製備苯丙氨酸烯醯胺衍生物的方法

2023-09-18 10:20:45 4

專利名稱：製備苯丙氨酸烯醯胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及用於合成一類苯丙氨酸烯醯胺衍生物的方法和中間體，終產物可用作α4整聯蛋白抑制劑。
α4整聯蛋白抑制劑、例如α4β7和/或α4β1抑制劑在醫藥中的用途例如討論在國際專利申請號WO 02/069393中。
我們現已開發了如下所定義的生產一類α4整聯蛋白抑制劑的方法，本方法特別適合於化合物的大規模合成。本方法操作簡單，有利地限制了對使用保護基團的需求。
因而，按照本發明的一個方面，我們提供了製備通式(1)的苯丙氨酸烯醯胺衍生物及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物的方法 其中Ar1是可選被取代的芳族或雜芳族基團；L2是連接基團，選自-N(R4)-[其中R4是氫原子或者可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基]、-CON(R4)-或-S(O)2N(R4)-；R1是羧酸(-CO2H)或者其衍生物或biostere；R2是氫原子或C1-6烷基；Rx、Ry和Rz可以是相同或不同的，各自是原子或基團-L1(Alk1)n(R3)v，其中L1是共價鍵或者連接原子或基團，Alk1是可選被取代的脂族或雜脂族鏈，R3是氫或滷原子或者選自-OR3a[其中R3a是氫原子或者可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-8環烷基]、-SR3a、-CN或者可選被取代的環脂族、雜環脂族、多環脂族、雜多環脂族、芳族或雜芳族基團的基團，n是零或整數1且v是整數1、2或3，其條件是，若n是零且L1是共價鍵，則v是整數1；或者Rz是如前文所定義的原子或基團，Rx和Ry連接在一起構成可選被取代的螺連接的環脂族或雜環脂族基團；該方法包括使式(2)化合物 其中Qa是基團-N(R4)H；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物；與化合物Ar1W反應，其中W是選自X1(其中X1是離去原子或基團，例如滷原子，例如氟、溴、碘或氯原子；或者磺醯氧基，例如烷基磺醯氧基，例如三氟甲磺醯氧基，或芳基磺醯氧基，例如對-甲苯磺醯氧基)、-COX2(其中X2是滷原子，例如氯原子，或者-OH基團)或-SO2X3(其中X3是滷原子，例如氯)的基團。
將被領會的是，式(1)、(2)或Ar1W化合物可能具有一個或多個手性中心，存在對映體或非對映體。本方法被理解為延及所有這類對映體、非對映體及其混合物，包括外消旋物。式(1)、(2)或Ar1W和下文結構式化合物打算代表所有個別的異構體及其混合物，另有規定或指示除外。另外，式(1)、(2)或Ar1W化合物可能存在互變體，例如酮(CH2C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互變體。式(1)、(2)或Ar1W和下文結構式化合物打算代表所有個別的互變體及其混合物，另有規定除外。
在本文所述化合物中，可以由基團Ar1代表的可選被取代的芳族基團例如包括可選被取代的單環或二環稠合的環狀C6-12芳族基團，例如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氫萘基、二氫茚基或茚基。
可以由基團Ar1代表的可選被取代的雜芳族基團例如包括可選被取代的C1-9雜芳族基團，例如含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫或氮原子的雜原子。一般而言，雜芳族基團例如可以是單環或二環稠合的環狀雜芳族基團。單環雜芳族基團例如包括五-或六-元雜芳族基團，含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫或氮原子的雜原子。二環雜芳族基團例如包括八-至十三-元稠合的環狀雜芳族基團，含有一個、兩個或更多個選自氧、硫或氮原子的雜原子。
這些類型雜芳族基團的確切實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並呋喃基、[2，3-二氫]苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡喃基、[3，4-二氫]苯並吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(例如2，6-萘啶基或2，7-萘啶基)、吡啶並[3，4-b]吡啶基、吡啶並[3，2-b]吡啶基、吡啶並[4，3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基和醯亞氨基，例如琥珀醯亞氨基、苯二甲醯亞氨基，或萘二甲醯亞氨基，例如1，8-萘二甲醯亞氨基。
由基團Ar1代表的每一芳族或雜芳族基團可以可選地在任意可用的碳或者(若存在時)氮原子上被取代。可能存在所述相同或不同的取代基中的一個、兩個、三個或更多個，每一取代基例如可以選自原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u，其中L3和L4可以是相同或不同的，各自是共價鍵或者連接原子或基團，t是零或整數1，u是整數1、2或3，Alk2是可選被取代的脂族或雜脂族鏈，R5是氫或滷原子或者選自可選被取代的C1-6烷基或C3-8環烷基、-OR6[其中R6是氫原子、可選被取代的C1-6烷基或C3-8環烷基]、-SR6、-NR6R7[其中R7是如R6所剛定義的，並且可以是相同或不同的]、-NO2、-CN、-CO2R6、-SO3H、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-CONR6R7、-OCONR6R7、-CSNR6R7、-COR6、-OCOR6、-N(R6)COR7、-N(R6)CSR7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)CON(R7)(R8)[其中R8是氫原子、可選被取代的C1-6烷基或C3-8環烷基]、-N(R6)CSN(R7)(R8)或-N(R6)SO2N(R7)(R8)的基團，其條件是，若t是零且L3和L4各自是共價鍵，則u是整數1，R5不是氫原子。
若L3和/或L4存在於這些取代基中作為連接原子或基團，則它可以是任意二價的連接原子或基團。確切實例包括-O-或-S-原子或者-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-[其中R8是氫原子或者可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基]、-CON(R8)-、-OC(O)N(R8)-、-CSN(R8)-、-N(R8)CO-、-N(R8)C(O)O-、-N(R8)CS-、-S(O)2N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-N(R8)O-、-ON(R8)-、-N(R8)N(R8)-、-N(R8)CON(R8)-、-N(R8)CSN(R8)-，或-N(R8)SO2N(R8)-基團。
若連接基團含有兩個R8取代基，則它們可以是相同或不同的。
若R3a、R4、R5、R6、R7和/或R8作為C1-6烷基存在，則它可以是直鏈或支鏈C1-6烷基，例如C1-3烷基，例如甲基、乙基或異丙基。由R3a、R5、R6、R7和/或R8代表的C3-8環烷基包括C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。可能存在於這類烷基或環烷基上的可選取代基例如包括一個、兩個或三個取代基，它們可以是相同或不同的，選自滷原子，例如氟、氯、溴或碘原子，或者羥基或C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
若基團R6和R7或者R7和R8都是C1-6烷基，則這些基團可以與它們所連接的N原子一起連接構成雜環。這類雜環可以可選地被另一選自-O-、-S-或-N(R6)-的雜原子所中斷。這類雜環的確切實例包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基和哌嗪基環。
若Alk2是可選被取代的脂族或雜脂族鏈，則它可以是如上關於Alk1所述的任意可選被取代的脂族或雜脂族鏈。
在可選的Ar1取代基中由R5代表的滷原子包括氟、氯、溴或碘原子。
若存在於式(1)或(iii)化合物中的Ar1基團中，由-L3(Alk2)tL4(R5)u代表的取代基實例包括原子或基團-L3Alk2L4R5、-L3Alk2R5、-L3R5、-R5和-Alk2R5，其中L3、Alk2、L4和R5是如上所定義的。這類取代基的確切實例包括-L3CH2L4R5、-L3CH(CH3)L4R5、-L3(CH2)2L4R5、-L3CH2R5、-L3CH(CH3)R5、-L3(CH2)2R5、-CH2R5、-CH(CH3)R5、-(CH2)2R5和-R5基團。
因而，式(1)或Ar1W化合物中的Ar1例如可以可選地被一個、兩個、三個或更多個下列基團取代滷原子，例如氟、氯、溴或碘原子；和/或C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基；C3-8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C1-6羥基烷基，例如羥甲基、羥乙基或-C(OH)(CF3)2；羧基C1-6烷基，例如羧乙基；C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；羧基C1-6烷硫基，例如羧甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基；C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基C1-6烷氧基，例如2-羥基乙氧基；滷代C1-6烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F；滷代C1-6烷氧基，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F；C1-6烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基；氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基，例如氨甲基或氨乙基；C1-6二烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；C1-6烷基氨基C1-6烷基，例如乙氨基乙基；C1-6二烷基氨基C1-6烷基，例如二乙氨基乙基；氨基C1-6烷氧基，例如氨基乙氧基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基，例如甲氨基乙氧基；C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基，例如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二異丙氨基乙氧基或二甲氨基丙氧基；硝基；氰基；脒基；羥基(-OH)；甲醯基[HC(O)-]；羧基(-CO2H)；-CO2R6，例如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3；C1-6烷醯基，例如乙醯基；巰基(-SH)；硫代C1-6烷基，例如硫甲基或硫乙基；磺醯基(-SO3H)；-SO3R6；C1-6烷基亞磺醯基，例如甲亞磺醯基；C1-6烷基磺醯基，例如甲磺醯基；氨基磺醯基(-SO2NH2)；C1-6烷基氨基磺醯基，例如甲氨基磺醯基或乙氨基磺醯基；C1-6二烷基氨基磺醯基，例如二甲氨基磺醯基或二乙氨基磺醯基；苯氨基磺醯基；醯氨基(-CONH2)；C1-6烷基氨基羰基，例如甲氨基羰基或乙氨基羰基；C1-6二烷基氨基羰基，例如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基；氨基C1-6烷基氨基羰基，例如氨基乙氨基羰基；C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基羰基，例如乙氨基乙氨基羰基；C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基，例如二乙氨基乙氨基羰基；氨基羰基氨基；C1-6烷基氨基羰基氨基，例如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基；C1-6二烷基氨基羰基氨基，例如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基；C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基，例如甲氨基羰基甲氨基；氨基硫代羰基氨基；C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，例如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基；C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基，例如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基，例如乙氨基硫代羰基甲氨基；C1-6烷基磺醯氨基，例如甲磺醯氨基或乙磺醯氨基；C1-6二烷基磺醯氨基，例如二甲磺醯氨基或二乙磺醯氨基；氨基磺醯氨基(-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺醯氨基，例如甲氨基磺醯氨基或乙氨基磺醯氨基；C1-6二烷基氨基磺醯氨基，例如二甲氨基磺醯氨基或二乙氨基磺醯氨基；C1-6烷醯氨基，例如乙醯氨基；氨基C1-6烷醯氨基，例如氨基乙醯氨基；C1-6二烷基氨基C1-6烷醯氨基，例如二甲氨基乙醯氨基；C1-6烷醯氨基C1-6烷基，例如乙醯氨基甲基；C1-6烷醯氨基C1-6烷基氨基，例如乙醯氨基乙氨基；C1-6烷氧基羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基。
若基團R2存在於式(1)或(2)化合物中作為C1-6烷基，則它例如可以是直鏈或支鏈C1-6烷基，例如C1-3烷基，例如甲基或乙基。
若式(1)或(2)化合物中的基團R1是羧酸衍生物，則它例如可以是無環或環狀羧酸酯或醯胺。確切的無環酯與醯胺包括如本文所定義的-CO2Alk7和-CONR6R7基團。若R1是羧酸的biostere，則它例如可以是四唑，或者其他酸，例如膦酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸或代硼酸，或者醯基磺醯胺基團。
由基團-CO2Alk7代表的酯化羧基包括這樣的基團，其中Alk7是可選被取代的直鏈或支鏈C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或新戊基；可選被取代的C2-8鏈烯基，例如丙烯基，例如2-丙烯基，或者丁烯基，例如2-丁烯基或3-丁烯基；可選被取代的C2-8炔基，例如乙炔基，丙炔基，例如2-丙炔基，或者丁炔基，例如2-丁炔基或3-丁炔基；可選被取代的C3-8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；可選被取代的C3-8雜環烷基，例如四氫呋喃基，例如四氫呋喃-3-基，吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷-3-基，哌啶基，例如1-甲基哌啶基，例如1-甲基哌啶-4-基，四氫吡喃基，例如四氫吡喃-4-基，或者2-氧代-[1，3]二氧雜環戊烯-4-基，例如5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環戊烯-4-基；可選被取代的C3-8環烷基C1-8烷基，例如環戊基甲基、環己基甲基或環己基乙基；可選被取代的C3-8雜環烷基C1-8烷基，例如嗎啉基-N-乙基、硫代嗎啉基-N-甲基、吡咯烷基-N-乙基、吡咯烷基-N-丙基、哌啶基-N-乙基、吡唑烷基-N-甲基或哌嗪基-N-乙基；可選被取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基乙基或丙氧基乙基；可選被取代的羥基C1-6烷基，例如羥基乙基，例如2-羥基乙基，或者羥基丙基，例如2-羥基丙基、3-羥基丙基或2，3-二羥基丙基；可選被取代的C1-6烷硫基C1-6烷基，例如乙硫基乙基；可選被取代的C1-6烷基亞磺醯基C1-6烷基，例如甲亞磺醯基乙基；可選被取代的C1-6烷基磺醯基C1-6烷基，例如甲磺醯基甲基；可選被取代的C3-8環烷氧基C1-6烷基，例如環己氧基甲基；可選被取代的C3-8環烷硫基C1-6烷基，例如環戊硫基甲基；可選被取代的C3-8環烷基亞磺醯基C1-6烷基，例如環戊基亞磺醯基甲基；可選被取代的C3-8環烷基磺醯基C1-6烷基，例如環戊基磺醯基甲基；可選被取代的C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，例如異丁氧羰基丙基；可選被取代的C1-6烷氧基羰基C1-6鏈烯基，例如異丁氧羰基戊烯基；可選被取代的C1-6烷氧基羰基氧基C1-6烷基，例如乙氧羰基氧基甲基，或者異丙氧羰基氧基乙基，例如1-(異丙氧羰基氧基)乙基或2-(異丙氧羰基氧基)乙基；可選被取代的C1-6烷氧基羰基氧基C1-6鏈烯基，例如異丙氧羰基氧基丁烯基；可選被取代的C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基，例如環己氧羰基氧基乙基，例如2-(環己氧羰基氧基)乙基；可選被取代的N-二-C1-8烷基氨基C1-8烷基，例如N-二甲氨基乙基或N-二乙氨基乙基；可選被取代的N-C6-12芳基-N-C1-6烷基氨基C1-6烷基，例如N-苯基-N-甲氨基甲基；可選被取代的N-二-C1-8烷基氨甲醯基C1-8烷基，例如N-二乙基氨甲醯基甲基；可選被取代的C6-12芳基C1-6烷基，例如可選被取代的苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基；可選被取代的雜C6-10芳基C1-6烷基，例如吡啶基甲基，例如吡啶-4-基甲基，或者咪唑基乙基，例如2-咪唑-1-基乙基；C6-12芳基，例如可選被取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如可選被取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；C6-12芳硫基C1-8烷基，例如可選被取代的苯硫基乙基；C6-12芳基亞磺醯基C1-8烷基，例如可選被取代的苯亞磺醯基甲基；C6-12芳基磺醯基C1-8烷基，例如可選被取代的苯磺醯基甲基；可選被取代的C1-8烷醯氧基C1-8烷基，例如乙醯氧基甲基、乙氧羰基氧基乙基、新戊醯氧基甲基、丙醯氧基乙基或丙醯氧基丙基；可選被取代的C4-8亞氨基C1-8烷基，例如琥珀醯亞氨基甲基或苯二醯亞氨基乙基；C6-12芳醯氧基C1-8烷基，例如可選被取代的苯甲醯氧基乙基或苯甲醯氧基丙基，或者甘油三酯，例如2-取代的甘油三酯，例如1，3-二-C1-8烷基甘油-2-基，例如1，3-二庚基甘油-2-基。存在於Alk7基團上的可選取代基包括如下所述的R13a取代基。
將被領會的是，在上述Alk7基團的列表中，與式(1)或(2)化合物其餘部分的連接點是經由Alk7基團的最後所述部分。因而例如，甲氧基乙基將通過乙基連接，而嗎啉基-N-乙基將經由N-乙基連接。
進一步將被領會的是，在上述Alk7基團的列表中，若沒有特別提到，烷基可以被鏈烯基或炔基代替，其中這類基團是如前文關於Alk1所定義的。另外，這些烷基、鏈烯基或炔基可以可選地被一個、兩個或三個連接原子或基團所中斷，其中這類連接原子與基團是如前文關於L3所定義的。
進而，可以利用本發明方法製備的式(1)化合物的前體藥物包括環狀酯，其中X是-N(R2)-基團，其中R2成為C1-6烷基連接鏈，尤其是-CH2-或-CH2CH2-鏈，它也與酸基團R1連接而構成式(1a)環狀酯 若存在於式(1)或(2)化合物的基團Rx、Ry和/或Rz中，則由L1代表的連接原子或基團可以是如上關於連接原子或基團L3所述的任意連接原子或基團。另外，L1還可以是-Se-原子。
若Alk1存在於式(1)或(2)化合物的基團Rx、Ry和/或Rz中作為可選被取代的脂族鏈，則它可以是可選被取代的C1-10脂族鏈。確切實例包括可選被取代的直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基鏈。
由Alk1代表的脂族鏈的確切實例包括可選被取代的-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CC-鏈。
若存在於式(1)或(2)化合物中的基團Rx、Ry和/或Rz中，由Alk1代表的雜脂族鏈包括剛才關於Alk1所述的脂族鏈，但是各自另外含有一個、兩個、三個或四個雜原子或含雜原子基團。確切的雜原子或基團包括原子或基團L5，其中L5是如上當L3是連接原子或基團時關於L3所定義的。每一L5原子或基團可以中斷脂族鏈，或者可以位於它的末端碳原子，以連接該鏈與連接原子或基團。確切實例包括可選被取代的-CH2L5-、-CH2CH2L5-、-L5CH2-、-L5CH2CH2-、-L5CH(CH3)CH2-、-L5CH2CH(CH3)CH2-、-L5CH2CH2CH(CH3)-、-L5C(CH3)2CH2-、-CH2L5CH2CH2-、-(CH2)2L5CH2-、-(CH2)3L5CH2-、-L5(CH2)3-、-L5(CH2)4-、-CH2L5CH2CHL5CH2-和-(CH2)2L5CH2CH2-鏈。
可能存在於由Alk1代表的脂族或雜脂族鏈上的可選取代基包括一個、兩個、三個或更多個取代基，其中每一取代基可以是相同或不同的，選自滷原子，例如氟、氯、溴或碘原子；或-OH；-CO2H；-CO2R9，其中R9是如上關於R5所定義的可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基；-CONHR9；-CON(R9)2；-COR9，例如-COCH3；C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；巰基；-S(O)R9；-S(O)2R9；C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；氨基或取代的氨基。取代的氨基包括-NHR9和-N(R9)2基團。若兩個R9基團存在於任意上述取代基中，則它們可以是相同或不同的。
若存在於本發明化合物中的基團Rx、Ry和/或Rz中，由基團R3代表的可選被取代的環脂族基團包括可選被取代的C3-10環脂族基團。確切實例包括可選被取代的C3-10環烷基，例如C3-8環烷基，或者C3-10環烯基，例如C3-8環烯基。
若存在於基團Rx、Ry和/或Rz中，由基團R3代表的可選被取代的雜環脂族基團包括可選被取代的C3-10雜環脂族基團。確切實例包括可選被取代的C3-10雜環烷基，例如C3-7雜環烷基，或者C3-10雜環烯基，例如C3-7雜環烯基，所述基團中每一個含有一個、兩個、三個或四個如上所定義的雜原子或含雜原子基團L5。
若存在於基團Rx、Ry和/或Rz中，由基團R3代表的可選被取代的多環脂族基團包括可選被取代的C7-10二-或三-環烷基或者C7-10二-或三-環烯基。由基團R3代表的可選被取代的雜多環脂族基團包括剛才所述的可選被取代的多環脂族基團，但是每一基團另外含有一個、兩個、三個或四個L5原子或基團。
由基團R3代表的環脂族、多環脂族、雜環脂族和雜多環脂族基團的確切實例包括可選被取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、2-環丁烯-1-基、2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、金剛烷基、降冰片基、降冰片烯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩-1-氧化物、四氫噻吩-1，1-二氧化物、吡咯啉(例如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮、噁唑烷基、噁唑烷酮、二氧戊環基(例如1，3-二氧戊環基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(例如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、吡喃基(例如2-或4-吡喃基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃-1-氧化物、四氫噻喃-1，1-二氧化物、哌啶基、哌啶酮、二噁烷基(例如1，3-二噁烷基或1，4-二噁烷基)、嗎啉基、嗎啉酮、二噻烷基(例如1，3-二噻烷基或1，4-二噻烷基)、硫代嗎啉基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基(例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基)、1，2，5-噁噻嗪基、異噁嗪基(例如鄰-或對-異噁嗪基)、噁噻嗪基(例如1，2，5-或1，2，6-噁噻嗪基)或1，3，5-噁二嗪基。
可能存在於由基團R3代表的環脂族、多環脂族、雜環脂族或雜多環脂族基團上的可選取代基包括一個、兩個、三個或更多個取代基，各自選自滷原子，例如氟、氯、溴或碘原子；或C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基；滷代C1-6烷基，例如滷代甲基或滷代乙基，例如二氟甲基或三氟甲基，可選地被羥基取代，例如-C(OH)(CF3)2；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；滷代C1-6烷氧基，例如滷代甲氧基或滷代乙氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基；巰基；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基或丙硫基；或者-(Alk4)gR10基團，其中Alk4是直鏈或支鏈C1-3亞烷基鏈，g是零或整數1，R10是-OH、-SH、-N(R11)2(其中R11是如本文關於R8所定義的原子或基團)、-CN、-CO2R11、-NO2、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-COR11、-CSN(R11)2、-N(R11)COR11、-N(R11)CSR11、-SO2N(R11)2、-N(R11)SO2R11、-N(R11)CON(R11)2、-N(R11)CSN(R11)、N(R11)SO2N(R11)2或可選被取代的苯基。若兩個R11原子或基團存在於這些取代基中，則它們可以是相同或不同的或者連接構成如前文當R6和R7連接在一起時所述的雜環。可選被取代的苯基包括被下述的R13基團中的一個、兩個或三個取代的苯基。
另外，若基團R3是含有一個或多個氮原子的雜環脂族基團，則每個氮原子可以可選地被基團-(L6)p(Alk5)qR12取代，其中L6是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R8)-、-CSN(R8)-或SO2N(R8)-；p是零或整數1，Alk5是可選被取代的脂族或雜脂族鏈；q是零或整數1；R12是氫原子或者可選被取代的環脂族、雜環脂族、多環脂族、多雜環脂族、芳族或雜芳族基團。
由Alk4代表的C1-3亞烷基鏈包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-和-CH2CH(CH3)-鏈。
由Alk5代表的可選被取代的脂族或雜脂族鏈包括如上關於Alk1所述那些可選被取代的鏈。可能存在於這些基團上的可選取代基包括上述與Alk1有關的那些。
由R12代表的環脂族、雜環脂族、多環脂族或多雜環脂族基團包括剛才關於基團R3所述那些基團。可能存在於這些基團上的可選取代基包括上述與R3環脂族基團有關的那些。
由R12代表的芳族或雜芳族基團包括本文關於基團Ar1所述那些基團。可能存在於這些基團上的可選取代基包括下文所述那些R13可選取代基。
若基團R3是可選被取代的芳族或雜芳族基團，則它例如可以是如本文關於基團Ar1所述的芳族或雜芳族基團。
可能存在於由基團R3代表的芳族或雜芳族基團上的可選取代基包括一個、兩個、三個或更多個取代基，各自選自原子或基團R13，其中R13是-R13a或-Alk6(R13a)m，其中R13a是滷原子，或者氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、脒基、羥基(-OH)、取代的羥基、甲醯基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、巰基(-SH)、取代的巰基、-COR14[其中R14是-Alk6(R13a)m、芳基或雜芳基]、-CSR14、-SO3H、-SOR14、-SO2R14、-SO3R14、-SO2NH2、-SO2NHR14、SO2N(R14)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR14、-CSNHR14、-CON[R14]2、-CSN(R14)2、-N(R11)SO2R14、-N(SO2R14)2、-NH(R11)SO2NH2、-N(R11)SO2NHR14、-N(R11)SO2N(R14)2、-N(R11)COR14、-N(R11)CONH2、-N(R11)CONHR14、-N(R11)CON(R14)2、-N(R11)CSNH2、-N(R11)CSNHR14、-N(R11)CSN(R14)2、-N(R11)CSR14、-N(R11)C(O)OR14、-SO2NHet1[其中-NHet1是可選被取代的C5-7環氨基，可選地含有一個或多個其他-O-或-S-原子或者-N(R11)-、-C(O)-、-C(S)-、S(O)或-S(O)2基團]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R11)SO2NHet1、-N(R11)CONHet1、-N(R11)CSNHet1、-SO2N(R11)Het2[其中Het2是可選被取代的單環C5-7碳環基團，可選地含有一個或多個-O-或-S-原子或者-N(R11)-、-C(O)-或-C(S)-基團]、-Het2、-CON(R11)Het2、-CSN(R11)Het2、-N(R11)CON(R11)Het2、-N(R11)CSN(R11)Het2、芳基或雜芳基；Alk6是直鏈或支鏈C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基鏈，可選地被一個、兩個或三個-O-或-S-原子或者-S(O)n-[其中n是整數1或2]或-N(R15)-基團[其中R15是氫原子或者C1-6烷基，例如甲基或乙基]中斷；m是零或整數1、2或3。將被領會的是，若兩個R11或R14基團存在於上述取代基之一中，則R11或R14基團可以是相同或不同的。
若基團-Alk6(R13a)m中的m是整數1、2或3，則所要理解的是取代基R13a可能存在於-Alk6中任意適合的碳原子上。若存在一個以上R13a取代基，則它們可以是相同或不同的而且可能存在於-Alk6中相同或不同的原子上。顯然，若m是零且不存在取代基R13a，則由Alk6代表的亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基鏈變為烷基、鏈烯基或炔基。
若R13a是取代的氨基，則它例如可以是基團-NHR14[其中R14是如上所定義的]或基團-N(R14)2，其中每一R14基團是相同或不同的。
若R13a是滷原子，則它例如可以是氟、氯、溴或碘原子。
若R13a是取代的羥基或取代的巰基，則它例如可以分別是基團-OR14或-SR14或者-SC(＝NH)NH2基團。
由基團R13a代表的酯化羧基包括式-CO2Alk8基團，其中Alk8是可選被取代的直鏈或支鏈C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基，例如可選被取代的苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基；C6-12芳基，例如可選被取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如可選被取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；可選被取代的C1-8烷醯氧基C1-8烷基，例如新戊醯氧基甲基、丙醯氧基乙基或丙醯氧基丙基；或C6-12芳醯氧基C1-8烷基，例如可選被取代的苯甲醯氧基乙基或苯甲醯氧基丙基。存在於Alk8基團上的可選取代基包括如上所述的R13a取代基。
若Alk6存在於取代基中或者作為取代基存在，則它例如可以是亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基、亞乙烯基、2-亞丙烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、亞乙炔基、2-亞丙炔基、2-亞丁炔基或3-亞丁炔基鏈，可選地被一個、兩個或三個-O-或-S-原子或者-S(O)-、-S(O)2-或-N(R8)-基團中斷。
由基團R13a或R14代表的芳基或雜芳基包括如上關於基團Ar1所述的可選被取代的單-或二-環C6-12芳族或C1-9雜芳族基團。芳族和雜芳族基團可以酌情通過任意碳原子或雜原子、例如氮原子連接於式(1)化合物的其餘部分。
若-NHet1或-Het2構成取代基R13的一部分，則各自例如可以是可選被取代的吡咯烷基、吡唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或噻唑烷基。另外，Het2例如可以代表可選被取代的環戊基或環己基。可能存在於-NHet1或-Het2上的可選取代基包括上述與由Alk1代表的脂族鏈有關的那些可選取代基。
特別有用的由R13代表的原子或基團包括氟、氯、溴或碘原子；或者C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基；可選被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基(例如叔丁氧羰基哌嗪基)、吡咯烷基、二氧戊環基、二噁烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基或哌啶基；C1-6羥基烷基，例如羥甲基或羥乙基；羧基C1-6烷基，例如羧乙基；C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；羧基C1-6烷硫基，例如羧甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基；C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；羥基C1-6烷氧基，例如2-羥基乙氧基；可選被取代的苯氧基、吡啶氧基、噻唑氧基、苯硫基或吡啶硫基；C4-7環烷基，例如環丁基、環戊基；C5-7環烷氧基，例如環戊氧基；滷代C1-6烷基，例如三氟甲基；滷代C1-6烷氧基，例如三氟甲氧基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基或丙氨基；C6-12芳基C1-6烷基氨基，例如苄氨基、4-氟苄氨基或4-羥基苯乙氨基；氨基(-NH2)；氨基C1-6烷基，例如氨甲基或氨乙基；C1-6二烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；氨基C1-6烷基氨基，例如氨基乙氨基或氨基丙氨基；可選被取代的Het1NC1-6烷基氨基，例如3-嗎啉代丙氨基；C1-6烷基氨基C1-6烷基，例如乙氨基乙基；C1-6二烷基氨基C1-6烷基，例如二乙氨基乙基；氨基C1-6烷氧基，例如氨基乙氧基；C1-6烷基氨基C1-6烷氧基，例如甲氨基乙氧基；C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基，例如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二異丙氨基乙氧基或二甲氨基丙氧基；羥基C1-6烷基氨基，例如2-羥基乙氨基、3-羥基丙氨基或3-羥基丁氨基；亞氨基，例如苯二甲醯亞氨基或萘二甲醯亞氨基(例如1，8-萘二甲醯亞氨基)；硝基；氰基；脒基；羥基(-OH)；甲醯基[HC(O)-]；羧基(-CO2H)；-CO2Alk8[其中Alk8是如上所定義的]；C1-6烷醯基，例如乙醯基、丙醯基或丁醯基；可選被取代的苯甲醯基；巰基(-SH)；硫代C1-6烷基，例如硫甲基或硫乙基；-SC(＝NH)NH2；磺醯基(-SO3H)；-SO3Alk8；C1-6烷基亞磺醯基，例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基或丙亞磺醯基；C1-6烷基磺醯基，例如甲磺醯基、乙磺醯基或丙磺醯基；氨基磺醯基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺醯基，例如甲氨基磺醯基、乙氨基磺醯基或丙氨基磺醯基；C1-6二烷基氨基磺醯基，例如二甲氨基磺醯基或二乙氨基磺醯基；苯氨基磺醯基；醯氨基(-CONH2)；C1-6烷基氨基羰基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基或丙氨基羰基；C1-6二烷基氨基羰基，例如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基；氨基C1-6烷基氨基羰基，例如氨基乙氨基羰基；C1-6烷基氨基C1-6烷基氨基羰基，例如甲氨基乙氨基羰基；C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基，例如二乙氨基乙氨基羰基；氨基羰基氨基；C1-6烷基氨基羰基氨基，例如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基；C1-6二烷基氨基羰基氨基，例如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基；C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基，例如甲氨基羰基甲氨基；氨基硫代羰基氨基；C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，例如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基；C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基，例如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基；C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基，例如乙氨基硫代羰基甲氨基；-CONHC(＝NH)NH2；C1-6烷基磺醯氨基，例如甲磺醯氨基或乙磺醯氨基；滷代C1-6烷基磺醯氨基，例如三氟甲磺醯氨基；C1-6二烷基磺醯氨基，例如二甲磺醯氨基或二乙磺醯氨基；可選被取代的苯磺醯氨基；氨基磺醯氨基(-NHSO2NH2)；C1-6烷基氨基磺醯氨基，例如甲氨基磺醯氨基或乙氨基磺醯氨基；C1-6二烷基氨基磺醯氨基，例如二甲氨基磺醯氨基或二乙氨基磺醯氨基；可選被取代的嗎啉磺醯氨基或嗎啉磺醯基C1-6烷基氨基；可選被取代的苯氨基磺醯氨基；C1-6烷醯氨基，例如乙醯氨基；氨基C1-6烷醯氨基，例如氨基乙醯氨基；C1-6二烷基氨基C1-6烷醯氨基，例如二甲氨基乙醯氨基；C1-6烷醯氨基C1-6烷基，例如乙醯氨基甲基；C1-6烷醯氨基C1-6烷基氨基，例如乙醯氨基乙氨基；C1-6烷氧基羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基；或者可選被取代的苄氧基、吡啶甲氧基、噻唑甲氧基、苄氧羰基氨基、苄氧羰基氨基C1-6烷基(例如苄氧羰基氨基乙基)、苄硫基(thiobenzyl)、吡啶甲硫基或噻唑甲硫基。
如果需要的話，兩個R13取代基可以連接在一起而構成環狀基團，例如環狀醚，例如C1-6亞烷二氧基，例如亞甲二氧基或亞乙二氧基。
將被領會的是，若存在兩個或更多個R13取代基，則它們不必是相同的原子和/或基團。一般而言，取代基可以存在於由R3代表的芳族或雜芳族基團中任意可用的環位置。
若基團Rx和Ry連接在一起而構成與由式(1)所定義的環丁烯酮環連接的、可選被取代的螺連接的環脂族或雜環脂族基團，則它可以是如前文關於R3所述的任意這類環脂族或雜環脂族基團。可能存在於這類螺連接的環脂族或雜脂族基團上的可選取代基包括關於R3所述那些可選取代基。
式(1)、(2)或Ar1W化合物中某些取代基的存在可以使化合物的鹽能夠使用。適合的鹽包括藥學上可接受的鹽，例如從無機或有機酸衍生的酸加成鹽和從無機與有機鹼衍生的鹽。
酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、烷基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽或異硫羰酸鹽(isothionates))、芳基磺酸鹽(例如對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽或萘磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
從無機或有機鹼衍生的鹽包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；和有機胺鹽，例如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。
在式(1)或Ar1W化合物中，Ar1優選地是可選被取代的苯基、單環雜芳族或二環雜芳族基團。特別有用的單環雜芳族基團是如前文所述的可選被取代的五-或六-元雜芳族基團，尤其是含有一個或兩個選自氧、硫或氮原子的雜原子的五-或六-元雜芳族基團。含氮基團是尤其有用的，確切為吡啶基或嘧啶基。存在於這些單環Ar1基團上的特別有用的取代基包括滷原子或者烷基、滷代烷基、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CO2H、-CO2CH3、-NO2、-N(R6)COR7或-CN基團，如上關於式(1)化合物所述。由Ar1代表的特別有用的二環雜芳族基團包括可選被取代的十-元稠合環狀雜芳族基團，含有一個、兩個或三個、尤其一個或兩個雜原子，尤其是氮原子。確切實例包括可選被取代的萘啶基(尤其是2，6-萘啶基、2，7-萘啶基)、喹啉基和異喹啉基(尤其是異喹啉-1-基)。確切的可選取代基包括剛才關於單環雜芳族基團所述的那些。
本發明的方法特別可用於製備式(1b)化合物 其中-G＝是-CR18＝、-N＝或-N(O)＝；R16、R17和R18可以是相同或不同的，各自是氫原子或者原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u，其中L3、Alk2、t、L4、R5和u是如前文所定義的；L2、R1、R2、Rx、Ry和Rz是如關於式(1)所定義的；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
在其中G是-CR18＝基團的一類優選的式(1b)化合物中，R18是氫原子。在另一類優選的化合物中，R18是如下關於R16定義的優選原子或基，尤其是C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
在另一類優選的式(1b)化合物中，G是-N＝或-N(O)＝基團。
式(1b)化合物中的R16和R17各自優選地是如上關於式(1)化合物所確切描述的，除了氫原子以外。特別有用的R16和R17取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；或者C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基；滷代C1-6烷基，尤其是滷代甲基，最尤其是-CF3、-CHF2或-CH2F；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；或者滷代C1-6烷氧基，尤其是滷代甲氧基，最尤其是-OCF3、-OCHF2或-OCH2F基團。
另一組確切按照本發明方法製備的化合物具有式(1c)
其中g是整數1、2、3或4；R16是原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u，其中L3、Alk2、t、L4、R5和u是如前文所定義的；L2、R1、R2、Rx、Ry和Rz是如關於式(1)所定義的；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
確切的R16取代基當存在於式(1c)化合物中時包括滷原子，尤其是氟、氯或溴原子；或者C1-6烷基，例如甲基、乙基或異丙基；滷代C1-6烷基，尤其是滷代甲基，最尤其是-CF3；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基；滷代C1-6烷氧基，尤其是滷代甲氧基，最尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；氨基(-NH2)；取代的氨基(-NR6R7)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2；-N(R6)COCH3，尤其是-NHCOCH3基團；或者可選被取代的苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基。
本方法也特別可用於製備式(1d)化合物 其中R16、g、L2、R1、R2、Rx、Ry和Rz是如關於式(1c)所定義的；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
式(1d)化合物中的每一R16原子或基團可以獨立地選自如前文關於式(1c)化合物所確切定義的原子或基團-L3(Alk2)nL4(R5)u。
另一組特別有用的按照本發明方法製備的化合物具有式(1e)
其中R16、g、L2、R1、R2、Rx、Ry和Rz是如關於式(1c)所定義的；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
式(1e)化合物中的每一R16原子或基團可以獨立地選自如前文關於式(1c)化合物所定義的原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u。
在一類優選的式(1e)化合物中，至少一個R16原子或基團存在於異喹啉環的3-位。在一組優選的這類化合物中，R16是可選被取代的苯基環。可能存在於苯基環上的可選取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；或者C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基；滷代C1-6烷基，尤其是滷代甲基，最尤其是-CF3、-CHF2或-CH2F；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；或滷代C1-6烷氧基，尤其是滷代甲氧基，最尤其是-OCF3、-OCHF2或-OCH2F基團。
將被理解的是，根據式(1b)、(1c)、(1d)和(1e)的化合物在適當時候包括對應的羥基互變體。
將被領會的是，用於製備式(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物的方法各自包括利用如本文所述方法使式Ar1W化合物與式(2)化合物反應，其中Ar1是特別優選的芳基或雜芳基。
在本發明的一個確切方面，製備了其中R1是-CO2H基團的式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物。
在本發明的另一確切方面，製備了其中R1是式-CO2Alk7酯化羧基的式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，它們可以有利地用作活性化合物的前體藥物。在這類化合物中，Alk7優選地是C1-8烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或新戊基；可選被取代的C3-8環烷基，尤其是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；可選被取代的C3-8雜環烷基，尤其是四氫呋喃基，例如四氫呋喃-3-基，吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷基，例如1-甲基吡咯烷-3-基，哌啶基，例如1-甲基哌啶基，例如1-甲基哌啶-4-基，四氫吡喃基，例如四氫吡喃-4-基，或者2-氧代-[1，3]二氧雜環戊烯-4-基，例如5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環戊烯-4-基；可選被取代的C6-10芳基，尤其是苯基；可選被取代的C6-10芳基C1-6烷基，尤其是苄基；可選被取代的雜C6-10芳基C1-6烷基，尤其是吡啶基C1-3烷基，例如吡啶基甲基，例如吡啶-4-基甲基，或者吡啶基乙基，例如吡啶-4-基乙基，或者咪唑基C1-3烷基，例如咪唑基乙基，例如2-咪唑-1-基乙基，或者咪唑基丙基，例如2-咪唑-1-基丙基；可選被取代的羥基C1-6烷基，尤其是羥基乙基，例如2-羥基乙基，或者羥基丙基，例如3-羥基丙基或2，3-二羥基丙基；可選被取代的C3-8雜環烷基C1-6烷基，尤其是嗎啉基-N-乙基；可選被取代的N-二-C1-8烷基氨基C1-8烷基，尤其是N-二甲氨基乙基或N-二乙氨基乙基；或者可選被取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是甲氧基乙基。尤其優選的酯化羧基包括-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2和-CO2C(CH3)3基團。
本方法尤其可用於製備酯化羧基(-CO2Alk7)，選自-CO2(羥基C1-6烷基)，尤其是-CO2CH2CH2OH或-CO2CH2CH3。
一般在式(1)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(2)、(4)和(5)化合物中，R2優選地是氫原子。
在一個優選的方面，製備了式(1b)化合物，其中L2是-CON(R4)-基團[其中R4優選地是氫原子或C1-3烷基]，尤其是-CONH-基團。在這類化合物中，-G＝優選地是-N＝或-N(O)＝。最優選地，G是-N＝。
在另一個優選的方面，製備了式(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中L2是-N(R4)-基團[其中R4優選地是氫原子或C1-3烷基]。尤其優選的-N(R4)-基團是-NH-。
在一個一般優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx、Ry和/或Rz是可選被取代的烷基，最優選可選被取代的C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正庚基或正己基。可能存在於這類Rx、Ry和/或Rz烷基上的特別優選的可選取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基；滷代C1-6烷氧基，尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；取代的氨基(-NR6R7)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2；和可選被取代的苯基，其中的可選取代基包括滷原子，尤其是氟、氯或溴原子；或者C1-6烷基，例如甲基、乙基或異丙基；滷代C1-6烷基，尤其是滷代甲基，最尤其是-CF3；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基；或滷代C1-6烷氧基，尤其是滷代甲氧基，最尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；氨基(-NH2)；取代的氨基(NR6R7)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2；和-N(R6)COCH3，尤其是-NHCOCH3基團。
在一個一般優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx、Ry和/或Rz是可選被取代的烷基，最優選可選被取代的C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正庚基或正己基。可能存在於這類Rx、Ry和/或Rz烷基上的特別優選的可選取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基；滷代C1-6烷氧基，尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；取代的氨基(-NR6R7)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2；和可選被取代的苯基，其中可選取代基是如上所定義的。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rz是氫原子。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx是氫原子。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rz是基團-L1(Alk1)nR3。在這類化合物中，L1優選地是共價鍵或者-O-、-S-或-Se-原子或者-S(O)-或-N(R8)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-基團。最優選地，L1是-S-原子或-S(O)-基團。在這類化合物中，R3優選地是氫原子；或者可選被取代的C3-10環脂族基團，尤其是C3-7環烷基，最尤其是可選被取代的環戊基、環己基或環庚基；或者可選被取代的C3-10雜環脂族基團，尤其是C3-7雜環烷基，最尤其是可選被取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、二噻烷基或吡唑烷基；或者可選被取代的C6-12芳族基團，優選可選被取代的苯基；或者可選被取代的C1-9雜芳族基團，優選可選被取代的單環C1-9雜芳族基團，最優選5-或6-元單環雜芳族基團，含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫或氮原子的雜原子，尤其是可選被取代的呋喃基、噻吩基、咪唑基(例如1-甲基咪唑-2-基)、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。可能存在於這類雜環脂族基團上的可選取代基包括如下當Rx和Ry連接構成可選被取代的螺連接的雜環脂族基團時所述的那些取代基。可能存在於這類芳族與雜芳族基團上的可選取代基包括如前文關於式(1b)化合物中R16取代基所述的那些取代基。在一組優選的這類化合物中，n是零。在另一組優選的這類化合物中，L1是共價鍵，n是零。在這組化合物中，R3優選地是如剛才所述的可選被取代的C3-10環脂族、C3-10雜環脂族、C6-12芳族或單環C1-9雜芳族基團。在另一組優選的這類化合物中，n是整數1，Alk1優選地是可選被取代的脂族鏈，最優選可選被取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-鏈。在另一組優選的這類化合物中，L1是共價鍵，n是整數1，Alk1優選地是可選被取代的脂族鏈，最優選可選被取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-鏈。在另一組優選的這類化合物中，L1是如剛才所述的優選原子或基團，最尤其是-S-原子，n是整數1，Alk1優選地是可選被取代的脂族鏈，最優選可選被取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-鏈。在這類化合物中，R3優選地是氫原子。
可以利用本發明方法製備的最尤其優選的Rz基團包括氫或滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子；或者如剛才所定義的式-L1(Alk1)nR3基團，尤其是如前文所述烷基；羥基(-OH)；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或異丙氧基；C3-7環烷基，尤其是環戊基或環己基；C1-6烷硫基，尤其是甲硫基、乙硫基或異丙硫基；C1-6烷基亞磺醯基，尤其是甲亞磺醯基、乙亞磺醯基或異丙亞磺醯基；C3-7雜環烷基，尤其是哌啶基，最尤其是哌啶-3-基，例如1-甲基哌啶-3-基，或二噻烷基，尤其是[1，3]二噻烷-2-基；C6-12芳硒基，尤其是苯硒基；C6-12芳硫基，尤其是苯硫基或五氟苯硫基；單環C1-9雜芳硫基，尤其是四唑-5-基硫基，最尤其是1-甲基-1H-四唑-5-基硫基，或者咪唑基硫基，尤其是咪唑-2-基硫基，最尤其是1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基；單環C1-9雜芳基，尤其是吡啶基，最尤其是吡啶-3-基、1-甲基吡啶鎓，或者吡嗪基，尤其是吡嗪-2-基；或C6-12芳基C1-3烷基，尤其是苄基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Rz各自是氫原子。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx是氫原子，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氨或溴原子，或者Rz是如剛才所述的基團-L1(Alk1)nR3。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry各自是氫原子，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子，或者Rz是如剛才所述的基團-L1(Alk1)nR3。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx是氫原子，Ry是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Rz各自是氫原子，Ry是如剛才所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx是氫原子，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子，或者Rz是基團-L1(Alk1)nR3，尤其是如剛才確切所述的基團，Ry是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx是氫原子，Ry和Rz各自是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry各自是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry各自是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基，Rz是氫原子。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry各自是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子，或者Rz是如剛才所述的基團-L1(Alk1)nR3。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx、Ry和Rz各自是如剛才關於一般優選烷基所述的可選被取代的烷基。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry連接而構成可選被取代的螺連接的環脂族基團，確切為C3-10環脂族基團，最確切為C3-8環烷基，尤其是可選被取代的環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或者C3-8環烯基，尤其是可選被取代的環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基。可能存在於這類螺連接的環脂族基團上的特別優選的可選取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；C1-6烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或異丙基；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；滷代C1-6烷氧基，尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；和取代的氨基(-N(R11)2)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2基團。在一組優選的這類化合物中，Rz是氫原子。在另一組優選的這類化合物中，Rz是如剛才所述的烷基。在另一組優選的這類化合物中，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子，確切為溴原子。在又一組優選的這類化合物中，Rz是如剛才所述的基團-L1(Alk1)nR3。
在另一個優選的方面，製備了式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物，其中Rx和Ry連接構成可選被取代的螺連接的雜環脂族基團，確切為可選被取代的C3-10雜環脂族基團，最確切為可選被取代的C3-7雜環烷基，尤其是含有一個或兩個-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-C(O)-雜原子或含雜原子基團的可選被取代的C3-7雜環烷基。尤其優選的可選被取代的雜環脂族基團包括可選被取代的5-與6-元雜環烷基，含有一個如剛才所述的雜原子或含雜原子基團，尤其是可選被取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩-1-氧化物、四氫噻吩-1，1-二氧化物、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃-1-氧化物或四氫噻喃-1，1-二氧化物基團。可能存在於這類螺連接的雜環脂族基團上的特別優選的可選取代基包括滷原子，尤其是氟或氯原子；C1-6烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或異丙基；C1-6烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；滷代C1-6烷氧基，尤其是-OCF3；-CN；-CO2CH3；-NO2；和取代的氨基(-N(R11)2)，尤其是-NHCH3和-N(CH3)2基團。另外，若螺連接的雜環脂族基團含有氮原子，則它可以被基團-(L6)p(Alk5)qR12取代，其中L6優選地是-C(O)-或-S(O)2-，Alk5優選地是可選被取代的C1-6亞烷基鏈，尤其是-CH2-、-(CH2)2-或-CH(CH3)CH2-鏈，或者可選被取代的雜C1-6亞烷基鏈，尤其是-CH2L5-、-CH2CH2L5-、-L5CH2-或-L5CH2CH2鏈，其中L5是-O-或-S-原子或者-NH-或-N(CH3)-基團，R12是氫原子或者可選被取代的苯基環，其中優選的可選取代基包括如上關於與式(2b)有關的R16所定義的那些原子和基團。在一組優選的這類化合物中，Rz是氫原子。在另一組優選的這類化合物中，Rz是如剛才所述的烷基。在另一組優選的這類化合物中，Rz是滷原子，尤其是氟、氯、溴或碘原子，最尤其是氯或溴原子。在又一組優選的這類化合物中，Rz是如剛才所述的基團-L1(Alk1)nR3。
本方法特別適合於製備下列化合物(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸；(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸；(2S)-2-[(2-異丙硫基-3-氧代-7-氧雜-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
本方法最尤其適合於製備下列化合物(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸乙酯；(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯；
(2S)-2-[(2-異丙硫基-3-氧代-7-氧雜-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
本方法也最尤其適合於製備(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸2-羥基乙基酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
式(1)、(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物是有力的選擇性α4整聯蛋白抑制劑。這些化合物可用於調控細胞粘著，確切地用於預防和治療疾病或障礙，包括白細胞外滲在其中起作用的炎症。這種類型的疾病或障礙包括炎性關節炎(例如類風溼性關節炎、脈管炎或多皮膚肌炎)、多發性硬化、同種異體移植排斥、糖尿病、炎性皮膚病(例如牛皮癬或皮炎)、哮喘和炎性腸疾病。這些化合物的用途和製劑更確切地描述在我們的共同未決國際專利申請PCT/GB 02/00206中。
為方便起見，下文說明涉及式(1)化合物的製備，但是顯然該說明同樣適用於式(1b)、(1c)、(1d)和(1e)化合物的製備。
因而，在本發明的方法中，使式(2)的取代的4-氨基苯丙氨酸與化合物Ar1W反應，得到式(1)化合物。適合於該反應的條件依賴於基團W的屬性。
因而，若W是基團X1，則反應可以在酸的存在下進行，例如布朗斯臺德酸，例如氯化氫。該酸可以是作為反應副產物就地生成的，或者可以是在反應開始時作為引發劑加入的，例如催化量的氯化氫。反應可以在多種溶劑中進行，例如醇，例如乙醇；醚，例如四氫呋喃、2-甲氧基乙醚、1，4-二噁烷；乙酸；水；乙腈；取代的醯胺，例如N，N-二甲基甲醯胺；或者乙酸酯，例如乙酸乙酯。
在本方法的一個確切方面，X1是滷原子，尤其是氯或溴原子。
式Ar1X1化合物可以利用本領域技術人員已知的方法從式Ar1OH醇製備，例如通過在升高的溫度下，例如110℃，與滷化劑反應，例如磷醯滷，例如磷醯氯，或者通過與滷化氫反應，例如溴化氫。
式Ar1OH或Ar1X1中間體可以利用共同未決國際專利申請號WO02/069393中所述方法製備。
若本發明方法中的W是基團-COX2，X2是滷原子，例如氯原子，則反應可以這樣進行，在鹼的存在下，例如氫化物，例如氫化鈉，或者胺，例如三乙胺或N-甲基嗎啉，在溶劑中，例如滷代烴，例如二氯甲烷或四氯化碳，或者偶極非質子溶劑，例如醯胺，例如二甲基甲醯胺，或者醚，例如環狀醚，例如四氫呋喃，或者酯，例如乙酸乙酯，例如在環境溫度下。醯氯Ar1COCl可以利用本領域技術人員已知的方法從對應的酸製備。
作為替代選擇，醯化作用可以在相同條件下這樣進行，使用酸(也就是其中X2是-OH)，在縮合劑的存在下，例如二醯亞胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或N，N』-二環己基碳二亞胺，有利地在催化劑的存在下，例如N-羥基化合物，例如N-羥基三唑，例如1-羥基苯並三唑。作為替代選擇，可以在所需醯化反應之前使該酸與氯甲酸酯反應，例如氯甲酸乙酯。
將為本領域技術人員所領會的是，酸基團也可以通過反應性酯的生成而被活化，例如乙基或對-硝基苯基酯。
作為替代選擇，若本發明方法中的W是基團-SO2X3，則反應可以這樣進行，在鹼的存在下，例如氫化物，例如氫化鈉，或者胺，例如三乙胺或N-甲基嗎啉，在溶劑中，例如滷代烴，例如二氯甲烷或四氯化碳，或者醯胺，例如二甲基甲醯胺，或者醚，例如環狀醚，例如四氫呋喃，例如在環境溫度下。
式(2)中間體化合物是新穎的，構成本發明的另一方面。
一種特別可用於本方法的式(2)化合物是3-(4-氨基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸羥乙基酯。
在本發明的另一方面，式(2)中間體可以通過式(4)化合物的還原作用加以製備
其中R1、R2、Rx、Ry和Rz是如本文所定義的。
適合的條件可以涉及催化氫化作用，例如使用氫，在金屬催化劑的存在下，例如鈀，在載體上，例如碳，在溶劑中，例如醚，例如四氫呋喃，或者醇，例如甲醇或乙醇，或者酯，例如乙酸乙酯。反應可以在大氣壓下或者至多10巴壓力下進行。作為替代選擇，可以採用化學還原作用，例如使用一種金屬，例如錫或鐵，在酸的存在下，例如鹽酸。所生成的胺可以利用本領域技術人員已知的條件烷基化，得到式(2)化合物，其中R4是可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。
式(4)中間體化合物是新穎的，構成本發明的另一方面。
一種特別可用於本方法的式(4)化合物是3-(4-硝基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸羥乙基酯。
因而，按照本發明的另一方面，式(4)中間體可以這樣製備，使式(5)化合物 其中R1和R2是如本文所定義的；與式(6a)或(6b)化合物反應 或
其中Rx、Ry和Rz是如本文所定義的，Ra代表C1-6烷基或甲矽烷基。確切的甲矽烷基包括烷基甲矽烷基，例如叔丁基二甲基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基。
反應可以這樣進行，在一種惰性溶劑或溶劑混合物中，例如烴，例如芳族烴，例如苯或甲苯，滷代烴，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，或者酯，例如乙酸乙酯，在0℃至回流溫度的溫度下。如果必要的話，例如當使用式(5)胺的鹽時，可以加入有機鹼，例如二異丙基乙胺或三乙胺。
式(6a)或(6b)中間體可以利用國際專利申請號WO 02/069393中所述方法製備。
將被領會的是，式(5)中間體若不是商業上可得到的，則可以利用本領域技術人員已知的方法製備。例如，其中R1是-CO2Alk7基團的式(5)中間體可以通過對應胺基酸的酯化作用加以製備。
在本方法的一個方面，R1尤其是基團-CO2Alk7。
在本方法的另一方面，R4尤其是氫原子。
將被領會的是，中間體，例如中間體Ar1W、(5)、(6a)或(6b)，如果不是商業上可得到的，那麼也可以利用本領域技術人員已知的方法加以製備，參照例如下列文獻所述工藝Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Volumes 1-15 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers，1989)，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，Volumes 1-19(John Wiley and Sons，1999)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed. Katritzky et al，Volumes 1-8，1984 and Volumes 1-11，1994(Pergamon)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Ed.Katritzky et al，Volumes 1-7，1995 Pergamon)，ComprehensiveOrganic Synthesis，Ed.Trost and Flemming，Volumes 1-9，(Pergamon，1991)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis Ed.Paquette，Volumes 1-8(John Wiley and Sons，1995)，Larock′sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)and March′s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，1992)。
如果需要的話，通過任選地採用一種或多種隨後的反應可以延伸本發明的方法，將式(1)化合物轉化為其他式(1)化合物，如下所述。
進而，通過與滷素源(例如溴)或者滷代琥珀醯胺(例如氯代或溴代琥珀醯胺)的反應，可以從其中Rz是氫原子的式(1)化合物得到其中Rz是滷原子的式(1)化合物。反應可以這樣進行，在溶劑中，例如醚，例如環狀醚，例如四氫呋喃，或者酯中，例如乙酸乙酯，在約0°至30°的溫度下。若使用溴作為滷素源，則反應可以可選地這樣進行，加入鹼，例如胺，例如三乙胺，在滷代烴的存在下，例如二氯甲烷。
進而，通過式HL1(Alk1)n(R3)v中間體與其中Rz是氫原子的式(1)化合物的反應，可以製備其中Rz是基團-L1(Alk1)n(R3)v的式(1)化合物，其中L1例如是Se、S、O或N(R8)。反應可以這樣進行，在有機溶劑中，例如醚，例如環狀醚，例如四氫呋喃，在大約室溫下，可選地在鹼的存在下，例如胺，例如三乙胺。若Rz是基團-S(Alk1)n，則該反應可以用式-HalS(Alk1)n化合物加以實現，其中Hal是滷原子，例如氯。
將為本領域技術人員所領會的是，基團Rz也可以在先於式(1)化合物的中間體中被衍生化，例如如上所述。
進而，含有基團Alk7的式(1)化合物可以相互轉化，得到式(1)的酸或者其他衍生物(例如酯)或biostere。
因而，本方法可以用於水解其中R1是基團-CO2Alk7的式(1)酯，得到其中R1是-CO2H基團的式(1)化合物。水解作用可以這樣進行，使用酸或鹼，這依賴於Alk7的屬性，例如有機酸，例如三氟乙酸，或者無機鹼，例如鋰、鈉或鉀的氫氧化物，可選地在含水有機溶劑中，例如醯胺，例如取代的醯胺，例如二甲基甲醯胺，或者醚，例如環狀醚，例如四氫呋喃或二噁烷，或者醇，例如甲醇，在環境溫度至回流溫度的溫度下。如果需要的話，可以使用這類溶劑的混合物。所生成的酸然後可以被進一步衍生化，例如利用本領域技術人員已知的標準方法進行酯化，例如在酸催化劑的存在下，例如對-甲苯磺酸，與式-HOAlk7醇反應。作為替代選擇，可以採用縮合劑，例如二醯亞胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或N，N』-二環己基碳二亞胺，有利地在催化劑的存在下，例如N-羥基化合物，例如N-羥基三唑，例如1-羥基苯並三唑。作為替代選擇，式(1)酯可以經歷酯基轉移作用，優選地在酸催化劑的存在下，得到另一種式(1)酯。
在上述方法中，藉助鹽的生成可以分離和/或結晶含有鹼性中心的化合物，這可以提高純度。適合的鹽包括但不限於草酸鹽或二-對-甲苯甲醯-D-酒石酸鹽。
將被領會的是，式(1)化合物、例如在本文所定義的方法中所生成的那些，或者任意在先的中間體，可以進一步被一種或多種標準合成方法所衍生化，採用取代、氧化、還原或裂解反應。確切的取代方法包括常規的烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、硫代醯化、滷化、磺醯化、硝化、甲醯化和偶聯工藝。將被領會的是，這些方法也可以用於得到或者修飾其他任意式(1)化合物或者任意在先中間體，其中在這些化合物中存在適當的官能團。
式(1)化合物的N-氧化物例如可以這樣製備，使用氧化劑，例如過氧化氫，在酸的存在下，例如乙酸，在升高的溫度下，例如大約70℃至80℃，進行對應氮鹼的氧化作用，或者作為替代選擇，在溶劑中，例如二氯甲烷，在環境溫度下，與一種過酸反應，例如過乙酸。
式(1)化合物的鹽可以這樣製備，在適合的溶劑或溶劑混合物中，例如有機溶劑，例如醚，例如二乙醚，或者醇，例如乙醇，利用常規工藝，使式(1)化合物與適當的鹼反應。
如果需要得到式(1)化合物的特定對映體，那麼可以利用任意適合於拆分對映體的常規工藝從對應的對映體混合物中生成它。
因而，例如，使式(1)對映體混合物、例如外消旋物與適當的手性化合物、例如手性鹼反應，可以生成非對映體衍生物，例如鹽。然後可以藉助任意適宜手段分離非對映體，例如通過結晶，再回收所需對映體，例如在非對映體是一種鹽的情形中，用酸處理。
在另一種拆分方法中，可以利用手性高效液相色譜法分離式(1)外消旋物。作為替代選擇，如果需要的話，在上述本發明方法之一中使用適當的手性中間體，可以得到特定的對映體。作為替代選擇，進行對映體特異性酶生物轉化作用，例如用一種酯酶進行酯水解，然後僅從未反應的酯對映體中純化對映體純的水解酸，可以得到特定的對映體。
如果需要得到特定的本發明幾何異構體，那麼也可以將色譜、重結晶和其他常規分離工藝應用於中間體或終產物。
下列實施例更加詳細地闡述本發明；不過它們不打算以任何方式限制其範圍。
所有溫度均以℃計。使用下列縮寫EtOAc-乙酸乙酯； DCM-二氯甲烷；MeOH-甲醇； HOAc-乙酸；EtOH-乙醇； Et2O-二乙醚；DMSO-二甲基亞碸；DMF-N，N-二甲基甲醯胺；THF-四氫呋喃； HOBT-1-羥基苯並三唑；nBuLi-正丁基鋰； LDA-二異丙基氨基化鋰；EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽所有NMR都是在300MHz或400MHz下得到的。所有中間體和實施例都是藉助Beilstein Autonom(可從MDL Information Systems GmbH，Therdor-Heuss-Allee 108D 60486，Frankfurt，Germany獲得)命名的，或者給出似乎一致的名稱，例外的是丙酸酯(propanoate)是利用IUPAC名稱命名的，而不是用俗名(丙酸酯(propionate))命名的，並且用異煙醯基(俗名)代替吡啶-4-羰基。
中間體13，5-二氯吡啶-4-羧酸在-78°氮下，將3，5-二氯吡啶(5.00g，33.8mmol)的THF(25ml)溶液加入到LDA[從nBuLi(2.5M己烷溶液，14.9ml，37.2mmol)和二異丙胺(4.10g，5.7ml，40.6mmol)生成]的THF(25ml)溶液中，得到黃色/褐色漿液。將反應物在-78°下攪拌30分鐘，然後通入CO2氣體，得到澄清的褐色溶液，緩慢產生沉澱，歷經2小時溫熱至RT，然後用水(20ml)猝滅，在Et2O(100ml)與1M NaOH(100ml)之間分配。分離水層，用濃鹽酸酸化至pH1，然後用含10％MeOH的DCM萃取(100ml×3)。合併有機層，乾燥(MgSO4)，在真空下除去溶劑，得到褐色固體，從乙醇中重結晶，在真空下乾燥，得到標題化合物，為微粉紅色晶體(2.63g，41％)。δH(DMSO-d6)8.74(2H，s).δC(DMSO-d6)163.5，147.7，141.0，126.7。
中間體23，5-二氨異煙醯氯將中間體1(150g)懸浮在含有二甲基甲醯胺(1.5ml)的甲苯(450ml)中。使該混合物在回流下沸騰，同時歷經1小時向其中加入亞硫醯氯(132.8g)。在110℃下經過另外2.0小時後，反應是完全的。在大氣壓下除去溶劑，然後將殘餘物真空蒸餾，得到標題化合物部分，為水白色油，放置後部分結晶(151.3g，92.0％收率，b.p.70-72℃/1.0mmHg)。δH(CDCl3)8.64(2H，s).ESI+(m/z+1)209.9中間體33-氰基-4-(2-(N，N-二甲氨基)亞乙-1-基)吡啶將4-甲基-3-氰基吡啶[按照J.Prakt.Chem.338，663(1996)製備](8.0g，67.8mmol)與N，N-二甲基甲醯胺二乙縮醛(11.0g，74.8mmol)的無水DMF(50ml)溶液在140°N2下攪拌2天。加入另一部分N，N-二甲基甲醯胺二乙縮醛(5g)，在140°下攪拌4小時。在真空中除去揮發物，使所得暗色油在EtOAc(300ml)與水(50ml)之間分配。分離各相，水層用EtOAc反萃取(3×100ml)。合併有機萃取液，用鹽水(30ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，用活性炭處理，過濾，在真空中蒸發，得到本質上純的標題化合物，為暗橙色固體(10.1g，85％)。δH(CDCl3)8.49(1H，s)，8.25(1H，d，J5.9Hz)，7.29(1H，d，J13.2Hz)，7.09(1H，d，J5.9Hz)，5.25(1H，d，J13.2Hz)和2.99(6H，s)；m/z(ES+，70V)174(MH+)。
中間體4
1-羥基-2，7-萘啶鹽酸鹽將HCl氣體通入攪拌著的中間體3(6.2g，3.58mmol)的冰乙酸(50ml)與水(0.64ml，3.55mmol)溶液中達1-2分鐘。將反應混合物在40°密封燒瓶中攪拌18小時。在真空中除去揮發物，得到暗色殘餘物，用水處理(3×20ml)，在真空中重蒸發。將所得暗色半固體用40ml溫乙醇處理，冰冷卻，過濾收集不溶性固體，得到標題化合物，為綠色固體(5.2g，80％)。δH(DMSO-d6)12.5(1H，br s)，9.38(1H，s)，8.84(1H，d，J7.0Hz)，8.15(1H，d，J7.0Hz)，7.89(1H，br dd，J7.0，5.0Hz)和6.85(1H，d，J7.0Hz)；m/z(ES+，70V)，147(MH+)。
中間體5將1-氯-2，7-萘啶將中間體4(5.2g，28.5mmol)與磷醯氯(75ml)在110°下攪拌24小時。在真空中除去揮發物，得到暗色的油，將其倒入冰浴冷卻的飽和NaHCO3水溶液(100ml，含有20g固體NaHCO3)與EtOAc(100ml)的混合物中。充分混合後，分離各相，水層用EtOAc反萃取(2×75ml)。合併有機萃取液，用鹽水(15ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，在真空中蒸發，得到標題化合物，為黃色固體(4.0g，85％)。δH(CDCl3)9.45(1H，s)，8.81(1H，d，J5.7Hz)，8.47(1H，d，J5.7Hz)，7.66(1H，d，J5.7Hz)和7.60(1H，d，J5.7Hz)；m/z(ES+，70V)165和167(MH+)。
中間體63-乙氧基-7-氧雜螺[3.5]壬-2-烯-1-酮將四氫吡喃-4-羧酸(14.7g，0.11mol)與DMF(0.5ml)的DCM(150ml)溶液用草醯氯(1.1eq，10.9ml，0.12mol)逐滴處理。1小時後，在真空中濃縮反應混合物，將殘留漿液用Et2O(200ml)稀釋，過濾除去所得沉澱。將濾液用乙氧基乙炔(40％w/w己烷溶液，1.3eq，18ml)處理，然後滴加三乙胺(25ml，0.19mol)，將反應物攪拌11天。過濾，真空濃縮濾液，繼之以色譜處理(SiO2，5∶1 EtOAc∶己烷)，得到標題化合物，為淡黃色油(12.1g，59％)。δH(CDCl3，300K)4.85(1H，s)，4.23(2H，q，J7.1Hz)，3.89-3.75(4H，m)，1.88-1.79(4H，m)，1.47(3H，t，J7.1Hz)；m/z(ES+，70V)182.9(MH+)。
中間體77-氧雜螺[3.5]壬烷-1，3-二酮將中間體6(12.1g，0.67mol)和2M鹽酸(26ml)在室溫下劇烈攪拌24小時。將所得溶液濃縮至幹，殘留漿液用Et2O(25ml)洗滌，得到標題化合物，為灰白色粉末(8.93g，0.062mol)。δH(DMSO d6，300K)4.80(2H，s)，3.78(4H，t，J5.5Hz)，2.62(4H，tJ5.5Hz)；m/z(ES+，70V)154.9(MH+)。
中間體83-(4-硝基苯基)-2(S)-(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯方法A向攪拌著的4-硝基-(L)-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(23.0g)(CAS No.58816-66-3)的二氯甲烷(230ml)與水(230ml)溶液緩慢加入46-48％氫氧化鈉溶液(7.7g，1.1mol eq)。分離各層，水層用二氯甲烷(100ml)萃取。合併二氯甲烷層，用水(100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，然後在真空中蒸發，以定量收率得到4-硝基-(L)-苯丙氨酸乙酯。將游離硝基酯溶於新鮮的二氯甲烷(120ml)，分批加入螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(CAS No 455264-97-8)(12.9g)[參見Wasserman，H.H.et al，J.Org.Chem.，38，1451-1455(1973)]，同時攪拌。16小時後向產物的轉化是完全的(HPLC)。將反應混合物用二氯甲烷(120ml)稀釋，用11％碳酸氫鈉溶液(100ml)、飽和鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑後，以定量收率分離到標題化合物(32.4g，粘性的油，緩慢結晶；m.p.120℃)。δH(DMSO d6)8.39(1H，d)，8.17(2H，d)，7.56(2H，d)，4.33(1H，s)，4.31(1H，m)，4.14(2H，q)，3.29(1H，dd)，3.15(1H，dd)，1.43-1.70(8H，m)，1.30(1H，m)，1.15(3H，t+1H，m).ESI+(m/z+1)373.3方法B將4-硝基-(L)-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(100g)懸浮在乙酸乙酯(590ml)中，在25-30℃下用16.5％碳酸鉀溶液(150ml)、繼之以飽和鹽水(70ml)洗滌。然後歷經10分鐘將有機層加入到螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(61.0g)的乙酸乙酯(310ml)漿液中，將全體混合物在20-25℃下攪拌16小時。在令人滿意的HPLC完全性檢查之後，將反應混合物先後用5％碳酸鉀溶液(70ml)和去離子水(70ml)洗滌。在大氣壓下從有機相中蒸餾出溼的乙酸乙酯(672g)；該操作也起到使殘餘物乾燥的作用。將濃縮物冷卻至30℃，然後緩慢加入庚烷(88ml)，這導致混合物變渾濁。接種真正的產物後，讓製備物結晶。一旦該過程在進行中，將混合物進一步冷卻至0-5℃，用更多的庚烷(190ml)稀釋。濾出標題化合物，用冷的含30％乙酸乙酯的庚烷洗滌(2×270ml)，然後在50℃真空中乾燥，得到灰白色晶體(m.p.121.5-123.5℃，131.2g，96.7％收率)。1H NMR(D6-DMSO)1.12(1H，m)；1.18(3H，t)；1.32(1H，m)；1.57(8H，m)；3.13(1H，dd)；3.31(1H，dd)；4.14(2H，q)；4.33(1H，m)；4.35(1H，s)；7.54(2H，d)；8.17(2H，d)；8.4(1H，d)ppm。
中間體93-(4-氨基苯基)-2(S)-(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯方法A在20-25℃下，在10％披鈀碳(1.5g)的存在下，將中間體8(30g)的絕對乙醇(300ml)溶液在10巴壓力下氫化。反應是放熱的，需要冷卻。大約15分鐘後，氫的攝取停止，用HPLC檢查反應的完全性。將反應混合物通過celite過濾，濾墊用絕對乙醇(100ml)洗乾淨，蒸發溶劑後得到標題化合物，為濃稠的油(29.55g，定量收率)。
方法B在20-30℃下，在(61％水分)5％披鈀碳(1.5g)的存在下，將中間體8(30g)的絕對乙醇(300ml)溶液在5巴下氫化。反應是放熱的，需要冷卻。大約35分鐘後，氫的攝取停止，用HPLC檢查反應的完全性。將反應混合物通過celite過濾，濾墊用絕對乙醇(100ml)洗乾淨，蒸發溶劑後得到標題化合物，為濃稠的油(29.55g，定量收率)。δH(DMSO d6)8.32(1H，d)，6.88(2H，d)，6.48(2H，d)，4.93(2H，b，s)，4.30(1H，s)，4.10(2H，q)，4.02(1H，m)，2.88(2H，m)，1.4-1.75(10H，b，m)，1.16(3H，t).ESI+(m/z+1)343.3中間體103-(4-硝基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯將4-硝基-(L)-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(28.6g)懸浮在二氯甲烷(290ml)中，向其中緩慢加入碳酸鉀(8.0g)的水(100ml)溶液，同時攪拌。除去水相後，將有機層用水洗滌(2×50ml)，然後乾燥(Na2SO4)。除去乾燥劑後，將固體中間體7(16.1g)分批加入到攪拌著的二氯甲烷溶液中。將所得混合物在20-25℃氮下攪拌過夜。將溶液先後用5％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(2×50ml)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，然後在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為灰白色泡沫(38.6g，99.2％收率)。δH(DMSO d6)8.78(1H，d)，8.28(2H，d)，7.66(2H，d)，4.54(1H，s)，4.52(1H，m)，4.28(2H，q)，3.84(2H，dd)，3.72(2H，q)，3.46(1H，dd)，3.25(1H，dd)，1.97(2H，m)，1.38(1H，d)，1.31(1H，d)，1.28(3H，t).ESI+(m/z+1)375.2。
中間體113-(4-氨基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯在20-40℃下，在5％披鈀碳(3.0g)的存在下，將中間體10(41.4g)的乙醇(400ml)溶液在10巴下氫化1小時。在40℃惰性氣氛下通過celite過濾除去催化劑，將濾餅用新鮮乙醇洗滌(2×50ml)。合併液體，40℃真空蒸餾除去大約300ml醇後，使殘留溶液冷卻，於是結晶出標題化合物(灰白色針狀結晶體，m.p.157-159℃，36.3g，95.1％)。δH(DMSO d6)8.5(1H，d)，6.88(2H，d)，6.49(2H，d)，4.92(2H，b，s)，4.38(1H，s)，4.12(2H，q)，4.07(1H，m)，3.73(2H，m)，3.58(2H，m)，2.94(1H，dd)，2.77(1H，dd)，1.88(2H，2dd)，1.43(1H，b，d)，1.31(1H，b，d)，1.18(3H，t)。
中間體122(S)-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸乙酯在20-25℃下，歷經90分鐘將粉碎的N-溴琥珀醯亞胺(4.98g)分批加入到攪拌著的中間體8(10.3g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中。另外30分鐘後，在LC完全性檢查之後，加入亞硫酸鈉(0.5g)的水(50ml)溶液猝滅反應。然後將有機相用水洗滌(2×50ml)，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發，得到產物，為灰白色泡沫(12.4g，定量收率)。1H NMR(D6-DMSO)δ0.95-1.84(10H，m)；1.28(3H，t)；3.14(1H，dd)；3.38(1H，dd)；4.19(2H，q)；4.85(1H，m)；7.64(2H，d)；8.20(2H，d)；8.98(1H(b)d)ppm.質譜(ESI+)451.1/453.1中間體133-(4-氨基-苯基)-2(S)-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸乙酯方法A將粗中間體12重新溶於乙醇(100ml)，向該溶液加入50％水分的5％披鈀碳(0.5g)。將所得製備物在20-25℃大氣壓下氫化，直至理論體積的氣體已被吸收，LC顯示還原作用已經完全。過濾除去催化劑後，在真空中除去溶劑，得到產物，為灰白色泡沫(11.1g，95.3％)。
方法B將中間體8(10g)溶於乙酸乙酯(100ml)，在50％水分的5％披鈀碳(0.5g)的存在下在20-25℃大氣壓下氫化。一旦還原作用是完全的，濾出催化劑，歷經30分鐘向液體分批加入粉碎的N-溴琥珀醯亞胺(NBS，4.1g)。過程中完全性檢查顯示80％轉化為產物。隨後加入另外的NBS(1.0g)，以消耗所有原料。用1％亞硫酸鈉溶液(50ml)猝滅反應，有機相用水萃取(2×50ml)。過濾收集在最後一次水洗期間沉澱出來的固體，在60℃真空中乾燥，得到標題化合物(8.7g，74.9％收率，LC98％PAR)。母液的色譜處理(矽膠，含2-5％MeOH的DCM)後分離到更多的產物(1.22g)以及二溴-與三溴-類似物(分別為0.72g和0.12g)。1H NMR(D6-DMSO)δ1.02-1.88(10H，m)；1.28(3h，t)；2.89(1H，dd)；3.08(1h，dd)；4.20(2H，q)；4.71(1H，m)；5.01(2H，(b)s)；6.53(2H，d)；6.94(2H，d)；8.94(1H，(b)d)ppm.質譜(ESI+)421.1/423.1中間體144-硝基-(S)-苯丙氨酸羥乙基酯鹽酸鹽在＜20℃下，將乾燥氯化氫(68.3g)溶於乙二醇(994ml)，然後加入固體4-硝基-(S)-苯丙氨酸(198.7g)，同時攪拌。將混合物加熱至80-85℃，在該溫度下保持2小時。LC完全性檢查後，讓製備物漸漸趨向60℃，接種真正的產物。一旦結晶已經開始，將所得懸液進一步冷卻至20℃，攪拌過夜。過濾收集4-硝基-(S)-苯丙氨酸羥乙基酯鹽酸鹽，就地用二甲氧基乙烷(795ml)洗滌，然後在40-45℃真空中乾燥至恆重(白色粉末，m.p.195-197℃，187.0g，73.9％收率)。1H NMR(D6-DMSO)δ3.27(2H，ddd)；3.42(2H，m)；4.01(2H，m)；4.27(1H，t)；4.88(1H，b，s)；7.52(2H，d)；8.11(2H，d)；8.76(3H，b，s)ppm.質譜ESI+(m/z+1)255.0中間體153-(4-硝基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸羥乙基酯在20-25℃下，將固體螺[3.5]壬烷-1，3-二酮(70.0g)加入到攪拌著的含有三乙胺(64ml)的中間體14(120.0g)的乙酸乙酯(1200ml)懸液中。然後使全體混合物在回流下沸騰2小時，檢查完全性(LC)。確定反應已經完成後，將製備物冷卻至20℃，加入水(360ml)。隨後加入2M鹽酸(46ml)，以調節pH從6至1.5。除去水相後，將有機層連續用10％鹽水(330ml)、5％碳酸鈉溶液(250ml)和10％鹽水(2×330ml)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發溶液至幹，得到標題化合物，為澄清的橙色-褐色樹膠(LC測定收率為160.5g，94.1％)。該中間體直接用於下一步。1H NMR(D6-DMSO)δ1.07-1.70(10H，b，m)；3.16(1H，dd)；3.37(1H，dd)；3.59(2H，m)；4.14(2H，t)；4.38(1H，m)；4.40(1H，s)；4.88(1H，t)；7.46(2H，d)；8.19(2H，d)；8.38(1H，d)ppm.質譜ESI+(m/z+1)389中間體163-(4-氨基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸羥乙基酯在5％披鈀碳(61％水分)(3.4g)的存在下，將中間體15(68.5g)的乙酸乙酯(350ml)溶液在5巴和＜30℃下氫化，直至氣體攝取停止(大約1小時)。濾出催化劑和用乙酸乙酯洗滌濾墊(2×100ml)後，合併有機溶液，在真空中蒸發至幹，以本質上定量收率得到標題化合物，為稻草色泡沫(63.2g)。1H NMR(D6-DMSO)δ1.08-1.79(10H，b，m)；2.88(1H，dd)；3.04(1H，dd)；3.64(2H m)；4.11(1H，m)；4.18(2H，m)；4.39(1H，s)；4.89(1H，t)；4.99(1H，b，s)；6.53(2h，d)；6.96(2H，d)；8.33(1H，d)ppm.質譜ESI+(m/z+1)359.1實施例12(S)-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸乙酯在0-5℃下，將中間體2(3.1g)的二氯甲烷(DCM，5ml)溶液滴加到N-甲基嗎啉(1.6g)與中間體9(4.64g)的DCM(40ml)溶液中。攪拌1小時後，將有機相連續用2M鹽酸(10ml)、10％碳酸氫鈉(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，在真空中蒸發，得到淡黃色粉末(6.72g)。將粗產物重新懸浮在熱的2∶1乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚漿液(60ml)中進行純化。將懸液冷卻，過濾，固體用1∶2乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚洗滌(2×30ml)。在真空中乾燥後得到乾燥的標題化合物(5.26g，72.4％收率，m.p.194℃)。δH(CDCl3，300K)10.86(1H，s)，8.78(2H，s)，8.34(1H，d，J8.5Hz)，7.56(2H，d，J8.5Hz)，7.25(2H，d，J8.5Hz)，4.36(1H，s)，4.20-4.11(3H，m)，3.13(1H，dd，J13.8，5.3Hz)，3.00(1H，dd，J9.2，13.8Hz)，1.67-1.19(10H，m)，1.17(3H，t，J4.1Hz)；m/z(ES+，70V)516.0和518.0(MH+)。
實施例2
2(S)-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸乙酯在0°下，將實施例1(500mg，0.97mmol)與三乙胺(2eq，270μl)的THF(10ml)溶液用溴(1.1eq，170mg)的THF(5ml)溶液逐滴處理。20分鐘後，使反應物溫熱至室溫，然後用EtOAc(100ml)稀釋。將粗反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。殘留的泡沫經過色譜處理(SiO2，EtOAc)，得到標題化合物，為白色粉末(511mg，0.86mmol，95％)。δH(CDCl3，300K)8.48(2H，s)，8.05(1H，s br)，7.52(2H，dJ8.4Hz)，7.04(2H，dJ8.5Hz)，5.81(1H，d br，J8.3Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.21(2H，q，J7.1Hz)，3.21(2H，dJ5.3Hz)，1.70-1.66(4H，m)，1.53-1.44(4H，m)，1.28(3H，tJ7.1Hz)，1.20-1.16(2H，m)；m/z(ES+，70V)597.9和595.0(MH+)。
實施例32(S)-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸將實施例2化合物(511mg，0.86mmol)的THF(5ml)溶液用LiOH.H2O(50mg，1.19mmol)的H2O(1ml)溶液一次性處理，將反應物在室溫下攪拌2小時。然後加入HOAc(冰乙酸，1ml)猝滅反應，在真空中除去揮發物。然後向殘餘物加入水(10ml)進行沉澱。真空過濾收集沉澱，殘餘物用水洗滌(2×5ml)。在真空下乾燥，得到標題化合物，為微細的白色固體(421mg，0.74mmol，87％)。δH(DMSO d6，390K)10.34(1H，s)，8.67(2H，s)，7.53(2H，s br)，7.26(2H，dJ8.26Hz)，4.67(1H，m)，3.26-3.22(1H，m)，3.13-3.08(1H，m)，1.67-1.21(10H，m)；m/z(ES+，70V)569.9和567.9(MH+)。
實施例42(S)-[(3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3.5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸羥乙基酯將中間體2(31.0g)逐滴加入到充分攪拌著的中間體16(50.0g)的乙酸乙酯(500ml)與三乙胺(25ml)溶液中。藉助外部冷卻，使反應溫度保持低於25℃。攪拌1.5小時後，原料的醯化作用是完全的。在此階段結束時加入水(150ml)，繼之以足量2M鹽酸，以降低pH至1-1.5。分離後，將有機相用水(2×150ml)、5％碳酸鈉溶液(150ml)和10％鹽水(2×150ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾，在真空中蒸發，得到標題化合物，為黃色-褐色泡沫(71.1g，95.6％收率)。1H NMR D6-DMSOδ1.1-1.73(10H，b，m)；2.98(1H，dd)；3.20(1H，dd)；3.64(2H，m)；4.13(2H，t)；4.24(1H，m)；4.39(1H，s)；4.87(1H，t)；7.28(2H，d)；7.59(2H，d)；8.37(1H，d)；8.81(2H，s)；10.88(1H，s)ppm.質譜ESI+m/z 532/534實施例52(S)-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸2-羥基乙基酯方法A向實施例3化合物(0.5g，0.89mmol)的DMF(2ml)溶液加入EDC(190mg，0.97mmol)、HOBT(140mg，1.03mmol)和乙二醇(2.5ml)。將混合物在室溫下攪拌48小時，然後在EtOAc(15ml)與水(10ml)之間分配。分離水層，將有機層用水(3×5ml)、鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮，得到粗固體。粗產物經過色譜處理(SiO2，EtOAc)，得到標題化合物，為白色粉末(287mg，53％)。δH(300MHz，DMSO d6)8.88(1H，d，J 9.2Hz)，8.79(2H，s)，7.59(1H，d，J 8.5Hz)，7.26(2H，d，J 8.5Hz)，4.86(1H，m)，3.62(1H，m)，3.25(1H，dd，J 14.0，4.6Hz)，3.04(1H，dd，J 14.0，9.4Hz)，1.58-1.79(6H，m)，1.37(1H，d，J 12.7Hz)，1.11(2H，br)。
方法B在0-5℃下，歷經2小時將粉碎的N-溴琥珀醯亞胺(19.3g)分批加入到實施例4(60.7g)的乙酸乙酯(610ml)溶液中。利用LC監測檢查反應進程，抑制原料的過度溴化。完全後，用亞硫酸鈉(3.0g)的水(60ml)溶液猝滅反應。將有機相用水洗滌(2×100ml)，然後濃縮，得到產物的25％w/v溶液，同時在大氣壓下蒸餾進行共沸乾燥。在該步驟結束時產物開始結晶出來。歷經2小時冷卻至20℃，攪拌過夜後，過濾所得懸液，將固體用冷的(0-5℃)乙酸乙酯洗滌(2×80ml)。在70℃真空中乾燥至恆重後，得到標題化合物，為淡黃色微晶性粉末(m.p.210-212℃，63.2g，90.6％收率)。1H NMR D6-DMSOδ1.05-1.78(10H，b，m)；3.04(1H，dd)；3.25(1H，dd)；3.66(2H，m)；4.19(2H，t)；4.84(1H，m)；4.90(1H，t)；7.28(2H，d)；7.59(2H，d)；8.80(2H，s)；8.92(1H，d)；10.92(1H，s)ppm.質譜ESI+(m/z+1)612.0實施例6a3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2(S)-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯，二-(4-甲苯甲醯)-2(R)，3(R)-酒石酸鹽將中間體5(35.6g)加入到中間體9(81.6g)的絕對乙醇(727ml)溶液中。然後加入氯化氫的乙醇溶液，後者是通過將乙醯氯(1.5ml)滴加到冷乙醇(89ml)中而預先製備的，將所得混合物在氮下加熱至40℃達16小時。用三乙胺(36ml)猝滅反應，然後在大氣壓下蒸餾，使溶劑交換為乙酸乙酯溶液(820ml)。冷卻至環境溫度後，將酯溶液用15％鹽水洗滌(3×400ml)，然後共沸乾燥。在回流的同時，加入二-(4-甲苯甲醯)-2(R)，3(R)-酒石酸(92.1g)的乙酸乙酯(440ml)溶液，使製備物結束沸騰，接種，然後歷經12小時冷卻至20℃。濾出標題化合物，用乙酸乙酯洗滌(2×220ml)，隨後在45℃真空中乾燥，得到顆粒狀黃色固體(156.2g，76.5％收率)。1H NMR(D6-DMSO)δ1.22(1H，m)；1.28(3H，t)；1.47-1.84(9H，b，m)；2.48(6H，s)；3.07(1H，dd)；3.24(1H，dd)；4.26(2H，q)；4.28(1H，m)；4.45(1H，s)；5.92(2H，s)；7.22(1H，d)；7.31(2H，d)；7.50(4H，d)；7.78(1H，d)；7.87(2H，d)；7.99(4H，d)；8.28(1H，d)；8.51(1H，d)；8.76(1H，d)；9.64(1H，b，s)；9.93(1H，s)ppm實施例6b3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2(S)-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯，草酸鹽在約50psi下，將中間體8(20.0g)的乙醇(80ml)溶液用約50％水分的5％w/w Pd/C(2.5％w/w乾燥比例)氫化，直至氫的攝取停止。將混合物過濾，用乙醇(60ml)洗滌。向該溶液加入中間體5(8.04g)和乙醯氯(0.383g)的乙醇(15ml)溶液，將混合物在60℃下加熱3.5小時。將溶液冷卻至20℃，加入三乙胺(5.93g)。然後將渾濁溶液過濾，用乙醇(10ml)洗滌，加入草酸(4.62g)的乙醇(15ml)溶液，繼之以中間體5草酸鹽的晶種。當結晶完全時，將混合物過濾，用乙醇(20ml)洗滌，得到標題化合物，為黃色固體，14.7g，53.6％。C63.72％，H5.71％，N9.88％，C30H32N4O7要求C64.26％，H5.76％，N10.00％。1H NMR，DMSO-d6δ1.2(3H，t)，1.4-1.7(10H，m)，3.0(1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.9-4.9(2H，寬峰)，4.15(3H，m)，4.35(1H，s)，7.10(1H，d)，7.20(2H，d)，7.70(1H，d)，7.75(2H，d)，8.15(1H，d)，8.40(1H，d)，8.65(1H，d)，9.5-9.8(1H，寬峰)，9.95(1H，s)。
實施例73-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2(S)-(3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)丙酸乙酯將中間體5(24.3g)和中間體9(45.8g)懸浮在乙醇(300ml)中，在氮下加熱至60℃達4小時。在真空中除去乙醇，將殘餘物溶於乙酸乙酯(350ml)。將後者溶液小心地用碳酸鉀(10.4g)的水(100ml)溶液、繼之以飽和鹽水(100ml)洗滌。在真空下蒸發乙酸乙酯溶液至幹，殘餘物經過二氧化矽柱色譜純化，用含10％乙醇的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為橙色-黃色泡沫(56.9g，90.4％收率)。δH(CDCl3)9.61(1H，s)，8.65(1H，d，J5.7Hz)，8.25(1H，d，J5.8Hz)，7.71(2H，d，J8.4Hz)，7.63(1H，d，J8.5Hz)，7.12(2H，d，J8.5Hz)，7.05(1H，d，J5.8Hz)，5.80(1H，m)，4.55(1H，s)，4.29(2H，q，J7.2Hz)，3.13(2H，m)，1.87-1.25(14H，m)；m/z(ES+，70V)471.1(MH+)。
實施例82(S)-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯方法A在0°下，將攪拌著的實施例7化合物(300mg，0.637mmol)與三乙胺(1.2eq，100μl)的THF(10ml)溶液用溴的DCM溶液(2％v/v，2.1ml，1.2eq)逐滴處理。12小時後，將反應物用DCM(50ml)稀釋，連續用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。將殘留的泡沫用二異丙醚研製，收集所得固體，在真空中乾燥，得到標題化合物，為淡黃色粉末(0.45mmol，76％)。
方法B將實施例6a(250g)的乙酸乙酯(1500ml)懸液與10％碳酸鉀水溶液(545ml)攪拌，得到實施例7的有機溶液。將後者用水(250ml)和15％鹽水(250ml)洗滌，然後在反應容器中冷卻至-10℃。在-10至-5℃下，歷經1小時向該溶液分批加入N-溴琥珀醯亞胺(51.4g)。一旦全部試劑已被加入，歷經1小時將製備物溫熱至40℃，然後在該溫度下保持另外2小時。用HPLC密切監測反應進程。一旦實施例7已被全部消耗，立即用2％亞硫酸鈉水溶液(200ml)猝滅滷化作用。將有機相用水(250ml)和飽和鹽水(250ml)洗滌，然後拋光過濾。接著蒸餾除去溼的乙酸乙酯，留下產物的無水25％w/v溶液。在略低於沸點下向濃縮物接種，一旦晶體生長變得明顯，用正庚烷(963ml)緩慢稀釋。在歷經4小時冷卻至20℃期間，發生進一步的結晶。過濾所得漿液，得到標塑化合物，用2∶1庚烷∶乙酸乙酯(150ml)和庚烷(150ml)洗滌，然後在40-45℃真空中乾燥(m.p.192.5-195℃，147.8g，92.3％)。
方法C將中間體13(14.4g)、中間體5(6.47g)和絕對乙醇(140ml)加熱至40-45℃，在氮下攪拌。LC監測顯示反應在12小時後是完全的，於是加入三乙胺(10ml)，將混合物攪拌0.5小時。在真空(40-50℃/50-100mBar)中除去溶劑後，使殘留的橙色-紅色糊狀物(31.1g)在乙酸乙酯(150ml)與水(100ml)之間分配。水相用乙酸乙酯(50ml)反萃取，然後合併有機層，在大氣壓下蒸餾，留下3體積溶劑，關於產物的理論收率而言。在75℃下向濃縮溶液接種，然後歷經2小時經由注射泵加入庚烷(140ml)，同時維持該溫度。大多數產物結晶後，將混合物冷卻至20℃，保持1小時，然後過濾。用庚烷洗滌(2×50ml)，在60℃下乾燥至恆重，得到粗產物，為淡橙色固體[17.9g，95.1％收率；LC 93.8％PAR，91.2％w/w測定值(對分析樣本)＝＞86.7％手性成分收率]。δH(CDCl3)9.81(1H，s)，8.64(1H，d，J5.7Hz)，8.29(1H，d，J5.8Hz)，7.75(2H，d，J8.3Hz)，7.60(1H，d，J5.8Hz)，7.12(2H，d，J8.4Hz)，7.08(1H，d，J5.7Hz)，5.91(1H，m)，5.03(1H，m)，4.28(2H，q，J7.1Hz)，3.29(2H，m)，1.81-1.39(10H，m)，1.35(3H，t，J7.1Hz)；m/z(ES+，70V)550.0(MH+)。
實施例93-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]-2(S)-[(3-氧代-7-氧雜-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]丙酸乙酯將乙醯氯(1ml)小心地加入到攪拌著的乙醇(50ml)中，排除水分。然後將該溶液加入到攪拌著的中間體11(24.0g)與中間體5(12.0g)的乙醇(200ml)懸液中，將全體混合物在氮下加熱至60℃達2小時。在真空中除去乙醇，將殘餘物溶於乙酸乙酯(300ml)。將後者溶液用5％氫氧化鈉溶液(100ml)、繼之以水(2×50ml)洗滌。去掉一些焦油狀物和水相。將有機相干燥(Na2SO4)，減少其體積至大約100ml，接種後發生產物的結晶。在0-5℃下攪拌1小時後，分離標題化合物，在50℃真空中乾燥(28.2g，淡黃色固體，m.p.112℃，85.6％收率)。δH(DMSO d6)10.02(1H，s)，9.73(1H，s)，8.78(1H，d)，8.33(1H，d)，7.98(2H，d)，7.89(1H，d)，7.44(2H，d)，7.32(1H，d)，4.61(1H，s)，4.42(1H，m)，4.36(2H，q)，3.94(2H，m)，3.80(2H，m)，3.34(1H，dd)，3.17(1H，dd)，2.11(2H，m)，1.69(1H，d)，1.58(1H，d)，1.40(3H，t).ESI+(m/z+1)473.3實施例102(S)-[(2-異丙硫基-3-氧代-7-氧雜-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯在0-5℃氮下，將磺醯氯(13.6g)滴加到二異丙基二硫化物(25.0g)的四氫呋喃(THF，150ml)溶液中。攪拌30分鐘後，將所得異丙基亞磺醯氯製備物從帶刻度滴液漏鬥緩慢加入到實施例9(30.0g)的THF(500ml)溶液中，保持在相同溫度下。在已經加入85ml儲備溶液後，向產物的轉化是完全的。用10％碳酸氫鈉溶液(175ml)猝滅反應，分離各層。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合併有機溶液，然後用飽和鹽水(100ml)洗滌。在大氣壓下蒸餾，使所分離的有機相的溶劑交換為乙醇(650ml)，冷卻後從中結晶出產物。在20℃下過濾該懸液，將標題化合物用乙醇洗滌(2×30ml)，然後在50-60℃真空中乾燥(26.9g；77.5％收率，灰白色粉末，m.p.221℃)。δH(DMSO d6，390K)9.83(1H，s)，9.52(1H，s)，8.94(1H，d，J9.5Hz)，8.65(1H，d，J5.6Hz)，8.15(1H，d，J5.7Hz)，7.78(2H，d，J8.5Hz)，7.68(1H，d，J5.6Hz)，7.23(2H，d，J8.5Hz)，7.12(1H，d，J5.7Hz)，5.26(1H，m)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，3.81-3.76(2H，m)，3.64-3.55(2H，m)，3.20(1H，dd，J13.8，4.3Hz)，2.96(1H，dd，J13.8，10.3Hz)，2.81-2.74(1H，m)，2.06-1.93(2H，m)，1.50-1.47(1H，m)，1.32-1.28(1H，m)，1.23(3H，t，J7.1Hz)，1.07(3H，d，J6.6Hz)，1.05(3H，d，J6.6Hz)；m/z(ES+，70V)547.2(MH+)。
權利要求
1.製備式(1)化合物及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物的方法 其中Ar1是可選被取代的芳族或雜芳族基團；L2是連接基團，選自-N(R4)-[其中R4是氫原子或者可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基]、-CON(R4)-或-S(O)2N(R4)-；R1是羧酸(-CO2H)或者其衍生物或biostere；R2是氫原子或C1-6烷基；Rx、Ry和Rz可以是相同或不同的，各自是原子或基團-L1(Alk1)n(R3)v，其中L1是共價鍵或者連接原子或基團，Alk1是可選被取代的脂族或雜脂族鏈，R3是氫或滷原子或者選自-OR3a[其中R3a是氫原子或者可選被取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或C3-8環烷基]、-SR3a、-CN或者可選被取代的環脂族、雜環脂族、多環脂族、雜多環脂族、芳族或雜芳族基團的基團，n是零或整數1，且v是整數1、2或3，其條件是，若n是零且L1是共價鍵，則v是整數1；或者Rz是如前文所定義的原子或基團，Rx和Ry連接在一起構成可選被取代的螺連接的環脂族或雜環脂族基團；該方法包括使式(2)化合物 其中Qa是基團-N(R4)H；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物；與化合物Ar1W反應，其中W是選自X1(其中X1是離去原子或基團)、-COX2(其中X2是滷原子或者-OH基團)或-SO2X3(其中X3是滷原子)的基團。
2.根據權利要求1的方法，其中當W是基團X1時，該反應是在溶劑中、在酸的存在下進行的。
3.根據權利要求2的方法，其中該溶劑選自醇、醚、乙酸、水、乙腈、取代的醯胺或酯。
4.根據權利要求2的方法，其中該反應是在醇中、在酸催化劑的存在下進行的。
5.根據權利要求1的方法，其中當W是基團COX2且X2是滷原子時，該反應是在鹼、有機胺或環狀胺和有機溶劑的存在下進行的。
6.根據權利要求5的方法，其中該有機溶劑選自滷代烴、偶極非質子溶劑、醚或酯。
7.根據權利要求1的方法，其中當W是基團CO2H時，該反應是在縮合劑和滷代烴、偶極非質子溶劑或醚溶劑的存在下進行的。
8.根據權利要求1的方法，其中當W是基團SO2X3時，該反應是在鹼、有機胺或環狀胺和滷代烴、偶極非質子溶劑或醚溶劑的存在下進行的。
9.根據權利要求1-8任意一項的方法，其中該式(2)化合物是通過式(4)化合物的還原作用而製備的
10.根據權利要求9的方法，其中該還原作用是通過催化氫化或通過化學還原進行的。
11.根據權利要求1或權利要求9的方法，其中R4是氫原子。
12.根據權利要求9的方法，其中該式(4)化合物是通過式(5)化合物 與式(6a)或(6b)化合物 或 的反應而製備的，其中Ra代表C1-6烷基或甲矽烷基。
13.根據權利要求12的方法，其中該反應是在有機溶劑的存在下進行的。
14.根據權利要求13的方法，其中該溶劑選自芳族烴、滷代烴或酯。
15.根據權利要求1-14任意一項的方法，其中R1是基團-CO2Alk7。
16.根據前述權利要求任意一項的方法，該方法包括隨後使式(1)化合物相互轉化為另一種式(1)化合物。
17.根據權利要求16的方法，該方法包括水解其中R1是-CO2Alk7的式(1)化合物，生成其中R1是-CO2H的式(1)化合物。
18.根據權利要求16的方法，該方法包括酯化其中R1是-CO2H的式(1)化合物，生成其中R1是-CO2Alk7的式(1)化合物。
19.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備式(1b)化合物 其中-G＝是-CR18＝、-N＝或-N(O)＝；R16、R17和R18可以是相同或不同的，各自是氫原子或者原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
20.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備式(1d)化合物 其中g是整數1、2、3或4；R16是原子或基團-L3(Alk2)tL4(R5)u；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
21.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備(2S)-2-[(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸乙酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
22.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
23.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備(2S)-2-[(2-異丙硫基-3-氧代-7-氧雜-螺[3.5]壬-1-烯-1-基)氨基]-3-[4-([2，7]萘啶-1-基氨基)苯基]丙酸乙酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
24.根據前述權利要求任意一項的方法，用於製備(2S)-2-(2-溴-3-氧代-螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-3-{4-[(3，5-二氯異煙醯基)氨基]苯基}丙酸2-羥基乙基酯；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
25.式(2)化合物 其中R1、R2、Rx、Ry和Rz是如權利要求1所定義的；Qa是基團-N(R4)H；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
26.根據權利要求25的化合物，它是3-(4-氨基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸羥乙基酯。
27.式(4)化合物 其中R1、R2、Rx、Ry和Rz是如權利要求1所定義的；及其鹽、溶劑化物、水化物和N-氧化物。
28.根據權利要求27的化合物，它是3-(4-硝基苯基)-2(S)-(3-氧代-7-氧雜螺[3.5]壬-1-烯-1-基氨基)-丙酸羥乙基酯。
全文摘要
描述了製備式(1)一類苯丙氨酸烯醯胺衍生物的方法，其中Ar
文檔編號C07D213/81GK1668574SQ03816935
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月16日 優先權日2002年7月17日
發明者B·M·斯基德, N·D·泰裡爾, S·W·瓊斯, M·H·布魯克斯 申請人:塞爾技術R&D有限公司