鍶磷灰石骨水泥製劑及其應用的製作方法

2023-09-14 16:59:25 1

專利名稱：鍶磷灰石骨水泥製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有鈣和鍶的磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)骨水泥製劑及其應用。本發明還涉及由上述骨水泥製劑形成的鍶磷灰石骨水泥和其製備方法。上述的鍶磷灰石骨水泥適合在醫學領域中使用，特別是作為骨替代材料，符合臨床修復骨質疏鬆症引起的骨缺損的特殊要求。
人和動物的骨組織主要由羥基磷灰石組成，在大多數情況下不存在化學計量的羥基磷灰石，而是結合了鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鍶鹽的磷灰石結構。此外在骨組織中還含有碳酸鹽，此碳酸鹽是在與磷酸鹽物質交換後進入磷灰石結構中的。
生理上出現的磷灰石是納米結晶質，在X光衍射譜中呈線性擴展，但不能將此磷灰石結構精確歸類，因為這更多牽扯到單個峰值的疊加。
磷酸鈣具有生物相容性和導骨性，就是說，新產生的骨組織在磷酸鈣上可直接分離出來。磷酸鈣又是可以被吸收的，因為它被認為是人體自生物質，並在骨的自然新陳代謝和重建過程中被特殊的骨吸收細胞—破骨細胞—分解。在這種重建過程中磷酸鈣被分解，並被自體骨所替代。
自1970年以來，市場上就有磷酸鈣骨陶瓷，它主要以事先做好的模塑體或顆粒體被移植入人和動物的體內。這些材料在臨床應用中證明是有效的，，但是它們只能在很少情況下非嚙合地(kraftschluessig)植入到大多數情況下為不規則的骨缺損中。由於不能非嚙合地植入骨缺損中，所以經常會發生顆粒體被衝刷掉或在骨缺損中生長出結締組織。
磷酸鈣骨陶瓷主要山羥基磷灰石或由兩相磷酸鈣骨陶瓷製成。羥基磷灰石是不能被人體吸收的。另外，兩相磷酸鈣骨陶瓷由β-磷酸三鈣(β-TCP)和羥基磷灰石按不同比例構成。由於β-磷酸三鈣可被人體吸收，所以這種兩相磷酸鈣骨陶瓷按照其材料組成至少是可被部分吸收的。
磷酸鈣骨水泥自1985年以來第一次在文獻中提及。與骨陶瓷相比，磷酸鈣骨水泥的優點在於，它能被非嚙合地植入人體中。(W.E.Brown和L.C.Chow，「一種新的可水固化的磷酸鈣骨水泥」，Chem..Res.Prog.1986，352-379；US4,612,053；US 5,149,368；US 4,518,430；WO 96/14265；EP 0 835 668A1).
這種骨水泥的特點是Ca/P之比≥1.5
加入碳酸鹽後此比例還可增大。對於此種材料的可吸收性有許多不同論點的報導，因為當最終反應產物是羥基磷灰石時，這種骨水泥是不被吸收的，而當它的最終反應產物是脫鈣羥基磷灰石(CDHA)時，則可以被破骨細胞吸收，並被由成骨細胞產生的新骨所代替。就此可認為，其被吸收速度是難以預測的，因為它與受體的細胞活性，植入部位的血流量和移植部位有關。
此骨水泥已經成功推向市場(BoneSource，Norian SRS，Biobon，Calcibon)。從使用者方來看它主要的一個問題是不可預測的可吸收性。市場上需要這樣一種產品，它既能保證高的機械穩定性，又應該在一段時間後完全被吸收，並被自體骨所替代。出於這個原因，許多製造廠家在其骨替代材料中加入一些可溶性物質，如CaHPO4、CaSO4、CaCO3或β-TCP，以把吸收速度提高到被動(passive)溶解度之上。然而，上述的問題僅得到了部分解決，因為其主要成分還是很難或不能被吸收。
受細胞現象控制的骨水泥吸收遵循Wolff定律。Wolff定律描述了穩定的骨重建條件。其主要論點是，骨細胞從生物機械角度出發只存在於它被需要存在的地方。從這種論述中排出，人工骨替代材料的耐壓強度應接近於骨小梁結構的耐壓強度。
也就是說，高於40Mpa的耐壓強度是完全沒有必要的，因為較高的耐壓強度會使骨水泥產生一種「應力屏障」現象，使得植入處周圍骨結構鬆散，以至於使具有最低骨水泥生物機械強度的地方向植入地表面的位置移動，這是不希望被看到的。
人工替代骨主要應用於填充幹骺端的骨缺損和脊錐骨。骨病變主要形成於骨質疏鬆過程中，骨質疏鬆症是一種整個器官的系統性疾病，這種疾病本質上以骨代謝不平衡作為表現。骨細胞重建過程中的組成代謝和分解代謝主次顛倒，同過破骨細胞的活動分解吸收了比成骨細胞活動所產生的還要多的骨細胞。人們試著用各種系統有效的物質來抵擋這種骨分解率與骨形成率的不平衡，其中有生物磷酸鹽製劑和激素製劑，但這也給整個器官帶來了負擔。因此在這方面最好存在一種骨替代材料，其特點不僅是一種純粹的骨替代材料以及填充物，而且這種材料激活它周圍的骨細胞，使不正常骨新陳代謝過程逆轉，過量的破骨細胞活動就此減弱，成骨細胞的活動(生成骨細胞)就此激活。這種事先設定的發展方向要避免的是，由於骨質疏鬆一次性植入的骨替代材料被超過量的破骨活動而迅速分解，而同時由於骨質疏鬆被抑制的成骨活動卻不生成新骨。
考慮到以當今技術還沒有解決以上問題。在WO 02/02478 A1文獻中公開了一種磷酸鈣骨水泥，此骨水泥含有以SrCO3形式的鍶離子。碳酸鍶僅用於影響這種以磷酸銨鎂為主要成分的骨水泥的膨張性。此外，碳酸鍶由於其潛在的可溶性很快會從骨水泥中溶解出來，所以碳酸鍶不能產生延遲效果，也不能影響骨的新陳代謝。
本發明的目的是提供一種物質，它可用作骨替代材料，尤其適用作患骨質疏鬆症骨的替代材料。
上述的目的可通過權利要求1或11所述的骨水泥製劑(Zement-Zubereitung)、權利要求21和22所述的骨水泥製劑的應用、權利要求23所述的鍶磷灰石骨水泥(Zement)的製備方法以及權利要求26所述的由上述骨水泥製劑形成的鍶磷灰石達到。
優選的實施方式描述在上述權利要求的從屬權利要求中。
本發明的骨水泥製劑的特點是存在鈣離子和鍶離子。這些鈣離子和鍶離子可以以磷酸鹽或磷酸氫鹽形式，任選地以碳酸鹽形式加入到骨水泥製劑中。鎂離子最好不存在或者僅含有次要量，約為不可避免的微量。
按照組成，本發明的骨水泥製劑和它固化後形成的的鍶磷灰石具有延遲釋放鍶離子的功能。因此可以對患有骨質疏鬆症的骨中的骨代謝產生正面影響，尤其可以在患有骨質疏鬆症的骨中產生骨代謝中的組成代謝活性。在激活骨生成細胞活動的同時，抑制了骨質疏鬆症中增強的破骨細胞活動。
用上述的發明還可提供能剛性(formschlussig)填充骨缺損的骨水泥體系。所用的骨水泥製劑不僅能在室溫而且在人體溫下固化，而且使用者有充足的時間進行加工處理。本發明的骨水泥製劑固化後在人體和動物體內顯示適當高的耐壓強度。由本發明的骨水泥製劑形成的磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)是納米結晶，而且可在幾小時到幾天時間內達到它的最大強度。
本發明的骨水泥製劑在生物環境中是可降解的或在體內中可被吸收。本發明材料的特點是與體液接觸時具有良好的內聚能力。本發明材料的水溶性比脫鈣羥基磷灰石高，因此有利於替代自體骨。
因此，本發明提供了一種物質，根據其組成不僅可以填補骨缺損，還可以促進骨細胞的組成代謝，有利於骨的再生。
下面對本發明及其優選實施方式作更詳細的介紹權利要求1所定義的本發明骨水泥製劑在其粉末混合物中的Ca./P和Sr/P摩爾比為1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5範圍內，Sr/P比優選為至少0.2，更優選為至少0.5。
權利要求11定義的本發明骨水泥製劑由形成鍶磷灰石骨水泥的原料組分的化學組成確定。在上述的粉末混合物中除了α-和/或β-TCP形式存在的Ca3(PO4)2(TCP)以外，還含有SrHPO4和/或Sr3(PO4)2以及任選加入的SrCO3.
下面的描述涉及本發明的兩個主題磷酸的鹼金屬鹽或銨鹽可分別作為製備粉末混合物和水和/或水溶液的原料存在。上述的鹽優選存在於水溶液中。這種水溶液作為混合液體與幹的粉末混合物混合形成骨水泥。為了控制反應速度，還可在粉末混合物中加入幹的鹼金屬鹽或銨鹽。另外，上述的粉末混合物中最好含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或上述磷酸鈉鹽和鉀鹽的混合物。
磷酸鈉鹽和/或鉀鹽，特別是其一價鹽或二價鹽和其混合物特別適用作上述混合液體的水溶液中的鹼金屬鹽。磷酸鹼金屬鹽優選從如下一組化學物質中選出一價磷酸鉀鹽(KH2PO4)、二價磷酸鉀鹽(K2HPO4)和其混合物，一價磷酸鈉鹽(NaH2PO4)、二價磷酸鈉鹽(Na2HPO4)和其混合物，和以上鉀鹽和鈉鹽的混合物。混合液體的水溶液中的銨鹽最好是(NH4)2HPO4。
為了使鍶離子很好地結合到鍶磷灰石結構中，鍶元素在上述粉末混合物中最好以磷酸鍶(Sr3(PO4)2)，或磷酸氫鍶(SrHPO4)或其混合物存在。SrHPO4和/或Sr3(PO4)2在上述粉末混合物中的含量較好為大於10重量％至60重量％，更好為大於15重量％，最好為大於20重量％。
上述粉末混合物中也可選用SrCO3，其含量例如為0.01-10重量％。
上述粉末混合物中也可根據需要加入一些合適的物質，如碳酸金屬鹽、硫酸鈣、硫酸鎂、硫酸鍶、硫酸鈉、硫酸鉀磷酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀，以及它們的氧化物和/或氫氧化物。
為了製備鍶磷灰石骨水泥，將上述的粉末組分和上述的水溶液成分(混合溶液)混合，然後將所得的混合物固化，形成鍶磷灰石反應產物。上述的粉末混合物既可以用含有(NH4)2HPO4、K2HPO4和/或Na2HPO4的鹼性溶液固化，也可以用含有NaH2PO4和/或KH2PO4的酸性溶液固化，或者用上述的一價磷酸鹽和二價磷酸鹽的合適混合溶液固化。水性溶液的PH值優選在5-12之間。
混合後通常產生一種糊狀物，可將其灌入模型中，糊狀物固化後可以製備以該模型為陰模的模塑體。調節上述混合物的粘度和/或稠度，使其不僅可以糊狀物形式用工具移植到骨缺損中，也可以進行注射。
本發明的骨水泥製劑和鍶磷灰石骨水泥可用於醫學目的，可作骨替代材料、骨填充物、骨水泥、骨膠接劑、特別適用作治療骨質疏鬆症的治療劑。
此外，本發明的骨水泥製劑和鍶磷灰石骨水泥可作為生物或藥物有效成分的載體。為此，上述骨水泥製劑的粉末組分和/或水溶液組分中還可含有藥物和/或生物有效物質，如抗生素、細胞生長抑制劑、止痛藥、消炎藥、生長因子、蛋白質或生物高分子以及以上有效物質的混合物。特別適用的有效物質選自慶大黴素、託普黴素(Tobramycin)、林可黴素和萬古黴素，TGF-β-系列或BMPs系列中的高效物質以及以上高效物質的混合物。
另一種優選的實施方式是在上述骨水泥製劑的粉末混合物中還含有顆粒狀物質。此物質可溶於水溶液組分中，例如是鹽、糖、可水解的合成聚合物。這些顆粒的大小在10-300微米之間，在混合後及在固化過程中能產生孔隙，從而增大了骨水泥的表面積，並增加了吸收速度。
接下來用非限制性的實施例詳細解釋本發明實施例實施例中使用以下縮寫P＝粉末混合物L＝液體L/P＝液/粉末比，毫升/克ti＝固化開始時間(按照ASTM C266-99)tf＝固化結束時間(按照ASTM C266-89)Cs(x小時/y天)＝在37℃的0.9％鹽水中放置x小時/y天后的耐壓強度，以MPa計。
Mpa兆帕製備鍶磷灰石骨水泥製劑及所形成的骨水泥如以下實施例1到7所示，將粉末組分P的所有成分稱量後放入一個球磨機中，相互碾磨均勻，接著按所述比例與水溶液L混合。固化一定時間後分別測出其耐壓強度。
實施例1P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2L＝3.5M(NH4)2HPO4L/P＝0.40Cs(48小時)＝30Mpa
Cs(10天)＝43.8Mpa實施例2P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2L＝4％Na2HPO4L/P＝0.35ti＝13』30」(13分30秒)實施例3P＝65克Ca3(PO4)2+16克Sr3(PO4)2+3克SrCO3L＝3.5M(NH4)2HPO4L/P＝0.40Cs(10天)＝46.4Mpa實施例4P＝65克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+3克SrCOO3L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.40Cs(2小時)＝3.8MpaCs(18小時)＝26.4Mpa實施例5P＝65克Ca3(PO4)2+16克SrHPO4+3克SrCO3L＝3M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.30Cs(5小時)＝18.4Mpa實施例6P＝65克Ca3(PO4)2+12克Sr3(PO4)2+14克SrHPO4+3克SrCO3L＝3.2M (NH4)2HPO4L/P＝0.35Cs(5小時)＝13.0Mpa
實施例7P＝30克Ca3(PO4)2+10克Sr3(PO4)2+10克SrHPO4+5克SrCO3+10克K2HPO4L＝3.0M K2HPO4/1M KH2PO4L/P＝0.22Cs(72小時)＝40Mpa
權利要求
1.磷酸氫鈣鍶骨水泥製劑，它包括-鈣(Ca)、鍶(Sr)和磷酸(P)組分的摩爾量介於1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5範圍內的粉末混合物，-磷酸的鹼金屬鹽或者銨鹽，-水和/或水溶液。
2.如權利要求1所述的骨水泥製劑，其特徵在於，所述的磷酸鹼金屬鹽是鈉(Na)鹽和/或鉀(K)鹽。
3.如權利要求1或2所述的骨水泥製劑，其特徵在於，所述的磷酸鹼金屬鹽從以下一組成分中選出一價磷酸鉀鹽、二價磷酸鉀鹽和其混合物，一價磷酸鈉鹽、二價磷酸鈉鹽和其混合物，以及所述的磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
4.如上述權利要求中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於，所述的磷酸鹼金屬鹽或者磷酸銨鹽存在於以水溶液中。
5.如上述權利要求中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述水溶液的pH值介於7-12之間。
6.如上述權利要求中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述粉末混合物中的鍶是以磷酸鍶或磷酸氫鍶或者兩者混合物存在。
7.如權利要求6所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述磷酸鍶、磷酸氫鍶或者兩者混合物在所述粉末混合物中佔大於10重量％至60重量％。
8.如權利要求6所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的粉末混合物還含有碳酸鍶。
9.如上述權利要求中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的粉末混合物含有以下成分-Ca3(PO4)2(TCP)-SrHPO4和/或Sr3(PO4)2-任選加入的SrCO3。
10.如權利要求9所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的粉末混合物含有NaH2PO4和/或Na2HPO4，KH2PO4和/或K2HPO4或者所述磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
11.鍶磷灰石骨水泥製劑，它包括粉末混合物和混合水溶液組分，其特徵在於所述的粉末混合物組分含有以下成分-Ca3(PO4)2(TCP)-SrHPO4和/或Sr3(PO4)2-任選加入的SrCO3，所述的混合水溶液組分含有磷酸鹼金屬鹽或者磷酸銨鹽的水溶液。
12.如權利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥製劑，其特徵在於，所述的混合水溶液組分含有(NH4)2HPO4水溶液或者一價和/或二價磷酸鈉鹽和/或磷酸鉀鹽的水溶液。
13.如權利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥製劑，其特徵在於，所述的混合水溶液組分含有一價鹽KH2PO4和/或NaH2PO4的混合物、二價鹽K2HPO4和/或Na2HPO4的水溶液、或者是一價鹽KH2PO4和/或NaH2PO4和二價鹽K2HPO4和/或Na2HPO4的混合物的水溶液。
14.如權利要求11所述的鍶磷灰石骨水泥製劑，其特徵在於，所述的粉末混合物還含有NaH2PO4和/或Na2HPO4、KH2PO4和/或K2HPO4或所述磷酸鉀鹽和鈉鹽的混合物。
15.如權利要求11至14中任一項所述的鍶磷灰石骨水泥製劑，其特徵在於SrHPO4和/或Sr3(PO4)2在所述粉末混合物中佔大於10重量％至60重量％。
16.如權利要求11至15中任一項所述的鍶磷灰石骨水泥製劑，其特徵在於所述粉末混合物中SrCO3的含量為0.01-10重量％。
17.如權利要求1至16中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的粉末混合物和/或混合水溶液組分中還含有藥物和/或生物有效的物質。
18.如權利要求17所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的藥物和/或生物有效物質指抗生素、細胞生長抑制劑、止痛藥、消炎藥、生長因子、蛋白質和/或生物高分子。
19.如權利要求18所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的藥物和/或生物有效物質選自如下一組物質慶大黴素、託普黴素、林可黴素、萬古黴素、TGF-β-系列物質或BMP系列物質。
20.如權利要求1-19中任一項所述的骨水泥製劑，其特徵在於所述的粉末混合物還含有可溶解於混合水溶液組分的顆粒物質。
21.如權利要求1-20中任一項所述的骨水泥製劑在醫學上的應用。
22.如權利要求1-20中任一項所述骨水泥製劑作為骨替代材料、骨填充物、骨水泥或者作為骨膠粘劑或者骨質疏鬆症治療劑的應用。
23.鍶磷灰石骨水泥的製備方法，它包括如下步驟-混合如權利要求1-19中任一項所述的粉末組分和水溶液成分。-使所得的混合物固化，形成的鍶磷灰石反應最終產物。
24.如權利要求23所述的方法，其特徵在於將混合後產生的糊狀物灌入模型中，糊狀物固化後，產生以此模型為陰模的模塑體。
25.如權利要求23所述的方法，其特徵在於所述混合物在混合後和固化前形成可注射的糊狀物。
26.以權利要求1-20中任一項所述的骨水泥製劑為主要成分的鍶磷灰石。
全文摘要
本申請描述磷酸氫鈣鍶(鍶磷灰石)骨水泥製劑，它包括鈣(Ca)、鍶(Sr)和磷酸(P)成分的摩爾量在1.00＜Ca/P＜＝1.5和0＜Sr/P＜1.5範圍內的粉末混合物，磷酸鹼金屬鹽或者磷酸銨鹽，以及水和/或水溶液。上述的粉末混合物優選含有Ca
文檔編號A61K33/42GK1658913SQ03813148
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月14日 優先權日2002年6月7日
發明者R·溫斯 申請人:凱豐股份有限公司