喹啉和異喹啉衍生物、其製備方法以及作為炎症抑制劑的應用的製作方法

2023-09-14 14:45:35

專利名稱：喹啉和異喹啉衍生物、其製備方法以及作為炎症抑制劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及喹啉和異喹啉衍生物、其製備方法以及作為炎症抑制劑的應用。
背景技術：
現有技術DE 100 38 639和WO02/10143公開了以下通式的炎症抑制劑 其中Ar基團包括苯並[c]呋喃酮、硫代苯並[c]呋喃酮、苯並噁嗪酮或氮雜萘酮。在實驗中，這些化合物顯示了在抗炎作用與不希望的代謝作用之間的作用分離，而且優於目前已描述的非甾體糖皮質激素類化合物或者至少具有同樣好的作用但是，這些現有技術的化合物相對於其他甾體受體的選擇性仍需要提高。

發明內容
因此，本發明的目的是提供相對於其他甾體受體其選擇性提高的化合物。
該目的是通過如權利要求書中所述的化合物實現的。
因此，本發明涉及通式I的化合物 其中A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基可任選地被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接，或者NR4R5，其中R4和R5可以相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起形成C3-C6環烷基環；R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基；B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基，或羰基；以及Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，它們任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基，該烷基任選被1-3個羥基和/或1-3個COOR6基團取代，C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、滷素、羥基、羰基氧原子、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5可以相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，COOR6，其中R6代表氫或C1-C5烷基，
(CO)NR7R8，其中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-C5烷基，或者(C1-C5亞烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基；以及它們的外消旋體或單獨存在的立體異構體和任選生理相容性鹽。
作為基團A，優選芳基。
該芳基包括苯基和萘基，其中優選為苯基。
在環上，除與鏈的連接外，取代的芳基、苄基或苯乙基攜帶1-3個、優選2個取代基。
環A上的如下取代方案是本發明的優選實施方案2，5-二取代的苯基衍生物和2，4-二取代的苯基衍生物，其中1-位被與鏈的連接佔據。
本發明特別優選的化合物是，所述芳基攜帶一個或多個選自於以下組中的取代基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5全氟烷基、滷素、羥基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接。
特別優選的式I化合物是，其中A代表苯基環，除與鏈的連接外，該苯基被羥基或甲氧基和滷素取代。
A、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的C1-C5烷基可以是直鏈或支鏈的，並可代表甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基或n-戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。優選為甲基或乙基。它們可任選地被1-3個羥基和/或1-3個COOR6基團取代，優選為羥基。
基團(C1-C5亞烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基例如定義為-CH2-O-CO-CH3基團。
對於部分或完全氟化的C1-C3烷基，以下所述的部分或完全氟化的基團是合適的氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、和五氟乙基，其中優選三氟甲基或五氟乙基。
烷基R1和R2與鏈中的碳原子一起可形成3-6元環，優選為環丙基。
A和Q中的C1-C5烷氧基可以是直鏈或支鏈的，並可代表甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或n-戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基，其中優選甲氧基或乙氧基。
A和Q中的C1-C5烷硫基可以是直鏈或支鏈的，並可代表甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、異丙硫基、n-丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或n-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基，其中優選甲硫基或乙硫基。
滷原子或滷素代表氟、氯、溴或碘原子，其中優選的是氟、氯或溴原子。
NR4R5基團可例如代表NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3、或N(CO2CH3)2。
作為烷基，R4和R5優選是C1-C3烷基。
作為醯基，R4和R5優選是(CO)-C1-C3烷基。
對於NR7R8基團，例如，NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、NH(C2H5)、N(C3H7)2、N(C4H9)2、和N(C5H11)2是合適的。
對於基團B，優選的是未取代的亞甲基和羰基。特別優選的是亞甲基。
本發明的主題還包括如下的式I化合物，其中Q是通過任意位置連接並任選被取代的喹啉基。
基團Q可以通過任意的環碳原子與鏈中的(NH)基團連接。對於喹啉環，優選的是4-、5-和8-位，而對於異喹啉環優選1-位。
本發明的主題還包括通式I的化合物，其中A代表芳基、苄基或苯乙基，其中該芳基、苄基或苯乙基可任選地被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接，或者NR4R5，其中R4和R5相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的原子一起形成C3-C6環烷基環；R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基；B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基，或者羰基；Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，其可任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地代表氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；以及它們的外消旋體或單獨存在的立體異構體和任選生理相容性鹽。
本發明還包括以下的通式I化合物，其中Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，其可任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基，其任選地被1-3該羥基或1-3個COOR6基團取代，羰基氧原子，COOR6，其中R6代表氫或C1-C5烷基，(CO)NR7R8，其中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-C5烷基，或者(C1-C5烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基。
本發明的主題包括如下的通式I化合物，其中Q代表在一個位置處被取代的喹啉基。
本發明的主題包括如下的化合物，其中B代表亞甲基，而Q代表任選被取代的喹啉基。
本發明的主題包括如下的化合物，其中A代表任選取代的苯基，Q代表任選取代的喹啉基，而B代表亞甲基。
由於存在不對稱中心，根據本發明的通式I化合物可以不同的立體異構體的形式存在。外消旋體和單獨存在的立體異構體也是本發明的一部分。
本發明還特別涉及獨立存在的立體異構體，即、(+)-對映體和(-)-對映體。
如果根據本發明的化合物在相對於喹啉基或異喹啉基-氮原子的α-位包含羥基，則它們還可以存在酮—烯醇互變異構體。根據本發明，這兩種形式都是本發明的一部分，即使在實驗部分中僅提到了兩種互變異構體形式中的一種。
另外，本發明還涉及製備式I化合物的方法、以及它們在製備藥物中的應用。在製備用於治療由炎性過程導致的疾病的藥物中的應用也是本發明的主題。
製備WO98/54159、WO00/32584和WO02/10143中的化合物的方法也可用於製備根據本發明的化合物。為連接作為本發明化合物特徵的喹啉或異喹啉基，可以實施以下方法A1)對於B＝CO 通式(II)的α-酮基酸，其中A、R1和R2具有與式(I)相同定義，按照本領域技術人員已知的方法用氨基喹啉、氨基異喹啉或(部分)氫化的喹啉或異喹啉衍生物(Q-NH2)轉化為α-酮基醯胺(III)，其中A、R1和R2具有以上所述的定義。例如，用例如在肽化學中已知的脫水偶聯試劑，如二環己基碳二亞胺，或者例如用亞硫醯氯或POCl3在上遊轉化所述酸為醯氯，然後與Q-NH2反應，由此可得到α-酮基醯胺(III)。
在催化劑如氟化物鹽或鹼(如鹼金屬碳酸鹽)存在下，化合物(III)與烷基金屬化合物如Grignard試劑或烷基鋰反應，或者與化合物(IV)反應(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)，
(R9)3Si-R3(IV)其中R3具有如上所述的定義，而R9是指C1-C5烷基，形成所希望的化合物(I)。
A2)對於B＝CO 或者，α-酮基酸(II)也可根據通常使用的方法，例如在甲醇或乙醇中用亞硫醯氯或者用碘甲烷和鹼金屬碳酸鹽，被酯化為化合物(V)， 其中A、R1和R2與以上所述的定義相同，而R10是C1-C4烷基，然後類似於反應步驟A1)由化合物(III)經由化合物(IV)轉化為化合物(I)。

在標準條件下，如鹼金屬氫氧化物水溶液，酯被皂化為酸(VI；R10＝H)。後者在偶聯反應中與氨基喹啉或氨基異喹啉或(部分)氫化的喹啉或異喹啉衍生物(Q-NH2)反應，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶存在下使用標準的活化試劑如亞氯醯氯，形成標題化合物(I)。
B)對於B＝任選被甲基或乙基取代的亞甲基 a)通式(VII)或(VIII)的化合物 其中A、B和R1、R2和R3與以上定義相同，而LG代表離去基團如滷離子或磺酸鹽，
與通式(IX)或(X)的化合物反應，Q-NH-R12Q-N＝C＝O(IX) (X)其中R12代表氫原子、C1-C5醯基或烷氧基-或芳基氧基羰基，而Q與以上定義相同，其中例如用鹼金屬氫氧化物水溶液斷裂掉基團R12或者立即形成的噁唑烷酮(參見例如S.J.Brickner，D.K.Hutchinson，M.R.Barbachyn，P.R.Manninen，D.A.Ulanowicz，S.A.Garmon，K.C.Grega，S.K.Hendges，D.S.Toops，C.W.Ford，G.E.Zurenko J.Med.Chem.1996，39，673)，得到所希望的化合物(I)。
b)另一個方法包括使式(VII)或(VIII)的化合物與氮親核試劑如偶氮鹽或胺反應，其中對於第一種情況，反應按照本領域技術人員已知的發生進行，例如用複合氫化物試劑如氫化鋁鋰，或者通過過渡金屬催化的氫解反應，得到式(XI)的化合物。
如上所述，基團R1-R3、A和B是同等重要的。
c)化合物(XI)可在鹼催化下，例如在叔胺鹼或鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物存在下，或者在過渡金屬催化下，如鈀催化下，用滷代喹啉或異喹啉，被轉化為所希望的化合物(I)(J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805；J.F.Hartwig Acc.Chem.Res.1998，31，852)。
d)最後，標題化合物(I)也可通過用Q-NH2對式(XII)的化合物進行還原性胺化反應來合成，其中作為還原劑例如可以考慮氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉。
根據對於B中的亞甲基的取代基的定義，R11代表甲基或乙基。
如果通式I的化合物是以鹽的形式存在，例如可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽或琥珀酸鹽。
如果根據本發明的化合物為外消旋混合物的形式，它們可根據本領域技術人員熟知的外消旋體分離方法分離為純的、旋光性的形式。例如，外消旋混合物可通過在旋光性載體材料(CHIRALPAK AD)上的色譜法被分離為純的異構體。還可用旋光性酸對通式I之外消旋化合物中的游離羥基進行酯化，然後通過分級結晶或者色譜法分離所得的非對映異構體酯，接著將分離的酯分別皂化為旋光性異構體。作為旋光性酸，例如可以使用扁桃酸、樟腦磺酸或酒石酸。
本發明的物質與糖皮質激素受體(GR)以及其他甾體激素受體(鹽皮質激素受體(MR)、孕激素受體(PR)和雄激素受體(AR))的結合是藉助重組產生的受體來檢查的。Sf9細胞的胞漿製劑用表達GR的重組杆狀病毒感染，並用其進行結合研究。與參比物質[3H]-地塞米松相比，本發明的物質對於GR表現出高—非常高的親和性。
另外，在此描述的式(I)喹啉和異喹啉化合物對於糖皮質激素受體表現出高的選擇性。實施例4由此說明以下的性質IC50(GR)＝0.6-1.3nM；IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μM。
GR介導的對細胞因子、粘連分子、酶和其他促炎性因子的轉錄的抑制作用被認為是糖皮質激素的抗炎作用的基本分子機制。該抑制作用是由於GR與其他轉錄因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用產生的(有關綜述參見Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人單核細胞系THP-1中，根據本發明的通式I化合物抑制由脂多糖(LPS)引發的細胞因子IL-8的分泌。這些細胞因子的濃度是通過市售的ELISA試劑盒在上清夜中測定的。
通式I化合物的抗炎作用是在動物實驗中通過在大鼠和小鼠中測試巴豆油誘發的炎症而進行測試的(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。為此目的，將巴豆油的乙醇溶液局部給藥於動物的耳部。測試物質也同時或者在巴豆油之前2小時進行局部或者全身給藥。16-24小時後，測量作為炎性浮腫量度的耳朵的重量，作為粒細胞侵入量度的過氧化物酶活性以及作為嗜中性粒細胞侵入量度的彈性酶活性。在該測試中，通式I的化合物在局部給藥和全身給藥後都抑制上述三個炎症參數。
糖皮質激素療法中在最經常發生的副作用之一是所謂的「甾體糖尿病」(參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮質激素免疫原理、藥理學和治療指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通過誘導對此負責的酶或者由於蛋白質分解產生的游離胺基酸刺激了肝臟中的糖原異生作用(糖皮質激素的分解代謝作用)。肝臟中的分解代謝的關鍵酶是酪氨酸氨基轉移酶(TAT)。該酶的活性可由肝勻漿通過分光光度法進行測定，並代表糖皮質激素的非所希望的代謝作用的一個非常好的量度。為測量TAT的誘導作用，在給藥測試物質後8小時時殺死動物，取出肝臟，並測量該勻漿中的TAT活性。在該測試中，在具有抗炎作用時的劑量，通式I的化合物幾乎不或者根本不誘發酪氨酸氨基轉移酶。
基於它們的抗炎作用以及抗變應性、免疫抑制和抗增殖作用，根據本發明的通式I化合物可被用作用於治療或預防哺乳動物和人中的以下病理病症的藥物。在此情況下，術語「疾病」代表以下適應症(i)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的肺疾病-任意起源的慢性阻塞性肺病，主要是支氣管哮喘-不同起源的支氣管炎-所有形式的限制性肺疾病，主要是變態性小泡炎-所有形式的肺水腫，主要是毒性肺水腫-肉樣瘤病和肉芽腫病，特別是Boeck病(ii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的風溼性疾病/自體免疫性疾病
-所有形式的風溼性疾病，特別是類風溼關節炎、急性風溼性發燒、風溼性多肌痛-反應性關節炎-其他起源的炎性軟組織疾病-變性關節疾病時的關節症狀(關節病)-創傷性關節炎-任意起源的膠原病，如全身性紅斑狼瘡、韌帶硬化、多肌炎、皮肌炎、Sjgren綜合症、Still綜合症、Felty綜合症(iii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的變應性-所有形式的變應性反應，如Quincke水腫、枯草熱、昆蟲叮咬，對藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應，變應性休克，風疹，接觸性皮炎(iv)血管炎症(血管炎)-結節性全動脈炎、temperalis動脈炎、結節性紅斑(v)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的皮膚疾病-特應性皮炎(主要是在兒童中)-牛皮癬-毛髮紅糠疹-不同病因引發的紅斑疾病，如輻射、化學品、燒傷等-大泡性皮膚病-青苔狀疾病-騷癢(例如，變應性起源的)
-皮脂溢性溼疹-酒渣鼻-尋常性天皰瘡-多形滲出性紅斑-陰莖頭炎-外陰炎-脫髮如斑形脫髮-皮膚T-細胞淋巴瘤(vi)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的腎疾病-腎病綜合症-所有的腎病(vii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的肝疾病-急性肝細胞分解-不同起源的急性肝炎，如病毒性、毒性、藥物誘導的-慢性侵襲性肝炎和/或慢性間歇性肝炎(viii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的胃腸道疾病-局限性腸炎(Crohn病)-潰瘍性結腸炎-胃炎-反流性食管炎-其他起源的潰瘍性結腸炎，如本地口炎性腹瀉
(ix)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的直腸疾病-肛門溼疹-裂隙-痔瘡-自發性直腸炎(x)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的眼疾病-變應性角膜炎、色素層炎、虹膜-結膜炎-瞼緣炎-視神經炎-Chorioiditis-交感性眼炎(xi)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的耳—鼻—喉區域的疾病-變應性鼻炎、枯草熱-外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等導致的-中耳炎(xii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的神經疾病-腦水腫，源發性腫瘤誘導的腦水腫-多發性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎-各種形式的驚厥，如嬰兒點頭狀痙攣
(xiii)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的血液疾病-後天性溶血性貧血-自發性血小板減少(xiv)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的腫瘤疾病-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉移，主要是在乳腺、支氣管和前列腺癌中(xv)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的內分泌疾病-內分泌眶病-甲狀腺毒性危象-De Quervain甲狀腺炎-橋本甲狀腺炎-Basedow病(xvi)器官和組織移植，移植物抗宿主疾病(xvii)嚴重的休克病症，如變應性休克、全身性炎性應答綜合症(SIRS)(xviii)以下情況中的替代治療-先天源發性腎上不足，如先天腎上腺生殖症候群
-後天源發性腎上不足，如Addison病、自身免疫性腎上腺炎、meta-感染性腫瘤、轉移等-先天繼發性腎上不足，如先天性垂體功能減退症-後天繼發性腎上不足，如meta-感染性腫瘤等(xix)伴隨炎性、變應性和/或增殖性過程的嘔吐-例如在細胞毒性劑誘導的嘔吐中與5-HT3拮抗劑聯用(xx)炎症原因的疼痛，如腰痛。
另外，根據本發明的通式I化合物可以用於治療和預防以上沒有提及的其他病症，對於這些病症現在可以使用合成的糖皮質激素(在此方面參見Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien(糖皮質激素免疫原理、藥理學和治療指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述提到的適應症(i)-(xx)都詳細描述在以下文獻中Hatz，H.J.，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien(糖皮質激素免疫原理、藥理學和治療指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
對於在上述病症中的治療作用，合適的劑量取決於並隨以下因素變化例如通式I化合物的活性強度、宿主、給藥類型、待治療病症的類型和嚴重程度、以及預防劑或治療劑的使用。
本發明還提供(i)根據本發明的通式I化合物或其混合物在製備用於治療所述疾病的藥物中的應用；
(ii)治療所述疾病的方法，該方法包括給藥一定量的本發明化合物，其中所述量抑制所述疾病，而且該量的化合物是給藥於需要此等藥物的患者；(iii)用於治療所述疾病的藥物組合物，該組合物包含根據本發明的化合物或其混合物以及至少一種藥物輔劑和/或載體。
當日劑量為1μg-100,000μg根據本發明的化合物/kg體重，在動物中通常可以預期到令人滿意的結果。對於更大的動物，例如人，推薦的日劑量範圍是1μg-100,000μg/kg體重。優選的劑量是10-30,000μg/kg體重，而更優選的劑量是10-10,000μg/kg體重。例如，該劑量可合適地在每日給藥多次。為治療急性休克(如變應性休克)，可給藥明顯超出上述劑量的單個劑量。
基於新化合物的藥物製劑的配製可按照本領域技術人員已知的方式進行，其中活性成分用製劑學中通常使用的載體、填料、影響分解的物質、粘合劑、溼潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、調味劑、著色劑等進行處理，然後轉化為所希望的給藥形式。在此情況下，可參考以下文獻Remington’s Pharmaceutical Science，15thEdition，Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。
對於口服給藥，特別合適的是片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、錠劑、混懸劑或溶液劑。
對於非胃腸道給藥，注射和輸注製劑是可行的。
對於關節內注射，可使用相應製備的晶體混懸液。
對於肌肉注射，可使用水性和油性注射液或者混懸液以及相應的長效製劑。
對於直腸給藥，本發明的新化合物可以栓劑、膠囊、溶液(如灌腸劑的形式)和軟膏的形式用於全身和局部治療。
對於肺部給藥本發明的新化合物，這些化合物可以氣霧劑和吸入劑的形式使用。
對於向眼、外耳道、中耳、鼻腔、和副鼻竇局部給藥，本發明的新化合物可以是在相應的藥物製劑中的滴劑、軟膏和酊劑的形式。
對於局部給藥，可以使用凝膠、軟膏、油脂軟膏、乳膏、糊劑、粉末、乳液和酊劑形式的製劑。通式I化合物在這些製劑中的劑量應為0.01％-20％，以達到足夠的藥理學作用。
本發明還包括作為治療活性成分的根據本發明的通式I化合物。另外，根據本發明的通式I化合物作為治療活性成分是本發明的一部分，其還可一起包括藥物學相容和可接受的輔劑和載體。
本發明還包括藥物組合物，其包含根據本發明的藥物活性化合物或其混合物或者其藥物學相容的鹽以及藥物學相容的鹽或藥物學相容的輔劑和載體。
具體實施例方式
以下實施例是用於更為詳細地解釋本發明，而不是用於限制本發明的範圍。重要前體的合成，如果沒有在本發明的實驗中公開，則已是現有技術並且例如可從WO 98/54159和WO 02/10143中得到。
實驗實施例1 1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇使200mg(0.68mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)環氧乙烷(WO 00/32584)和99mg(0.68mmol)的8-氨基喹啉在0.2ml的3，4，5，6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)中加熱20小時至130℃。反應混合物在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-20％)純制後，得到230mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.47(s，3H)，1.65(s，3H)，2.25(d，1H)，2.85(d，1H)，3.30(AB-system，2H)，3.85(s，3H)，6.13(br.，d，1H)，6.80(dd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.13(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.32(z，1H)，7.45(m，1H)，8.18(m，1H)，8.72(dd，1H).
實施例2 1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在0℃下使200mg(0.46mmol)的1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在20ml的CH2Cl2中與9ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。在室溫下20小時後，將反應物傾倒在飽和的NaHCO3溶液中，攪拌20分鐘，然後用CH2Cl2萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並真空蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-25％)進行色譜純制，得到190mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.20(d，1H)，3.18(d，1H)，3.35(s，2H)，6.45(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.65(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.50(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.83(dd，1H).
實施例3 1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例1，200mg(0.48mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)環氧乙烷與99mg(0.68mmol)的5-氨基喹啉反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制後，得到58mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.38(d，1H)，2.78(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.65(br.，1H)，6.10(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.93(ddd，1H)，7.10(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.61(d，1H)，8.18(d，1H)，6.80(dd，1H).
實施例4 1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例2，58mg(0.13mmol)的1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在6ml的CH2Cl2中與2.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制後，得到22mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，2.45(d，1H)，2.82(d，1H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，5.05(br.，1H)，6.25(d，1H)，6.70(m，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.58(d，1H)，8.32(d，1H)，8.68(d，1H).
實施例5 1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇1.0g(3.4mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)環氧乙烷在68ml的THF中的溶液與1.1g的疊氮化鈉和180mg的氯化銨在14ml的水和26ml的乙醇中一起回流6小時。蒸發濃縮反應物，用醚稀釋，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)進行色譜純制，得到950mg的1-疊氮基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇。該化合物溶解在29ml的THF中，並在0℃下分批地與270mg的氫化鋁鋰混合。1小時後，反應物用乙酸乙酯處理，然後用水處理，並在Celite上過濾。乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)並真空蒸發濃縮。得到920mg的胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.15(d，1H)，2.45(d，1H)，2.55(d，1H)，2.75(d，1H)，2.80(m)，3.8(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇500mg(1.6mmol)的1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇、265mg(1.6mmol)的4-氯喹啉和183mg(1.6mmol)的二氮雜二環-[2.2.2]辛烷加熱3小時至150℃。反應物溶解在CH2Cl2和水中。含水相用CH2Cl2萃取，合併的有機萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)並真空蒸發濃縮。在矽膠上用CH2Cl2-甲醇(0-10％)進行色譜純制，得到305mg的產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，2.10(d，1H)，2.88(d，1H)，3.05(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.80(s，3H)，5.96(d，1H)，6.00(s，1H)，6.26(br.t，1H)，6.98(d，1H)，7.02(td，1H)，7.10(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.60(t，1H)，7.77(d，1H)，7.95(d，1H)，8.30(d，1H).
實施例6 1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例2，使200mg(0.46mmol)的1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇和9ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在矽膠上用CH2Cl2-甲醇(0-15％)進行色譜純制後，得到138mg的產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.40(s，3H)，1.58(s，3H)，1.95(d，1H)，3.00-3.50(m，3H)，6.05(m+d，2H)，6.65(br.，1H)，6.80(dd，1H)，6.86(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.65(t，1H)，7.80(d，1H)，8.02(d，1H)，8.32(d，1H)，9.82(br.，1H).
實施例7 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例1，使200mg(0.68mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)環氧乙烷和99mg(0.68mmol)的1-氨基異喹啉反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)進行色譜純制後，得到65mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.72(s，3H)，2.40(d，1H)，3.00(d，1H)，3.40(d，1H)，3.88(s，3H)，4.23(d，1H)，6.40(d，1H)，6.63(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.89(td，1H)，7.15(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(t，1H)，8.45(br.，1H).
實施例8 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(異喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例2，使65mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與2.7ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)進行色譜純制後，得到33mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.00(d，1H)，2.87(d，1H)，3.53(d，1H)，4.23(d，1H)，6.25(d，1H)，6.70-6.90(m，3H)，7.00(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，1H)，7.58(t，1H)，8.05(br.，1H)，8.22(d，1H)，9.80(br.，2H).
實施例9 1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)環氧乙烷10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml的二甲基甲醯胺中的溶液在-5℃下與4.1ml的亞硫醯氯混合，並在15分鐘後與4ml的甲醇混合。在室溫下15小時後，反應物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水洗滌，乾燥(Na2SO4)並蒸發濃縮，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。該化合物在558ml的DMF中於-5℃下與15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基矽烷和20.5g(63.28mmol)的碳酸銫混合，並在室溫下攪拌16小時。添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並乾燥(Na2SO4)。經過蒸發濃縮的中間產物放入200ml的THF中，然後添加50ml的1M叔丁基氟化銨之THF溶液。攪拌2小時，添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)進行色譜純制後，得到8.35g的2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。該酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，然後在2.5小時的時間內分成小批地添加1.52g(36.20mmol)的氫化鋁鋰。完全轉化後，滴加5ml的乙酸乙酯，並在又一個10分鐘後，小心地添加10ml的水。過濾出形成的沉澱，並小心地用乙酸乙酯洗滌。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)進行色譜純制後，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。在用冰冷卻下，將5.6g(21.35mmol)的三苯基膦和4.3ml(27.31mmol)的偶氮二甲酸-二乙基酯添加至二醇(5.40g，20.59mmol)在43ml THF中的溶液內。反應混合物回流3小時，並在冷卻後進行蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)進行色譜純制後，得到4.18g的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.41(s，3H)，2.20(m，1H)，2.27(d，1H)，2.55(d，1H)，2.67(d，1H)，7.18-7.35(m，5H).
1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷2-醇類似於實施例1，使300mg(1.22mmol)的2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)環氧乙烷和882mg(6.12mmol)的5-氨基喹啉反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)進行色譜純制後，得到85mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.30(d，1H)，2.36(d，1H)，3.02(dd，1H)，3.05(s，1H)，3.25(dd，1H)，4.24(dd，1H)，6.11(d，1H)，7.28-7.56(m，8H)，8.04(d，1H)，8.86(dd，1H).
實施例10 4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例1，使500mg(2.05mmol)的2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)環氧乙烷和650mg(4.10mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制後，得到485mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.30(d，1H)，2.35(d，1H)，2.72(s，3H)，3.01(dd，1H)，3.04(s，1H)，3.23(dd，1H)，4.18(dd，1H)，6.04(d，1H)，7.21(d，1H)，7.30(dt，1H)，7.37-7.51(m，6H)，7.92(d，1H)實施例11 N-(喹啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸醯胺在-5℃和氬氣氛下使540mg(2.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 00/32584)在15ml DMF中的溶液與0.18ml的亞硫醯氯混合。在-3℃至+3℃下攪拌20分鐘後，添加470mg(3.26mmol)的5-氨基喹啉。加熱至室溫，再攪拌16小時，與10％檸檬酸混合，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並乾燥(Na2SO4)。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)進行色譜純制後，得到680mg的N-(喹啉-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸醯胺，其溶解在22ml的DMF中並冷卻至0℃。
該溶液與1.80ml的(三氟甲基)三甲基矽烷和2.43g的碳酸銫混合，並在室溫下攪拌16小時。添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並在硫酸鈉上乾燥。經過蒸發濃縮的中間產物放入10ml的THF中，然後添加5.5ml的1M叔丁基氟化銨溶液。攪拌1.5小時，添加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌並在硫酸鈉上乾燥。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制後，得到420mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，2.80(d，1H)，3.10(d，1H)，3.57(s，1H)，3.89(s，3H)，6.81(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.73(t，1H)，7.95(d，1H)，7.99(d，1H)，8.00(d，1H)，8.83(br.，1H)，8.95(dd，1H).
實施例12 4-(1，3-苯並間二氫雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-羧酸-甲基酯50g的2，3-二羥基苯甲酸在450ml的甲醇中於室溫下逐滴地與50ml的亞硫醯氯混合。該溶液加熱5小時至60℃，然後在室溫下攪拌過夜。真空下完全除去溶劑，殘留的油狀物放入乙醚中，並用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥以及真空除去溶劑後，得到46g的2，3-二羥基苯甲酸甲基酯。該混合物在575ml的DMF和20.2ml的二溴甲烷中與56.7g的碳酸鉀混合，並在氬氣氛下加熱5小時至100℃。在室溫下攪拌過夜。與水混合，並用乙酸乙酯萃取3次。有機相用水洗滌數次，然後在硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑，得到50.2g棕色固體狀的1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-羧酸-甲基酯。
閃點55-57℃.
4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸在氬氣氛和室溫下將4.76g的1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-羧酸-甲基酯在65ml的無水THF中滴加至21ml的3M甲基氯化鎂THF溶液中。攪拌3小時，並緩慢地與1N鹽酸混合。用乙酸乙酯萃取而且有機相用水洗滌後，用硫酸鈉乾燥，並真空除去溶劑。得到5.0g棕色油狀的1-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-1-甲基乙醇。3.6g和5.4g的2-(三甲基甲矽烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在80ml的二氯甲烷中於-78℃下18ml的四氯化錫混合。在-70℃下攪拌15分鐘後，將溶液傾倒在半飽和的碳酸鈉溶液上，與乙酸乙酯混合，然後劇烈攪拌。各相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取2次。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後真空除去溶劑。得到的黃色油與60ml的1N氫氧化鈉溶液和120ml的甲醇混合，然後在室溫下攪拌3小時。真空除去甲醇，而含水相用乙醚萃取。添加120ml的1N鹽酸，由此使含水相酸化，然後用乙醚萃取3次。醚相進行乾燥，然後真空除去溶劑。得到4.2g的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸，其為黃色油狀物。MS(EI)M+＝250(M＝250)4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺在0℃下使100mg的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸在1ml的二甲基乙醯胺中與0.034ml的亞硫醯氯混合，然後攪拌30分鐘。添加61mg的5-氨基喹啉，並在室溫下攪拌過夜。將其添加至碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌，乾燥並真空除去溶劑。殘留的油通過薄層色譜(矽膠，丙酮/己烷1∶1)進行分離。得到25mg的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺，其為黃色泡沫。MS(EI)M+＝376.3(M＝376.4)4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺在0℃下使22mg的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺和0.04ml的三氟甲基三甲基矽烷在1ml的DMF中與11mg的碳酸銫混合。2小時後，添加一刮勺尖的叔丁基氟化銨，另一個20分鐘後，將反應物添加至水中。用乙酸乙酯萃取3次，用水和鹽水洗滌，乾燥並真空除去溶劑。殘留的油在矽膠上進行色譜分離。得到11mg固體狀的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點164-167℃實施例13 N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由200mg的4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO00/32584)得到152mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺。MS(EI)M+＝366，368(3∶1)；(M＝366.8)
N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由142mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺得到82mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。
閃點210-214℃實施例14 N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由520mg的4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 02/10143)得到400mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺。閃點145-146℃N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由384mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺得到60mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點188-189℃實施例15 N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙烷醯胺N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-氧代丙烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由512mg的3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-氧代丙酸(WO 02/10143)得到535mg泡沫狀的N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-氧代丙烷醯胺。
N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由535mg的N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-氧代丙烷醯胺得到200mg的N-(喹啉-5-基)-3-[1(-2-氯-4-氟苯基)-環丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點220-221℃
實施例16 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(喹啉-5-基氨基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例1，使200mg的2-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)環氧乙烷(WO 00/32585)和5-氨基喹啉反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(1+1)進行色譜純制後，得到43mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(喹啉-5-基氨基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。閃點181℃實施例17 4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇於0℃下，在1小時內將62ml的3M甲基溴化鎂四氫呋喃溶液滴加至18.6g的5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲基酯和180ml的乙醚中。室溫下16小時並同時用冰冷卻後，與飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。用球形瓶蒸餾(沸點140℃/0.04hPa)後，得到16.7g的1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇晶體。閃點66-68℃。
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯在-70℃下使9.8g的1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇和15.24g的2-(三甲基甲矽烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在150ml的二氯甲烷中與5.6ml的四氯化錫混合。在-70℃下20分鐘後，將該溶液傾倒在半飽和的碳酸鉀溶液中，然後與二氯甲烷混合。二氯甲烷相用碳酸鉀溶液、1M鹽酸和水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。球形瓶蒸餾後，得到5.2g的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯。沸點160℃/0.04hPa4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸在室溫下使4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯在30ml的甲醇和12ml的1M氫氧化鈉溶液中進行攪拌1小時，然後蒸餾掉甲醇。與水和己烷混合，含水相用稀鹽酸進行酸化，同時用冰冷卻，然後與乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。由己烷結晶後，得到1.8g的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。閃點80℃4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由630mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸得到730mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺。閃點133-135℃4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由617mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺得到484mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點243-245℃實施例18 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由630mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 98/54159)得到363mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺。閃點114-115℃4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由528mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺得到280mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點208-209℃
實施例19 N-(喹啉-5-基)-)-2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺N-(喹啉-5-基)-)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由515mg的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)得到370mg的N-(喹啉-5-基)-)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷醯胺。閃點98-99℃N-(喹啉-5-基)-)-2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺根據對4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺(實施例12)的說明，在矽膠上進行色譜純制後，由200mg的N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷醯胺得到85mg的N-(喹啉-5-基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷醯胺。閃點181-182℃實施例20
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇5-硝基喹啉-1-氧化物將25.5g(146mmol)5-硝基喹啉在544ml乙酸中的溶液和272ml的30％H2O2水溶液加熱100分鐘至62-69℃。反應混合物傾倒在飽和NaCl溶液中，並用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液蒸發濃縮至約50ml，並同時添加甲苯。在矽膠上用乙酸乙酯-MeOH進行柱色譜純制，得到12.3g的黃色固體產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝7.5(dd，1H)，7.85(t，1H)，8.45(d，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)，9.15(d，1H).
2-甲氧基-5-硝基喹啉1g(5mmol)的5-硝基喹啉-1-氧化物、1.23g(6.4mmol)的甲苯磺醯氯和1.4ml(9.9mmol)的三乙胺在30ml MeOH中的懸浮液在室溫下攪拌20小時。抽濾出固體，並用MeOH洗滌565mg的淡黃色產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝4.1(s，3H)，7.15(d，1H)，7.7(t，1H)，8.15(d，2H)，8.8(d，1H).
5-氨基-2-甲氧基喹啉在138mg的10％ Pd-C存在以及氫氣氛下，使550mg(2.7mmol)的2-甲氧基-5-硝基喹啉在15ml的乙酸乙酯中攪拌5小時。過濾反應物，並蒸發濃縮濾液520mg的淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.05(s，3H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在10℃下使1.5g(4.8mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇和3.4ml(24.4mmol)的三乙胺在17ml的DMSO和53ml的CH2Cl2中分批地與3g(18.9mmol)的吡啶-三氧化硫複合物混合。
在12-18℃下3小時後，用飽和NH4Cl溶液水解，並同時用冰冷卻，然後用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液乾燥(Na2SO4)並蒸發濃縮1.57g的淡黃色油狀產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.25(d，1H)，3.4(d，1H)，3.6(br.，1H)，3.85(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.85-7.0(m，2H)，9.05(s，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇使300mg(0.97mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和202mg(1.16mmol)的5-氨基-2-甲氧基喹啉在10ml的乙酸中回流5小時。冷卻至室溫，向其中添加640mg(3mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉，並在室溫下攪拌15小時。添加甲苯後，蒸發濃縮反應物，殘留物放入乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到146mg的無色油狀產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.1(d，1H)，3.2(s，1H)，3.3(d，1H)，3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，5.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.85(d，1H).
MS(ES)m/e＝467.
實施例21 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇100mg(0.21mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在9ml的CH2Cl2中的溶液在室溫下與4ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。室溫下15小時後，將反應物傾倒在飽和NaHCO3溶液中，攪拌10分鐘並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並真空蒸發濃縮。在矽膠上用己烷/乙酸乙酯進行色譜純制，得到73mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.35(d，1H)，2.8(d，1H)，3.2(d，1H)，3.3(br.，1H)，3.4(d，1H)，4.05(s，3H)，6.0(m，1H)，6.7(dd，1H)，6.8(td，1H)，6.85(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.95(d，1H).
MS(ES)m/e＝453.
實施例22 1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-乙氧基-5-硝基喹啉
1g(5mmol)的5-硝基喹啉-1-氧化物、1.23g(6.4mmol)的甲苯磺醯氯和1.4ml(9.9mmol)的三乙胺在30ml的EtOH中的懸浮液在室溫下攪拌60小時。抽濾出固體並用EtOH洗滌870mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(t，3H)，4.55(q，2H)，7.1(d，1H)，7.65(t，1H)，8.1(d，2H)，8.8(d，1H).
5-氨基-2-乙氧基喹啉在235mg的10％ Pd-C存在以及氫氣氛下使860mg(3.9mmol)的2-乙氧基-5-硝基喹啉在25ml的乙酸乙酯中攪拌4.5小時。過濾反應物，並蒸發濃縮濾液720mg的淡黃色油。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(t，3H)，4.5(q，2H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H).
1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例20，使500mg(1.6mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和363mg(1.9mmol)的5-氨基-2-乙氧基喹啉反應，以形成338mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(t，3H)，1.45(s，3H)，1.65(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.1(d，1H)，3.2(s，1H)，3.3(d，1H)，3.85(s，3H)，4.55(q，2H)，5.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.95(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.85(d，1H).
MS(ES)m/e＝481.
實施例23 1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例21，使200mg(0.42mmol)的1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為172mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(t，3H)，1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.35(d，1H)，2.8(d，1H)，3.2(d，1H)，3.3(br.，1H)，3.4(d，1H)，4.5(q，2H)，6.0(m，1H)，6.7(dd，1H)，6.8(m，3H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.95(d，1H).
MS(ES)m/e＝467.
實施例24 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羥基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹諾酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇5-氨基-2-喹諾酮使1.45g(8.3mmol)的5-氨基-2-甲氧基喹啉在29ml的6N HCl中回流4.5小時。冷卻至室溫，用水稀釋，用NaHCO3調節為鹼性，用乙酸乙酯萃取，合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行色譜純制，得到670mg的黃色固體。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝5.85(s，2H)，6.25(d，1H)，6.35(d，1H)，6.45(d，1H)，7.1(t，1H)，8.1(d，1H)，11.4(br.s，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羥基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹諾酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例20，使226mg(0.73mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和140mg(0.87mmol)的5-氨基-2-喹諾酮反應，以形成200mg的產物。
1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.8-3.05(m，3H)，3.8(s，3H)，5.3(m，1H)，5.7(d，1H)，5.9(s，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，1H)，6.9-7.15(m，3H)，7.85(d，1H)，11.5(br.s，1H).
MS(ES)m/e＝453.
實施例25 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-羥基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/
4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-喹諾酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例21，將140mg(0.31mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羥基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為32mg的產物。
1H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9(d，1H)，2.8-3.1(m，3H)，5.25(m，1H)，5.65(d，1H)，5.9(s，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，1H)，7.85(d，1H)，9.75(br.s，1H)，11.5(br.s，1H).
MS(ES)m/e＝439.
實施例26 1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-氯-5-硝基喹啉將69ml的96％硫酸小心地滴加至84ml的100％硝酸中。在用冰冷卻下，向其中添加25g(152mmol)的2-氯喹啉，並將反應物加熱1小時至60℃。冷卻至室溫後，將反應物小心地摻入冰/水混合物中。攪拌15分鐘後，固體用水洗滌並在40℃下真空乾燥。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到10.7g的白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.85(t，1H)，8.35(d，1H)，8.4(d，1H)，9.0(d，1H).
2-氨基-5-硝基喹啉在120℃下使450mg(2.2mmol)的2-氯-5-硝基喹啉、10ml的25％氨水和10ml的THF在壓力容器中攪拌8小時。反應物用NaCl溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相干燥(Na2SO4)並蒸發濃縮370mg的產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝6.9(br.s，2H)，7.0(d，1H)，7.65(t，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.35(d，1H).
2-乙醯基氨基-5-硝基喹啉360mg(1.9mmol)的2-氨基-5-硝基喹啉在室溫下與4ml(50mmol)的吡啶和2ml(21mmol)的乙酸酐混合15小時。將反應物傾倒在飽和NaHCO3溶液中，攪拌30分鐘，用飽和NaCl溶液稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。萃取液乾燥(Na2SO4)並蒸發濃縮410mg的黃色固體。
′H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，7.75(t，1H)，8.1(d，1H)，8.2(br.1H)，8.25(d，1H)，8.65(d，1H)，9.0(d，1H).
2-乙醯基氨基-5-氨基喹啉在室溫和氫氣氛下使400mg(1.7mmol)的2-乙醯基氨基-5-硝基喹啉和105mg的10％ Pd-C在20ml的乙酸乙酯-MeOH(3∶1)中攪拌4小時。過濾反應物，蒸發濃縮並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制210mg的產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝2.15(s，3H)，5.9(s，2H)，6.6(d，1H)，6.95(d，1H)，7.35(t，1H)，8.1(d，1H)，8.5(d，1H).
1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例20，使263mg(0.86mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和205mg(1.0mmol)的2-乙醯基氨基-5-氨基喹啉反應，以形成197mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.25(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.2(br.，1H)，3.3(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.3(br.，3H)，5.95(d，1H)，6.8(dd，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H)，8.3(m，2H).
MS(ES)m/e＝494.
實施例27 1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例21，將100mg(0.20mmol)的1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為79mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(d，1H)，2.85(d，1H)，3.2(dd，1H)，3.35(dd，1H)，4.4(br.，3H)，6.05(d，1H)，6.6(dd，2H)，6.75(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.4(t，1H)，7.95(d，1H)，8.2(d，1H)，8.35(br.1H).
MS(ES)m/e＝480.
實施例28 1-(2-氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇使535mg(1.05mmol)的1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在18ml的EtOH-THF(2∶1)中的溶液與12ml的3N氫氧化鈉溶液一起回流90分鐘。反應物用飽和NaCl稀釋並用乙酸乙酯萃取。萃取液乾燥(Na2SO4)並真空蒸發濃縮。在矽膠上用乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到380mg的黃色油狀產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(s，3H)，5.05(m，1H)，5.55(d，1H)，6.05(br.，1H)，6.25(s，2H)，6.6(d，1H)，6.75(d，1H)，6.9-7.2(m，3H)，7.85(d，1H).
MS(ES)m/e＝452.
實施例29 1-(2-氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例28，將48mg(0.1mmol)的1-(2-乙醯基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為21mg的產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.95(d，1H)，2.85(dd，1H)，3.05(d，1H)，5.05(m，1H)，5.6(d，1H)，6.25(s，2H)，6.6(d，1H)，6.7(m，2H)，6.8(m，1H)，6.95(dm，1H)，7.1(t，1H)，7.85(d，1H).
MS(ES)m/e＝438.
實施例30 1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-甲基氨基-5-硝基喹啉1.0g(4.8mmol)的2-氯-5-硝基喹啉和20ml的2M甲胺甲醇溶液在壓力容器中加熱8小時至120℃。添加甲苯後蒸發濃縮反應物。殘留物在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制580mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝3.1(d，3H)，4.95(br.，1H)，6.8(d，1H)，7.55(t，1H)，7.95(2d，2H)，8.6(d，1H).
2-乙醯基(甲基)氨基-5-硝基喹啉580mg(2.4mmol)的2-甲基氨基-5-硝基喹啉在室溫下與4ml(50mmol)的吡啶和2ml(21mmol)的乙酸酐混合15小時，然後在60℃下攪拌4.5小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，傾倒在飽和NaHCO3溶液中，攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯萃取。萃取液乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行純制660mg的黃色固體。
′H-NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H)，3.6(s，3H)，7.75(t，1H)，7.9(d，1H)，8.25(d，1H)，8.3(d，1H)，9.0(d，1H).
2-乙醯基(甲基)氨基-5-氨基喹啉在室溫和氫氣氛下使650mg(2.7mmol)的2-乙醯基(甲基)氨基-5-硝基喹啉和161mg的10％ Pd-C在25ml的乙酸乙酯中攪拌2小時。過濾反應物並蒸發濃縮490mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝2.2(s，3H)，3.5(s，3H)，4.2(br.，2H)，6.8(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5(t，1H)，8.2(d，1H).
1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例20，使576mg(1.9mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和480mg(2.2mmol)的2-乙醯基(甲基)氨基-5-氨基喹啉反應，以形成330mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(d，1H)，2.75(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.2(s，1H)，3.35(dd，1H)，3.5(s，3H)，3.85(s，3H)，4.3(m，1H)，6.1(d，1H)，6.8(dd，1H)，6.95(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3-7.5(m，3H)，8.0(d，1H).
MS(ES)m/e＝508.
實施例31 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例28，將83mg(0.16mmol)的1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為48mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(t，3H)，1.5(s，3H)，2.2(d，1H)，2.75(d，1H)，2.95(d，3H)，3.0(m，1H)，3.2(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，5.05(br.，1H)，5.75(d，1H)，6.5(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，7.65(d，1H).
MS(ES)m/e＝466.
實施例32 1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)-6，8-二溴喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在0℃下使200mg(0.39mmol)的1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在17ml的CH2Cl2中與7.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。室溫下15小時後，再添加7.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液並在室溫下攪拌20小時。反應物傾倒在飽和NaHCO3溶液中，用NaCl溶液和乙酸乙酯稀釋，攪拌15分鐘並用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行色譜純制，得到98mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(t，3H)，1.55(s，3H)，2.3(d，1H)，2.45(s，3H)，2.6(d，1H)，2.95(t，1H)，3.25(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.95(s，1H)，4.1(m，1H)，5.7(br.s，1H)，6.45(dd，1H)，6.6(td，1H)，6.9(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H).
MS(ES)m/e＝650，652，654(1∶2∶1)實施例33 1-(6，8-二溴-2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例28，將100mg(0.15mmol)的1-(2-(乙醯基(甲基)氨基)-6，8-二溴喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇轉化為97mg的產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.3(s，3H)，1.5(s，3H)，1.95(d，1H)，2.95(d，3H)，3.0(d，1H)，3.15(dd，1H)，4.4(m，1H)，6.15(s，1H)，6.65(m，2H)，6.75(td，1H)，6.85(dd，1H)，7.35d，1H)，7.55(d，1H)，7.8(s，1H)，9.55(s，1H).
實施例34 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在氫氣氛下使45mg(0.07mmol)的1-(6，8-二溴-2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇和50mg的10％ Pd-C在2ml中攪拌90分鐘。過濾反應物，並蒸發濃縮。在矽膠上用乙酸乙酯-MeOH進行柱色譜純制，得到19mg的產物。
′H-NMR([D]6-DMSO)δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9(d，1H)，2.8(d，3H und m，1H)，3.05(d，1H)，3.15(d，1H)，4.95(m，1H)，5.6(d，1H)，5.95(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.85(td，1H)，7.O(dd，1H)，7.05(t，1H)，7.8(d，1H)，9.7(s，1H).
MS(ES)m/e＝452.
實施例35 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇300mg(0.97mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和184mg(1.16mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉在10ml的乙酸中加熱6小時以上至125℃。冷卻至室溫後，與320mg(1.51mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉混合，然後攪拌16小時。再添加320mg(1.51mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉並攪拌2小時後，添加甲苯，然後真空蒸發濃縮。殘留物放入乙酸乙酯中，有機相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)進行色譜純制後，得到221mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.33(d，1H)，2.72(s，3H)，2.78(d，1H)，3.12(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.23(br.，1H)，6.01(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.94(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.41(t，1H)，7.46(d，1H)，7.88(d，1H).
實施例36 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇類似於實施例35，使153mg(0.34mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在17ml的CH2Cl2中與6.8ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-55％)進行色譜純制後，得到99mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.51(s，3H)，1.59(s，3H)，2.41(d，1H)，2.70(s，3H)，2.80(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.42(dd，1H)，4.32(br，1H)，6.06(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.80(ddd，1H)，7.09(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.35(t，1H)，7.42(d，1H)，7.87(d，1H).
實施例37 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺5-氨基喹啉-2-羧酸醯胺將840mg(4.16mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在70ml的7N氨甲醇溶液中。在40℃下攪拌3.5小時，然後在室溫下攪拌20小時。真空除去溶劑後，在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-10％)進行純制。得到690mg(理論值的88％)的產物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝6.11(s，2H)，6.78(d，1H)，7.27(d，1H)，7.51(t，1H)，7.70(s，1H)，7.96(d，1H)，8.20(s，1H)，8.68(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸醯胺在水分離器中使290mg(1.55mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸醯胺、616mg(2.0mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和3.80ml的濃乙酸在30ml甲苯中的溶液回流20小時。真空除去溶劑。殘留物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)進行純制後，得到438mg(理論值的59％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(s，3H)，1.53(s，3H)，2.20(d，1H)，3.33(d，1H)，3.77(s，3H)，6.31(s，1H)，6.48-6.55(m，1H)，6.70-6.75(m，3H)，7.59(s，1H)，7.70(t，1H)，7.82(br，1H)，7.98(d，1H)，8.31(br，1H)，8.82(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺將253mg(0.53mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺溶解在10ml的四氫呋喃-甲醇(50％)中，然後與101mg(2.65mmol)的硼氫化鈉混合。20小時後，真空除去溶劑。殘留物隨後由乙酸乙酯-甲醇中重結晶，並在矽膠上己烷-乙酸乙酯(0-50％)對經過蒸發濃縮的母液進行純制，得到116mg(理論值的46％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.05(d，1H)，2.91-2.96(m，2H)，3.07(d，1H)，3.78(s，3H)，5.59(t，1H)，5.99(s，1H)，6.02(d，1H)，6.91-7.06(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.46(t，1H)，7.72(br，1H)，8.03(d，1H)，8.21(br，1H)，8.49(d，1H).
實施例38 5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺將220mg(0.46mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺溶解在5.0ml的二氯甲烷中，並與9.2ml的1N三溴化硼二氯甲烷溶液混合。室溫下20小時後，通過添加甲醇使反應停止。真空除去溶劑，殘留物放入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到60mg(理論值的28％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.98(dd，1H)，3.16-3.20(m，2H)，5.52(br，1H)，5.99(br，1H)，6.68(dd，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.45(t，1H)，7.71(s，1H)，8.03(d，1H)，8.21(s，1H)，8.46(d，1H)，9.73(s，1H).
實施例39 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸腈將220mg(0.46mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺和1.80ml(3.2mmol)的三乙胺溶解在18ml的二氯甲烷中，並與0.44ml(1.38mmol)的三氟乙酸酐混合。2分鐘後，通過添加水使反應停止。用乙酸乙酯萃取3次，而合併的有機相用1N氫氧化鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上乾燥後，真空除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制，得到190mg(理論值的90％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.30(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.69(s，1H)，6.38-6.43(m，1H)，6.59-6.60(m，2H)，6.80(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.65(t，1H)，7.74(d，1H)，8.03(d，1H)，8.44(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈類似於實施例37，使90mg(0.2mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸腈與31mg(0.8mmol)的鈉在5.0ml的甲醇和1.0ml的四氫呋喃中反應。經過後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到50mg(理論值的54％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.05(d，1H)，2.88-3.11(m，3H)，3.78(s，3H)，5.82-5.84(m，1H)，5.94(s，1H)，6.14(d，1H)，6.89-7.09(m，3H)，7.31(d，1H)，7.54(t，1H)，7.93(d，1H)，8.61(d，1H).
實施例40 8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺8-氨基喹啉-2-羧酸醯胺類似於實施例37，使120mg(0.59mmol)的8-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯與10ml的7N氨甲醇溶液反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行純制後，得到79mg(理論值的72％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝6.51(br，2H)，6.84(d，1H)，7.04(d，1H)，7.35(t，1H)，7.58(br，1H)，8.03(d，1H)，8.27(d，1H)，8.87(br，1H).
8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸醯胺類似於實施例37，使535mg(2.86mmol)由5-和8-氨基喹啉-2-羧酸醯胺組成的混合物與1.06g(3.43mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在4.50ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。40小時後，在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-40％)進行純制，得到624mg(理論值的46％)所希望的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.60(s，3H)，2.27(d，1H)，3.46(d，1H)，3.70(s，3H)，5.08(s，1H)，5.60(br，1H)，6.34-6.48(m，2H)，6.83(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.65-7.78(m，2H)，8.32(s，2H).
8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺703mg(1.47mmol)的8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺在10ml的甲醇和5.0ml的四氫呋喃中與449mg(11.8mmol)的硼氫化鈉混合。16小時後，溶劑蒸發濃縮，殘留物放入水和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，而合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)以及二氯甲烷-甲醇(0-7％)進行純制後，得到358mg(理論值的51％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，3H)，1.58(s，3H)，2.10(d，1H)，2.86(d，1H)，3.13(d，2H)，3.76(s，3H)，5.87(s，1H)，6.24(d，1H)，6.81-6.97(m，3H)，7.06-7.11(m，2H)，7.32(t，1H)，7.76(br，1H)，8.06(d，1H)，8.31(d，1H)，8.45(br，1H).
實施例41 8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈185mg(0.386mmol)的8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺在5.0ml的二甲基甲醯胺中與397mg(2.80mmol)的五氧化二磷混合。室溫下5天後，過濾出不溶的組分。濾液用乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，然後蒸發濃縮溶劑。高真空下除去二甲基甲醯胺。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)進行純制後，得到102mg(理論值的57％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.99(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.03(d，1H)，3.13(dd，1H)，3.79(s，3H)，6.16-6.17(m，2H)，6.23(d，1H)，6.76-6.79(m，2H)，7.01(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.43(t，1H)，7.96(d，1H)，8.44(d，1H).
實施例42 1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-氯-5-硝基喹啉將10.0g(61.1mmol)的2-氯喹啉溶解在34ml的濃硫酸中，0℃下，分批添加8.4g(76.4mmol)的硝酸鉀。室溫下20小時後，反應混合物傾倒在冰水中，而含水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並在硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)進行色譜純制後，得到5.06g(理論值的40％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.62(d，1H)，7.84(t，1H)，8.33(d，1H)，8.39(d，1H)，8.98(d，1H).
5-硝基-2-乙烯基喹啉5.06g(24.5mmol)的2-氯-5-硝基喹啉、1.26g(4.9mmol)的三苯基膦和8.0g(25.2mmol)的三正丁基乙烯基錫溶解在60ml的甲苯中。添加2.75g(2.5mmol)的三(二亞苄基丙酮)二鈀後，使反應混合物回流20小時。在Celite上過濾並用乙酸乙酯洗滌。濾液與飽和氯化銨溶液混合。用乙酸乙酯萃取，而合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑並隨後在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(5-20％)進行色譜純制後，得到3.05g(理論值的62％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.78(d，1H)，6.40(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.75-7.81(m，2H)，8.28-8.38(m，2H)，8.95(d，1H).
2-乙基喹啉-5-基胺將1.0g(5.0mmol)的5-硝基-2-乙烯基喹啉溶解在30ml的乙酸乙酯中。添加100mg的鈀—炭和50mg的碳酸鈉後，使反應混合物在室溫和氫氣氛下攪拌20小時。在Celite上過濾並用乙酸乙酯洗滌。真空除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)、以及乙酸乙酯-甲醇(0-30％)進行色譜純制後，得到720mg(理論值的84％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.29(t，3H)，2.86(q，2H)，5.87(br，2H)，6.63(d，1H)，7.09(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，8.41(d，1H).
1-(2-乙基喹啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例37，使334mg(1.94mmol)的2-乙基喹啉-5-基胺與500mg(1.62mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛在2.20ml的濃乙酸和15ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到600mg(理論值的80％)相應的亞胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，3H)，1.41(t，3H)，1.57(s，3H)，2.30(d，1H)，3.03(q，2H)，3.42(d，1H)，3.80(s，3H)，4.88(s，1H)，6.40-6.56(m，3H)，6.81(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.92(d，1H)，8.20(d，1H).
1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在0℃下使600mg(1.3mmol)的1-(2-乙基喹啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在5.0ml的甲醇中與197mg(5.2mmol)的硼氫化鈉混合。室溫下2小時後，添加水，然後真空除去甲醇。含水相用二氯甲烷萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，然後真空除去溶劑。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到400mg(理論值的66％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(t，3H)，1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.33(d，1H)，2.78(d，1H)，2.98(q，2H)，3.13(dd，1H)，3.19(br，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.24(br，1H)，6.01(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.91(d，1H).
實施例43 1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在0℃下使230mg(0.49mmol)的1-(2-乙基喹啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在4.5ml的二氯甲烷中與7.30ml(7.30mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室溫下23小時後，通過添加30ml的甲醇使反應停止。使反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後真空除去溶劑。在矽膠上用乙酸乙酯-甲醇(0-10％)進行色譜純制後，得到60mg(理論值的27％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.29(t，3H)，1.40(s，3H)，1.56(s，3H)，1.93(d，1H)，2.87(q，2H)，2.95(d，1H)，3.08-3.20(m，2H)，5.34(br，1H)，5.89(d，1H)，5.96(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.83-6.88(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.27-7.34(m，2H)，8.18(d，1H)，9.73(s，1H).
實施例44 1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇1-(喹啉-5-基亞氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例37，使362mg(2.5mmol)的5-氨基喹啉與640mg(2.09mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛和2.80ml的濃乙酸在19ml的甲苯中反應。6小時後，在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制，並得到810mg(理論值的90％)的產物。
MS(ES+)m/z(r.I.％)＝433(M+1，100)1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇如實施例1所述，使810mg(1.87mmol)的1-(喹啉-5-基亞氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與288mg(7.61mmol)的硼氫化鈉在6.0ml的甲醇和3.0ml的四氫呋喃中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到660mg(理論值的81％)的產物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.85-0.99(m，4H)，2.19(d，1H)，2.32(d，1H)，3.19-3.29(m，2H)，3.70(s，3H)，3.83(s，1H)，4.47(t，1H)，6.31(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.84(ddd，1H)，7.06(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.46-7.52(m，2H)，8.05(d，1H)，8.87(dd，1H).
實施例45 1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-羥基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例38，使330mg(0.76mmol)的1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與3.80ml(3.80mmol)的1M三溴化硼溶液在6.90ml的二氯甲烷中反應。2小時後，使反應停止。由乙酸乙酯和甲醇中重結晶，得到292mg(理論值的91％)的產物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.63-0.65(m，1H)，0.79-0.84(m，3H)，1.97(d，1H)，2.62(d，1H)，3.35(m，2H)，5.93(br，1H)，6.26(br，1H)，6.42(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.64(td，1H)，6.91(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.71(t，1H)，7.83(dd，1H)，9.08-9.12(m，2H)，9.34(s，1H).
實施例46 3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例1，使352mg(2.23mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉與650mg(2.12mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛和2.80ml的濃乙酸在19ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到870mg(理論值的92％)的產物。
MS(ES+)m/z(r.I.％)＝447(M+1，100)3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例37使870mg(1.95mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與96mg(2.53mmol)的硼氫化鈉在6.0ml的甲醇和3.0ml的四氫呋喃中反應。由己烷和乙酸乙酯中重結晶，得到790mg(理論值的90％)的產物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.83-0.97(m，4H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，2.72(s，3H)，3.21-3.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.79(s，1H)，4.41(t，1H)，6.25(dd，1H)，6.61(dd，1H)，6.86(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.43-7.44(m，2H)，7.94(d，1H).
實施例47 3-[1-(5-氟-2-羥基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例38，使395mg(0.88mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與4.30ml(4.3mmol)的1M三溴化硼溶液在8.0ml的二氯甲烷中反應。0℃下1小時後，使反應停止。隨後由乙酸乙酯、丙酮和甲醇中重結晶，得到257mg(理論值的67％)的產物。
MS(ES+)m/z(r.I.％)＝435(M+1，100).
實施例48 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇2-(三氟甲基)喹啉根據文獻中的說明(Baraznenok，I.L.，Nenajdenko，V.G.，Balenkova，E.S.Eur.J.Org.Chem.1999，937-941)，使1.2g(7.18mmol)的(E)-4-(二甲基氨基)-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮與2.03g(7.18mmol)的三氟乙酸酐和1.30ml(14.36mmol)的苯胺在72ml的1，2-二氯乙烷、然後在36ml的二甲苯中反應。經過後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到1.01g(理論值的71％)的產物。
5-硝基-2-(三氟甲基)喹啉將1.52g(7.7mmol)的2-(三氟甲基)喹啉溶解在7.90ml的濃硫酸中，然後在0℃下分批地添加1.47g的硝酸鉀。室溫下20小時後，將反應溶液傾倒在冰/水中。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)進行色譜純制，得到390mg(理論值的21％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92-8.00(m，2H)，8.53-8.58(m，2H)，9.26(d，1H).
5-氨基-2-(三氟甲基)喹啉將390mg(1.61mmol)的5-硝基-2-(三氟甲基)喹啉溶解在13ml的甲醇中。添加39mg的鈀—炭和19mg的碳酸鉀後，使反應混合物在室溫和氫氣氛下攪拌20小時。在Celite上過濾並用乙酸乙酯洗滌。真空除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到250mg(理論值的73％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.28(br，2H)，6.92(d，1H)，7.58-7.69(m，3H)，8.36(d，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基亞氨基)戊烷-2-醇類似於實施例37，使250mg(1.18mmol)的5-氨基-2-(三氟甲基)喹啉與438mg(1.42mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.30ml的濃乙酸在20ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％進行色譜純制後)，得到500mg(理論值的84％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.38(s，3H)，1.58(s，3H)，2.31(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.75(s，1H)，6.39-6.45(m，1H)，6.51-6.58(m，2H)，6.82(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.64(t，1H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，8.49(d，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)-喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇類似於實施例37，使500mg(0.99mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基亞氨基)-戊烷-2-醇與154mg(4.04mmol)的硼氫化鈉在5.0ml的甲醇中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到420mg(理論值的84％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，3H)，1.55(s，3H)，2.42(d，1H)，2.74(d，1H)，3.03(s，1H)，3.16(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.52-7.65(m，3H)，8.14(d，1H).
實施例49 4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)-喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇在室溫下使100mg(0.20mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇在2.0ml的二氯甲烷中與4.0ml(4.0mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室溫下20小時後，通過添加20ml的甲醇使反應停止。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後真空除去溶劑。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到79mg(理論值的80％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.45(d，1H)，2.76(d，1H)，3.21-3.27(m，2H)，3.42(dd，1H)，4.43(br，1H)，5.60(br，1H)，6.23(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.75-6.87(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.51-7.65(m，3H)，8.14(d，1H).
實施例50 1-(2-(乙醯氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇1-(1，2-二羥基乙基)-5-硝基喹啉在0℃下將336mg(2.5mmol)的N-甲基嗎啉-N-氧化物水合物和10.22ml的四氧化鋨異丙醇溶液添加至由3.18g(15.88mmol)的5-硝基-2-乙烯基喹啉在140ml的丙酮和21ml的水中組成的溶液內，反應混合物在室溫下攪拌24小時。真空除去溶劑，並將殘留物放入乙酸乙酯中。有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。含水相重複用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制，得到1.64g(理論值的44％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.62-3.81(m，2H)，4.78-4.84(m，2H)，5.76(d，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.37-8.42(m，2H)，8.83(d，1H).
5-硝基喹啉-2-甲醛將2.99g(14.0mmol)的高碘酸鈉添加至由1.64g(7.0mmol)的1-(1，2-二羥基乙基)-5-硝基喹啉在42ml的四氫呋喃和7.0ml的水組成的溶液中。室溫下20小時後，添加乙酸乙酯，而有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鈉上乾燥，除去溶劑，並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到1.40g(理論值的99％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.94(t，1H)，8.24(d，1H)，8.53(d，1H)，8.58(d，1H)，9.18(d，1H)，10.24(s，1H).
2-(羥基甲基)-5-硝基喹啉將700mg(3.46mmol)的5-硝基喹啉-2-甲醛溶解在13ml的甲醇和7.0ml的四氫呋喃，然後在0℃下與523mg(13.9mmol)的硼氫化鈉混合。
5小時後，通過添加水使反應停止。真空除去溶劑，殘留物放入二氯甲烷和水中，含水相用萃取二氯甲烷，而合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到390mg(理論值的55％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.13(br，1H)，4.99(s，2H)，7.55(d，1H)，7.82(t，1H)，8.36-8.41(m，2H)，8.99(d，1H).
2-(乙醯氧基甲基)-5-硝基喹啉在室溫下攪拌390mg(1.91mmol)的2-(羥基甲基)-5-硝基喹啉和2.5ml的乙酸酐在5.0ml的吡啶中的溶液共20小時。與甲苯重複進行共同蒸發，並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到410mg(理論值的87％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.23(s，3H)，5.42(s，2H)，7.70(d，1H)，7.81(t，1H)，8.37-8.40(m，2H)，9.02(d，1H).
2-(乙醯氧基甲基)-5-氨基喹啉在氫氣氛下，在410mg的Raney鎳存在下，使410mg(1.67mol)的2-(乙醯氧基甲基)-5-硝基喹啉在61ml丙酮中的溶液攪拌2小時。在Celite上進行抽濾，然後用丙酮重新洗滌。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)進行色譜純制，得到230mg(理論值的64％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.19(s，3H)，4.20(br，2H)，5.37(s，2H)，6.81(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.51-7.53(m，2H)，8.19(d，1H).
1-(2-(乙醯氧基甲基)喹啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例37，使230mg(1.06mmol)的2-(乙醯氧基甲基)-5-氨基喹啉與273mg(0.88mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.20ml的濃乙酸在20.0ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到360mg(理論值的81％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.21(s，3H)，2.32(d，1H)，3.44(d，1H)，3.79(s，3H)，4.84(s，1H)，5.40(s，2H)，6.42-6.56(m，3H)，6.82(dd，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.95(d，1H)，8.31(d，1H).
1-(2-(乙醯氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇使170mg(0.34mmol)的1-(2-(乙醯氧基甲基)喹啉-5-基亞氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在1.5ml的甲醇和0.8ml的四氫呋喃中的溶液與53mg(1.38mmol)的硼氫化鈉混合。室溫下3小時後，通過添加水使反應停止。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌並在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制，得到94mg(理論值的55％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.19(s，3H)，2.35(d，1H)，2.77(d，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.31(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.28(dd，1H)，5.36(s，2H)，6.07(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.99(d，1H).
實施例51 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇使170mg(0.34mmol)的1-(2-(乙醯氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與53mg(1.38mmol)的硼氫化鈉在1.5ml的甲醇和0.8ml的四氫呋喃中反應，得到43mg(理論值的27％)的產物(參見實施例14)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.35(d，1H)，2.77(d，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.32(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.41(br，1H)，4.89(s，2H)，6.07(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.95(d，1H).
實施例52 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在室溫下使290mg(0.62mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在7.0ml的二氯甲烷中與12.5ml(12.5mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室溫下20小時後，通過添加甲醇使反應停止。真空除去溶劑，殘留物放入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，而合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-10％)進行純制後，的160mg(理論值的51％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，1.93(d，1H)，2.94(dd，1H)，3.09-3.21(m，2H)，4.67(d，2H)，5.34-5.37(m，1H)，5.51(t，1H)，5.91(d，1H)，5.98(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.81-6.87(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.32(t，1H)，7.54(d，1H)，8.28(d，1H)，9.74(s，1H).
實施例53 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在0℃下，分批地將2.8g(mmol)的硝酸鉀添加至3.5g(20.21mmol)喹啉-2-羧酸在12ml濃硫酸中的溶液內。室溫下4天後，將反應混合物傾倒在冰水中。抽濾出沉澱的固體，用少量的水洗滌，然後在高真空下乾燥。將粗產物溶解在50ml的甲醇中。添加10ml的濃硫酸後，反應溶液回流4小時，然後在室溫下攪拌36小時。反應溶液蒸發濃縮至原體積的三分之一，然後添加至冰水中。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、接著用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並真空除去溶劑。將粗產物溶解在80ml的甲醇-丙酮(50％)中並與鈀—炭和碳酸鉀混合。在室溫和氫氣氛下攪拌20小時。在Celite上抽濾並用丙酮洗滌後，真空除去溶劑，而殘留物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯(0-60％)進行純制。得到850mg(理論值的27％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.07(s，3H)，6.90(d，1H)，7.58(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(d，1H)，8.33(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例37，使200mg(1.0mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯與371mg(1.2mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.10ml的濃乙酸在20ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到420mg(理論值的85％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.38(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.10(s，3H)，4.79(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.53-6.56(m，2H)，6.81(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.60(t，1H)，8.18(d，1H)，8.23(d，1H)，8.45(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例40，使420mg(0.85mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在10ml的甲醇中，然後與130mg(3.41mmol)的硼氫化鈉混合。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到75mg(理論值的18％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.36(d，1H)，2.78(d，1H)，3.04(s，1H)，3.15(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.08(s，3H)，4.35(dd，1H)，6.16(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.71(d，1H)，8.11(s，2H).
實施例54 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸使60mg(0.12mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯在10ml甲醇中的溶液與0.5ml(0.5mmol)的1N氫氧化鈉溶液混合。2.5小時後，真空除去溶劑，而殘留物在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(6-25％)進行純制。得到47mg(理論值的82％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，3H)，1.54(s，3H)，2.04(d，1H)，2.91-3.06(m，3H)，3.75(s，3H)，5.49(br，1H)，5.94(d，1H)，6.11(br，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.07(dd，1 H)，7.34(t，1H)，7.44(d，1H)，8.00(d，1H)，8.38(d，1H).
實施例55 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基醯胺
5-氨基喹啉-2-羧酸甲基醯胺將76mg(0.376mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在10ml的2.0M甲胺甲醇溶液中。回流90分鐘並在室溫下另外16小時後，減壓除去溶劑，而殘留物在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)進行純制。得到72mg(理論值的95％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.87(d，3H)，6.10(s，2H)，6.77(d，1H)，7.27(d，1H)，7.51(t，1H)，7.95(d，1H)，8.68(d，1H)，8.79-8.80(m，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基醯胺類似於實施例37，使220mg(1.08mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸-甲基醯胺與550mg(1.78mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和3.0ml的濃乙酸在30ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行色譜純制後，得到259mg(理論值的48％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，2.29(d，1H)，3.11(d，3H)，3.48(d，1H)，3.81(s，3H)，4.81(s，1H)，6.46-6.49(m，2H)，6.57(dd，1H)，6.78(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.56(t，1H)，7.95(d，1H)，8.23(br，1H)，8.34(d，1H)，8.46(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基醯胺將155mg(0.315mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基醯胺溶解在10ml的乙醇中，然後與0.09ml(0.4mmol)的四乙酸鈦和94mg(2.6mmol)的硼氫化鈉混合。5小時通過添加飽和氯化鈉溶液和乙酸乙酯使反應停止。過濾不溶性的成分。濾液用乙酸乙酯萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，然後真空除去溶劑。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)進行色譜純制後，得到110mg(理論值的71％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，1H)，2.86-2.97(m，5H)，3.07(dd，1H)，3.78(s，3H)，5.98(s，1H)，6.03(d，1H)，6.86-7.05(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.46(t，1H)，8.03(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(q，1H).
實施例56 5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基醯胺類似於實施例38，使97mg(0.197mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基醯胺與8.0ml(8.0mmol)的1M三溴化硼溶液反應。經過後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行純制後，得到18mg(理論值的18％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.87(d，3H)，2.97(dd，1H)，3.13-3.20(m，2H)，5.51-5.54(m，1H)，5.98(s，1H)，6.04(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.45(t，1H)，8.03(d，1H)，8.46(d，1H)，8.80-8.82(m，1H)，9.72(br，1H).
實施例57 4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例1，使250mg(1.24mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯與484mg(1.49mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.40ml的濃乙酸在20ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到500mg(理論值的79％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.36(s，3H)，1.58(s，3H)，2.28(d，1H)，3.45(d，1H)，3.84(s，3H)，4.11(s，3H)，4.79(s，1H)，6.38(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.00(d，1H)，7.52(s，1H)，7.65(dd，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.48(d，1H).
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例40，將200mg(0.39mmol)的5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在5.0ml的甲醇中並與60mg(1.56mmol)的硼氫化鈉混合。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行色譜純制後，得到70mg(理論值的37％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，2.04(d，1H)，2.82-2.91(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.81(s，3H)，4.67(d，2H)，5.39-5.42(m，1H)，5.49(t，1H)，5.87(d，1H)，5.95(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.17(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.53-7.55(d，1H)，8.29(d，1H).
實施例58 4-(4-氯-2-羥基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例38，使110mg(0.23mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與4.60ml(4.60mmol)的1M三溴化硼溶液反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制後，得到54mg(理論值的50％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，3H)，1.57(s，3H)，1.94(d，1H)，2.91(dd，1H)，3.04-3.13(m，2H)，4.67(d，2H)，5.34-5.37(m，1H)，5.50(t，1H)，5.87(d，1H)，5.97(s，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.16(d，1H)，7.34(t，1H)，7.53(d，1H)，8.27(d，1H)，10.20(s，1H).
實施例59 4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯將224mg(0.69mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和195mg(0.96mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在20ml的甲苯中。添加5.0ml的濃乙酸後，在水分離器中回流16小時。除去溶劑後，將殘留物放入10ml的四氫呋喃中，添加0.3ml(1.4mmol)的四乙酸鈦，然後使反應混合物重新回流。除去溶劑並在矽膠上用己烷/乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到120mg(理論值的33％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.51(t，3H)，1.57(s，3H)，2.99(d，1H)，3.49(d，1H)，3.81(s，3H)，4.57(q，2H)，4.83(s，1H)，6.52-6.58(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.51(s，1H)，7.61(t，1H)，8.18-8.26(m，2H)，8.46(d，1H).
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例40，使120mg(0.23mmol)的5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸乙基酯與35mg(0.92mmol)的硼氫化鈉反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制後，得到61mg(理論值的55％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，2.82(d，1H)，3.05-3.16(m，2H)，3.29-3.36(m，1H)，4.23-4.26(m，1H)，4.32-4.52(br，1H)，4.88(s，2H))，6.04-6.06(m，1H)，6.79(d，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.36(d，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.95(d，1H).
實施例60 3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-羥基-2-(三氟甲基)亞丙基氨基}喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例37，使306mg(1.2mmol)的5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙醛與170mg(0.84mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在4.0ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行純制後，得到204mg(理論值的49％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.61-0.68(m，1H)，0.76-0.80(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)，1.06-1.12(m，1H)，2.16(d，1H)，2.90(d，1H)，3.84(s，3H)，4.10(s，3H)，4.82(s，1H)，6.58(d，1H)，6.63-6.66(m，2H)，6.75(d，1H)，7.63(t，1H)，7.74(s，1H)，8.19-8.26(m，2H)，8.60(d，1H).
3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例40，使200mg(0.41mmol)的5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-2-羥基-2-(三氟甲基)亞丙基氨基}-喹啉-2-羧酸甲基酯與156mg(4.1mmol)的硼氫化鈉反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)進行純制後，得到119mg(理論值的63％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.58-0.61(m，1H)，0.78-0.91(m，3H)，1.90(d，1H)，2.65(d，1H)，3.17-3.18(m，2H)，3.61(s，3H)，4.68(d，2H)，5.31(t，1H)，5.51(t，1H)，5.97(s，1H)，6.13(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.38(t，1H)，7.54(d，1H)，8.37(d，1H).
實施例61 3-[1-(5-氟-2-羥基苯基)環丙-1-基]-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇類似於實施例38，使100mg(0.22mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)環丙-1-基]-1-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇與4.40ml(4.40mmol)的1M三溴化硼溶液反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制後，得到50mg(理論值的50％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.66-0.73(m，1H)，0.83-0.88(m，3H)，2.04(d，1H)，2.54(d，1H)，3.24-3.26(m，2H)，4.68(d，2H)，5.32(t，1H)，5.51(t，1H)，5.95(s，1H)，6.23(d，1H)，6.60(d，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.94(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.39(t，1H)，7.54(d，1H)，8.33(d，1H)，9.49(s，1H).
實施例62
4-(7-氯苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇5-[4-(7-氯苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例37，使70mg(0.21mmol)的4-(7-氯苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛與50mg(0.25mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在0.5ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到60mg(理論值的55％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.52(s，3H)，2.34(d，1H)，3.08(d，1H)，4.11(s，3H)，4.83(s，1H)，5.94(s，1H)，6.02(s，1H)，6.37(d，1H)，6.54(t，1H)，7.58-7.70(m，2H)，8.20-8.26(m，2H)，8.57(d，1H).
4-(7-氯苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例40，使60mg(0.11mmol)的5-[4-(7-氯苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯與18mg(0.46mmol)的硼氫化鈉反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制後，得到21mg(理論值的39％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，3H)，1.53(s，3H)，2.11(d，1H)，2.55(d，1H)，3.01-3.19(m，2H)，4.67(d，2H)，5.42-5.46(m，1H)，5.50(t，1H)，5.98-6.08(m，4H)，6.86(s，2H)，7.18(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55(d，1H)，8.32(d，1H).
實施例63 4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇5-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯類似於實施例37，使160mg(0.47mmol)的4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛與116mg(0.57mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在1.0ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到110mg(理論值的45％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(s，3H)，1.55(s，3H)，2.27(d，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.35(d，1H)，4.11(s，3H)，4.42-4.58(m，2H)，4.79(s，1H)，6.58(s，1H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.61-7.67(m，2H)，8.21(d，1H)，8.27(d，1H)，8.47(d，1H).
4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-(2-(羥基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例40，110mg(0.21mmol)的5-[4-(5-氯-2，3-二氫苯並呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯與32mg(0.84mmol)的硼氫化鈉反應。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-30％)進行純制後，得到68mg(理論值的65％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，2.03(d，1H)，2.77(d，1H)，2.85-3.12(m，4H)，5.32-5.36(m，1H)，5.51(t，1H)，5.96(d，1H)，6.02(s，1H)，7.03(s，1H)，7.07(s，1H)，7.18(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54(d，1H)，8.29(d，1H).
實施例64 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氧基]喹啉-2-羧酸二乙基醯胺5-氨基喹啉-2-羧酸二乙基醯胺使1.06g(7.95mmol)氯化鋁在35ml甲苯中的懸浮液與1.70ml(15.7mmol)的二乙基胺混合，同時用冰冷卻。室溫下1小時後，添加350mg(1.73mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯，然後在40℃下攪拌反應混合物5小時。通過添加水使反應停止。用二氯甲烷萃取，而合併的有機相在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用二氯甲烷-甲醇(0-10％)進行純制，得到210mg(理論值的50％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.11(t，3H)，1.19(t，3H)，3.27(q，2H)，3.48(q，2H)，6.06(s，2H)，6.74(d，1H)，7.17(d，1H)，7.42-7.47(m，2H)，8.61(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基醯胺210mg(0.86mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸二乙基醯胺、266mg(0.86mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和0.36ml(1.73mmol)四乙酸鈦在15ml四氫呋喃中的溶液於室溫下攪拌1小時，然後在80℃下再攪拌3小時。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行純制後，230mg(理論值的52％)得到的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.23(t，3H)，1.33(t，3H)，1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，3.38-3.50(m，3H)，3.63(q，2H)，3.81(s，3H)，4.82(s，1H)，6.43-6.50(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.55(t，1H)，7.68(d，1H)，7.99(d，1H)，8.39(d，1H).
5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基醯胺230mg(0.45mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基醯胺和0.132ml(0.58mmol)四乙酸鈦在14ml乙醇中的溶液與135mg(3.55mmol)的硼氫化鈉混合。室溫下6小時後，通過添加飽和氯化鈉溶液和乙酸乙酯使反應停止。在Celite上抽濾出形成的沉澱物。濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)進行純制，得到220mg(92％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，1.31(t，3H)，1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.34(d，1H)，2.78(d，1H)，3.13(dd，1H)，3.19(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.41(q，2H)，3.60(q，2H)，3.84(s，3H)，4.33-4.37(m，1H)，6.08(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.55(d，1H)，8.03(d，1H).
實施例65 5-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸二乙基醯胺使210mg(0.39mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基醯胺與7.8ml(7.8mmol)的1M三溴化硼溶液在二氯甲烷中混合。室溫下20小時後，通過添加水使反應停止。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到56mg(28％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(t，3H)，1.19(t，3H)，1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.96(dd，1H)，3.11-3.29(m，4H)，3.48(q，2H)，5.48-5.52(m，1H)，5.97(s，1H)，6.01(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.79-6.85(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.41(t，1H)，7.51(d，1H)，8.40(d，1H)，9.73(s，1H).
實施例66
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇2-溴甲基-5-硝基喹啉800mg(4.25mmol)5-硝基-2-甲基喹啉在20ml四氯甲烷中的溶液與11mg(0.04mmol)的過氧化苯甲醯和794mg(4.46mmol)的N-溴琥珀醯亞胺混合。反應混合物在UV光存在下回流8小時。過濾掉不溶性的成分，並蒸發濃縮濾液。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到320mg(理論值的28％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.72(s，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.35-8.39(m，2H)，9.02(d，1H).
2-(嗎啉-4-基甲基)-5-硝基喹啉將460mg(1.72mmol)的2-溴甲基-5-硝基喹啉和0.54ml(6.2mmol)的嗎啉溶解在150ml的甲苯中。添加1.07g(7.74mmol)的碳酸鉀後，使反應混合物回流2小時。過濾掉碳酸鉀，並蒸發濃縮濾液。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到190mg(理論值的40％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.55-2.58(m，4H)，3.74-3.77(m，4H)，3.86(s，2H)，7.78(t，1H)，7.87(d，1H)，8.33-8.39(m，2H)，8.95(d，1H).
5-氨基-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉將190mg(0.7mmol)的2-(嗎啉-4-基甲基)-5-硝基喹啉溶解在10ml的甲醇中。添加19mg的鈀—炭和19mg的碳酸鉀後，在室溫和氫氣氛下使反應混合物攪拌4小時。在Celite上過濾並用乙酸乙酯洗滌。真空除去溶劑並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-100％)進行色譜純制，得到134mg(理論值的79％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.55-2.57(m，4H)，3.73-3.76(m，4H)，3.82(s，2H)，4.18(br，2H)，6.79(d，1H)，7.45-7.59(m，3H)，8.14(d，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基亞氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例37，使180mg(0.74mmol)的5-氨基-2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉與274mg(0.89mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0.8ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到220mg(理論值的56％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.29(d，1H)，2.55-2.58(m，4H)，3.46(d，1H)，3.75-3.77(m，4H)，3.80(s，3H)，3.85(s，2H)，4.88(s，1H)，6.38-6.45(m，2H)，6.53(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.67(d，1H)，7.94(d，1H)，8.28(d，1H).
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例40，將220mg(0.41mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇溶解在10ml的甲醇中並與315mg(8.25mmol)的硼氫化鈉混合。經後處理和純制後，得到109mg(理論值的50％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.34(d，1H)，2.52-2.55(m，4H)，2.77(d，1H)，3.09-3.16(m，2H)，3.31(dd，1H)，3.72-3.75(m，4H)，3.81(s，2H)，3.85(s，3H)，4.26-4.29(m，1H)，6.05(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.39-7.56(m，3H)，7.94(d，1H).
實施例67 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例38，使80mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(嗎啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與3.0ml(3.0mmol)的1M三溴化硼溶液在二氯甲烷中混合。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)進行純制後，得到53mg(理論值的68％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，3H)，1.56(s，3H)，2.40-2.43(m，4H)，2.93(dd，1H)，3.09-3.20(m，2H)，3.58-3.61(m，4H)，3.69(s，2H)，5.33-5.37(m，1H)，5.93(d，1H)，5.96(br，1H)，6.72(dd，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.32(t，1H)，7.51(d，1H)，8.24(d，1H)，9.74(br，1H).
實施例68 5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸醯胺
5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亞戊基氨基]-喹啉-2-羧酸醯胺類似於實施例37，使160mg(0.87mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸醯胺與341mg(1.05mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0.96ml的濃乙酸和20ml的甲苯中反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到340mg(理論值的79％)的產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.37(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，3.44(d，1H)，3.84(s，3H)，4.80(s，1H)，5.71(br，1H)，6.39(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.99(d，1H)，7.51(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.07(br，1H)，8.33(d，1H)，8.49(d，1H).
5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸醯胺類似於實施例40，將340mg(0.69mmol)的5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基氨基]喹啉-2-羧酸醯胺溶解在10ml的甲醇中並與110mg(2.89mmol)的硼氫化鈉混合數次。經後處理並在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)進行純制後，得到280mg(理論值的82％)的產物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，1H)，2.85-3.06(m，3H)，3.81(s，3H)，5.57-5.61(m，1H)，5.96(s，1H)，6.00(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.46(t，1H)，7.71(br，1H)，8.04(d，1H)，8.21(br，1H)，8.48(d，1H).
實施例69 5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮a.2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯在添加2ml的濃硫酸之後，使20g(110.4mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸在100ml的甲醇中回流10小時。抽濾出在冷卻期間形成的產物並乾燥。蒸發濾液至幹，固體殘留物放入乙酸乙酯中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。在Na2SO4上乾燥後，得到另外的產物。總共得到16.4g(76.3％)所希望的化合物。
b.5-硝基異香豆素在130℃下使16.4g(84.03mmol)在上述步驟a中描述的化合物與26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在85ml的二甲基甲醯胺中一起攪拌12小時。在旋轉蒸發器中蒸發成溶劑，殘留物放入甲基-叔丁基醚中，並用水洗滌3次。用飽和NaCl溶液洗滌後，乾燥有機相。過濾出乾燥劑並旋轉蒸發出溶劑後，殘留物在矽膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離出8.73g(54.5％)所希望的化合物。
MS(CI)m/e(相對強度)209(M+18，52)，191(M+，29)，179(100)
c.5-硝基異喹啉-1(2H)-酮將2.51g(13.13mmol)的5-硝基異香豆素添加至100ml的乙醇中。將氨壓入高壓釜中。產物沉澱出來，然後抽濾。分離出1.98g(79.7％)所希望的化合物。
MS(CI)m/e(相對強度)208(M+18，60)，191(M+1，100)，161(81)d.5-氨基異喹啉-1(2H)-酮將268.3mg(1.51mmol)的5-硝基異喹啉-1(2H)-酮與376.5mg的氯化銨和2.6ml的水一起添加在14ml的乙醇和5.4ml的四氫呋喃中。分批添加1.23g的鋅粉(加熱至30-35℃)後，攪拌2小時。通過玻璃纖維過濾器抽濾反應混合物，並用乙酸乙酯重新洗滌。濾液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌後，常規乾燥有機相。過濾出乾燥劑並旋轉蒸發溶劑，製得196.5mg(88.1％)所希望的胺。
MS(CI)m/e(相對強度)161(M+1，100)e.5-{(E/Z)-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮使140.1mg(0.455mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛與72.8mg(0.455mmol)的5-氨基異喹啉-1(2H)-酮在0.74ml的冰乙酸中一起攪拌過夜。將混合物蒸發至幹，並將殘留物放置在Flashmaster柱(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上。分離出103.6mg(52.5％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)451(M+1，100)f.5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮103.6mg(0.239mmol)在上述步驟e中描述的化合物與2.6ml的二氯乙烷和0.1ml的冰乙酸混合。添加75.9mg(0.359mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉後，攪拌過夜。反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然後用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，並蒸發濃縮。在Flashmaster(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上進行色譜純制後，分離出36mg(34.6％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)453(M+1，100)實施例70 5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮30mg(0.066mmol)在實施例70f中合成的化合物與0.76ml的1M三溴化硼之二氯甲烷溶液混合。室溫下攪拌4小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次。乾燥有機相(硫酸鈉)，過濾出乾燥劑，然後旋轉蒸發溶劑。在Flashmaster(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上進行色譜純制後，得到15.9mg(56.7％)所希望的化合物.
MS(ES+)m/e(相對強度)439(M+1，100)由相應的醛起始，類似地合成以下化合物
5-{[4-(3-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮5-({3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)環丙基]-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基}氨基)異喹啉-1(2H)-酮5-{[4-(4-氯-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮5-{[4-(5-氯-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮5-{[4-(2-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮(+)-5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮(-)-5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}異喹啉-1(2H)-酮實施例71 5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基-喹啉a.2，6-二甲基-5-硝基喹啉在10℃下將3g(19.08mmol)的2，6-二甲基喹啉引入至15ml的濃硫酸中。1.5小時後，滴加2.03g的硝酸鉀在11.4濃硫酸中的溶液，特別是要使溫度保持在5-15℃之間。反應物再攪拌1小時，然後傾倒在冰水上。用氨使其成為鹼性，並抽濾出沉積的沉澱物。用水洗滌後，粗產物溶解在乙酸乙酯中，並由水中搖出。常規處理有機相。旋轉蒸發溶劑後，殘留3.69g(95.6％)所希望的化合物，其無需純制即用於還原反應中。
MS(CI)m/e(相對強度)220(M+18，20)，203(M+1，100)b.5-氨基-2，6-二甲基-喹啉在85℃下使3.69g(18.248mmol)在上述步驟a中製得的化合物與15.19g(66.85mmol)的氯化錫(II)二水合物和30.4ml的濃鹽酸一起攪拌45分鐘。將反應物傾倒在冰水上，用2N NaOH使其成為鹼性，而胺用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，抽濾出乾燥劑，然後旋轉蒸發溶劑。殘留物在矽膠上進行色譜純制(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)。分離出2.75g(87.6％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)173(M+1，100)c.5-{(E/Z)-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)亞戊基]氨基}2，6-二甲基喹啉250mg(0.811mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛與139.7mg(0.811mmol)的5-氨基，2，6-二甲基喹啉在數十毫升的二氯乙烷中一起回流，同時添加0.2ml的三氟乙酸和150mg的分子篩(4A)，共7天。殘留物放置在Flashmaster柱(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上。分離出134.3mg(35.8％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)463(M+1，100)
d.5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}2，6-二甲基喹啉將134.3mg(0.29mmol)在步驟c中描述的化合物添加至17ml的甲醇中並與1.7ml的冰乙酸混合。添加141.5mg(2.252mmol)的氰基硼氫化鈉後，攪拌4小時。反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合，然後用乙酸乙酯萃取2次。合併的有機相用水洗滌和飽和氯化鈉溶液，乾燥，過濾，並蒸發濃縮。在Flashmaster(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上進行色譜純制後，分離出80mg(59.3％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)465(M+1，100)實施例72 5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基-喹啉80mg(0.172mmol)在實施例71d中合成的化合物與混合2毫升的1M三溴化硼之二氯甲烷溶液混合。室溫下攪拌5小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次。乾燥有機相(硫酸鈉)，過濾出乾燥劑，然後旋轉蒸發溶劑。在Flashmaster(流動溶劑乙酸乙酯/己烷)上進行色譜純制後，得到58.9mg(75.9％)所希望的化合物。
MS(ES+)m/e(相對強度)451(M+1，100)由相應的醛和胺起始，類似地合成以下化合物
(+)-5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉(-)-5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉5-{[4-(3-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉5-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-氯-2-甲基喹啉5-{[4-(3-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}6-氯-2-甲基喹啉實施例73 3-[1-(2，5-二氟苯基)-環丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-丙烷-2-醇類似於實施例76，使60mg(1.46mmol)的NaH(60％)和244mg(1.23mmol)的5-乙醯基氨基-2-甲基-喹啉與365mg(0.81mmol)的甲苯-4-磺酸-3-[1-(2，5-二氟苯基)-環丙-1-基]-2-(三氟甲基)-2-羥基-丙基酯反應。粗產物類似於實施例76用1M氫氧化鈉溶液進行處理。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(30-50％)進行色譜純制後，得到67mg的產物。
′H-NMR(CDCl3)；δ＝0.80-1.02(m，4H)，2.16(d，1H)，2.42(d，1H)，2.21(s，3H)，3.27-3.42(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，6.30(dd，1H)，6.66-6.81(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.22(d，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.96(d，1H).
MS(ESI)437(M+H).
實施例74 4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在室溫下使175mg(0.62mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和125mg(0.78mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉在10ml的甲苯和3ml的乙酸中一起攪拌18小時，然後在水分離器中另外回流2小時。粗產物類似於79用120mg(3.16mmol)的NaBH4在5ml的乙酸中進行還原。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(30％)進行色譜純制後，得到45mg的產物。
MS(EI)438(M+)實施例75 3-[1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-丙烷-2-醇類似於實施例79，使200mg(0.64mmol)的3-[1-(2-氯-5-氟苯基)環丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)-丙醛和126mg(0.80mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉反應，分離出的粗產物用102mg(2.70mmol)的NaBH4進行還原。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行色譜純制後，得到165mg的產物。
MS(ESI)467(M+H)；用手性HHPLC分離後純的(-)-對映體的旋轉角度αD＝-31.4.。
其他實施例合成二醇前體二醇實施例a4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇2，3-二羥基-4-硝基苯甲醛在0℃下使17.2g的2-羥基-3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(J.Het.Chem.33，(1996)，1171)在350ml的二氯甲烷中緩慢地與175ml的三溴化硼溶液(1M，在二氯甲烷中)混合，然後再攪拌4小時。將反應物添加至冰水中，分離有機相，而含水相用二氯甲烷萃取。合併的有機相用水洗滌，然後真空除去溶劑。得到15.2g的2，3-二羥基-4-硝基苯甲醛，其為紅色固體，閃點122-126℃。
7-硝基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸14.2g的2，3-二羥基-4-硝基苯甲醛在1000ml的DMF中與57.6ml的溴氯甲烷和50.6g的碳酸銫一起在100℃下攪拌7小時。反應物添加至1N鹽酸中，並用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌數次，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。所得的棕色固體通過柱色譜進行純制(矽膠，己烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40)。得到7.4g亮黃色固體的7-硝基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-甲醛。在10℃下使該化合物在400ml的丙酮中與11.8g的高錳酸鉀在190ml的丙酮/水(1∶1)中的溶液混合。攪拌10小時，添加至2N鹽酸中，然後通過硅藻土進行過濾。真空除去丙酮，並用氫氧化鈉溶液使含水相為鹼性。用醚萃取，然後用鹽酸使含水相酸化。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到4.36g棕色固體的7-硝基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸，閃點230-239℃。
7-氨基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸在常壓和室溫下使8.05g的7-硝基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸與氫在650ml的乙醇和800mg的鈀/炭催化劑反應。通過硅藻土過濾，然後真空蒸發濃縮。得到6.82g棕色固體的7-氨基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸，閃點196-197℃。
2-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-丙烷-2-醇在0℃下使1.95g的7-氨基-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸在25ml的氫溴酸(48％)和20ml的水中與760mg的亞硝酸鈉在4.2ml水中的溶液混合。攪拌15分鐘，然後添加至2.07g的溴化亞銅(I)在5.5ml氫溴酸(48％)中的溶液內。加熱30分鐘至100℃，添加至水中，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到2.88g棕色固體的7-溴-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸。該化合物50ml的DMF中於0℃下與4.08g的碳酸銫和0.8ml的碘甲烷反應。室溫下攪拌4小時，添加至水中，然後用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌數次，乾燥並真空蒸發濃縮。得到1.81g紅色固體的7-溴-苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-羧酸甲基酯。該化合物溶解在5ml的乙醚中，然後在室溫下將10ml的THF添加至5.06ml的甲基氯化鎂(3M THF溶液)和6ml的醚的溶液中。3.5小時後，將反應物添加至1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥並真空蒸發濃縮。得到1.79g橙色油狀的2-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-丙烷-2-醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.58(s，6H)，6.05(s，2H)，6.85(d，1H)，6.97(d，1H)4-(7-溴苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在-70℃下使1.77g的2-(7-溴苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基)-丙烷-2-醇和2.82g的2-三甲基甲矽烷基氧基-丙烯酸-乙基酯(WO 00/32584)在36ml的二氯甲烷中與1.10ml的氯化錫(VI)混合。在-70℃下攪拌20分鐘，然後添加至飽和碳酸鈉溶液中。用二氯甲烷萃取，用水洗滌，乾燥並真空蒸發濃縮。得到3.15g的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯粗產物。該粗產物在室溫下於57ml由1N氫氧化鈉溶液和乙醇/水組成的混合物中反應4小時。反應物添加至水中，用醚萃取，而含水相用鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到2.1g黃色油狀的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，3.44(s，2H)，5.98(s，2H)，6.66(d，1H)，6.94(d，1H)4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇
300mg的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和0.1ml的硫酸(96％)在5ml的乙醇中加熱4小時至70℃。反應物真空蒸發濃縮，然後添加至水中。用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，乾燥並真空蒸發濃縮。得到272mg黃色油狀的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。該酯和0.32ml的三氟甲基-三甲基矽烷在4ml的THF中與0.14ml的叔丁基氟化銨溶液(1M THF溶液)在-70℃下混合。在-70℃下攪拌1小時，在-10℃下攪拌1.5小時，在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。再添加一刮勺尖的叔丁基氟化銨，並繼續攪拌20分鐘，然後添加至水中。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到297mg黃色油狀的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。在0℃下使該油在5ml的醚中與29mg的氫化鋁鋰混合，並在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌10小時。將反應物添加至稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到164mg黃色油狀的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.48(s，3H)，2.20-2.28(m，2H)，2.9(s，1H)，3.42(d，1H)，3.56(d，1H)，6.02(d，2H)，6.71(d，1H)，6.94(d，1H)MS(ei)m/eM+＝384(79Br)/386(81Br)二醇實施例b4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛
在0℃下使10g的4-氯苄基氰和14.3ml的碘甲烷在140ml的DMF中分批地與氫化鈉(60％油溶液)混合。攪拌過夜，然後與水和乙酸乙酯混合。各相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取。
用水徹底萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯95∶5)後，得到11.73g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使該化合物緩慢地在甲苯中與55.4ml的二異丁基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液)混合，並在-78℃下4小時後，滴加50ml的乙酸乙酯。攪拌過夜，並同時加熱至室溫，然後添加水。用硅藻土過濾後，各相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯95∶5)後，得到10.2g無色油狀的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸在用冰冷卻下，於20分鐘的時間內使15.04g的2-二乙基膦醯基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氫呋喃中的溶液30ml的2M二異丙基醯胺鋰在四氫呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，並在0℃下攪拌15分鐘。30分鐘內，於0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氫呋喃中的溶液。室溫下20小時後，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，乾燥(Na2SO4)並蒸發濃縮。用200ml的2M氫氧化鈉溶液/400ml的乙醇使粗產物皂化。得到13.8g的酸，將在劇烈攪拌下與300ml的2N硫酸和100ml的冰乙酸一起回流3小時。用乙酸乙酯萃取並用水洗滌後，得到10.9g紅色油狀的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(s，4H)，7.73(bs，1H)4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇類似於4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇(二醇實施例1)的合成，在乙醇/硫酸中酯化10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸，所得產物與三氟甲基-三甲基矽烷和叔丁基氟化銨反應，然後用氫化鋁鋰還原所形成的羥基酯，由此得到4.22g無色油狀的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H)二醇實施例c和d4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇3g的2-羥基-4-亞甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯茴香醚中的溶液在室溫下分批地與二氯化鋁混合。攪拌48小時，然後與2N鹽酸和己烷混合併攪拌1小時。用2N鹽酸和水洗滌，並真空蒸餾出過量的3-氯茴香醚。殘留物在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)。得到2.85g黃色油狀的由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯組成的混合物。在0℃下使該混合物在90ml的醚中與445mg的氫化鋁鋰混合，並攪拌12小時。將反應物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，通過硅藻土過濾，各相分離，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯95∶5)後，由第一部分得到1.87mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇，並由第二部分得到160mg無色油狀的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。
第一部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.51(s，3H)，2.24(d，1H)，2.51(d，1H)，2.84(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.48(d，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.24(d，1H)第二部分1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.18(d，1H)，2.76(d，1H)，2.93(bs，1H)，3.33(d，1H)，3.55(d，1H)，3.80(s，3H)，6.78(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.38(d，1H)用上述二醇實施例a至二醇實施例d的方法製備以下化合物

表1


實施例76(+/-)-4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇於0℃下攪拌160mg的4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇和111mg的4-甲苯磺醯氯在1.5ml的吡啶中的溶液70小時。真空蒸發濃縮，放入2N鹽酸中，然後用乙酸乙酯萃取。用2N鹽酸和水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。得到188mg黃色油狀的4-甲苯磺酸-[4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)]戊基酯。在0℃下將將該化合物添加至一溶液中，該溶液是由94mg的N-乙醯基-5-氨基-2-甲基喹啉和氫化鈉(60％，在油中)在1.5ml DMF製得的，然後攪拌1.5小時。加熱至50℃共1小時。在室溫下再攪拌70小時，然後添加至飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)後，得到74mg黃色油狀的N-乙醯基-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。該化合物與4ml的乙醇和1.2ml的1N氫氧化鈉溶液一起加熱8小時至100℃。真空蒸發濃縮並用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)後，得到51mg黃色泡沫狀的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，2.29(d 1H)，2.50(d，1H)，2.74(s，3H)，3.13(bs，1H)，3.18(dd，1H)，3.35(dd，1H)，4.30(bs，1H)，5.98(s，2H)，6.11(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H)，7.52(d，1H)，7.95(d，1H).
實施例77，78(-)-4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇(+)-4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇分離(+/-)-4-(7-溴-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇/三乙胺(98∶2∶0.1，vvv)分離對映體混合物。
得到(-)-對映體MS(ei)M+＝524(79Br)526(81Br)，[α]D-50.4°(c＝0.5，CHCl3)和(+)-對映體MS(ei)M+＝524(79Br)526(81Br)。
實施例79(+/-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在-78℃下使0.674ml的草醯氯在16.8ml的二氯甲烷中與1.15ml的DMSO在3.4ml的二氯甲烷中的溶液混合。5分鐘後，在-78℃下滴加2g的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇在6.8ml的二氯甲烷中的溶液。15分鐘後，與4.7ml的三乙胺混合，然後緩慢溫熱至室溫。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯98∶2)後，得到1.07g無色油狀的4-(4-氯苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛。將300mg的該化合物與194mg的5-氨基-2-甲基喹啉在9ml的冰乙酸中一起加熱4.5小時至130℃。添加甲苯後，真空蒸發濃縮。殘留物放入甲醇，然後在0℃下與153mg的硼氫化鈉混合。在室溫下攪拌5小時，然後添加水。反應物真空蒸發濃縮，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)後，得到163mg黃色固體的標題化合物。
閃點137-139℃實施例80，81(-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇
(+)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇分離(+/-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在手性載體材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(97∶3，vvv)分離對映體混合物。
得到(-)-對映體MS(esi)M++1＝437(35Cl)439(37Cl)，[α]D-47.0°(c＝0.75，CHCl3)和(+)-對映體MS(esi)M++1＝437(35Cl)439(37Cl)。
實施例824-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在9℃下攪拌2.44g的4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇和1.72g的4-甲苯磺醯氯在18ml吡啶中的溶液70小時。真空蒸發濃縮，放入2N鹽酸中，並用乙酸乙酯萃取。用2N鹽酸和水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞90∶10)後，得到3.97g無色油狀的4-甲苯磺酸-[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)]-戊基酯。使1.35g的該化合物在40ml的THF中與118mg的氫化鈉(60％，在油中)混合，然後加熱4小時至60℃。添加水，並用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(己烷/乙酸乙酯98∶2)後，得到630mg黃色油狀的2-[2-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯-4-基)-2-(甲基丙基)]-2-(三氟甲基)環氧乙烷。使230mg的該化合物與230mg的5-氨基喹啉在5ml的DMSO中加熱5小時至120℃。添加水，並用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥和真空蒸發濃縮。在矽膠上進行色譜純制(二氯甲烷/丙酮99∶1)後，得到27mg的標題化合物。
MS(esi)M++1＝433.
根據上述方法製備表II中的化合物

表II











1)Ra-Re(≠H)代表在該欄中，所有指出的基團Ra-Re都不是氫；而未指出的任意基團Ra-Re都為氫。
2)q1-q6(≠H)代表所有指出的基團q1-q6都不是氫；而未指出的任意基團為q1-q6都為氫。
3)分析MS＝質譜，閃點＝熔點(固定點)*OH是指化合物可以互變異構體平衡的形式存在實施例189

4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例20，使500mg(1.6mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和500mg(1.9mmol)的5-氨基異喹啉在16ml的乙酸中反應，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(異喹啉-5-基亞氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，並隨後用509mg(2.4mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉還原。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)進行色譜純制後，得到221mg的產物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.60(s，3H)，2.33(d，1H)，2.81(d，1H)，3.12(dd，1H)，3.24(br，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.32(br，1H)，6.19(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.92(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.38(m，3H)，8.44(d，1H)，9.12(s，1H).
實施例190 4-(5-氟-2-羥基苯基)-1-(異喹啉-5-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇類似於實施例2，使100mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇與4.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反應。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)進行色譜純制後，得到13mg得到的產物。
′H-NMR(CD3OD)；δ＝1.48(s，3H)，1.67(s，3H)，1.98(d，1H)，3.00(d，1H)，3.25(d，1H)，3.43(d，1H)，6.22(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.53(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.71(d，1H)，8.37(d，1H)，9.06(s，1H).
實施例191 5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-3.(三氟甲基)己烷-3-醇5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2，3-二醇在+2℃下將8ml的3M甲基氯化鎂-四氫呋喃溶液滴加至3.6mg(11.7mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在150ml乙醚中的溶液內。在+2℃下繼續攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。it is hydrolyzed with用飽和氯化銨溶液水解，同時用冰冷卻，分離有機相，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到2.23g的產物。
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2-酮在室溫下使1.46g(4.5mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2，3-二醇和3.14ml(22.5mmol)的三乙胺在16.3ml的DMSO和50ml的二氯甲烷中分批地與4.3g(27mmol)的吡啶-三氧化硫複合物混合。室溫下20小時後，用飽和氯化銨溶液進行水解，同時用冰冷卻，然後用乙醚萃取。合併的萃取液乾燥(硫酸鈉)，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到1.04g的產物。
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基亞氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇在氮氣氛下使645mg(2mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2-酮在4ml的四氫呋喃中與0.84ml(4mmol)四乙酸鈦和348mg(2.2mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉一起回流24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物攪拌加入至20ml的飽和NaCl溶液中，添加50ml的乙酸乙酯，並攪拌30分鐘，在Celite上進行抽濾，然後用乙酸乙酯和四氫呋喃重新洗滌。分離有機相，乾燥(硫酸鈉)，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行色譜純制，得到578mg的產物。
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇231mg(0.5mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基亞氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇在10ml的四氫呋喃和4ml的乙醇中與0.21ml(1mmol)的四乙酸鈦一起混合。在65℃的反應溫度下在4天的時間內分批地添加875mg(23.1mmol)的硼氫化鈉。反應混合物與20ml的飽和NaCl溶液混合併冷卻至室溫後，在室溫下攪拌1小時，在Celite上過濾，然後用乙酸乙酯和四氫呋喃重新洗滌。分離有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，並蒸發濃縮。在矽膠上用己烷-乙酸乙酯進行柱色譜純制，得到68mg的產物，其是兩種可能的非對映體的混合物。
權利要求
1.通式I的化合物 其中A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基可任選地被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接，或者代表NR4R5，其中R4和R5可以相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的碳原子一起形成C3-C6環烷基環；R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基；B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基，或羰基；以及Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，它們任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基，該烷基任選被1-3個羥基和/或1-3個COOR6基團取代，C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、滷素、羥基、羰基氧原子、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5可以相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，COOR6，其中R6代表氫或C1-C5烷基，(CO)NR7R8，其中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-C5烷基，或者(C1-C5亞烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基；以及它們的外消旋體或單獨存在的立體異構體和任選生理相容性鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，它們任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基，該烷基任選被1-3個羥基和/或1-3個COOR6基團取代，羰基氧原子，COOR6，其中R6代表氫或C1-C5烷基，(CO)NR7R8，其中R7和R8相互獨立地代表氫或C1-C5烷基，或者(C1-C5亞烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基。
3.通式I的化合物 其中A代表芳基、苄基或苯乙基，其中該芳基、苄基或苯乙基可任選地被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接，或者代表NR4R5，其中R4和R5相互獨立地是氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基或乙基，或與鏈中的原子一起形成C3-C6環烷基環；R3代表C1-C3烷基或任選部分或完全氟化的C1-C3烷基；B代表任選被甲基或乙基取代的亞甲基，或者羰基；Q代表通過任意位置連接的喹啉基或異喹啉基，其可任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互獨立地代表氫、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；以及它們的外消旋體或單獨存在的立體異構體和任選生理相容性鹽。
4.如權利要求2或3所述的化合物，其中B代表亞甲基。
5.如權利要求2或3所述的化合物，其中A是芳基。
6.如權利要求5所述的化合物，其中A是芳基，其任選被一個或者多個選自於以下組中的基團取代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5-全氟烷基、滷素、羥基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子與直接相鄰的環碳原子連接。
7.如權利要求2或3所述的化合物，其中R1和R2與鏈中的碳原子一起代表C3-C6環烷基環。
8.如權利要求2或3所述的化合物，其中Q代表通過任意位置連接的任選取代的喹啉基。
9.如權利要求5所述的化合物，其中A是被羥基或甲氧基和滷原子取代的苯基。
10.如權利要求1所述的化合物，其是(+)-對映體。
11.如權利要求1所述的化合物，其是(-)-對映體。
12.如權利要求1所述的化合物在製備藥物中的應用。
13.如權利要求1所述的化合物在製備用於治療炎性疾病的藥物中的應用。
14.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1所述的化合物或其混合物以及藥物學相容的載體。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的喹啉和異喹啉衍生物、其製備方法以及作為炎症抑制劑的應用。
文檔編號A61P17/06GK1659144SQ03812684
公開日2005年8月24日 申請日期2003年3月29日 優先權日2002年4月2日
發明者斯特凡·雅羅赫, 曼弗雷德·萊曼, 諾貝特·施梅斯, 馬庫斯·貝格爾, 哈特穆特·雷溫克爾, 康拉德·克魯利凱維奇, 維爾納·斯庫巴拉, 海克·舍克, 阿恩特·朔特柳斯 申請人:舍林股份公司