用環氧化酶－2(cox2)抑制劑治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的單藥療法的製作方法

2023-09-14 14:44:50

專利名稱：用環氧化酶－2(cox 2)抑制劑治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的單藥療法的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的方法。更具體的說，本發明涉及用環氧化酶-2(COX-2)抑制劑治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的方法。
背景技術：
肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)是幾種臨床定義的(clinicallydefined)運動神經疾病(MNDs)之一。相比女性，1.5倍的男性受ALS之苦。在大約三分之二的這種病例中，這種疾病在50至70歲之間發作。James T.Caroscio等人，「Amyotrophic Lateral SclerosisItsNatural History(肌萎縮性脊髓側索硬化症它的自然發展史)」Neurologic Clinics，第5卷，第1期，1987年2月，第1-8頁。總的來說，每100,000人中ALS折磨5到10人。這種疾病發展迅速。大多數的患者在病發的5年內死亡。大約5-10％的ALS病例被認為是家族性ALS(FALS)，是遺傳的。雖然FALS與「散發」形式的ALS在臨床上是不可區分的，在具有「散發」的ALS的男性中FALS沒有優勢。然而，ALS發病的平均年齡相對早。J.de Belleroche等人，「Amyotrophic Lateral SclerosisRecent Advances In UnderstandingDisease Mechanisms(肌萎縮性脊髓側索硬化症理解疾病機理的新進展)」，J.Neuropathol.and Exp.Neurol.，第55卷，第7期，1996年7月，第747-757頁。一次實驗不能確診ALS。因為這種疾病的發作慢，通常在其早期診斷ALS是困難的。到陽性診斷時，一般這種疾病已經發展了1-2年。
ALS患者的明顯症狀與通常嚴密控制肌體隨意肌的運動神經、和/或脊髓、腦幹和運動皮層的神經元的損傷有關。在ALS中，隨著運動神經死亡，肌肉弱化和收縮，肌體出現ALS的早期症狀。這些症狀包括，例如，不正常的疲勞、笨拙、肌肉弱化、口齒不清、肌肉萎縮和痙攣。隨著ALS的發展，患者逐漸喪失他們的手、臂、腿和頸部肌肉的作用，最後發展成癱瘓。主要包括說話和吞咽能力。同時會導致精神上的表現(比如沮喪)。
然而，雖然ALS患者通常觀察不到認知損傷，一些數據顯示多達15％的患者可能經歷過某種記憶喪失、行為改變，以及判斷和同時執行多個任務的問題。2001年11月18-20日在加利福尼亞州的Oakland召開的第12屆ALS/MND國際研討會，Highlights andSummary of Clinical Sessions，(www.alsa.org/news/news120301a.cfm)。ALS導致死亡的一般原因是控制呼吸的隔膜肌喪失作用。ALS患者可以通過使用呼吸機來延長他們的生命，特別是在膀胱和腸道功能、性功能和五種感覺都沒有受到影響時。但是依賴呼吸機生活既不期望(發生)，也不能免於併發症，例如肺炎(起因於分泌或吸氣的鬱積)。
來自ALS可能原因的早期研究的證據既不支持病毒理論，也不支持環境毒素理論。同時，由於一些自動免疫理論在過去十年裡有進展，已經證明免疫抑制理論，包括藥物(例如硫唑嘌呤)治療、血漿除去法、或靜脈注射免疫球蛋白對抗ALS無效。甚至照射所有淋巴結的免疫抑制方法也證明是不成功的。Annals of Neurology，Editorial，「Amyotrophic Lateral SclerosisTheories and Therapies(肌萎縮性脊髓側索硬化症理論與治療)」，第35卷，1994年，第129-130頁。近來，一個正在進行研究的領域使用生長因子，例如胰島素樣生長因子1(IGF-1或Myotrophin)，睫狀神經營養因子(CNTF)，和，最近，血管上皮生長因子(VEGF)，它們顯示出對動物模型的運動神經和細胞生長系統的保護。2002年深冬，ALS協會宣布開始登記IGF-1的臨床研究試驗。2001年11月18-20日在加利福尼亞州的Oakland召開的第12屆ALS/MND國際研討會，Highlights and Summary ofClinical Sessions(www.alsa.org/news/news120301a.cfm)。然而，由於蛋白質在穿過血腦屏障(BBB)前在肝臟中的降解，生長因子療法的效力可能受到限制。
基於在一些ALS患者腦脊液中發現不正常的高穀氨酸鹽水平，另一種治療方法是調節大腦中穀氨酸鹽的水平。在ALS患者和小鼠模型的腦皮層和脊髓中EAAT2減少，EAAT2是星形膠質細胞(圍繞神經元的細胞)中一種極多的穀氨酸鹽轉運子，它參與移去過多的穀氨酸鹽。高穀氨酸鹽水平導致激活毒性，即穀氨酸鹽受體的激活，神經元中鈣離子過多，和損害下遊事件的原因。其他有關高鋅水平的激活毒性的研究，認為是運動神經死亡的一個原因。Id.從這些發現，一個有希望的研究領域是使用穀氨酸鹽拮抗劑，阻止大腦中穀氨酸鹽的釋放。關於FDA批准的藥物利魯唑(riluzole)(Rilutek)的初步結果表明增加ALS患者平均壽命的潛力。然而，需要雙盲和對照實驗來證實這些觀察現象。Id.利魯唑治療的一個缺點是需要定期的監視肝臟內酶的潛在的高水平，這種藥的一個副作用是可能需要中止使用它。其他目的穀氨酸鹽拮抗劑包括美沙芬和拉莫三嗪(利必通)。作為這些所有的ALS藥物，它們通過BBB前的降解依然需要極大的關注。
最後，證明FALS中編碼超氧化物歧化酶(SOD)的基因的突變已經成為ALS研究中的標誌。在15-20％的FALS病例中存在SOD的突變。SOD將超氧自由基陰離子(O2-)轉化成過氧化氫(H2O2)，過氧化氫進一步通過酶解毒，如過氧化氫酶。在氧化應激中SOD控制自由基的重要性有時已被發現，這致使一些科學家相信通過過量自由基的作用，SOD的突變可能導致運動神經的損傷。單獨使用SOD或和其他藥物，例如利魯唑，聯合使用治療散發的和家族的ALS的研究正在進行中。
在某些條件下，可以觀察到慢性神經退行性變性和神經發炎。但是，大腦中慢性炎症的發展的功能性結果還不是很清楚。
最近，已經發現了選擇性抑制環氧化酶-2的化合物。這些COX2抑制化合物對COX2活性的選擇性抑制遠遠超過對環氧化酶-1(COX1)。COX1表現出是一種組成產生的酶，參與前列腺素相關的炎症調節功能。另一方面，COX2是一種誘導酶，主要參與炎症過程。參見，Needleman，P.等人，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。參見，Fu，J.Y.，等人，J.Biol.Chem.，265(28)16737-40(1990)。這種新的COX2選擇性抑制劑相信可以提供包括避免與COX1的抑制相關的副作用。
鑑定和/或使用環氧化酶-2選擇性抑制劑的信息可以在這些參考文獻中發現，例如(1)Buttgereit，F.等人，Am.J.Med.，110(3 Suppl.1)13-9(2001)；(2)Osiri，M.等人，Arthritis Care Res.，12(5)351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等人，Mayo Clin.Proc.，75(10)1027-38(2000)；(4)Wollheim，F.A.，Current Opin.Rheumatol，13193-201(2001)；(5)美國專利5,434,178號(1，3，5-三取代吡唑化合物)；(6)5,476,944(環狀苯酚硫醚的衍生物)；(7)5,643,933(取代的磺醯苯雜環)；5,859,257(異噁唑化合物)；(8)5,932,598(含有苯磺醯胺前體藥物的COX2抑制劑)；(9)6,156,781(取代的吡唑基苯磺醯胺)；(10)6,110,960(二氫苯並吡喃及其相關化合物)，(11)6,180,651(包括BMS-347070的公開)，(12)Hillson，J.L.等人，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)1053-66(2000)，(羅非昔布(rofecoxib)，Vioxx，默克有限公司(Merck Co.，Inc.))；(13)Everts，B.等人，Clin.Rheumatol.19(5)331-43(2000)，(塞內昔布(celecoxib)，Celebrex，法瑪西亞公司，和羅非昔布)；(14)Jamali，F.，J.Pharm.Pharm.Sci.，4(1)1-6(2001)，(塞內昔布)；(15)美國專利5,521,207和5,760,068號(取代的吡唑基苯磺醯胺)；(16)Davies，N.M.等人，Clinical Genetics，Abstr.在http//www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康(meloxicam)、塞內昔布、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、德拉昔布(deracoxib)和羅非昔布)；(17)http//www.celebrex.com(塞內昔布)；(18)http//www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187，5/9/2001(依託昔布(etoricoxib)，MK-663，默克有限公司)；(19)Saag，K.等人，Arch.Fam.Med.，9(10)1124-34(2000)，(羅非昔布)；和(20)國際專利公開WO 00/24719號(ABT 963，AbbottLaboratories)。
各種美國專利和專利申請討論了大量神經退行性變性疾病和其他疾病。例如，(21)美國專利6,306,842B1號教導使用結構為X-L-Y的化合物，其中X是非甾族抗炎症藥物(NSAID)，L是任選的連接/分隔，並且Y是選擇性COX2抑制劑；(22)美國專利6,303,613B1號教導單獨使用下式所示化合物，或和COX2抑制劑聯合使用(例如塞內昔布或MK-966) 其中A代表含有1至3個雜原子的五元雜芳環，其中雜原子可以相同或不同，選自O、N和S；或含有1至3個N原子的六元雜芳環；R1代表氫、烷基C1至C6、烷氧基C1至C6、滷素或三氟甲基；R2代表氫或烷基C1至C6；R3和R4在說明書中定義；(23)美國專利6,294,170號教導考慮到調節各種條件，COX2抑制劑和IL-1抑制蛋白聯合應用；(24)美國專利6,265,436B1號，6,262,073B1號，6,136,832號和6,005,000號教導使用某些5，5-雙取代-3，4-二羥基-2(5H)-呋喃酮和具有下面通式的某些取代的5-聯苯-3，4-二羥基-2(5H)-呋喃酮； 其中R是氫、苯或低級烷基；L是選自氧、硫、氮、乙炔、順式或反式碳-碳雙鍵、酯、碳酸鹽、rea、醯胺和氨基甲酸酯的連接基；m是0或1；n是0至4；Aryl是取代的或非取代的芳基基團；限制條件是當R是氫時，m或n都不是0，和其藥學上可接受的鹽；和
其中R是氫、任選被一個或多個滷素基團取代的低級烷基、環烷基基團或任選被一個或多個滷素、含有一至八個碳原子的烷基、含有一至八個碳原子的烷氧基、環烷基、硝基或三氟甲基基團取代的烷基基團；X1任選是一個或多個滷素、含有1至8個碳原子的烷基、含有1至8個碳原子的烷氧基、環烷基、硝基或三氟甲基基團；Ar是被X2取代的芳環或雜芳環，X2是一個或多個滷素、含有1至8個碳原子的烷基、含有1至8個碳原子的烷氧基、環烷基、硝基或三氟甲基基團；或它們藥學上可接受的鹽；(27)美國專利6,063,807號教導使用鹽AB，其中A是環氧化酶抑制劑，B是下式所示的化合物 其中R1代表H、硝基或苯基，所述苯基可被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基取代；R2代表低級烷基、低級烷硫基、烷硫基烷基；可被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的芳基；或可被選自氮、氨基、低級烷基或苯基的取代基取代的氨基，苯基自身可被一個或多個選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；並且，當A代表乙醯水楊酸，R1是氫時，R2既不代表芳基也不代表苯胺基，所述芳基可能被取代；和(28)美國專利申請2001/0011143A1號教導聯合使用COX2和下式所示的基質金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑
其中R是H、Li、Na、K、Mg或NH4；和 其中m是1-3中的整數；R2是氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟代(C1-C6)烷基。
總之，現在基於寬範圍內的理論篩選ALS的有效治療製劑，包括上述關於此疾病的發病機理的討論。然而，儘管方法不同，該領域是通過許多非決定性的或令人失望的結果區確定的。Harriet M.Bryson等人，「RiluzoleA Review of its Pharmacodynamic andPharmokinetic Properties and Therapeutic Potential in AmyotrophicLateral Sclerosis(肌萎縮性脊髓側索硬化症治療中藥效和藥物化學的綜述)」，Drugs(藥物)，1996年10月，52(4)549-563。沒有結論性益處的方法包括使用抗氧化劑(例如乙醯半胱氨酸)、免疫治療技術(如淋巴輻射)、生長因子(如睫狀神經營養因子)和改善穀氨酸鹽轉運(如拉莫三嗪)或新陳代謝(如支鏈胺基酸)的製劑。針對這個背景，需要發現治療ALS的其他製劑和方法。

發明內容
根據一個實施方案，本發明涉及一種治療、抑制和/或預防ALS(和/或其症狀)的新方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2選擇性抑制劑，所述抑制劑包括取代苯並吡喃或苯並二氫吡喃。
根據另一個實施方案，本發明涉及一種治療、抑制和/或預防ALS的新方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2選擇性抑制劑，所述抑制劑是I、II、III、IV、V、B-1、B-2…B-231、B-232或B-233，或其聯合(或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物)。適合用於本發明方法的COX2抑制劑包括，但不限定於表1和表1A中公開的那些COX2抑制劑。
表1

表1A

































































































根據另外一個實施方案，本發明給出ALS的一種新的治療方法，包括給予需要這種治療的受試者治療有效量的環氧化酶-2選擇性抑制劑，該環氧化酶-2選擇性抑制劑選自取代苯並硫代吡喃，二氫喹啉，或二氫萘，其具有通式(I) 或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中n為一個整數，其為0，1，2，3或4；其中G為O，S或NRa；其中Ra為烷基；其中R1選自氫和芳基；其中R2選自羰基、氨基羰基、烷磺醯氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自任選地被一個或多個選自烷硫基、硝基和烷磺醯基的基團取代的滷代烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基；以及其中各R4獨立地選自一個或多個選自氫、滷素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、滷代烷基、滷代烷氧基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、雜芳基氨基、雜芳烷基氨基、硝基、氨基、氨磺醯基、烷氨磺醯基、芳氨磺醯基、雜芳基氨磺醯基、芳烷氨磺醯基、雜芳烷基氨磺醯基、雜環磺醯基、烷磺醯基、羥芳基羰基、硝基芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳羰基、氨羰基和烷羰基的基團；或其中R4與其所連接的碳原子和環E的剩餘部分一起形成萘基；或其異構體；且包括其非對映體、對映體、外消旋體、互變異構體，鹽，酯，醯胺和前體藥物。
根據另一個實施方案，本發明還給出了ALS的一種新的治療方法，包括需要這種治療的受試者給予治療有效量的環氧化酶-2選擇性抑制劑，包括具有通式(II)的環氧化酶-2選擇性抑制劑 或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，條件是通式(II)不是表1A中列出的塞內昔布(B-18)或羅非昔布(B-21)。
其中D選自部分不飽和或飽和的雜環和部分不飽和或飽和的碳環；R13選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R13在可取代位置任選地被一個或多個選自烷基、滷代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、滷代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基和烷硫基的基團取代；R14是甲基或氨基；和R15是氫、滷素、烷基、烯基、炔基、氧原子、氰基、羰基、氰基烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、環烷基、芳基、滷代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環烷基、醯基、烷硫基烷基、羥烷基、烷氧基羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰烷基、羰烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基，N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞硫醯基、烷磺醯基、氨磺醯基、烷氨磺醯基、N-芳氨磺醯基、芳磺醯基、或N-烷基-N-芳氨磺醯基。
根據另一個實施方案，本發明還給出了ALS的一種新的治療方法，包括需要這種治療的受試者給予治療有效量的環氧化酶-2選擇性抑制劑，該環氧化酶-2選擇性抑制劑包括由通式(III)表達的苯乙酸衍生物 或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氯；和R21是氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當R16是乙基而R19是氫時，R17、R18、R19和R20不都是氟。
根據另一個實施方案，本發明還給出了ALS的一種新的治療方法，包括根據病人需要給予治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中該COX2抑制劑具有結構式(IV) 或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中X為O或S；J是碳環或雜環；R22是NHSO2CH3或氟；R23是H、NO2或F；和R24是H、NHSO2CH3、或(SO2CH3)C6H4。
根據另一個實施方案，本發明給出了ALS的一種新的治療方法，包括根據病人需要給予治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中該COX2抑制劑具有結構式(V) 或其異構體或藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中T和M獨立地是苯基、萘基、衍生自5至6元且具有1至4個雜原子的雜環的基團、或衍生自具有3至7個碳原子的飽和烴環的基；Q1、Q2、L1或L2獨立地是氫原子、滷素、具有1至6個碳原子的低級烷基、三氟甲基、或具有1至6個碳原子的低級甲氧基；以及Q1、Q2、L1或L2中的至少一個在對位上且是-S(O)n-R，其中n是0，1，或2且R是具有1至6個碳原子的低級烷基或具有1至6個碳原子的低級滷代烷基、或-SO2NH2；或，
Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；以及R25、R26、R27和R28獨立地是氫原子、滷素，具有1至6個碳原子的低級烷基、具有1至6個碳原子的低級滷代烷基、或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳基；或，R25和R26是O；或R27和R28是O；或R25和R26，與其所連接的碳原子一起形成具有3至7個碳原子的飽和烴環；或R27和R28，與其所連接的碳原子一起形成具有3至7個碳原子的飽和烴環。
本發明還給出了一種新的治療，改善或預防受試者的環氧化酶-2介導的疾病的方法，所述方法包括利用治療有效量的包括任意一種前述環氧化酶-2選擇性抑制劑的藥物組合物治療患有或易感所述疾病的受試者。
優選實施方案的詳細說明根據本發明，已發現通過給予需要這種治療的受試者一種或多種表1和表2中公開的環氧化酶-2選擇性抑制劑，能夠治療ALS。選擇用於治療ALS的環氧化酶-2選擇性抑制劑的量，使其對於治療，抑制和/或預防ALS是治療有效量，優選具有最小的副作用。
提供下列定義的目的是幫助讀者理解本發明的具體內容。
本文使用的術語「純化的」意味著部分純化和/或完全純化。這樣，「純化的組合物」可以是部分純化或完全純化的。本發明的方法中用於治療ALS的COX2抑制劑可以是藥學上可接受的任何純度和質量。
本發明的一個實施方式中，滿足下面描述的標準的任何環氧化酶-2選擇性抑制劑或異構體、藥學上可以接受的鹽、酯或它們的前提藥物能夠用於本發明方法中。
本文使用的術語「環氧化酶-2抑制劑」包括選擇性抑制環氧化酶-2超過環氧化酶-1的化合物，同樣包括這些化合物藥學上可以接受的鹽。
實踐中，COX2抑制劑的選擇性根據試驗進行的條件和試驗的抑制劑而不同。然而，為了本說明書的目的，COX2抑制劑的選擇性可以通過體外或體內COX1抑制的IC50值除以COX2抑制的IC50值(COX1 IC50/COX2 IC50)的比率來測定。COX2選擇性抑制劑是COX1 IC50和COX2 IC50的比率大於1的任一抑制劑，優選大於1.5，更優選大於2，進一步優選大於5，更加進一步優選大於10，進一步更加優選大於50，更進一步更加優選大於100。
本文使用的術語「IC50」指一種化合物產生50％環氧化酶活性抑制需要的濃度。
本發明優選的COX2選擇性抑制劑具有小於大約5μM的環氧化酶-2IC50，更優選小於大約1μM。
優選的COX2選擇性抑制劑具有大於大約1μM的環氧化酶-1IC50，更優選大於大約20μM。這種優選的選擇性表示一種減少普通NSAID誘導的副作用的能力。
本發明同樣包括作為COX2選擇性抑制劑的前體藥物的化合物。關於這裡使用的COX2選擇性抑制劑，術語「前體藥物」是指一種在體內通過新陳代謝過程轉化成有活性的COX2選擇性抑制劑的化合物。COX2選擇性抑制劑的前體藥物的一個例子是parecoxib，它是三環環氧化酶-2選擇性抑制劑伐地昔布的治療有效的前體藥物。優選的COX2選擇性抑制劑的前體藥物的一個例子是parecoxib的鈉鹽。
這裡使用的「有效量」意味著通過本領域普通技術人員使用已知的技術和類似的境況獲得的觀察結果，易於決定給予患者的足以獲得治療效力的劑量或有效量，和給予受試者的頻率。通過本領域普通技術人員使用已知的技術和類似的境況獲得的觀察結果，易於決定給予患者的劑量或有效量，和給予受試者的頻率。在確定有效量或劑量中，參與的診斷醫生要考慮許多因素，包括但不限於，使用的化合物的藥效和有效時間；治療的疾病的性質和嚴重程度，和治療的患者的性別、年齡、體重、全身健康和個體的敏感度，和其他相關的情況。
術語「治療有效」是指製劑預防、或改善疾病或其不期望的症狀的嚴重程度，同時避免與其他療法相關的副作用的能力。
本領域的技術人員將意識到劑量也可以根據Goodman Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療的藥理學基礎)，第九版(1996)，附錄II，第1707-1711頁和Goodman Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治療的藥理學基礎)，第十版(2001)，附錄II，第475-493頁的指導決定。
在本發明方法中使用的COX2選擇性抑制劑的量是足以構成ALS治療或預防的有量。本發明的方法中，治療的新方法中使用的COX2選擇性抑制劑的量優選在每天每受試者每公斤體重大約0.001至大約100毫克(mg/天·公斤)的範圍內，更優選在大約0.05至大約50mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約1至大約20mg/天·公斤的範圍內。
當COX2選擇性抑制劑含有羅非昔布時，使用的量優選在大約0.15至大約1.0mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約0.18至大約0.4mg/天·公斤的範圍內。
當COX2選擇性抑制劑含有依託昔布時，使用的量優選在大約0.5至大約5mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約0.8至大約4mg/天·公斤的範圍內。
當COX2選擇性抑制劑含有塞內昔布時，使用的量優選在大約1至大約20mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約1.4至大約8.6mg/天·公斤的範圍內，更優選在大約2至大約3mg/天·公斤的範圍內。
當COX2選擇性抑制劑含有伐地昔布時，使用的量優選在大約0.1至大約5mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約0.8至大約4mg/天·公斤的範圍內。
當COX2選擇性抑制劑含有parecoxib時，使用的量優選在大約0.1至大約5mg/天·公斤的範圍內，進一步優選在大約1至大約3mg/天·公斤的範圍內。
在絕對日劑量的方面，當COX2選擇性抑制劑含有羅非昔布時，使用的量優選在大約10至大約75mg/天的範圍內，進一步優選在大約12.5至大約50mg/天的範圍內。當COX2選擇性抑制劑含有依託昔布時，使用的量優選在大約50至大約100mg/天的範圍內，進一步優選在大約60至大約90mg/天的範圍內。當COX2選擇性抑制劑含有塞內昔布時，使用的量優選在大約100至大約1000mg/天的範圍內，進一步優選在大約200至大約800mg/天的範圍內。當COX2選擇性抑制劑含有伐地昔布時，使用的量優選在大約5至大約100mg/天的範圍內，進一步優選在大約10至大約60mg/天的範圍內。當COX2選擇性抑制劑含有parecoxib時，使用的量優選在大約10至大約100mg/天的範圍內，進一步優選在大約20至大約80mg/天的範圍內。
上述COX2選擇性抑制劑能夠以治療組合物提供，，所以其優選的量是通過單一劑量，例如單獨的膠囊，或多達四個、或更多單一劑量形式來提供。
術語「藥學有效量」將指可以引起研究人員或臨床醫生尋找的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應的藥物或藥學製劑的量。這種量能夠是治療有效量。
本文使用的術語「藥學可接受的」是指這個修飾的名詞適合用於藥學產品。藥學可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優選的金屬離子包括，但不限定於，合適的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和其他生理可接受金屬離子。示例的離子包括通常化合價的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優選的有機離子包括質子化的叔胺和季銨陽離子，包括三甲胺、二乙胺、N，N』-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二羥乙基胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。示例的藥學可接受酸包括，但不限定於，鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、順丁烯二酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草醯乙酸、反丁烯二酸、丙酸、天門冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸及其類似物。
本發明的方法中也包括使用環氧化酶-2選擇性抑制劑的異構體形式和互變異構體和藥學可接受的鹽。例證性的藥學可接受的鹽是製備來自甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天門冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸、(鄰)氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、苯基乙醇酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥乙磺酸、對氨基苯磺酸、環己基氨基磺酸、藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
和本發明的方法聯合使用的化合物的合適的藥學可接受的鹼加成鹽包括金屬離子鹽和有機離子鹽。更優選的金屬離子鹽包括，但不限定於，合適的鹼金屬(Ia族)鹽、鹼土金屬(IIa族)鹽和其他生理可接受金屬離子。這些鹽可以從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的離子製得。優選的有機鹽可以從叔胺和季銨鹽製得，包括三甲胺、二甲胺、N，N』-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二羥乙基胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。上述所有的鹽可以由本領域的技術人員根據常規方法從本發明對應的化合物製得。
本發明的方法可用於，但不限定於，預防、抑制和/或治療ALS。
這裡使用的術語「ALS」和「環氧化酶-2介導的疾病」包括，但不限於，本申請中提及的症狀或疾病。
本發明的方法包括治療、抑制和/或預防受試者環氧化酶-2介導的疾病，其中本方法包括給予患有或易感這種疾病的受試者治療有效量的本說明書中描述的環氧化酶-2選擇性抑制劑。本方法在環氧化酶-2介導的疾病是ALS時，是有效的。
術語「治療」意指減輕症狀、暫時或永久消除病因、或預防或延緩症狀的出現。術語「治療」包括減輕或消除ALS相關的不希望的症狀的病因，或預防其發生。除了對人類的治療有效外，這種聯合用於治療哺乳動物也同樣有效，所述哺乳動物包括馬、狗、貓、大鼠、小鼠、綿羊、豬等。
術語治療目的的「受試者」包括需要預防或患有疼痛、炎症和/或任何已知的炎症相關的疾病的任何人或動物受試者。受試者一般是人類受試者。
對於預防的方法，受試者是任何人或動物受試者，優選的受試者是需要預防和/或治療ALS的受試者。所述受試者可以是處於ALS危險中的受試者。處於ALS危險中的受試者可能是由於遺傳性素質、團，優選是二至約十二個碳原子的。炔基更優選是有二至約十個碳原子的低級炔基。最優選是二至約六個碳原子的低級炔基。此等炔基的例子包括丙炔基，丁炔基等。
術語「烯基」及「低級烯基」諸詞包括「順」及「反」式的，或者說是「E」及「Z」取向的基團。
術語「環烷基」包括具有三到約十二個碳原子的飽和碳環基。更優選的環烷基是具有三到約八個碳原子的「低級環烷基」。這種基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。術語「環烯基」包括具有三個至約十二個碳原子的部分不飽和碳環基。更優選的環烯基是具有四到約八個碳原子的「低級環烯基」。這種基團的例子包括環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。
術語「滷」意為滷素，如氟、氯、溴或碘原子。術語「滷烷基」包括這樣的基團，其中一個或多個烷基碳原子是經上述滷素取代的。特別是包括單滷烷基，二滷烷基及多滷烷基。例如，單滷烷基內可有一個碘、溴、氯或氟原子。二滷及多滷烷基可有二個或多個相同的滷素原子或有不同的滷素原子。「低滷烷基」包括有一至六個碳原子的基團。滷烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。
術語「羥基烷基」包括具有一至約十個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中任何一個碳原子可被一或多個羥基取代。羥基烷基更優選是具有一至六個碳原子，及一或多個羥基的「低級羥基烷基」。此類基團的例子包括羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，羥基丁基，及羥基己基。
術語「烷氧基」包括直鏈或支鏈的含氧的基團，每個基團都有一至約十個碳原子的烷基部分。烷氧基更優選是有一至六個碳原子的「低級烷氧基」。此類基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、及叔丁氧基。術語「烷氧基烷基」包括具有一個或多個連接有烷氧基的烷基基團，即，形成單烷氧基烷基或多烷氧基烷基。「烷氧基」還可進一步由一或多個滷素原子取代，如氟、氯或溴，生成滷烷氧基。滷烷氧基更優選的例子是具有一個至六個碳原子，和一個或多生活方式、飲食、接觸導致疾病的製劑、接觸致病製劑等。
和本發明的方法相關，COX2藥學組合物可以腸道和非腸道給藥。非腸道給藥包括皮下、肌肉內、皮層內、乳房內、靜脈內和本領域已知的其他給藥方法。腸道給藥包括溶液、片劑、緩釋膠囊、包裹的膠囊和糖漿。給藥時，藥學組合物可以在體溫或體溫附近。
短語「給藥」定義環氧化酶-2選擇性抑制劑的應用，其意欲包含在一種療法(regimen)中以一定的方式給予每一種製劑，這種方式將可以提供藥物聯合治療的有益效果，同時意欲包含以實質上同時的方式將兩種或多種這些COX2製劑聯合給藥，例如以具有固定比例的這些活性製劑的單一膠囊或劑量形式，或每種製劑的多種分開的膠囊或劑量形式，其中，這種分開的膠囊或劑量形式可以同時給藥，或在一段足以得到聯合給予COX2製劑組分的有益效果的時間段內給藥。
短語「治療有效的」和「治療、預防或抑制有效的」意指具有在COX2治療中使用的每種COX2製劑的量可以達到改善ALS相關症狀的嚴重性和發作頻率，同時避免與其他療法相關的副作用。
術語「氫基」(「hydrido」)是指單一氫原子(H)。此氫化基可連接於，例如，氧原子上形成羥基，或是二個氫基可連於一碳原子上形成亞甲基(-CH2-)。
此處所謂「烷基」一詞，不論是單獨使用或使用於其他詞內，如「滷烷基」、「烷基磺醯基」、「烷氧基烷基」及「羥基烷基」，包括直鏈或支鏈的有一至約二十個碳原子，或優選一至約十二個碳原子的烷基。烷基更優選是有一至約十個碳原子的低級烷基。烷基最優選是一至約六個碳原子的低級烷基。
此類基團的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基等。
術語「烯基」一詞包括有至少一個碳-碳雙鍵的二至約二十個碳原子的烯基，優選是二至約十二個碳原子的。更優選的烯基是有二至約六個碳原子的低級烯基。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基及4-甲基丁烯基。
術語「炔基」一詞指直鏈的或支鏈的有二至約二十個碳原子的基個滷素的「低級滷烷氧基」。此類基團的例子包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，氟乙氧基及氟丙氧基。
術語「芳基」一詞，不論是單獨使用或混合使用，意為含有一個、二個或三個環的碳環芳香族系統，其中這些環以懸垂的方式聯到一起，也可稠合一起。術語「芳基」包括芳香族基團，如苯基、萘基、四氫萘基、茚基及聯苯基。該芳香部分在取代位可被一個或多個取代基取代，此取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、滷素、硝基、烷基氨基、醯基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
術語「雜環基」包括飽和的、部分不飽和的及不飽和的含雜原子的環形基團，其中雜原子可選自氮，硫及氧。飽和的雜環基團的例子包括飽和的3至6元的含1至4個氮原子的雜單環基團(例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基等)；飽和的3至6元的含1至2個氧原子，及1至3個氮原子的雜單環基團(例如嗎啉基)；飽和的3至6元的含1至2個硫原子，及1至3個氮原子的雜單環基團(例如噻唑啶基)。部分不飽和基團的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、及二氫噻唑。
術語「雜芳基」包括不飽和的雜環基團。不飽和的雜環基團，也稱為「雜芳基」，包括不飽和的3至6元的含1至4個氮原子的雜單環基團，例如，吡咯基，吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)。四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1至5個氮原子的不飽和的縮合的雜環基團，例如，吲哚基、異吲哚、中氮茚、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯並三唑基、四唑並噠嗪基(例如四唑並[1，5-b]噠嗪基等)，等；不飽和的3至6元的含一個氧原子的雜單環基團，例如吡喃基、呋喃基，等；不飽和的3至6元的含一個硫原子的雜單環基團；例如噻吩基，等；不飽和的3至6元的含1至2個氧原子，及1至3個氮原子的雜單環基團，例如噁唑基，異噁唑基，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑等)，等；含1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和的縮合的雜環基團(例如苯並噁唑基、苯並噁二唑基，等)；不飽和的3至6元的含1至2個硫原子及1至3個氮原子的雜單環基團，例如噻唑基，噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等)等；含1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和的縮合的雜環基團(例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基，等)及其類似物。此術語也包括與芳基稠合的雜環基團。這種稠合的二環基團的例子包括，苯並呋喃、苯並噻吩、苯並吡喃等。該「雜環基團」可有1至3個取代基，如烷基、羥基、滷、烷氧基、氧、氨基和烷基氨基。
術語「烷硫基」包括直鏈的或支鏈的一個具有一個至十個碳原子的烷基，其連接到一個二價硫原子上。更優選的烷硫基是具有一個到六個碳原子的烷基的「低級烷硫基」基團。這種低級烷硫基的例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。術語「烷硫基烷基」包含烷硫基通過二價硫原子連接到具有一個到約十個碳原子的烷基上的基團。更優選的烷硫基烷基是具有一個到六個碳原子的「低級烷硫基烷基」。這種低級烷硫基烷基的例子包括甲硫基甲基。
術語「烷基亞磺醯基」包括連於二價-S(＝O)-基上的直鏈或支鏈烷基，其中烷基有一個到十個碳原子。更優選的烷基亞磺醯基是有一至六個碳原子的「低級烷基亞磺醯基」。此類低級烷基亞磺醯基的例子包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基及己基亞磺醯基。
術語「磺醯基」一詞不論是單獨使用或與其他詞合用，如烷基磺醯基，分別指二價的-SO2-基團。「烷基磺醯基」包括連於磺醯基上的烷基，其中烷基之定義如上述。更優選的烷基磺醯基是有一至六個碳原子的「低級烷基磺醯基」。此類低級烷基磺醯基的例子包括甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基。此類「烷基磺醯基」可以進一步被一個或多個滷素，例如氟、氯或溴取代，產生滷代烷基磺醯基。
術語「氨磺醯基」及「磺醯氨基」諸詞指-NH2O2S-。
術語「醯基」表示從有機酸中移去羥基後的殘基產生的基團。這種基團的例子是烷醯基和芳醯基。這種低級烷醯基例子包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基、三氟乙醯基。
術語「羰基」，單獨的或和其它術語一起使用，例如「烷氧基羰基」，表示-(C＝O)-。術語「芳醯基」包括有上述的羰基的芳基。芳醯基的例子包括苯甲醯基，萘醯基等，該芳醯基中的芳基是可以被額外取代的。
術語「羧基」，單獨的或和其它術語一起使用，例如「羧基烷基」是指-CO2H。術語「羧基烷基」包含被羧基取代的烷基。更優選的是「低級羧基烷基」，其包含上述定義的低級烷基，和可進一步被滷素取代。這種低級羧基烷基的例子包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。術語「烷氧基羰基」意為經由氧原子連於羰基的上述的烷基氧基。更優選的「低烷氧基羰基」是具有一至六個碳原子的烷基。此類低烷氧基羰基(酯)基團的例子包括經取代的或未取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基及己氧基羰基。
術語「烷基羰基」包括具有上述定義的烷基、芳基和芳烷基連接到羰基上的基團。此類基團的例子包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基苯基羰基和苄基羰基。
術語「芳烷基」包含芳基-取代的烷基基團，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。該芳烷基上的芳基又可以被滷素、烷基、烷氧基、滷烷基及滷烷氧基取代。術語苄基和苯基甲基可以互換。
術語「雜環烷基」意為飽和的和部分不飽和的雜環取代的烷基，例如吡咯啉基甲基，和雜芳基取代的烷基，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、和喹啉基乙基。所述雜環烷基中的雜芳基可以進一步被滷素、烷基、烷氧基、滷烷基和滷烷氧基取代。
術語「芳烷氧基」包括通過氧原子連接到其它基團的芳烷基。術語「芳烷氧基烷基」包括通過氧原子連接到烷基的芳烷氧基。術語「芳烷硫基」包括連接到硫原子的烷基。術語「芳烷硫基烷基」包括通過硫原子連接到烷基的芳烷硫基。
術語「氨基烷基」包括被一個或多個氨基取代的烷基。優選「低級氨基烷基」。這種基團的例子包括氨基甲基、氨基乙基、及類似物。術語「烷氨基」表示被一個或兩個烷基取代的氨基。優選烷基部分具有1至6個碳原子的「低級N-烷氨基」。合適的低級烷氨基可以是單或雙烷氨基例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基或類似物。術語「芳氨基」表示被一個或兩個芳香基取代的氨基，例如N-苯氨基。「芳氨基」可以在其芳香環部分上被進一步取代。術語「芳烷氨基」代表通過氨基氮原子連接到其它基團的芳烷基。術語「N-芳氨基烷基」和「N-芳基-N-烷氨基烷基」分別表示被一個芳香基或一個芳香基和一個烷基取代，且通過氨基連接到烷基的氨基。這種基的例子包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲氨基甲基。
術語「氨基羰基」表示化學式為-C(＝O)NH2的醯胺。術語「烷氨基羰基」表示在氨基氮原子上被一個或兩個烷基取代的氨基氨基羰基。優選「N-烷氨基羰基」和「N，N-二烷氨基羰基」。更優選具有以上定義的低級烷基部分的「低級N-烷氨基羰基」和「低級N，N-二烷氨基羰基」。術語「氨基羰基烷基」表示在羰基碳原子上被一個氨基取代的羰基烷基。
術語「烷氨基烷基」代表具有一個或多個連接到氨基烷基上的烷基的基。術語「芳氧基烷基」代表具有通過二價氧原子連接到烷基上的芳基的基。術語「芳硫基烷基「代表具有通過二價硫原子連接到烷基上的芳基的基。
如本文所使用的，術語「碳環」表示烴環基。碳環是單環或是稠環、橋環、或螺環。除非另外說明，單環含有由3至大約9個原子，優選由大約4至大約7個原子，最優選5或6個原子。多環含有由大約7至大約17個原子，優選由大約7至大約14個原子，最優選9或10個原子。碳環的環(碳環)可以是取代或非取代的。
本發明所述的環氧化酶-2選擇性抑制劑可以是，例如，具有式B-1的COX2選擇性抑制劑[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯氨基)-5-丙基-苯基]乙酸，或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物。
在本發明的另一個實施方案中，環氧化酶-2選擇性抑制劑可以是具有式B-2(CAS註冊號179382-91-3)的COX2選擇性抑制劑RS57067或6-{[5-(4-氯苯甲醯基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}-3(2H)-噠嗪酮，或其異構體，藥學上可接受的鹽，酯或前體藥物。
在本發明的一個優選實施方案中，環氧化酶-2選擇性抑制劑屬於苯並吡喃結構類型，其為取代苯並吡喃或取代苯並吡喃類似物，更優選選自具有如下通式(I)-(V)所示結構的取代苯並噻喃、二氫喹啉、或二氫萘，且具有例如但不限於，表1所公開的結構，包括其非對映體、對映體、外消旋體、互變異構體、鹽、酯、醯胺和前體藥物。
此外，在本發明的實際應用中有用的苯並吡喃COX2選擇性抑制劑在美國專利第6,034,256和第6,077,850號中進行了說明。
結構式(I)是 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物；其中n是1、2、3或4中的整數；
G是O、S或NRa；Ra是烷基；R1選自H或烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺醯基氨基羰基或烷氧基羰基；R3選自任選被一個或多個選自烷硫基、硝基和磺代烷基的基團取代的滷烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基；每個R4獨立選自H、滷素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、滷烷基、滷烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜芳基氨基磺醯基、芳烷基氨基磺醯基、雜芳烷基氨基磺醯基、雜環磺醯基、烷基磺醯基、羥基芳基羰基、硝基芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(I)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中n是1、2、3或4中的整數；G是O、S或NRb；R1選自H；Rb是烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺醯基氨基羰基或烷氧基羰基；R3選自滷烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基，其中每個滷烷基、烷基、芳烷基、環烷基和芳基任選獨立被一個或多個選自烷硫基、硝基和磺代烷基的基團取代；和每個R4獨立選自氫基、滷素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、滷烷基、滷烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜芳基氨基磺醯基、芳烷基氨基磺醯基、雜芳烷基氨基磺醯基、雜環磺醯基、烷基磺醯基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或R4與環E形成萘基。
環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(I)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中n是1、2、3或4中的整數；G是氧或硫；R1選自H；R2是羧基、低級烷基、低級芳烷基或低級烷氧基羰基；R3是低級滷烷基、低級環烷基或芳基；和每個R4是H、低級烷基、低級烷氧基、低級滷烷基、低級滷烷氧基、低級烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺醯基、低級烷基氨基磺醯基、五元雜芳基氨基磺醯基、六元雜芳烷基氨基磺醯基、低級芳烷基氨基磺醯基、五元含氮的雜環磺醯基、六元含氮的雜環磺醯基、低級烷基磺醯基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、低級芳烷基羰基、或低級烷基羰基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(I)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中R2是羧基；和R3是低級滷烷基；和每個R4是滷素、低級烷基、低級滷烷基、低級滷烷氧基、低級芳基氨基、氨基、氨基磺醯基、低級烷基氨基磺醯基、五元雜芳烷基氨基磺醯基、六元雜芳烷基氨基磺醯基、低級芳烷基氨基磺醯基、低級烷基磺醯基、六元含氮的雜環磺醯基、任選被取代的苯基、低級芳基羰基或低級烷基羰基；或其中R4與環E形成萘基。
環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(I)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中n是1、2、3或4中的整數；R3是氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基、或三氟甲基；和每一個R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺醯基、N-苯乙基氨基磺醯基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺醯基、硝基、N，N-二甲基氨基磺醯基、氨基磺醯基、N-甲基氨基磺醯基、N-乙基磺醯基、2，2-二甲基乙基氨基磺醯基、N，N-二甲基氨基磺醯基、N-(2-甲基丙基)氨基磺醯基、N-嗎啉基磺醯基、甲基磺醯基、苄基磺醯基、2，2-二甲基丙基羰基、苯乙醯基或苯基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(I)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物，其中n是1、2、3或4中的整數；R3是三氟甲基或五氟甲基；和每一個R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯甲基氨基磺醯基、N-苯乙基氨基磺醯基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺醯基、N，N-二甲基氨基磺醯基、N-甲基氨基磺醯基、N-(2，2-甲基乙基)氨基磺醯基、二甲基氨基磺醯基、2-甲基丙基氨基磺醯基、N-嗎啉基磺醯基、甲基磺醯基、苄基磺醯基或苯基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
本發明的方法中相關使用的環氧化酶-2選擇性抑制劑也可是是式(I)的化合物，其中n＝4；G是O或S；R1是H；R2是CO2H；R3是低級滷烷基；對應R9的第一R4是氫基或滷素；對應R10的第二R4是H、滷素、低級烷基、低級滷烷氧基、低級烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺醯基、低級烷基氨基磺醯基、低級芳烷基氨基磺醯基、低級雜芳烷基氨基磺醯基、五元含氮的雜環磺醯基、或六元含氮的雜環磺醯基；對應R11的第三R4是H、低級烷基、滷素、低級烷氧基、或芳基；和對應R12的第四R4是H、滷素、低級烷基、低級烷氧基和芳基；其中式(I)由式(Ia)表示 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物。
本發明的方法中相關使用的環氧化酶-2選擇性抑制劑也可以是式(Ia)的化合物，或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物。
其中R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、氟、溴、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、甲基氨基磺醯基、苄基氨基磺醯基、苯基乙基氨基磺醯基、甲基苯基氨基磺醯基、甲基磺醯基、或嗎啉基磺醯基；R11是H、甲基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、或苯基；和R12是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、或苯基。
本發明同時也提供一種新的ALS治療方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑含有BMS-347070(B-74)、ABT963(B-25)、NS-398(B-26)、L-745337(B-214)、RWJ-63556(B-215)、或L-784512(B-216)。
表1A中列出的COX2抑制劑中，表1B中列出的那些是如下所示的苯並吡喃COX2抑制劑
表1B.苯並吡喃COX2選擇性抑制劑的例子



在本發明更優選的實施方案中該環氧化酶抑制劑可以選自由通式(II)表達的三環環氧化酶-2選擇性抑制劑類別中 或其異構體，藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中D選自不飽和、部分不飽和、以及飽和的雜環，和不飽和、部分不飽和、以及飽和的碳環，條件是化學式(II)不是塞內昔布(B-18)或羅非昔布(B-21)；R13選自雜環基、環烷基、環烯基和芳基，其中R13在可取代位置上任選地被一種或多種選自烷基、滷代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、滷代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷亞硫醯基、滷素、烷氧基和烷硫基的基團所取代；R14選自甲基或氨基；以及R15選自氫、滷、烷基、襲擊、炔基、氧、氰基、羧基、氰烷基、雜環基氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、環烷基、芳基、滷代烷基、雜環基、環烯基、芳烷基、雜環基烷基、醯基、烷硫基烷基、羥烷基、烷氧基羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨羰基、氨羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳氨羰基、N-烷基-N-芳氨羰基、烷氨基羰烷基、羰烷基、烷氨基、N-芳氨基，N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨烷基、烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷亞硫醯基、烷磺醯基、氨磺醯基、烷氨磺醯基、N-芳氨磺醯基、芳磺醯基、N-烷基-N-芳氨磺醯基。
在本發明更優選的實施方案中，用於本發明所述方法的三環環氧化酶-2選擇性抑制劑可以用上述式(II)表達，並選自下表2所示的包括塞內昔布(B-18)、伐地昔布(B-19)、德拉昔布(B-20)、羅非昔布(B-21)、依託昔布(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)，或其前體藥物的化合物。
表2.三環COX2選擇性抑制劑的例子

在本發明更優選的實施方案中，COX2選擇性抑制劑選自塞內昔布、羅非昔布和依託昔布。
在本發明的另一個優選方案中，帕瑞昔布(B-24)，其為三環環氧化酶-2選擇性抑制劑伐地昔布(B-19)的治療有效的前體藥物，可以有利地用作關於本發明所述方法的環氧化酶抑制劑的來源(例如，參見US5,932,598)。
帕瑞昔布優選形式是帕瑞昔布鈉鹽(sodium parecoxib)。
在本發明的另一個優選實施方案中，具有式(B-25)(其之前在國際公布號WO 00/24719中已說明)的化合物ABT-963，是另一種三環環氧化酶-2選擇性抑制劑，其可以關於本發明所述的方法被有利利用。
關於本發明所述的方法有用的另一種優選環氧化酶-2選擇性抑制劑是N-(2-環己氧基硝基苯基)-甲磺醯胺(NS-398)，其具有如以下B-26所示的結構。這種化合物的應用已經被，例如，Yoshimi，N.等人在Japanese J.Cancer Res.，90(4)406-412(1999)；Falgueyret，J.P.等人在Science Spectra，其可在http//www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)查到；和Iwata，K.等人在Jpn.J.Pharmacol.，75(2)191-194(1997)中說明。
關於本發明所述的方法有用的其它化合物包括但不限於6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-30)；2-三氟甲基-3H-萘並[2，1-b]吡喃-3-羧酸(B-31)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-34)；6-三氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-38)；6，8-二(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-46)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-49)；
6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-55)；6-[[(苯甲基)氨基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-56)；6-[(二甲氨基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-57)；6-[(甲氨基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-58)；6-[(4-嗎啉代)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-61)；6-甲磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-62)；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-63)；6-苯乙醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-66)；6，8-二溴-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-67)；6-苄磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-68)；6-[N-(2-呋喃甲基)氨磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-69)；6-[N-(2-苯乙基)氨磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-73)；3-[(3-氯苯基)-(4-甲磺醯基苯基)亞甲基]-2H-呋喃-2-酮或BMS-347070(B-74)；8-乙醯基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺醯基)苯基-咪唑並(1，2-a)吡啶(B75)；5，5-二甲基-4-(4-甲磺醯基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(B-76)；5-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑(B-77)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(B-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-79)；4-(3，5-二(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-81)；4-[3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-82)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-83)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-84)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-87)；4-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-89)；4-[5-(4-甲氧苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-91)；4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-92)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-93)；4-[3-二氟甲基-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-94)；4-(3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-95)；4-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-97)；4-[3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-99)；4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺醯胺(B-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-羥甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-102)；
5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]-5-庚烯]苯磺醯胺(B-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[3.4]-6-辛烯(B-105)；5-(3-氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧苯基)螺[2.4]-5-庚烯-5-基]苯磺醯胺(B-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-109)；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]-5-庚烯-5-基]苯磺醯胺(B-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)噻唑(B-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)噻唑(B-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2-甲基噻唑(B-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(B-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)-2-苄氨基噻唑(B-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺醯基苯基)-2-(1-丙氨基)噻唑(B-117)；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]噻唑(B-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-119)；1-甲磺醯基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)-2，4-環戊二烯-3-基]苯(B-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-2，4-環戊二烯-3-基]苯磺醯胺(B-121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]螺[2.4]-4，6-庚二烯(B-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]-4，6-庚二烯-5-基]苯磺醯胺(B-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-吡啶-3-腈(B-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-吡啶-3-腈(B-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈(B-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-128)；
4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-129)；3-[1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-130)；2-[1-[4-(甲磺醯基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲磺醯基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲磺醯基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-135)；4-[2-(4-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺醯基)氨基]-4-甲基-1H-咪唑(B-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(B-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-1H-咪唑(B-139)；2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑(B-140)；1-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-141)；2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-142)；4-[2-(3-氯-4-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-143)；2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-144)；4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-145)；2-(3-甲苯基)-1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-146)；4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-147)；1-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑(B-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯磺醯胺(B-153)；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯胺(B-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(B-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑(B-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(B-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(B-159)；4-[4-(甲磺醯基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲磺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-(2-炔丙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(B-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺醯基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺醯胺(B-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲磺醯基)苯基]苯(B-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲磺醯基苯基)-3-苯基異噁唑(B-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-168)；4-[5-二氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-169)；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-170)；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-171)；1-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-172)；1-[2-(4-氟-2-甲苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-173)；1-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-174)；
1-[2-(2，4)-二氯苯基]環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-176)；1-[2-(4-甲硫苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-180)；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-181)；4-[2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-182)；4-[2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-183)；1-[2-(4-甲氧苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧苯基)環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)環戊烯-1-基]-4-(甲磺醯基)苯(B-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基]苯磺醯胺(B-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯(B-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(B-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]噁唑(B-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺醯基)苯基]-2-苯基噁唑(B-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺醯基)苯基]噁唑(B-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺醯胺(B-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-甲酸(B-197)；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲磺醯基-2(5H)-呋喃酮(B-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並噻喃-3-甲酸(B-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-200)；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(B-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺(b-202)；
3-[1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-203)；2-甲基-5-[1-[4-(甲磺醯基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺醯胺(B-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-206)；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺醯胺(B-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺醯胺(B-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺醯胺(B-209)；4-[5-(2-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺醯胺(B-210)；[2-(2，4-二氯-6-甲基-苯氨基)-5-乙基-苯基]乙酸或COX 189(B-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺醯胺或尼美舒利(B-212)；N-[6-(2，4-二氯-苯氧基)-1-氧代-茚-5-基]-甲磺醯胺或氟舒胺(B-213)；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺醯胺，鈉鹽，或L-745337(B-214)；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺醯胺或RWJ-63556(B-215)；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺醯基苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮或L-784512(B-216)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或達布非隆(B-217)；CS-502(B-218)；LAS-34475(B-219)；LAS-34555(B-220)；S-33516(B-221)；SD-8381(B-222)；L-783003(B-223)；N-[3-(甲醯氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-7-基]-甲磺醯胺或T614(B-224)；D-1367(B-225)；L-748731(B-226)；
(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯並[b，d]吡喃-9-甲酸或CT3(B-227)；CGP-28238(B-228)；4-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮或BF-389(B-229)；GR-253035(B-230)；2-(6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(B-231)；S-2474(B-232)；或美洛昔康(B-233)或獨立地為其異構體，藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物。
如上列出的COX2抑制劑的某些子群對於ALS的治療可能是優選的，其包括但不限於，B-1至B-5，B-6至B-10，B-11至B-15，B-16至B-20，B-21至B-25，B-26至B30，B-31至B-35，B-36至B-40，B-41至B-45，B-46至B-50，B-51至B-55，B-56至B-60，B-61至B-65，B-66至B-70，B-71至B-75，B-76至B-80，B-81至B-85，B-86至B-90，B-91至B-95，B-96至B-100，B-101至B-105，B-106至B-110，B-111至B-115，B-116至B-120，B-121至B-125，B-126至B-130，B-131至B-135，B-136至B-140，B-141至B-145，B-146至B-150，B-151至B-155，B-156至B-160，B-161至B-165，B-166至B-170，B-171至B-175，B-176至B-180，B-181至B-185，B-186至B-190，B-191至B-195，B-196至B-200，B-201至B-205，B-206至B-210，B-211至B-215，B-216至B-220，B-221至B-225，B-226至B-230，B-231至B-233或其聯合。
在本發明更優選的實施方案中，用於本發明所述方法的環氧化酶抑制劑可以選自結構通式(III)表達的苯乙酸衍生物環氧化酶-2選擇性抑制劑的類別中；
其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；以及R21是氯、氟、三氟甲基或甲基，條件是當R16是乙基而R19是氫時，R17，R18，R19和R20不全是氟。
用於本發明所述方法的特別優選的苯乙酸衍生物環氧化酶-2抑制劑是具有COX189(B-211)標記且具有式(III)顯示的結構的化合物，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；以及R21是甲基。
上述環氧化酶-2選擇性抑制劑可以在此共同稱為COX2選擇性抑制劑，或環氧化酶-2選擇性抑制劑。
本發明中使用的環氧化酶-2選擇性抑制劑可以使用任何藥學上可接受的環氧化酶-2-選擇性抑制劑作為來源。環氧化酶-2-選擇性抑制劑可以從自然資源中提取並純化，也可以合成。環氧化酶-2-選擇性抑制劑應當具有常規商用藥物產品的品質和純度。
根據本發明方法的實施方案，給予需要治療ALS的受試者一定量的至少一種COX2選擇性抑制劑，其中該COX2選擇性抑制劑的量為足以達到ALS治療的有效劑量的治療有效量。
關於本發明所述方法的一種或多種COX2抑制劑的藥物組合物可以口服形式給予，例如，作為藥片、糖衣片、糖衣丸、片劑、錠劑、膠、水或油懸浮劑、分散散劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。預備口服用的組分可以根據藥物組合物製造領域技術人員公知的任意方法製備，且這種組合物中可以含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的製劑以提供藥學上品質高級和美味的製劑。藥片中含有與適合製造藥片的藥學上可接受的無毒賦型劑混和的有效成分。這些賦型劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和分裂劑，例如玉蜀黍澱粉或海藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠，以及脫模劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。藥片可以是不覆膜的或其可以使用公知技術進行包覆以延遲其在胃腸道中的崩解和吸附，從而在較長時間內提供持續作用。例如，可以使用延時物質例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用製劑還可以表現為硬膠囊，其中有效成分與惰性固體稀釋劑混和，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或作為軟膠囊，其中有效成分以自身形式存在，或與水或油質介質例如花生油、液體石蠟，或橄欖油混和。
可以製備其中所含有效成分與適合製造水懸浮液的賦型劑相混和的水懸浮液。這種賦型劑是懸浮劑，例如甲基纖維素羧酸鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散或溼潤劑可以是自然產生的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯烴與脂肪酸的縮聚物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長直鏈脂肪醇的縮聚物，例如十七烷基乙烯氧基鯨蠟醇，或氧化乙烯與脂肪酸和己六醇部分酯化產物的縮聚物，例如聚氧乙烯山梨糖醇油酸酯，或氧化乙烯與脂肪酸和己六醇脫水物部分酯化產物的縮聚物，例如聚氧意緒山梨糖醇油酸酯。
該水懸浮劑還可以含有一種或多種防腐劑，例如，乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，或一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油懸浮劑可以通過使有效成分懸浮在在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或在礦物油例如液體石蠟中形成。該油懸浮物可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。
可以加入甜味劑，例如以上列出的那些，以及調味劑以得到口服美味的製劑。這些組分可以通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸維生素C)保存。
分散散劑和粒劑中含有與分散或溼潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混和的有效成分，在加入水後適用於製備水懸浮劑。適合的分散或溼潤劑和懸浮劑以上面已經提到的那些作為例子。另外的賦型劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑也可以存在。
具有新組合的糖漿和酏劑可以通過甜味劑，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖形成。這種製劑還可以含有緩和劑，防腐劑和調味劑和著色劑。
與本發明方法相關的COX2抑制劑的主要藥物組合物還可以以無菌注射用水或olagenous懸浮劑形式，通過腸胃外給藥形式給藥，選擇皮下注射、或靜脈注射、或肌肉注射、或胸腔注射或通過灌輸技術中的一種。這種懸浮劑可以根據已知技術(其通過以上提到的溼潤劑和懸浮劑或其它可接受的製劑的適當分散)進行製備。無菌注射用製劑還可以是在無毒注射用可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液或懸浮劑，例如1，3-丁二醇中溶液。在可採用的可接受載體和溶劑中有水，林格溶液(Ringer』er solution)和等滲壓的氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發的油通常也用作溶劑或懸浮媒質。因此，可以採用任意溫和的不揮髮油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。此外，n-3聚不飽和脂肪酸可以發現用於注射用製劑中。
與本發明方法相關的COX2抑制劑的主要藥物組合物還可以以氣溶膠形式作為吸入劑給藥，或使用噴霧器的溶液給藥，或以栓劑的形式直腸給藥，其中該栓劑通過將藥物與適當的無過敏性賦型劑混和製備，其中該無過敏性賦型劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化釋放出藥物。這種物質是可可油和聚乙二醇。
與本發明方法相關的COX2抑制劑的主要藥物組合物還可以以貼片、乳霜、軟膏、凝膠、洗眼劑、溶液或懸浮劑形式局部給藥。當然，與本發明方法相關的組分還可以通過不同於局部給藥形式的途徑給藥。
日劑量可以在寬限額內變化並根據各特定情況的個別需求進行調整。通常，對於成人給藥，適當的日劑量已經在上面說明，儘管在緊急情況下，可以超過確定為優選的限制。該日劑量可以作為單次給藥或作為分次給藥。
例如，不同輸送系統包括膠囊劑、藥片，以及膠囊。
以下實施例說明本發明的實施方案。對本領域熟練技術人員而言由本文所公開的本發明的說明書或實踐的思考出發，本文實施方案範圍內的其它實施方案是顯而易見的。其意義在於，說明書與實施例一起，僅僅作為被實施方案和實施例所表明的本發明的範圍和精神的示範。在實施例中，除非另外表明，所有百分數以重量為基礎給出。
本說明書中的所有參考文件，包括沒有限制的，所有論文、出版物、專利、專利申請、介紹、課本、報告、手稿、小冊子、書籍、網際網路記錄、刊物文章、期刊、及類似物，在此完整引入本說明書作為參考。本文關於參考文件的討論僅僅概括了該作者的主張，不涉及任何文獻組成現有技術。申請人保留向引用參考文獻的正確性和針對性挑戰的權利。
由於以上所述，可以看出本發明具有幾項有利條件並獲得了其它有利結果。
由於在不脫離本發明範圍的情況下可以對上述方法和組合物進行不同改變，其表示本發明所包括的所有事物都被視作說明而非限制。本發明的代表性非限制的實施方案如下提供。
可使用上述表1-1A中組合物治療的示範的ALS症狀在下表3中列出表3


下表4和5列出了用於本發明所述方法的藥物組合物的不同劑型。注意表4中的劑型不包括全部通過外用塗抹給藥的劑型。與此對照，表5包括這種通過外用塗抹給藥的劑型。
表4


表5

作為表4和表5中列出劑型補充的更完整的劑型列表，見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Arthur Osol(editor)，16thEdition(1980)。還可見其後的各較晚版本(即在Remington’s Pharmaceutical Sciences出版日後的各較晚版本)。還可見，The United States Pharmacopeia，21stEdition，United StatesPharmacopeial Convention，Washington，D.C.(1985)。還可見其後的各較晚版本(即在The United States Pharmacopeia出版日後的各較晚版本)。
權利要求
1.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(I) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物；其中G是O、S或NRa；Ra是烷基；R1是H或烷基；R2是羧基、氨基羰基、烷基磺醯基氨基羰基或烷氧基羰基；R3是滷烷基、烷基、芳烷基、環烷基或芳基，它們任選並獨立的被一個或多個選自烷硫基、硝基和磺代烷基的基團取代；n是1、2、3或4中的整數；和每個R4獨立選自H、滷素、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、滷烷基、滷烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺醯基、單或二烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜芳基氨基磺醯基、芳烷基氨基磺醯基、雜芳烷基氨基磺醯基、雜環磺醯基、烷基磺醯基、羥基芳基羰基、硝基芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基或雜芳基；其中所述芳基或雜芳基任選並獨立的被一個或多個烷基、滷烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、滷代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基或烷硫基取代；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
2.根據權利要求1所述的方法，其中G是O、S；R2是羰基、低級烷基、低級芳烷基和低級烷氧基羰基；R3是低級滷烷基、低級環烷基和苯基；和每一個或多個R4獨立選自H、滷素、低級烷基、低級烷氧基、低級滷烷基、低級滷烷氧基、低級芳基氨基、硝基、氨基、氨基磺醯基、低級烷基氨基磺醯基、五元雜芳烷基氨基磺醯基、六元雜芳烷基氨基磺醯基、低級芳烷基氨基磺醯基、五元含氮的雜環磺醯基、六元含氮的雜環磺醯基、低級烷基磺醯基、低級芳烷基羰基、低級烷基羰基、和苯基，它們任選並獨立的被一個或多個選自烷基、滷烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、芳氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基或烷硫基的基團取代；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
3.根據權利要求2所述的方法，其中R2是羰基；R3是低級滷烷基；和每一個或多個R4獨立選自H、滷素、低級烷基、低級滷烷基、低級滷烷氧基、低級烷基氨基、氨基、氨基磺醯基、低級烷基氨基磺醯基、五元雜芳烷基氨基磺醯基、六元雜芳烷基氨基磺醯基、低級芳烷基氨基磺醯基、低級烷基磺醯基、六元含氮的雜環磺醯基、任選被取代的苯基、低級芳烷基羰基或低級烷基羰基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述低級滷烷基R3是氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基、或三氟甲基；和每一個或多個R4獨立選自H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺醯基、N-苯乙基氨基磺醯基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺醯基、硝基、N，N-二甲基氨基磺醯基、氨基磺醯基、N-甲基氨基磺醯基、苄基氨基磺醯基、N-乙基磺醯基、2，2-二甲基乙基氨基磺醯基、N，N-二甲基氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、N-(2-甲基丙基)氨基磺醯基、N-嗎啉基磺醯基、甲基磺醯基、苄基磺醯基、2，2-二甲基丙基羰基、苯乙醯基、或苯基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
5.根據權利要求4所述的方法，其中R3是三氟甲基或五氟甲基；和每一個或多個R4獨立選自H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺醯基、N-苯乙基氨基磺醯基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺醯基、N，N-二甲基氨基磺醯基、N-甲基氨基磺醯基、苄基氨基磺醯基、N-(2，2-甲基乙基)氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、二甲基氨基磺醯基、2-甲基丙基氨基磺醯基、N-嗎啉基磺醯基、甲基磺醯基、苄基磺醯基或苯基；或其中R4與連接到R4的原子和環E的剩餘部分形成萘基。
6.根據權利要求5所述的方法，其中R3是三氟甲基或五氟甲基；每一個或多個R4獨立選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、氟、溴、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺醯基、異丙基氨基磺醯基、N-甲基氨基磺醯基、苄基氨基磺醯基、苯乙基氨基磺醯基、甲基丙基氨基磺醯基、甲基磺醯基、嗎啉基磺醯基、N，N-二乙基氨基、或苯基。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.5至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述的受試者是動物。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的受試者是人類。
17.根據權利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
18.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(II) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，條件是結構式(II)既不是塞內昔布(B-18)也不是羅非昔布(B-21)，其中D是部分不飽和或飽和的雜環，或部分不飽和或飽和的碳環；R13是雜環、環烷基、環烯基和芳基，其中R13在可取代部位任選被一個或多個選自烷基、滷烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基或烷硫基的基團取代；R14是甲基或氨基；和R15是H、滷素、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、雜環氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、滷烷基、雜環、環烯基、芳烷基、雜環烷基、醯基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、N-芳基氨基磺醯基、芳基磺醯基或N-烷基-N-芳基氨基磺醯基。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
22.根據權利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
24.根據權利要求18所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.05至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
27.根據權利要求18所述的方法，其中所述的受試者是動物。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述的受試者是人類。
29.根據權利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
30.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(III) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；和R21是氯、氟、三氟甲基或甲基；條件是當R16是乙基，R19是氫時，R17、R18、R19和R20不全是氟。
31.根據權利要求30所述的方法，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；並且R21是甲基。
32.根據權利要求30所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
35.根據權利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
37.根據權利要求30所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.05至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
40.根據權利要求30所述的方法，其中所述的受試者是動物。
41.根據權利要求40所述的方法，其中所述的受試者是人類。
42.根據權利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
43.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(IV) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中X是O或S；J是碳環或雜環；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；和R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制劑是尼美舒利(B-212、氟舒胺(B-213)、NS-398(B-26)、L-745337(B-214)、RWJ-63556(B-215)、或L-784512(B-216)。
45.根據權利要求43所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
46.根據權利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
47.根據權利要求46所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
48.根據權利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
50.根據權利要求43所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.05至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
52.根據權利要求51所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
53.根據權利要求43所述的方法，其中所述的受試者是動物。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述的受試者是人類。
55.根據權利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
56.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(V) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中T和M獨立選自苯基、萘基、來源於五元或六元具有1到4個雜原子的雜環的基團、或來源於具有3至7個碳原子的飽和烴的基團；Q1、Q2、L1或L2獨立選自氫、滷素、具有1到6個碳原子的低級烷基、三氟甲基、或具有1到6個碳原子的低級甲氧基；和Q1、Q2、L1或L2中的至少一個在對位，並且是-S(O)n-R，其中n是0、1或2，R是具有1到6個碳原子的低級烷基、具有1到6個碳原子的低級滷烷基、或-SO2NH2；或Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；和R25、R26、R27和R28獨立選自氫、滷素、具有1到6個碳原子的低級烷基、具有1到6個碳原子的低級滷烷基，或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團；或R25和R26是O；或R27和R28是O；或R25、R26和它們連接的碳原子形成具有3到7個碳原子的飽和烴環；或R27和R28和它們連接的碳原子形成具有3到7個碳原子的飽和烴環。
57.根據權利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制劑是N-(2-環己氧基硝基苯基)甲磺醯胺、或(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧-3-呋喃亞基)甲基]苯磺醯氨。
58.根據權利要求56所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
59.根據權利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
60.根據權利要求59所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
61.根據權利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
63.根據權利要求56所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
64.根據權利要求63所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.05至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
65.根據權利要求64所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
66.根據權利要求56所述的方法，其中所述的受試者是動物。
67.根據權利要求66所述的方法，其中所述的受試者是人類。
68.根據權利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
69.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的受試者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑包括B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-19、B-20、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47、B-48、B-49、B-50、B-51、B-52、B-53、B-54、B-55、B-56、B-57、B-58、B-59、B-60、B-61、B-62、B-63、B-64、B-65、B-66、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-72、B-73、B-74、B-75、B-76、B-77、B-78、B-79、B-80、B-81、B-82、B-83、B-84、B-85、B-86、B-87、B-88、B-89、B-90、B-91、B-92、B-93、B-94、B-95、B-96、B-97、B-98、B-99、B-100、B-101、B-102、B-103、B-104、B-105、B-106、B-107、B-108、B-109、B-110、B-111、B-112、B-113、B-114、B-115、B-116、B-117、B-118、B-119、B-120、B-121、B-122、B-123、B124、B-125、B-126、B-127、B-128、B-129、B-130、B-131、B-132、B-133、B-134、B-135、B-136、B-137、B-138、B-139、B-140、B-141、B-142、B-143、B-144、B-145、B-146、B-147、B-148、B-149、B-150、B-151、B-152、B-153、B-154、B-155、B-156、B-157、B-158、B-159、B-160、B-161、B-162、B-163、B-164、B-165、B-166、B-167、B-168、B-169、B-170、B-171、B-172、B-173、B-174、B-175、B-176、B-177、B-178、B-179、B-180、B-181、B-182、B-183、B-184、B-185、B-186、B-187、B-188、B-189、B-190、B-191、B-192、B-193、B-194、B-195、B-196、B-197、B-198、B-199、B-200、B-201、B-202、B-203、B-204、B-205、B-206、B-207、B-208、B-209、B-210、B-211、B-212、B-213、B-214、B-215、B-216、B-217、B-218、B-219、B-220、B221-、B-222、B-223、B-224、B-225、B-226、B-227、B-228、B-229、B-230、B-231、B-232、B-233、或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物。
70.根據權利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制劑是伐地昔布(B-19)、德拉昔布(B-20)、依託昔布(B-22)、JTE-522(B-23)、parecoxib(B-24)、ABT-963(B-25)、或BMS-347070(B-74)，和其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物。
71.根據權利要求70所述的方法，其中所述的COX2抑制劑是依託昔布(B-22)、JTE-522(B-23)、parecoxib(B-24)、ABT-963(B-25)、或BMS-347070(B-74)。
72.根據權利要求71所述的方法，其中所述的COX2抑制劑是parecoxib的鈉鹽。
73.根據權利要求69所述的方法，其中所述的COX-2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約5微摩爾/升的COX2IC50。
74.根據權利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約10。
75.根據權利要求74所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有小於大約1微摩爾/升的COX2IC50，COX1IC50對COX2IC50的選擇性比例至少為大約100。
76.根據權利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約1微摩爾/升的COX1IC50。
77.根據權利要求76所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物具有至少為大約20微摩爾/升的COX1IC50。
78.根據權利要求69所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.001至大約100毫克/天每公斤受試者體重。
79.根據權利要求78所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約0.05至大約50毫克/天每公斤受試者體重。
80.根據權利要求79所述的方法，其中所述的治療有效的量是從大約1至大約20毫克/天每公斤受試者體重。
81.根據權利要求69所述的方法，其中所述的受試者是動物。
82.根據權利要求81所述的方法，其中所述的受試者是人類。
83.根據權利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制劑或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯、或前體藥物每天一次或多次腸道或非腸道給藥。
84.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的患者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(II) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中D是部分不飽和或飽和的雜環，或部分不飽和或飽和的碳環；R13是雜環、環烷基、環烯基和芳基，其中R13在可取代部位任選被一個或多個選自烷基、滷烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基或烷硫基的基團取代；R14是甲基或氨基；和R15是H、滷素、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、雜環氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、滷烷基、雜環、環烯基、芳烷基、雜環烷基、醯基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、N-芳基氨基磺醯基、芳基磺醯基或N-烷基-N-芳基氨基磺醯基。
85.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的患者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑是標記為如下的化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47、B-48、B-49、B-50、B-51、B-52、B-53、B-54、B-55、B-56、B-57、B-58、B-59、B-60、B-61、B-62、B-63、B-64、B-65、B-66、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-72、B-73、B-74、B-75、B-76、B-77、B-78、B-79、B-80、B-81、B-82、B-83、B-84、B-85、B-86、B-87、B-88、B-89、B-90、B-91、B-92、B-93、B-94、B-95、B-96、B-97、B-98、B-99、B-100、B-101、B-102、B-103、B-104、B-105、B-106、B-107、B-108、B-109、B-110、B-111、B-112、B-113、B-114、B-115、B-116、B-117、B-118、B-119、B-120、B-121、B-122、B-123、B124、B-125、B-126、B-127、B-128、B-129、B-130、B-131、B-132、B-133、B-134、B-135、B-136、B-137、B-138、B-139、B-140、B-141、B-142、B-143、B-144、B-145、B-146、B-147、B-148、B-149、B-150、B-151、B-152、B-153、B-154、B-155、B-156、B-157、B-158、B-159、B-160、B-161、B-162、B-163、B-164、B-165、B-166、B-167、B-168、B-169、B-170、B-171、B-172、B-173、B-174、B-175、B-176、B-177、B-178、B-179、B-180、B-181、B-182、B-183、B-184、B-185、B-186、B-187、B-188、B-189、B-190、B-191、B-192、B-193、B-194、B-195、B-196、B-197、B-198、B-199、B-200、B-201、B-202、B-203、B-204、B-205、B-206、B-207、B-208、B-209、B-210、B-211、B-212、B-213、B-214、B-215、B-216、B-217、B-218、B-219、B-220、B221-、B-222、B-223、B-224、B-225、B-226、B-227、B-228、B-229、B-230、B-231、B-232、B-233，或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物。
86.一種治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的方法，包括給予需要的患者治療有效量的環氧化酶-2(COX2)抑制劑，其中所述COX2抑制劑具有結構式(II) 或其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中D是部分不飽和或飽和的雜環，或部分不飽和或飽和的碳環；R13是雜環、環烷基、環烯基和芳基，其中R13在可取代部位任選被一個或多個選自烷基、滷烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、滷烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、滷素、烷氧基或烷硫基的基團取代；R14是甲基或氨基；和R15是H、滷素、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、雜環氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環烷基、芳基、滷烷基、雜環、環烯基、芳烷基、雜環烷基、醯基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、N-芳基氨基磺醯基、芳基磺醯基或N-烷基-N-芳基氨基磺醯基。
全文摘要
一種治療、預防或抑制需要這種治療、預防或抑制的受試者ALS的方法。此方法包括給予受試者一種或多種環氧化酶－2選擇性抑制劑、其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物，其中所述環氧化酶－2選擇性抑制劑、其異構體、藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物的量等於COX2治療、抑制或預防有效的量。
文檔編號A61K31/352GK1658853SQ03812637
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月28日 優先權日2002年5月31日
發明者P·C·艾薩克森 申請人:法瑪西公司