mg，31％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.88-6.94(m，1H，ArH)，6.68-6.73(m，1H，ArH)，4.82(s，1H，CHOCH3)，3.97-3.98(m，1H，CHOCH)3.94(s，3H，OCH3)，3.79-3.81(m，1H，CHOCH)3.30(s，3H，OCH3)，2.13-2.19(m，2H，2x CH-環丙基)，1.89(tr，J＝7.81Hz，1H，CH環丙基)。
實施例35順-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-羧酸。
於0℃，將BBr3的CH2Cl2(5.8ml；5.8mmol 2.1eq)的1M溶液加入到起始的內酯，從實施例42c)所得(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧雜二環[3.1.0]己-2-酮(0.66g；2.75mmol)中。於0℃攪拌該反應混合物1h。加入乙腈(5.8ml)，於0℃繼續攪拌3h。通過加入水猝滅該反應混合物，分離有機相。水相用CH2Cl2萃取和蒸發合併的有機相。向所得殘留物中加入NaOH(0.33g；8.25mmol；3eq)的水(～5ml)溶液，於80℃攪拌45min。用乙醚萃取該反應混合物以移去非酸性雜質。於真空中蒸發殘留在水相中的乙醚，加入濃HCl至pH～3。約1h後濾去固體，得到0.497g(80％)的呈褐色的固體狀最終的粗品酸。將該粗品酸溶解於6ml的EtOH/H2O(40/60v/v)，用活性碳處理。過濾熱溶液和放置使其結晶。得率為0.4g(64％)。
1H-NMR(CDCl3)10.32(br s，～1H)，7.68(d，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H)，6.96(s，1H)，6.87(m，1H)，6.62(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.56(m，～1H)，1.96(m，1H)。LC-MSM+434。
實施例36a)1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯。
用100ml二氯乙烷稀釋茚。加入約10mg的CuI和約10mgPd(OAc)2。將25ml的所得混合物逐滴加入到25ml偶氮乙酸乙酯中並回流30分鐘。通過Al2O3過濾用EtOAC/己烷梯度洗提的溶液。於100℃、2mmHg劇烈蒸發洗出液，得到標題化合物(36g)。
b)1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-胺。
用約50g NaOH的200ml 10∶1 MeOH∶H2O使步驟a)的產物沸騰2小時。該混合物用水稀釋，以二氯乙烷洗滌，用HOAc蒸發，用二氯乙烷萃取，用水洗滌，用硫酸鹽乾燥，過濾和蒸發得到25g的純度為95％的酸。將DPPA 275.2δ＝1.128 10ml、46.5mmol TEA7.1ml 1.1ee和7.3g的所述酸(質量為174.12，0.9ee)混合於200ml的甲苯中並回流約2小時。使產物蒸發和溶解於200ml的二惡烷中。加入25ml HCl(aq)和25ml水，於室溫下將該混合物攪動60分鐘。使該溶液分配於酸/鹼的水/二氯乙烷溶液之間。乾燥有機相、過濾和蒸發。使產物通過矽60柱層析，得到660mg的85％純的順式胺，分子量為145.11。
實施例37±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-基)-脲a)±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯
於80℃，向茚(11.6g，100mmol)和Cu2Br2(0.10g，0.35mmol)在1，2-二氯乙烷(200mL)中的混合物中逐滴加入(3h)偶氮乙酸乙酯(17.1g，150mmol)的1，2-二氯乙烷(35mL)的溶液。於80℃15min後，以H2O(200mL)洗滌該反應混合物。H2O相以CH2Cl2(50mL)洗滌，於減壓下移去合併的有機相的溶劑。粗產物經柱層析(矽膠，5→10％EtOAc在己烷中)，得到3.63g(18％)的±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯和作為副產物的6.68g(33％)的±反-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[a]茚-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.30-7.05(m，4H)，3.81(q，2H)，3.36(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(dd，1H)，0.92(t，3H)。
b)±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸 由±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯(3.53g，15.5mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、H2O(10mL)和MeOH(20mL)合成±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸，將上述材料加熱至回流2h，濃縮和酸化得到±順-1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-羧酸的白色固體狀沉澱物1.62g(62％)。產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)10.95(br s，1H)，7.35-7.02(m，4H)，3.29(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.27(m，1H)，1.91(dd，1H)。
於減壓下濃縮該反應混合物，加入苯(20mL)，以1N HCl(30mL)、H2O(30mL)和鹽水(30mL)洗滌該反應混合物。於減壓下移去有機相的溶劑。粗產物經柱層析(矽膠，4→5％MeOH在CH2Cl2中)，得到25mg(5％)的±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氫-環丙烷並[α]茚-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.58(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.17-7.05(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.05(dd，1H)。
實施例38±順-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氫-環丙烷並[α]萘-1-基)-脲。
a)1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例37，從1，2-二氫萘(3.91g，30mmol)合成1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯，得到688mg(11％)的1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(順和反式異構體的56/39的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.35-6.95(m，4H)，4.30-3.85(m，2H)，2.90-1.00(m，10H)。
b)1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 類似於實施例37b，從1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(688mg，3.18mmol，順和反式異構體的56/39的混合物)合成1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸，得到540mg(90％)的1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸(順和反式異構體的56/39的混合物)。產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)11.36(br s，1H)，7.30-6.95(m，4H)，2.80-1.65(m，7H)。
實施例68a)1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸乙酯。
類似於實施例37a，從6，7-二氫-5H-苯並環庚烷(4.40g，30.5mmol)合成1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸乙酯，得到3.43g(49％)的1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸乙酯(順和反式異構體的1/10的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.40-6.90(m，4H)，4.30-4.00(m，2H)，3.30-0.50(m，12H)。
b)1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸。
類似於實施例37，從1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸乙酯(3.43g，14.9mmol，順和反異構體的比例為1/10的混合物)合成1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸，得到2.81g(93％)的1，1a，2，3，4，8b-六氫-苯並[α]環丙烷並[c]環庚烯-1-羧酸(順和反式異構體的1/10的混合物)。產物不結晶。
1H-NMR(CDCl3)10.76(br s，1H)，7.40-7.00(m，4H)，3.30-0.50(m，9H)。
實施例40a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酚 將6-甲氧基四氫萘酮(10g，0.057mol)與150ml的無水乙醇混合，分次向攪拌的混合物中加入硼氫化鈉(1.2eq)。將該反應混合物放置於室溫下攪拌15h。然後該反應混合物通過旋轉蒸發濃縮，與100ml的水混合，於45℃加熱1h。將所得混合物萃取入乙醚(3×80ml)中。合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥並通過旋轉蒸發濃縮，得到10.39g的不經額外的純化即用於下一步驟的黃色油。
b)7-甲氧基-1，2-二氫萘 將粗品6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-酚(10.3g，0.058mol)溶解於100ml的甲苯並在油浴(115℃)中加熱。向該反應混合物中加入對甲苯磺酸(20mg)並回流約1h。用GC監測反應。然後使該反應混合物冷卻並用飽和的NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，有機層經Na2SO4乾燥。濃縮得到8.87g的亮棕色油。得率96％。
c)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 將7-甲氧基-1，2-二氫萘(8.8g，0.055mol)與10ml的脫氣的無水二氯甲烷和20mg的乙酸銠(約0.1mol％)混合。向該反應混合物中鼓泡通入氮氣，於室溫下通過注射器(流速約為1ml/小時)向攪拌的溶液中緩慢加入偶氮乙酸乙酯(2eq，50％的脫氣的無水二氯甲烷溶液)。加入時開始產生氣體。用GC監測反應。在反應期間加入額外量的催化劑(約20mg)。順/反式異構體的GC-比例為21∶48。
依據GC數據完成反應後，以飽和的NH4Cl溶液和鹽水洗滌該反應混合物。二氯甲烷溶液經Na2SO4乾燥。濃縮得到13g的黃色油狀粗產物。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶20)純化。僅以純的形式得到反式異構體。所需的順式形式不能通過所使用的技術純化。合併富集所需產物的流分(200mg，依據GC的順/反式比率為70∶30)並用於進一步的轉化。
d)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 將5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶解於2ml的甲醇，向該反應混合物加入氫氧化鈉(0.2g，50mmol)於2ml的水溶液並於室溫下攪拌過夜。將鹼性反應混合物萃取入己烷中，顯示無起始原料存在。該反應混合物用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，並萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合併的萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，通過旋轉蒸發濃縮，得到0.15g的白色固體狀的順/反式酸混合物。
實施例41a)7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 類似於實施例69a，從7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮(naphthalenone)(5g，28mmol)合成7-甲氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酚，得到約為5g的不經額外的純化即用於下一步驟的粗產物(定量得率)。
b)6-甲氧基-1，2-二氫萘
類似於實施例40b，從7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚合成6-甲氧基-1，2-二氫萘，得到4.4g的棕黃色狀油狀產物(從7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮，得率為96％)。
c)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例38，從6-甲氧基-1，2-二氫萘(4.4g，28mmol)(加料速率為0.7ml/h)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸乙酯，得到9.68g的橙棕色狀油的粗產物。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)純化。收集三個流分富含順式異構體(75％由GC)的流分0.16g、混合流分1.76g和含純反異構體的流分1g。總得率45％。
d)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 類似於實施例69d)，從6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸乙酯(0.16g，0.65mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸，得到0.1g的白色結晶狀產物。得率71％。
實施例42a)7，8-二氫-2-萘酚
將7-甲氧基-1，2-二氫萘(6.4g，40mmol)溶解於無水DMF中，鼓泡通入氬氣下，加入乙硫醇鈉(sodium ethylthiolate)(2.5eq)，在邊攪拌時於160℃加熱該反應混合物約4h。用GC監測反應。反應混合物用水稀釋，用3M HCl酸化和萃取入乙酸乙酯。有機萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和通過旋轉蒸發濃縮。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷)純化，得到5.36g的想要的苯酚。得率92％。
b)7，8-二氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯 將7，8-二氫-2-萘酚(5.3g，37mmol)與三乙基胺(6.2ml，44mmol)的無水氯甲烷混合和於氮氣氛下在冰/鹽水浴中冷卻。通過注射器在10min間期內向攪拌的溶液中加入三氟甲磺酸酐(7.4ml，44mmol)。任由溫度緩慢升至室溫。然後用水和鹽水洗滌該反應混合物，經Na2SO4乾燥。粗產物經矽膠柱層析純化。得到9g的棕色液體。得率88％。
c)5-{[(三氟代甲基)磺醯基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例40，從7，8-二氫-2-萘基三氟甲烷磺酸酯(9g，32mmol)(加料速率為1ml/h)合成5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯，得到13g的橙棕色油狀粗產物。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化。收集富含順式異構體(用GC測得80％)的流分0.64g並用於下一步的轉化。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 將5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)與Zn(CN)2(0.82mmol)和Pd(Ph3P)4(56mg，10mol％)在DMF(4ml)中混合，鼓泡通入氬氣5min，於100℃在封閉的瓶中邊攪拌邊加熱14h。用GC監測反應。該反應混合物通過旋轉蒸發濃縮，與飽和的NH4Cl混合併萃取入乙酸乙酯(3×15ml)。有機萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮得到0.12g的油狀產物(得率90％)。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 類似於實施例69d，從5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)合成5-氰基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸，得到0.1g的白色結晶狀產物。得率94％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.70(br s，1H)，8.32(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.32(br s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.34(t，1H)，2.01-1.80(br m，2H)，1.78-1.69(br m，1H)。
實施例42Aa)5-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 將5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)與三甲基甲矽烷基乙炔(0.2ml，1.37mmol)、DPP(35mg，10mol％)、Pd(dba)2(30mg，10mol％)和CuI(3mg)的Et3N(2.5ml)混合，鼓泡通入氬氣5min，於95℃在封閉的瓶子中邊攪拌邊加熱14h。用GC監測反應。該反應混合物通過旋轉蒸發濃縮，與飽和的NH4Cl混合和萃取入乙酸乙酯(3×15ml)。有機萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。濃縮得到0.15g的油狀產物(得率87％)。
b)5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 將5-[(三甲基甲矽烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.64mmol)溶解於4ml的甲醇和向該反應混合物中加入氫氧化鈉(0.05g，1.2mmol)於2ml的水溶液和於65℃邊加熱邊攪拌6h。萃取入己烷中的鹼性反應混合物顯示無起始原料存在。該反應混合物用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，將其萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合併的萃取物以水和鹽水洗滌，在Na2SO4之上乾燥和通過旋轉蒸發濃縮，得到0.12g的白色固體狀順/反式酸(85∶15)的混合物。得率88.7％。
實施例43a)5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 將1，4-二氟苯(22ml，210mmol)與γ-戊內酯(4ml，42mmol)混合，向攪拌的反應混合物中分次加入AlCl3(28g，210mmol)。然後使該反應混合物在邊攪拌邊回流16h(油浴110℃)。使該反應混合物冷卻(冰/鹽水浴)和加入冰/濃HCl並攪拌直至得到均勻的混合物。然後使該反應混合物萃取入二氯甲烷，以水(4×10ml)和碳酸氫鈉溶液(3×100ml)洗滌。有機萃取物經Na2SO4乾燥。通過旋轉蒸發濃縮得到6.7g的黃色粉末狀產物。得率81％。
b)5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 類似於實施例69a，從5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮合成5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚，得到1.8g的粗產物，其無需額外的純化即用於下一步驟。
c)5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘
類似於實施例40b，從5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酚(1.8g，9.1mmol)合成5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘得到1.5g的棕黃色油狀的產物(從5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮的得率為90％)。
d)4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例40c，從5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氫萘(3.5g，19mmol)(加料速率為0.5ml/h)合成4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯，得到黃棕色油狀粗產物。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化，得到5.2g的與無色油狀二聚物的EDA(GC比率反式-45％；40％/反∶順/，順式-11％；2.3％/反∶順式)一起的非對映異構體酯類的混合物。
e)+/-反式-順-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸 將4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(5.25g，20mmol，順和反式異構體的～50∶50的混合物)溶解於2.5ml的甲醇，向該反應混合物加入氫氧化鈉(0.4g，10mmol)於2.5ml的水溶液並於室溫下攪拌過夜。使該反應混合物萃取入己烷(3×30ml)中。合併的萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和通過旋轉蒸發濃縮，得到1.12g的無色油狀順式酯(依據GC的乙基和甲基酯的混合物-94％)。將得到的混合物溶解於1.5ml的甲醇，向該反應混合物加入氫氧化鈉(0.2g，5mmol)於1.5ml的水溶液，於95℃攪拌40min。該反應混合物用過量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，並萃取入乙酸乙酯(3×15ml)中。合併的萃取物以水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和通過旋轉蒸發濃縮得到0.93g淡橘黃色結晶狀反式-+/-順式酸。得率20％(基於起始的順式異構體計算的大約定量)。
實施例44a)4，7-二氟-3-甲基-1-二氫茚酮 類似於實施例43a，從丁內酯(4ml，52mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-二氫茚酮得到7.19g的黃色粉末(依據GC為相應的二氫茚酮和四氫萘酮(tertralone)的85∶15的混合物)。經矽膠柱層析(200g，乙酸乙酯/己烷)純化該產物，得到3.7g(得率40％)的與混合流分和含純的四氫萘酮的流分一起的純產物。
b)4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇
類似於實施例40，從4，7-二氟-3-甲基-1-二氫茚酮(3.7g，20mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇，得到約為3.75g的粗產物(定量得率)，其不經額外的純化即用於下一步驟。
c)4，7-二氟-1-甲基-1H-茚 類似於實施例37，從4，7-二氟-3-甲基-1-茚醇(3.75g，9.1mmol)合成4，7-二氟-1-甲基-1H-茚，得到2.36g的淡棕色液體狀產物(得率70％)。
d)2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯 類似於實施例40c，從4，7-二氟-1-甲基-1H-茚(1.32g，7.9mmol)(加料速率為0.4ml/h)合成2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯，得到黃-棕色油狀粗產物。經矽膠柱層析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化，得到0.61g的無色油狀非對映異構體酯順-和反式-酯的混合物(依據NMR，順/反式比率84∶16)。得率30％。
e)反式-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸
類似於上述的方法，從2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯(0.61g，2.4mmol)合成反式-+/-順-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸，通過首先用20mol.％的NaOH，然後用過量的NaOH在加熱時的逐步水解得到380mg的白色結晶狀產物。得率70％(基於起始的順式異構體計算大約定量)。
實施例45a)5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 依據在實施例44a中描述的方法，與4，7-二氟-3-甲基-1-二氫茚酮一起合成5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮。用矽膠柱層析分離。得到0.77g的純產物，得率為8％。
b)5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚 類似於實施例40a，從5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮(0.77g，4.2mmol)合成5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚，得到不經額外的純化即用於下一步驟的粗產物(定量產率)。
c)5，8-二氟-1，2-二氫萘
類似於實施例40b，從5，8-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘酚合成5，8-二氟-1，2-二氫萘，得到0.67g的棕色樣液體狀粗產物(從5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮的得率為90％)。
從5，8-二氟-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和4，7-二氟-3-甲基-1-二氫茚酮的混合物通過還原及隨後脫水，也得到額外量的產物。相應的茚和萘的混合物易於經矽膠柱層析(乙酸乙酯/己烷1∶20)分離。
d)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯 類似於實施例40c，從5，8-二氟-1，2-二氫萘(0.7g，4.2mmol)(加料速率為0.4ml/h)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯，得到黃-棕色油狀粗產物。經矽膠柱層析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)純化，得到0.45g的無色油狀順-和反式-酯的混合物(依據GC的順/反式比率33∶67)。4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸
類似於實施例43e，通過於r.t.下首先用過量的NaOH，然後於加熱時(60℃，1.5h)用過量的NaOH的逐步水解，從4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[α]萘-1-羧酸乙酯(0.45g，1.8mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氫-1H-環丙烷並[a]萘-1-羧酸，得到80mg的白色結晶狀產物(依據HPLC的順/反式比率為78∶22)。
實施例46a)6-溴茚 類似於實施例40a和40b，從5-溴-1-二氫茚酮(4.0g，18.8mmol)製備該化合物，得到2.4g(65％)的6-溴茚。
b)(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯 類似於實施例40c，從6-溴茚(1.95g，10mmol)製備該化合物。在矽膠上開始用己烷，隨後用己烷和2％乙醚，最後用己烷和5％乙醚進行純化，得到670mg(24％)的順式-酯。
c)(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸 類似於實施例40d，從得自實施例75b的330mg(1.77mmol)化合物開始合成該酸，得到232mg(79％)的(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸。
實施例47
a)(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯 類似於實施例42d，從(±)-順-4-溴-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯(200mg，0.7mmol)製備該化合物，在矽膠上使用己烷和10％乙酸乙酯作為洗提液進行純化後，得到73mg(46％)的(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯。
b)(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸 類似於實施例40d，從得自實施例47a的73mg(0.32mmol)化合物開始合成該酸，得到59mg(95％)的(±)-順-4-氰基-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸。
實施例48a)4，7-二氟-1-二氫茚酮 將2，5-二氟肉桂酸(5.0g，27.2mmol)溶解於25ml的乙醇中，加入起催化量的10％的披鈀碳。於常壓下使該反應混合物氫化3hrs。通過硅藻土過濾並蒸發溶劑，得到粗品3-(2，5-二氟苯基)-丙酸。將該酸溶解於75ml的甲苯中並加入5ml的亞硫醯氯。於+110℃對該反應混合物加熱2hrs。蒸發溶劑，得到粗品3-(2，5-二氟苯基)-丙醯氯，使其溶解於25ml的二硫化碳，向懸浮液中逐滴加入於100ml的二硫化碳中的4g氯化鋁。使該反應混合物回流2hrs，後處理和從乙醇中結晶後得到975mg(22％)的4，7-二氟-1-二氫茚酮。
b)4，7-二氟茚 類似於實施例40a和40b，從4，7-二氟-1-二氫茚酮(975mg，5.8mmol)製備該化合物，得到475mg(54％)的4，7-二氟茚。
c)(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸乙酯 類似於實施例40c，從4，7-二氟茚(475mg，3.13mmol)製備該化合物。在矽膠上開始用正己烷隨後用正己烷和2％乙醚最後用正己烷和5％乙醚進行純化，得到205mg的含22％的反-酯的順-酯。
d)(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸 類似於實施例40d，以從實施例77c得到的205mg順-酯類開始合成該酸，得到120mg的含有小部分相應的反-酸的(±)-順-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氫環丙烷並[α]茚-1-羧酸。
實施例494-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c][1]苯並吡喃-1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺a)N-(4-嗎啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲醯胺 於室溫下，將4-苄氧基苯甲酸(0.5g，2.19mmol)、4-氨基嗎啉(0.2mL，2.13mmol)、Et3N(0.316mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.671g，3.5mmol)和1-羥基苯並三唑氫氧化物(0.5g，3.7mmol)的N，N-二甲氨甲醯胺(17mL)的混合物攪拌2天。濃縮反應物和用二氯甲烷稀釋。有機相用水洗滌兩次，用MgSO4乾燥和濃縮。殘留物用柱層析(矽膠，5％MeOH的CH2Cl2)純化和通過NMR波譜法確定N-(4-嗎啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲醯胺(0.615g，得率90％)。
1H-NMR(CD3OD)7.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.39(m，2H)，7.33(m，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.82(m，4H)，2.91(m，4H)。
1b)4-羥基-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺 類似於實施例11b，從N-(4-嗎啉基)-4-(苯基甲氧基)-苯甲醯胺(0.615g)合成4-羥基-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺(0.288g，66％)。
1H-NMR(CD3OD)7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6HZ，2H)，3.80(m，4H)，2.8(m，4H)。
1c)N-(4-嗎啉基)-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]-苯甲醯胺
類似於實施例11c，從4-羥基-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺(0.288g)合成硝基吡啶和溴吡啶的混合物(0.328g)。
1d)4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺 類似於實施例11d，從硝基吡啶和溴吡啶的混合物(0.328g)合成4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺(0.234g，57％)。
1H-NMR(CD3OD)7.77(d，J＝8.2，2H)，7.73(d，J＝2.73Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，1H)，3.80(m，4H)，2.89(m，4H)。
1e)4-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c][1]苯並吡喃-1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺 類似於實施例11e，從4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺(0.041g)合成4-[[6-[[[[(1S，1aS，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c][1]苯並吡喃-1-基]氨基]羰基]氨基]-3-吡啶基]氧基]-N-(4-嗎啉基)-苯甲醯胺(0.015g，21％)。
1H-NMR(CD3OD)7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝2.73Hz，1H)，7.40(m，1H)，6.98(d，J＝8.6HZ，3H)，6.84(m，1H)，6.63(m，1H)，4.42(d，J＝11.3HZ，1H)，4.29(dd，J＝11.7，2.73Hz，1H)，3.80(m，4H)，3.62(t，J＝7.2Hz，1H)，2.91(m，4H)，2.6(t，J＝8.4Hz，1H)，2.03(m，1H)。(LC-MS，API-ES+538.2；Calc.537.5)實施例50
1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲a)4-甲磺醯基-苯酚 將H2WO4(0.029g，0.114mmol)在H2O(10ml)中攪拌。首先加入50％NaOH(0.040ml)(pH＞12)，然後加入AcOH(0.040ml)至pH 5。加入4-甲基磺醯-苯酚(4g，0.029mol)和將該反應混合物加熱至65℃。在超過10分鐘內分次加入30％H2O2的H2O(3ml)。於室溫下任由該反應混合物攪拌1h。加入50％NaHSO3以猝滅反應。加入氯甲烷和該化合物以鹽水洗滌和用層析(0→10％EtOH的氯甲烷)純化，得到1.9g的4-甲磺醯基-苯酚(1)(42％)和1.5g的4-甲磺醯基-苯酚(2)(30％)。
b)5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-2-硝基-吡啶 向4-甲磺醯基-苯酚(1.52g，9.7mmol)的DMF(30ml)的溶液中加入碳酸銫(4.2g，12.9mmol)，隨後加入5-溴-2-硝基吡啶(1.75g，8.6mmol)和於50℃攪拌該混合物過夜。懸浮液過濾和蒸發+用甲苯再蒸發。用層析(0→10％EtOH的氯甲烷)純化該化合物得到1.5g(56％)的5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-2-硝基-吡啶。
c)5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基胺
將5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-2-硝基-吡啶(1.27g，4.56mmol)溶解於EtOH(30ml)和EtOAc(8ml)中。加入Pd/C(10％)(400mg)和於大氣壓下通過氫化作用3h將硝基還原為胺。濾去催化劑和蒸發濾液得到0.6g的5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基胺。
d)1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲 將5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基胺(0.049g，0.197mmol)溶解於甲苯(2ml)中。加入如示於WO 02/705163製備的(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-羧酸(0.041g，0.179mmol)、DPPA(0.04ml，0.189mmol)和TEA(0.025ml，0.180mmol)。將該反應混合物加熱至110℃和於相同溫度下任由其攪拌過夜。該反應混合物在氯甲烷和5％檸檬酸隨後飽和的NaHCO3水溶液之間逐步萃取。用矽膠柱層析(5％MeOH的氯仿)得到25mg(30％)1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-3-[5-(4-甲磺醯基-苯氧基)-吡啶-2-基]-脲。
1H-NMR(CDCl3)9.30(br s，1H)，7.65(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，6.60(d tr，1H)，4.47(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.75(s，3H)，2.60(tr，1H)，1.99(m，1H)。
生物學結果對測試用化合物在酶水平和細胞培養中的分析，包括突變體HIV株和突變體RT的分離和/或選擇的廣泛的指導，在DAIDS VirologyManual for HIV Laboratories complied by Division of AIDS，NIAID USA1997中發現。耐藥研究，包括對於不同的藥物逃避突變體的合理性在the HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan forResistance Studies，revised 31 August 1999中描述。
本發明的化合物用於分析HIV的活性，例如使用以在MT-4細胞的XTT的多重測定(Weislow et al，J Nat Cancer Inst 1989，vol 81 no 8，577 et seq)，優選包括在40-50％人血清的存在下的測定以顯示對蛋白質結合的貢獻。為縮短XTT分析，使用生長在添加了10％胎牛血清(或40-50％人血清同樣是適當的)、青黴素和鏈黴素的RPMI 1640培養基的人T細胞系MT4細胞播撒於以每個孔感染10-20 TCID50的HIV-1IIIB(野生型)或突變體病毒，例如那些經歷RT IIe 100、Cys 181或Asn 103突變的突變體病毒的96孔微板(2●104細胞/孔)中。將連續稀釋的測試化合物加到各個孔中和將培養物於37℃、於富含CO2氣氛下在孵育和以XTT活體染料(vital dye)於第五天或第六天測定細胞的生存能力。結果具體以ED50μM呈現。
優選有效對抗野生型病毒和突變體HIV病毒，特別是包含藥物逃避突變的病毒的化合物。藥物逃避突變是那些在由於抗病毒劑先有技術的選擇壓力和賦予對這種抗病毒劑的增強的耐藥力的患者中發生的突變。以上引用的Data Analysis Plan概括了對於每個當今市場上抗病毒劑種類的相關的藥物逃避突變體。藥物逃避克隆易於從失敗的個體化抗病毒治療的HIV患者中分離。作為選擇，在已知的遺傳背景上的RT突變的製備示於WO 97/27319、WO 99/61658和WO00/73511中，其還顯示這樣的突變體在靈敏度概要分析中的應用。
K103N是在NNRTI治療的上下文中的具體相關的藥物逃避突變體和本發明的化合物優選具有對抗此突變體的低的ED50和特別是在模擬人血清的存在下的化驗中尤其更優選雙突變體L100I、K103。
合適的逆轉錄酶分析使用如在Unge et al Eur.J.Biochem.269，1670-1677(2002)中描述的一樣廣泛地製備的、擔負關鍵藥物逃避突變的逆轉錄酶。
例如用這個方法學和引物製備K103N突變體CATCCCGCAGGGTTAAAAAAGAACAAATCAGTAACAGTACTGGATGCATCCAGTACTGTTACTGATTTGTICTTTTTTACCCTGCGGGATG通過在K103N酶中突變的L100製備L100I/K103N突變體CCACATCCCGCAGGGATTAAAAAGAACAAATCAGTAACGTTACTGATTTGTTCTTTTTAATCCCTGCGGGATGTGG在HIVRT DH10克隆中使cDNA克隆進pET11d表達載體完成突變。通過在酶Pfu的幫助下變異的DNA的擴增而發生突變。然後在E coli TOP10細胞中形成克隆和在引入IPTG後在E coli BL21(DE3)細胞中形成變異的酶的表達。
運用依賴於以能夠在反應溶液中結合放射性同位素示蹤的配體的受體分子鏈球菌抗生物素蛋白(streptavidine)(Flashplates，PerkinElmer Life Science)包被的螢光微球體的SPA(閃爍鄰近測定法)系統檢測HIV-1逆轉錄酶。在該檢測中，在無核糖核酸酶的環境中，添加生物素的引物(5』-GTC ATA GCT GTT TCC TG-3』)用DNA異類的模板(由GENSE合成的)預退火(pre-annealed)得到的序列為5』-CGUCU GGC AUU GCG AGC GGA UAA CAA UUU CAC ACA GGAAAC AGC UAU GAC-3』。於室溫下，在50mM Tris-HCl pH＝8.0、80mM KCl、10mM MgCl2、10mM二硫蘇糖醇、5mg/ml BSA和0.05％諾乃洗滌劑(Nonidet)P40(其中監測整合一起的氚標記的dGTP(Amersham，35Ci/mmol)和11μM的dNTP(dATP、dCTP和dTTP))的存在下，檢測HIV-1逆轉錄酶(例如L100I+K103N)催化的RNA-依賴的DNA活性。使用Km值為0.25μM dGTP濃度、使用10nM的RNA模板和使用180ng/ml的突變體RT(例如L100I+K103N)在100μl的反應體積中進行120min的反應。
如以下所概述的，在體外試驗中，本發明的化合物用於分析HIV有效對抗有問題的L100I、K103N突變體。為了參考，在相同的系統中分析最近的先有技術的化合物，順-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環丙烷並[c]色烯-1-基)-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-脲，如以上所描述的WO02/070516的實施例20。

因此容易地是顯而易見的是，加上在右邊列框的取代基，依據本發明引人注目地改善有效對抗有問題的雙逃避突變體L100I和K103N。
權利要求
1.一種式Z化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥 其中A為CH或N；R1為含A的環中的碳原子上的取代基，所述取代基選自-S(＝O)pRa，其中Ra為-C1-C4烷基、-ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHNHC(＝O)ORx、-NRxOH；-C(＝O)-Rb，其中Rb為-C1-C4-烷基、ORx、-NRxRx、-NHNRxRx、-NHC1-C3-烷基-C(＝O)ORx；-NRxRc，其中Rc為H、C1-C4烷基、-NRxRx；-C(＝O)Rd、-CN、S(＝O)pRx其中Rd為C1-C4-烷基、-ORx、-NRxRx-C1-C3-烷基-O-C1-C3烷基C(＝O)ORx；-C1-C3-烷基-COORx；-C1-C3烷基-ORx；-(O-C1-C3烷基)q-O-Rx；具有1-3個雜原子的5元或6元芳環；p和q獨立選自1或2；Rx獨立選自H、C1-C4烷基或乙醯基；或一對Rx可與鄰近的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉環；R2為含A的環中的碳原子上的取代基，且為H、滷代、氰基、C1-C4-烷基、滷代C1-C4-烷基；L為-O-、-S(＝O)r-或-CH2-，這裡r為0、1或2；R3為H、C1-C3烷基；R4-R7獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷醯基、滷代C1-C6烷醯基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、滷代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氨基、羧基、氨甲醯基、氰基、滷代、羥基、酮基；X為-(CR8R8』)n-D-(CR8R8』)m-；D為鍵、-NR9-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；n和m獨立為0、1或2，條件是當D為鍵時，它們二者不能都為0；R8和R8』獨立為H、C1-C3烷基、滷代C1-C3烷基、羥基，或R8和R8』與其鄰近的C原子一起為-C(＝O)-；R9獨立為H、C1-C3烷基；條件是R2作為-C(＝O)Rb時不是嗎啉酮基-。
2.依據權利要求1的化合物，其中T為O。
3.依據權利要求1的化合物，其中R3為H。
4.依據權利要求1的化合物，其中環丙基部分具有以部分式描繪的構型的對映體過量 其中X如前所定義，Y為在式I中描繪的連接(取代的)苯環的橋鍵和Z為在式Z中描繪的連接(硫)脲-吡啶基部分的鍵。
5.依據權利要求1的化合物，其中式Z化合物包含顯示負性光學活性的異構體的對映體過量。
6.依據權利要求1的化合物，其中D為-O-。
7.依據權利要求6的化合物，其中n為0和m為1。
8.依據權利要求1的化合物，其中R4為氫、氟代或羥基。
9.依據權利要求1的化合物，其中R5為氫、氟代、C1-3烷基羰基或C1-3烷氧基。
10.依據權利要求1的化合物，其中R6為氫、滷代、C1-C3烷氧基、C1-3烷基羰基、氰基或乙炔基。
11.依據權利要求10的化合物，其中R6為氫、甲氧基或氟代。
12.依據權利要求1的化合物，其中R7為氫、氰基、滷代、C1-3烷氧基或C1-3烷基羰基。
13.依據權利要求12的化合物，其中R7為氰基、氟代或乙醯基。
14.依據權利要求1的化合物，其中R5和R6為H而R4和R7為氟代。
15.依據權利要求1的化合物，其中R4為氟代、R5和R6為H，及R7為氰基或乙醯基。
16.依據權利要求1的化合物，其中L為-O-。
17.依據權利要求1的化合物，其中R1為-S(＝O)2NRxRx、S(＝O)2C1-C4烷基或S(＝O)C1-C4烷基。
18.依據權利要求17的化合物，其中R1為-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NMe2或-S(＝O)2NH-環丙基。
19.依據權利要求17的化合物，其中R1為-S(＝O)2Me或-S(＝O)Me。
20.依據權利要求1的化合物，其中R1為-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRxRx、-C(＝O)NHNRxRx或-C(＝O)NHCH2COORx。
21.依據權利要求20的化合物，其中R1為-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NHNH2、-C(＝O)NHCH2COOH。
22.依據權利要求20的化合物，其中R1為-C(＝O)NRx』-N-嗎啉、-C(＝O)NRx』-N-哌啶、-C(＝O)NRx』-N-吡咯烷或-C(＝O)NRx』-N-哌嗪，其中Rx為甲基、乙醯基或優選H。
23.依據權利要求1的化合物，其中R1為-NRxRx、-N(C＝O)C1-C4-烷基或-NHC(＝O)CH2OC1-C3-烷基-COORx。
24.依據權利要求23的化合物，其中R1為-NH2、-NHC(＝O)Me或NHC(＝O)CH2OCH2C(＝O)OH。
25.依據權利要求1的化合物，其中R1為-C1-C3-烷基-COORx；-C1-C3烷基-ORx、-(O-C1-C3烷基)q-O-Rx或具有1-3個雜原子的5元環。
26.依據權利要求25的化合物，其中R1為羧乙基或其甲酯、2-甲氧基乙氧基乙氧基或三唑基。
27.依據權利要求1的化合物，其中R1在醚連鍵的對位。
28.依據權利要求1的化合物，其中含A的環為苯基或吡啶-3-基。
29.依據權利要求1的化合物，其中R2為氫或氟代。
30.依據權利要求1的化合物，其中R2在醚連鍵的間位。
31.依據權利要求1的化合物，其為N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環丙烷並[c]色烯-1-基]-N』-[5-(4-(磺醯氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲。
32.一種藥用組合物，它包含如在任一項前述權利要求中定義的化合物及其藥學上可接受的載體或稀釋劑。
33.依據權利要求32的組合物，它還包含1至3種另外的HIV抗病毒劑。
34.依據權利要求32的組合物，它還包含細胞色素P450調製劑，例如利託那韋。
35.權利要求1-31中任一項定義的化合物在製備用於預防或治療HIV-1感染的藥物中的用途。
36.依據權利要求35的用途，其中HIV-1感染為藥物逃避突變體。
37.依據權利要求36的用途，其中所述藥物逃避突變體包含L100I和K103N突變。
全文摘要
式Z化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥，其中；A為CH或N；R
文檔編號A61P31/00GK1926108SQ200480042322
公開日2007年3月7日 申請日期2004年12月30日 優先權日2004年1月8日
發明者C·森德, N·魯埃, S·林德斯特倫, D·安託諾夫, C·薩爾貝裡, K·揚松 申請人:美迪維爾公司