用利尿劑或利尿劑和ace抑制劑的組合物來緩解高血壓個體心臟病的方法和劑型的製作方法

2023-09-17 21:02:25 3

>膽固醇通道降低試驗抗高血壓試驗利尿劑鈣通道阻斷劑ACE抑制劑α-阻斷劑*LL安慰劑3.7k2.1k2.1k2.1kLL活性劑3.7k2.1k2.1k2.1k在LL組分中沒有7.3k4.2k4.2k4.2k*2000年1月24日，NHLBI接受了停止多沙唑嗪臂的抗高血壓試驗的建議。請參考JAMA.2000，2831967-1975。我們利用電腦程式來估計基於發病、交換和損失的年比率的試驗發病率。我們對LL活性劑和LL安慰劑臂中的患者單獨運行這種程序。基於表3中所述的這些值和患者的分配，我們得到利尿劑臂和其它AH臂的試驗發病率。例如，使用約0.0135的年發病率、交換比率2和損失比率2，我們估計所述試驗發病率應如下所述表4所估計的6年CHD率我們估計在利尿劑臂和另一AH臂中的總發病率為p0＝(0.0710)(0.75)+(0.0537)(0.25)＝0.0667，p1＝(0.0595)(0.75)+(0.0449)(0.25)＝0.0559。使用反正弦變換來進行試驗統計。Z=arcsin(p^0)arcsin(p^1)(1/4)(1/n0+1/n1).---(1)]]>在公式(1)中，no和n1分別是利尿劑和另一AH臂中的樣品大小，p0和p1是那些臂中所觀察的發病比例。為了最佳分配患者，和no=40000[3/(3+3)=14641]]>和n1=40000[1/(3+3)]=8453]]>。若所述Z統計值超過所述校正的臨界值c＝2.37，我們將捨棄它。若我們用Ф(x)表示累積常態分布函數，效力值可以表示為(arcsin(p0)arcsin(p1)(1/4)(1/n0+1/n1)c).---(2)]]>返回使用0.0135年發病率、交換比率2和損失比率2的例子，我們發現po＝0.0667，p1＝0.0559。將這些值以及no＝14,641和n1＝8,453代入公式(2)，我們獲得效力值＝0.824。體脂降低部分體脂降低部分的主要終點是總死亡率。我們假設所有參與者的生命狀態可以通過國家死亡證明來求證，因此，在跟蹤調查中不會有任何損失。在試驗的早期出現大多數人沒有遵醫囑，基於之前HMGCoA還原酶抑制劑的實驗，我們認為很好地遵從了醫囑。我們也估計在給定LL劑的成本和患者的相對中等的體脂水平的條件下，沒有許多LL安慰患者進行活性LL藥物治療。我們假設每年約2％的LL安慰患者進行了活性LL藥物治療，其好處類似於普伐他汀(每年混入2％)。這意味著約11.4％的LL安慰劑患者在6年內至少進行了一次活性藥物治療。我們還假設5％的LL活性劑患者在第一年的某些時候停止進行藥物治療，在剩下的各年中約2.5％的LL活性患者停止進行藥物治療(第一年的混入比為5％，之後各年為2.5％)。這對應在6年內約16.3％的LL活性患者停止了藥物治療。在以上假設條件下，約10.6％的LL安慰劑患者在6年結束時進行了活性藥物治療，約15.3％的LL活性劑患者在6年結束時進行了活性藥物治療。我們也考慮了一組更悲觀的假設，即年混入率為2.5％，在第一年中的遺失率為6％，之後每年3％。所述第一組假設稱為混入/遺失率1，更悲觀的一組假設稱為混入/遺失率2。我們估計死亡率約為每年2.35％。這種假設是基於CHD死亡率(在6年內為4.5％-5％)，其它心血管死亡率(在6年內約2.6％)和非心血管死亡率(在6年內約5.4％)的單獨發病率。這些單獨比率使用我們用於主要終點的參數衰減方法來估計。如用於AH部分，作為相同的長期趨勢和健康志願者調整。這得出估計的死亡率為每年2.25-2.30％。根據SHEP中所觀察的稍高的死亡率，我們將其增至2.35％/年。我們認為年死亡率的範圍為2.20-2.50％。很難估計由LL藥物治療而導致的死亡率百分數的合理降低。若CHD死亡降低30％、其它心血管死亡降低15％以及非心血管死亡沒有降低，則會降低14％。這看上去似乎不怎麼樂觀。我們認為降低12.5％是合理的，所以我們認為三種不同百分數降低為11％，12.5％和14％。我們將三個AH臂中的死亡率比利尿劑臂的死亡率降低10％。以類似於AH部分計算的方式計算LL安慰劑和LL活性劑臂的6年死亡率。計算利尿劑臂和其它AH臂的單獨比率，並使用表3所示的分配情況得到綜合比率。下表5中顯示了ALLHAT的LL部分的6年比率。表5估計的6年死亡率因此，在LL安慰劑和活性劑臂中的6年比率如下再次使用反正弦變換計算效力。這種計算和AH計算之間唯一的差異就是LL安慰劑和活性劑臂中的樣品大小no和n1相等，且多次比較無需進行調整。因此我們可以使用no＝n1＝10000和c＝1.96的公式2。結論在不同假設條件下AH部分的效力如圖4-6所示。在不同假設條件下效力沒有什麼大差異。考慮到交換比率2和損失比率2，我們發現在預計利尿劑比率為1.35％/年的條件下的效力為82.4％，如我們以上所計算的。LL總死亡率部分的效力如圖7所示。我們發現在混入/遺失率為1以及來自LL治療的死亡率降低為12.5％的條件下，效力幾乎準確地為80％。若死亡率降低只為11％(之前其它假設)，則效力降低到68.8％。另一方面，若來自LL治療的死亡率降低為14％(之前其它假設)，則效力為88.1％。在更悲觀的混入/遺失率2的條件下，在2.35％/年死亡率以及來自LL治療的死亡率降低為12.5％的條件下，效力為76.9％(圖中未顯示)。附錄II冠心病死亡、非死亡急性心肌梗死和中風的詳細定義冠心病死亡伴隨冠心病(CHD)作為主要死因，並加上以下任一條的死亡1)死亡之前進行過心肌梗死住院治療；2)早先就患有絞痛或心肌梗死和未知的潛在致命性非冠心病過程；3)在CHD出現症狀24小時內死亡，或在沒有症狀但存在未知的潛在致命性非冠心病過程(包括即刻死亡和未目擊的死亡)的24小時內死亡；4)和冠狀動脈疾病有關的程序如冠狀動脈旁路移植(CABG)或經皮腔內冠狀動脈血管重建術(PTCA)所導致的死亡。注意由非冠狀動脈主因導致的終點事件是MI的死亡其致死因應描述為—非CHD。冠狀動脈死亡將再分為1)明確的致命性MI未知的非動脈粥樣硬化病因和死亡4周內明顯的MI，2)明確的致命性CHD未知的非動脈粥樣硬化病因和以下的一種或兩種在死亡72小時內的胸疼或者在沒有瓣膜心臟病時的慢性缺血性心臟病歷史或非缺血性心肌症，或3)可能的致命CHD未知的非動脈粥樣硬化病因，以及和主要病因一致的死亡鑑定。在沒有已知潛在致命性非冠心病過程的患者中，冠心病死亡也可以根據發病之後24小時內是否死亡(或者患者在沒有觀察到症狀時持續的時間)來分為快速或非快速兩類。非致命性急性心肌梗死明確的臨床急性心肌梗死(MI)的鑑定和編碼應基於滿足以下三個常用標準中的至少兩個，並與世界衛生組織的標準一致1.和急性MI一致的症狀(如胸疼)，持續至少20分鐘。2.和急性MI一致的ECG變化，如新的持久ST片段上升＞0.1mV或者出現新的病理Q波(QRS＞0.04秒)，各自在兩個相鄰的引導中。3.一種和急性MI相容的血清生物化學標記物，如總CK至少是正常上限的兩倍，MB部分＞總CK的5％，或者肌鈣蛋白＞正常上限的2倍，或者LDH1/LDH2比率＞1。中風持續神經性缺陷的迅速發作可歸因於動脈系統的阻塞或破裂，包括外科手術中出現的中風，還不知道其是腦瘤、腫瘤、感染或其它非缺血性的次要病因。所述缺陷必須持續24小時以上，除非緊接著就死亡了，或者經過CT或MRI掃描，存在和急性中風相一致的可證實的損害。A.非致命性中風(以下任意一種)1)明確的客觀發現局部神經性缺陷(最近有或沒有嚴重的頭痛發作或喪失意識)，和持續時間大於24小時，不存在導致神經性缺陷的其它疾病，如瘤、硬腦膜下出血、大腦血管造影術或代謝疾病，和/或2)通過CT或MBI證實異常的中風的診斷結果與目前的神經性症狀或信號或正腰椎穿刺(對於蛛網膜下出血)一致。B.致命性中風將中風列為死亡原因、主要死因或即時死因的死亡鑑定，加上以下任意一個或多個1)患中風時在死亡前發生住院治療，如上所述，2)早期中風和未知的潛在致命性非腦血管患病過程，和/或3)死後檢查時診斷為死因的中風。附錄III無聲心肌梗死、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯的心電掃描圖標準所述ALLHAT研究記錄了來自基準訪問和兩年一次的臨床訪問以及指定為質量對照事件的急性住院治療樣本的心電圖報告。評價普遍和間歇事件(包括無聲心肌梗死)的臨床ECG。臨床訪問時發現的普遍和臨時ECG可以使用Minnesota編碼標準來確定ALLHAT參與者患有普遍的MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯。間歇MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯可以使用用於同時比較RCG的標準來確定。發現的普遍的基線ECG1.普遍MI編碼的基線ECGa)任意1-1-x碼，或b)任意1-2-x加上4-1-x，或4-2，或5-1，或5-22.普遍的局部缺血編碼的基線ECGa)任意4-2到4-1-xb)任意5-2到5-13.普遍的LVH編碼的基線ECGa)3-1或3-3(軟的LVH)b)3-1或3-3加上任意4-3到4-1-x，或5-3到5-1(硬的LVH)4.普遍的束支阻滯編碼的基線ECGa)7-1-1b)7-2-1c)7-4間歇ECG事件通過ECG同時比較的有關文獻，基線訪問和後一訪問的ECG之間形成的ECG模式證實了所述間歇事件。a.間歇的M1任意ED1到ED7b.間歇的局部缺血事件任意EV1-EV9模式c.間歇的LVH或LVH的漸進/衰退E-LVH1到E-LVH4d.間歇的束支阻滯EBBB1到EBBB3附件1ECG的同時比較ECG同時比較的說明·為了進行連續比較，認為編碼1-2-6沒有Q-編碼。·不確定的Q-編碼是1-2-8或任意1-3-x編碼。·診斷性Q-編碼是任意1-1-x或任意1-2-x，除了1-2-6或1-2-8。·″ED″的指定是指所形成的的診斷性Q-編碼模式。·通過連續比較，證實所有ED模式為顯著增大。·若存在7-1-1編碼，則不能指定ED1到ED7。·若存在7-2-1或7-4編碼，則不能指定ED2到ED7。·″EV″指定是指所形成的ST-T波模式。·通過連續比較，證實所有ED模式為顯著增大或降低。·若存在7-1-1、7-2-1或7-4編碼，則不能指定Ev1到EV9。顯著的連續變化模式明確的Q-波MI(形成的診斷模式)ED1.在基線ECG中無Q-編碼(或1-2-6)，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(Minnesota編碼1-1-1到1-2-5或1-2-7)，證實顯著增大。或在基線ECG中的1-2-8或任意1-3-X編碼，之後具有任意1-1-X編碼的記錄，證實顯著增大。ED2a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒有主要的St下陷，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上主要的ST下陷(4-1-X或4-2)，證實顯著增大。ED2b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的主要ST下埳(4-1-X或4-2)，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴重的ST下埳(4-1-X)，證實顯著增大。ED3a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒有主要的T-波倒置，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴重的ST倒置(5-1或5-2)，證實顯著增大。ED3b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的T-波倒置(5-1或5-2)，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴重的ST倒置(5-1或5-2)，證實顯著增大。ED4a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒有ST上升，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上ST片段上升(9-2)，證實顯著增大。ED4b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的ST上升(9-2)，之後具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上更嚴重的ST上升(9-2)，證實顯著增大。ED5.在基線ECG中沒有Q-編碼(或1-2-6)，也沒有4-1-S和4-2，之後不確定的Q-編碼記錄(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上4-1-X或4-2記錄，證實顯著增大。ED5b.在基線ECG中沒有具有先存在的主要ST下埳(4-1-xto4-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之後是不確定的Q-編碼記錄(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴重的ST下埳(4-1-X)記錄，證實顯著增大。ED6a.在基線ECG中沒有Q-編碼(或1-2-6)，也沒有5-1或5-2，之後是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意I-3-x編碼)加上5-1或5-2的記錄，證實顯著增大。ED6b.在基線ECG中沒有具有先存在的主要T-波倒置(5-1或5-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之後是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴重T-波倒置(5-1或5-2)的記錄，證實顯著增大。ED7a.在基線ECG中沒有Q-編碼(或1-2-6)和9-2，之後是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上9-2的記錄，證實顯著增大。ED7b.在基線ECG中沒有具有先存在的ST上升(9-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之後是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴重的ST上升(9-2)記錄，證實顯著增大。診斷ECGD1.具有診斷性Q-編碼(1-1-1到1-2-5或1-2-7)的ECG記錄。D2.具有ST片段上升(9-2)加上T波倒置(5-1或5-2)的ECG記錄。形成的ST-T模式若存在7-1-1、7-2-1或7-4，則不能使用這種診斷。對於住院治療的參與者，所述EV模式在編碼嚴重性方面可以出現升高或降低。EV1.基線ECG中是4-0(無4-編碼)，4-4或4-3，之後是具有4-1-1，4-1-2或4-2的記錄，證實顯著增大。或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是4-1-1，4-1-2，或4-2，之後是具有4-0，4-4或4-3的記錄，證實顯著增大。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV2.在基線ECG中有4-2或4-1-2，之後是具有4-1-1的記錄，證實顯著增大；或在基線中有4-2，之後是具有4-1-2的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是4-1-1，之後是具有4-1-2或4-2的事件記錄，證實顯著降低；或在基線ECG中有4-1-2，之後在跟蹤RCG中有4-2，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV3.基線ECG中是5-0，5-4或5-3，之後是具有5-2或5-1的記錄，證實顯著增大。或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是5-1或5-2，之後是具有5-0，5-4或5-3的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現Q-編碼中沒有顯著增大。EV4.基線ECG中是編碼5-2，之後是具有5-1的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是5-1，之後是具有5-2的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV5.基線ECG中是編碼9-0，之後是具有9-2的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是9-2，之後是具有9-0的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV6.基線ECG中是編碼4-1-1，之後是具有4-1-1的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是4-1-1，之後是具有4-1-1的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV7.基線ECG中是編碼5-1，之後是具有5-1的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是5-1，之後是具有5-1的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現的Q-編碼中沒有顯著增大。EV8.基線ECG中是編碼5-2，之後是具有5-2的記錄，證實顯著增大；或僅對於醫院ECG，在最早的醫院ECG中是5-2，之後是具有5-2的事件記錄，證實顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發現Q-編碼中沒有顯著增大。EV9a.基線ECG中沒有Q-編碼(或1-2-6)和預先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之後是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)和不那麼嚴重的或沒有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，證實Q-編碼顯著增大，ST或T波變化證實顯著降低。EV9b.基線ECG中存在不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)和預先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之後是診斷Q-編碼(1-1-1to1-2-5或1-2-7)和不那麼嚴重的或沒有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，證實Q-編碼顯著增大，ST或T波變化證實顯著降低。形成的束支阻滯E-BBB1.無7-1-1(參考)，之後是具有7-1-1的ECG，QRS持續期增大≥0.02秒，證實顯著增大。E-BBB2.無7-2-1(參考)，之後是具有7-2-1的ECG，QRS持續期增大≥0.02秒，證實顯著增大。E-BBB3.無7-4(參考)，之後是具有7-4的ECG，QRS持續期增大≥0.02秒，證實顯著增大。形成的LVHE-LVH1.無3-1(參考)，之後是具有3-1的ECG，證實顯著增大。E-LVH2.無3-3(參考)，之後是具有3-3的ECG，證實顯著增大。E-LVH3.無3-1(參考)，之後是具有3-1的ECG或沒有3編碼，證實顯著降低。E-LVH4.無3-3(參考)，之後是具有3-3的ECG或沒有3編碼，證實顯著降低。不確定的ECG模式EI.具有1-2-8的ECG記錄；在沒有7-2-1或7-4的條件下是具有1-3-x的ECG記錄。E2.具有ST-片段下埳的ECG記錄(4-1-x，4-2或4-3)。E3.具有T-波倒置的ECG記錄(5-1，5-2或5-3)。E4.具有ST-片段上升編碼9-2的ECG記錄。其它ECG模式發現的所有其它ECG，包括正常的。不可編碼的ECG模式UI.通過Minnesota編碼編為9-8-1的技術誤差。a.三個或以上的錯誤引導。b.產生可能的錯誤初始R的肌肉抖動假象。c.其它使Q-波測量變得不可能的技術誤差，如明顯偏離中心或明顯的削波.d.由Minnesota編碼定義為「不可編碼」的其它條件。缺乏的ECGA.沒有ECG可進行編碼。附錄IV住院治療的心肌梗死(MI)的質量對照評價以下用於急性住院治療的MI的定義並不傾向於根據地點調查對AL04進行分類，而是由終點分組委員會作出質量對照估計評論。所存在的標準是基於CCSP實驗性研究、Minnesota心臟調查和其它監督研究並結合ARIC研究。以下各診斷過程所需的疼痛、ECG和酶分類的組合大致和上述文獻中所述的那些相同。明確的醫院治療的MI必須滿足以下一條或多條標準1.形成診斷性ECG模式(ED1-ED7)(附錄III，附件1)，或2.診斷性ECG模式(D1或D2)和異常的酶(附錄III，附件1)，或3.心痛(如下所述)和異常的酶；和a.形成ST-T模式EV1-EV9(附錄III，附件1)，或b.不確定的ECG模式E1-E4(附錄III，附件1)可能的住院治療的MI在沒有足夠證據證明是明確住院治療的MI的條件下必須滿足以下所述一條或多條標準1.心痛和異常的酶，或2.心痛和不確定的酶，和a.形成ST-T模式，或b.診斷性ECG模式，或3.a.異常的酶，和b.形成ST-T模式可疑的住院治療的MI在沒有足夠證據證明是明確或可能的住院治療的MI的條件下必須滿足以下所述一條或多條標準1.異常的酶，或2.心痛和不完全的酶，和a.診斷性ECG模式，或b.形成ST-T模式，或3.心痛和不確定的酶，或4.不確定的酶，和a.診斷性ECG模式或b.形成ST-T模式或c.不確定的ST-T模式以下提供了胸痛、酶和ECG的具體要素的定義，它們用於最終診斷明確的、可能的、可疑的MI或沒有MI。心痛的定義疼痛具有以下兩特徵1.在前胸、左臂或顎的任何地方存在疼痛2.沒有明確的導致疼痛的非心臟病因。異常的心臟酶若所記錄的酶值滿足以下任意標準，則可以將酶定為異常1.a.CK-MB「存在」(若實驗室沒有記錄更具體的值而是使用「存在」或「不存在」的標準)，或CK-MB大於或等於總CK值的10％，和b.沒有已知的非局部缺血性原因(心臟手術、嚴重的肌肉損傷、橫紋肌溶解)導致酶值提高，或2.a.LDH1LDH2≥1和b.沒有證據表明患溶血性疾病，或3.a.總CK和LDH均是正常上限的至少兩倍(這些增大情況不會在同一天出現)，和b.沒有已知的非局部缺血性原因(心臟手術、嚴重的肌肉損傷、橫紋肌溶解)導致酶值提高，且沒有證據表明患溶血性疾病。心臟的不確定的酶若不滿足異常酶的標準，則將酶歸為「不確定的」，並且，若1.總CK或總LDH任一個是正常上限的至少兩倍，或2.總CK和總LDH均在正常上限和正常上限兩倍之間(這些增大情況不會在同一天出現)或3.CK-MB佔總CK的5-9％，或為「微弱存在」。以下法則(表1)中給出了酶診斷標準的概述，其和總CK和LDH相關。表1.總CK和LDH酶診斷標準的法則表2方法附錄1ALLHAT的體脂降低部分經校正的效力ALLHAT的體脂降低部分的效力根據總樣品大小10,000和子組大小4,000來校正。作為更悲觀的兩種規程，遺失率為第一年6％，之後每年3％。作為更悲觀的兩種規程，所述混入率為每年2.5％。總死亡率的損失定為0，而對於CHD，在抗高血壓組分的規程中具體指定(稍高於每年3％)。所示發病率用於計算抗高血壓治療的功效。所述效力結果如表1和2所示。也考慮了更悲觀的損失率，為每年5％。這將效力降低了約2個百分點。表1總死亡率的效力假設損失為0，第一年遺失率＝6％，之後每年3％，每年混入率＝2.5％。表2CHD的效力如上所述相同遺失率和混入率。得出在規程中推定的損失率的效力。方法附錄2.監控邊界當重複檢查試驗中的數據時，若不考慮這些多重「觀察」(Armitage，Mc.Pherson和Rowe，1969；Proschan，Follmann，和1992)，所述I型誤差率顯著增大。在雙臂試驗中構建了邊界，消除或大大改善了這種I型誤差率的擴大。這些稱為組連續，而不是連續邊界，這是因為中間分析是在多組數據自然產生之後進行，而不是在每次新觀測之後進行。最流行的這些要求很強的證據來在早期證明試驗的重要性，以及在試驗末期的相同程度概略地證明的證據，這些證據要求沒有進行中間分析。這些不是所述第一組連續步驟的情況(Pocock，1977)。為此，Pocock自己不推薦使用它的步驟(個人報告)。所述O′Brien-Fleming(1979)邊界具有以上性質。所述缺陷是需要進行前述的觀察的次數，這些觀察必須在相等報告增加之後進行。在這種試驗中，通過此後觀察到的事件數和試驗結束時預計的次數的比率來評價報告時間t。因此，t＝0是起始，t＝1是研究的結束。假設我們在相等報告增量(事件次數)之後對數據進行8次觀察。圖1給出了用於比較指定臂和利尿劑臂的邊界。已經作出了多重比較校正，和利尿劑比較三次。Lan和DeMets(1983)提出了一種「消費函數(spendingfunction)」方法，它在不同量的報告之後檢查所述數據，並且不需要進行前述觀察的次數。所述消費函數α*(t)表示1型誤差概率的累積量，由時間t來消費，同時α*(1)＝α。1型誤差概率消費的量和報告時間聯繫在一起。將這和Slud和Wei(1982)所述的方法進行對比，上述方法在各次對數據進行觀察時消費固定量的1型誤差概率，與報告時間無關。而用Slud和Wei步驟會出現嚴重的1型誤差概率放大，但是對Lan-DeMets步驟則不會(Proschan，Follmann，andWaclawiw，1992)。若所述觀察正好發生在報告的相等增加之後(見圖1)，Lan和DeMets所提出的一種消費函數(見附錄中的等式)具有類似於O′Brien-Fleming邊界的邊界。Lan-DeMets方法的優點在於即使在所述觀察並不等間距時也可以使用。在這種情況下，所述邊界有稍微的變化。另一種很有用的監控工具是條件效力(Lan，Simon，和Halperin，1982或Lan和Wittes，1988)。所述在試驗結束時獲得的有統計學意義的結果的條件概率在不同高血壓治療效果下計算。不像O′Brien-Fleming或Lan-DeMets邊界，條件效力通常用於判斷試驗是否結束，它不會得出有統計學意義的結果的實現機率。若條件效力很低(即時假設剩餘試驗的治療效果很好)，所述試驗就終止。隨機縮減是指停止試驗，這是因為條件效力和預先指定的閥值交叉。例如，若條件效力(假設為預先指定的可選擇性假設)小於或等於0.10，就可以同意停止所述試驗。若使用這種規則，則2型誤差(當為假時，接受為無效假設)的機率大於沒有隨機縮減的情況。這是因為可以在研究結束或在中間點處接受所述無效假設，2型誤差率的放大程度很小。Lan，Simon和Halperin(1982)顯示即使連續監控所述試驗，它還是相當小。Davis和Hardy(1990)顯示在更現實的情況中(監控所述試驗5-10次)，所述放大要小得多。在組連續監控中遇到的重要問題就是報告時間。我們之前提到使用之後觀察的發病次數除以試驗結束所預計的次數來估計報告時間。但是所述次數是什麼臂的呢？在雙臂監控中，可以使用在兩個臂中的總發病數或者對照臂中的發病次數。使用兩個臂的確定就是為了估計試驗結束時所預計的發病次數，不僅要反映出對照組的發病率，還要反映出治療的效果。在ALLHAT中，我們具有四個抗高血壓臂，因此，具有三次要指定的治療效果。推薦使用利尿劑臂發病來確定報告時間。參考文獻Armitage，P.，Mc.Pherson，C.K.，andRowe，B.C.(1969).Repeatedsignificancetestsonaccumulatingdata.JouraloftheRoyalStatisticalSocietyA.132，235-244.Lan，K.K.G.andDeMets，D.L.(1983).Discretesequentialboundariesforclinicaltrials.Biometrika70，659-663.Lan，K.K.G.，Simon，R.，andHalperin，M.(1982).Stochasticallycurtailedtestsinlongtermclinicaltrials.CommunicationsinStatistics-SequentialAnalysis1(3)，207-219.Lan，K.K.G.andWittes，J.(1988).TheB-valueatoolformonitoringdata.Biometrics44，579-585.O′Brien，P.C.andFleming，T.R.(1979).Amultipletestingprocedureforclinicaltrials.Biometrics35，549-556.Pocock，S.J.(1977).Groupsequentialmethodsinthedesignandanalysisofclinicaltrials.bBiometrika64，191-199.Proschan，M.A.，Follmann，D.A.，andWaclawiw，M.A.(1992).Effectsofassumptionviolationsontype1errorrateingroupsequentialmonitoring.Biometrics48，1131-1143.Slud，E.andWei，L.J.(1982).TwosamplerepeatedsignificancetestsbasedonthemodifiedWilcoxonstatistic.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation77，862-868.附件推薦的消費函數*(t)=2[1(Z/4/t)],]]>我們推薦的Lan-DeMets消費函數是其中的α是兩邊的1型誤差率，用於與利尿劑進行指定比較；(是標準正態分布函數，Zα/4是其100(1-(/4)百分點。當我們用利尿劑進行判斷，以進行來校正多次比較時，Zα/4值約為2.64。建議的終止規則1)使用O′Brien-Fleming的Lan-DeMets版本，以確定害處/益處。2)所述邊界是對稱的。3)報告時間將作為利尿劑臂中預計發病的比例來計算。4)取在約10％報告時間的第一觀察，然後在DSMB會議時每年一次。5)在開始時特別關注將Haybittle-Peto邊界(Z＝4.0，對抗高血壓藥部分)和Z＝3.0(體脂降低組分)交叉的結果。6)使用在規程指定的可選擇性無效假設條下的條件效力。用於防止心臟病發作的抗高血壓和體脂降低治療(1994-2002)德克薩斯大學公共健康臨床試驗協調中心所述防止心臟病發作的抗高血壓藥和體脂降低治療(ALLHAT)是一種基於實踐的臨床試驗，由國家心臟、肺和血液研究所(NationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NHLBI)資助。所述試驗在整個美國、波多黎各、維京群島和加拿大的約600個部門實習生和普通醫生以及專門診所中進行。在1994年2月14日到1998年1月31日之間挑選了總共42,418名患者。其中大部分是非裔美國人。在1994年上半年進行了早期階段，在1994年整年中開始完整規模的試驗，並繼續了8年，直到2002年3月31日。所述研究包括兩部分·抗高血壓藥部分，用來與利尿劑比較以確定新的抗高血壓藥，如ACE抑制劑、鈣阻斷劑和α-阻斷劑是否降低高危高血壓患者冠心病(CHD)發作。·體脂降低部分，用來確定用普伐他汀、HMG-CoA還原酶抑制劑是否能降低血清膽固醇，降低中度高膽固醇的高血壓年老患者的總死亡率。因為體脂降低的效力可以在用於研究ALLHAT抗高血壓組分的患者亞組中試驗，所以所述兩個試驗組合在一起，使成本大致和單獨進行任意一個相當。由於非裔美國人不成比例地患上高血壓及其後遺症，因此大部分的參與者是非裔美國人。背景抗高血壓藥組分在本世紀八十年代早期，研製出了三種新的抗高血壓藥(鈣拮抗藥、血管緊縮素-轉化酶(ACE)抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑)，並批准用於慢性抗高血壓藥治療。這些藥劑中的一些的花費是之前的治療劑如利尿劑和β-阻斷劑的30倍。同時認為它們的副作用較小，並具有許多附加屬性(除了它們降低血壓的效果以外)，可以降低冠心病(CHD)的發病率和死亡率。但是，將這些藥劑在如TOMHS(ArchInternMed1991；1511413-1423)和VA硫化物試驗(NEnglJMed1993；328914-921)的研究中進行比較，並沒有顯示出副作用或血壓降低上的主要差別。新藥劑預防CHD的效力不能在大規模臨時試驗中評價。儘管相比之前的藥劑，它們的成本增加且缺乏證據證明其優越性，但是在過去5到10年間，其應用(尤其是使用鈣拮抗劑和CAE抑制劑)明顯增多。體脂降低組分已知高膽固醇是主要的CHD風險因子，但是證明膽固醇降低使CHD降低的試驗沒有證明全因(all-cause)死亡率上的淨降低。由於這些試驗主要在中年男性中進行，也討論年老男性和婦女的結論的外推效果。在八十年代後期，引入的HMG-CoA還原酶抑制劑提供了新的有效的體脂降低療法，它具有很好的耐受性，並具有很少的不利影響。最近的NHLBI研究最後證實了lovastatin在年老成人中降低膽固醇的可能性和效用(ArchIntMed1994；154529-539)。ALLHAT研究的設計ALLHAT的基本原理和設計已經公開(AmJHypertension1996；9342-360)。在ALLHAT中，高血壓患者在雙盲試驗中隨機接受四種藥物中的一種。沒有患者接受安慰劑，並且給首選藥物治療上未控制的患者提供有限的第二步藥劑選擇。在第一年每3個月跟蹤患者，在隨後的6年跟蹤調查期內平均每4個月進行一次跟蹤。在抗高血壓劑部分中隨機選擇約10,000個患者以非封閉的方式進行節食加上體脂降低，或者節食加上普通護理。隨機化之後，兩個試驗部分的跟蹤調查的頻率和內容都類似。ALLHAT研究候選人·抗高血壓藥部分年齡55歲或以上已知的高血壓患者，在治療時BP小於或等於160/100mmHg；或未治療時BP大於或等於140/90mmHg並小於或等於180/110至少患以下一個疾病1.在ECG和超聲波心動圖上出現左心室肥大2.已知的動脈粥樣硬化CVD3.II型糖尿病4.HDL膽固醇＜35mg/dl5.當前為吸菸者·主要排除項目最近患MI或中風已知的充血性心臟病或心絞痛需要研究除高血壓以外其它原因的用藥需要兩種以上的抗高血壓藥來控制BP嚴重的全身疾病高血清肌氨酸酐(2mg/dl或以上)·體脂降低部分在抗高血壓藥部分合格且隨機的LDL膽固醇120-189mg/dl(用於患CHD的患者是100-129)·主要排除項目當前使用體脂降低藥物治療HMG-CoA還原酶抑制劑的禁忌徵候已知未治療的血脂過多的次要病因ALT＞正常上限的2倍德克薩斯州立大學-休斯頓健康科學中心周一早上2000年4月17日星期一研究顯示血壓藥物降低心臟病的風險JackiePreston著，公共事務辦公室氯噻酮(Chlorthalidone)，一種用於治療患高血壓患者的常用利尿劑，相比多沙唑嗪和α-阻斷劑，它顯著降低了心臟病的發病風險，如UT-休斯頓的研究者所述。所述發現由公共健康研究所記錄為預防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(ALLHAT)的部分，這由國家心肺及血液研究所(NationalHeart，Lung和BloodInstitute(NHLBI))資助的八年期多中心研究。所述研究結果在出版於4月10、9日的「JournaloftheAmericanMedicalAssociation」中公布。「我們顯示相比服用多沙唑嗪的人，服用多沙唑嗪(doxazosin)的研究參與者將其患心臟病的風險降低了一半」，BarryR.Davis.M.D.，Ph.D說道，他是公共健康學校的教授以及臨床試驗協調中心的負責人ALLHAT研究員想要知道是否更便宜的藥物如利尿劑在對抗降低高血壓及其不利副作用(包括心臟病和中風)方面是否會更好。所述研究跟蹤了24,335名患者，年齡為55歲以上，患有高血壓和幾種心臟血管疾病風險因子中的至少一種，如心臟病和中風。患者隨機指定服用四種高血壓藥中的一種，包括氯噻酮和多沙唑嗪。「相比氯噻酮組，所述多沙唑嗪組的心血管疾病風險增大25％，而心臟病的風險則翻倍」Davis提到。基於所述發現，NHLBI停止了多沙唑嗪部分的研究。Davis說所述研究為患高血壓的患者提供了更好的治療。「我們的研究結果證實了在目前，氯噻酮是治療有心臟病風險的患高血壓的老年人的首選措施」Davis說。在1993年，公共健康學校從NHLBI獲得了103,20,000美元的資助，用於進行ALLHAT，是UT-休斯頓有史以來最大的合同。四百六十萬以上的美國人患有心臟病，是美國導致殘疾和死亡的主要病因，是年齡65歲以上的人中最常見的醫院義務診斷的疾病。5千萬以上的美國人患有高血壓，或者高血壓病。所述疾病在白種人中的流行程度比在非裔美國人中高50％。抗高血壓治療方案和改變血壓對隨機服用多沙唑嗪或氯噻酮的高血壓患者的心力衰竭風險之間的關係進一步分析抗高血壓和體脂降低治療以預防心臟病BarryR.Davis，MD，PhD；JeffreyA.Cutler，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD；JacksonT.WrightJr.，MD，PhD；MichaelA.Farber，MD；JamesV.Felicetta，MD；和JohnD.Stokes，MD，為ALLHAT合作研究組背景所述預防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗提到，相比用氯噻酮開始治療的情況，用多沙唑嗪開始的治療中高危高血壓患者心臟病的發病危險是前者的兩倍(相對風險，2.04[95％CI，1.79-2.32])。進行多沙唑嗪治療的患者在試驗中的平均心臟收縮/舒張血壓為3/0mmHg，高於服用氯噻酮的患者的血壓。前一部分的患者中有68％(9061中的6167個人)以及後一部分患者有59％(15256中的9081個人)進行額外的藥物治療，使目標血壓小於140/90mmHg。目的為了確定開放式標記的抗高血壓藥物以及產生的血壓對心力衰竭的相對風險的影響。設計隨機、雙盲、活性-對照臨床試驗。設定在美國和加拿大的623個地點。患者高血壓患者，55歲或以上，具有其它心臟病風險因子中的至少一個。幹擾氯噻酮(12.5-25mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，根據計劃跟蹤4-8年。測量血壓、藥物和偶然的心力衰竭數據(在醫院外治療、住院治療或死亡)，從1994年2月到1999年12月。結果在治療之後，將各組分為未暴露的開放式標記藥物治療(硫化物)或暴露的開放式治療，多沙唑嗪和氯噻酮針對心臟病的相對風險分別是3.10(Cl，2.51-3.82)和1.42(Cl，1.20-1.69)。在對跟蹤心臟收縮/舒張血壓進行校正之後，所述綜合相對風險為2.00(Cl，1.72-2.32)。結論在患高血壓的高危患者中，服用多沙唑嗪時的心力衰竭發病風險比服用氯噻酮時高，這可以通過加入其它抗高血壓藥來削弱，但是不能消除。所述心臟收縮血壓中所觀察的小差別不能解釋這種風險的增大。AnnintemMed.2002-137313-320至於作者情況，見文章末尾ALLHAT協調研究組的完全列表，見JAMA.20002831973-5。所述抗高血壓藥和體脂降低治療預防心臟病發試驗(ALLHAT)是一種隨機的雙盲多通道臨床試驗，包括623個臨床診所中的42,418名患者，並設計來確定用鈣通道阻斷劑(amoldipine)、血管緊縮素轉化酶抑制劑(lisonopril)和α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪)開始的治療(相比用利尿劑(氯噻酮)的治療)是否降低了高危高血壓患者中致命性冠心病發作或非致命心肌梗死的機率(1).次級終點是各種原因導致的死亡率、中風和其它心臟病發事件。在10356名參與者的亞組中，體脂降低試驗設計來確定用羥甲基穀氨醯輔酶A還原酶抑制劑(普伐他汀)降低膽固醇含量與普通護理相比是否能減少年老的中等高膽固醇患者的各種病因的死亡率。在2000年1月，所述試驗的多沙唑嗪臂停止，這是因為相比用氯噻酮的臂主要的心血管疾病(相對風險，1.25[95％CI，1.17-1.33]；p＜0.001)，尤其是心臟衰竭(相對風險，2.04％[95％CI，1.79-2.32]；p＜0.001)顯著增大。同樣重要的是，存在這種低概率，即在計劃研究的最後如果沒有差別(相對風險，1.02[95％，CI0.90-1.17]；p＜0.001)，那麼多沙唑嗪在此時顯示出對主要終點的貢獻超過氯噻酮。這些處理分析比較了服用氯噻酮的患者和服用多沙唑嗪的患者。在本文章中，我們分析了治療變化可能怎樣影響多沙唑嗪和氯噻酮在心力衰竭方面的比較。我們的主要目的是確定多沙唑嗪和氯噻酮的相對風險取決於如下所述條件的程度1)所述藥物是否是作為單治療劑或者和其它藥劑組分組合，以及2)降低收縮和舒張血壓方面的差異。方法研究設計所述ALLHAT的基本原理和設計在別處有詳述(1)。簡而言之，合格的參與者是年齡55歲以上的男性和女性，他們患有心臟收縮或舒張高血壓(大於等於140/90mmHg，或用藥物控制的高血壓)加上冠心病事件中的至少一個其它風險因子。所述風險因子包括之前的(6個月以上)心肌梗死或中風，在心電圖或心回波掃描圖上顯示的左心室肥大、II型糖尿病史、當前是吸菸者和高密度脂蛋白膽固醇含量低。排除那些有住院治療或治療的心臟病綜合症史的人或已知的出院分數小於0.35的人。除非為了安全起見逐漸減少藥物攝入，已經服用抗高血壓藥物的參與者要求連續進行，直到任意天數，此時它們停止服用所有以前的藥物。在任意天數之後，開始進行藥物研究的治療。從1994年2月到1998年1月進行登記。所述原始記錄的數量是42448參與者，改變了625個地點，這是因為要排除通知內容記載較差的30名患者(2)。參與者通過計算機隨機安排的方案以1.7∶1的比例服用氯噻酮和多沙唑嗪。隨機化由中心進行分級，並在一定時間內停止，由此保持所述比例。所有參與者提供書面的通知內容，所有中心都獲得協會審查管理委員會的批准。成果驗收在各臨床訪問中，研究終點的出現由臨床調研員確定。各住院研究成果需要出院概要，各死亡病例需要出具死亡證明。ALLHAT將症狀性心力衰竭定義為具有明顯的不能歸入其它病因的左或右心室功能障礙徵兆或者症狀。患者具有至少一種症狀(突發性夜間呼吸困難、睡眠時呼吸困難，NewYorkHeartAssociation定為III類呼吸困難或其它症狀[處於小於正常發作的狀態]或端坐呼吸)以及一種跡象(音、踝關節浮腫、心動過速、心臟擴大症或胸腔X射線照相中的特徵性肺部圖案、S3奔馬律或頸靜脈擴張)(3)。症狀和跡象由臨床調研員通過患者病史、病歷追蹤或治療醫師的診斷來確定，但是這種數據併集中收集。以看不見的方式由ALLHAT終點小組委員會檢查24名住院治療或致命心臟病的一次性樣品，24個中有20個(83％)被認為具有明確診斷的完整數據。在這20個病例中，小組委員會和臨床調研員之間意見一致的比例為90％(20個中18個)。這在兩個治療組中類似。在之後的報告中提供有關心臟病診斷有效性的細節。血壓的測量和治療所述ALLHAT規程明確了用於高血壓症的分步護理治療程序。訓練的觀察員使用標準技術在試驗(1，2)中測量血壓。所有血壓計算為在它們之間30秒間隔所獲得的兩次測量的平均值。所有四個研究臂中的血壓值均小於140/90mmHg，最低可能劑量的未知第一藥物獲得該水平，並在達到第一藥物的最大劑量之後加入第二和第三開放式標記的治療劑。氯噻酮和多沙唑嗪在早上每天服用一次。通過設計，使所述劑量在治療組中達到等價的血壓控制。第一、第二和第三劑量水平分別為氯噻酮12.5mg/d、12.5mg/d(假滴定)和25mg/d；多沙唑嗪2mg/d、4mg/d(假滴定)和8mg/d。在第一周使用雙盲的1mg多沙唑嗪和12.5mg的氯噻酮，使和多沙唑嗪有關的姿位性低血壓頻率最小。掩蔽各劑量水平時的藥物身份，但是藥物劑量不隱藏。在隨機化之後，如每個規程的1月和3月所需的，對患者進行劑量滴定，但是它們可以進行得更頻繁，直到達到目標血壓。之後，在第一年中每3個月進行所需的觀測，之後每4個月進行。按需要和容許量加入開放式標記的第二步藥物。這些藥物是利血平(0.05-0.2mg/d)、氯壓定(0.1-0.3mg，每天兩次)和阿替洛爾(25-100mg/d)。第二步藥物的選擇取決於臨床調研員。第三步藥物是肼苯噠嗪(25-100mg，每天兩次)。這些藥物的細節在其它地方有說明(1)。圖通過研究組進行隨機化並之後進行單治療和開放式治療分析的參與者調研員選擇處方的開放式標記的抗高血壓藥，而不是本研究提供的藥物。但是，很不鼓勵在研究中使用以下藥物—-噻嗪利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，以避免稀釋治療組合物。當出現臨床症狀(不是未受控的高血壓)時(例如，絞痛或心臟病)，可以使用來自任何研究類別的藥物。若血壓控制特定地需要步1藥物，同時繼續未知藥物的治療，那麼將步1藥物可以作為開放式標記的治療劑，但是劑量不能超過theFifthJointNationalCommittee(4)推薦的最大劑量的一半。在大多數情況下，讓患者或調研員知曉對於治療任務分配並不必需(總之，參與者或調研員僅知道＜1％的藥物身份)。在各次觀測時記錄9種可能開放式標記的藥物類型(利尿劑、鈣通道阻斷劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑、α-腎上腺素阻斷劑、阿替洛爾、利血平、氯壓定、肼苯噠嗪和其它抗高血壓藥，它們包括非阿替洛爾的β-阻斷劑，雖然藥物名稱並未標出)中的任意一種。由於利尿劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑和β-阻斷劑在預防和治療心力衰竭中具有類似的功能，我們稱這些為抗高血壓心力衰竭藥。使用的抗高血壓藥的數據在研究登記之前收集，而不是通過藥物類別來收集。表1.參與者的基線特徵*有加/減號的值是平均值(SD統計學分析按照參與者隨機的治療分配，並且不考慮盲研究治療的連續性，分析使用額外藥物的數據。由整個群的治療組檢查所述結果「所有心臟衰竭」(在醫院外治療、住院治療或致命的)和「住院治療或致命心力衰竭」。之前所述「如隨機化的」分析的發病時間是從隨機化到第一次診斷具有結果的患者的心力衰竭的間隔，或者從隨機化到有研究結束或者那些沒有結果的跟蹤調查損失的間隔。在這一研究中，比較未接觸開放式標記藥物的參與者的治療組的結果發生率，將這種比較的結果和接觸情況下各治療組中的比率進行比較。對那些和抗高血壓心力衰竭藥物接觸或不接觸的患者也進行類似的比較。進行藥劑接觸分析，比較兩種劑量的氯噻酮和三種劑量的多沙唑嗪對所觀測的相對風險的影響(6種可能的比較)。使用Kaplan-Meier程序(5)計算累積發病率。使用成比例的危險模式(5)計算具有95％CIs和雙側P值的相對風險(危險率)。所述藥物暴露和非藥物暴露的分析也使用表示暴露的依賴時間的共變和表示這一條件和藥物分配乘積的反應條件的Cox回歸來進行。也進行了Cox回歸分析，它限制於多沙唑嗪和氯噻酮各種劑量的耐久度。由於這些依賴時間的分析基於統計學和流行病學基礎，因此，P值、相對風險和置信區間應作謹慎解釋(6)。考慮之前所述的隨機治療組之間的收縮血壓差，要進行兩種類型的分析，第一，在隨機分成心臟收縮血壓((140mmHg或＜140mmHg)、舒張血壓((90mmHg或＜90mmHg)以及這些血壓組合(八組)之後，在9-12個月根據其血壓將參與者分級。計算此時治療組之間收縮血壓和舒張血壓的差，以及發病率、相對風險和1年以上的95％CI。第二，進行整個群組的Cox回歸分析，它包括基線收縮和舒張血壓固定的共變量以及跟蹤收縮和舒張血壓的依賴時間的共變量。在臨床觀測時獲得跟蹤血壓。錯過訪問得出缺失的血壓。記錄錯過訪問的原因，包括未跟蹤到、拒絕回饋以及並發疾病。使用所有可以獲得的信息(由於缺乏數值，要減小樣品規模)，並指定錯過訪問的跟蹤血壓(在後6個月沒有捕捉到測量值)，使用多重歸因法根據時間和治療組來進行分析(7，8)。資金來源的重要性NationalHeart，Lung，andBloodInstitute資助了這一研究，並且涉及除直接管理研究中心以外的所有方面。這包括收集、分析和解釋數據，並決定是否提交公報手稿。結論所述有效結論限制於以上公報分析(1)中設定的相同數據。所有參與者跟蹤調查的治療持久度是3.3年。在氯噻酮組中500名患者(3.3％)和多沙唑嗪組中338名患者(3.7％)失去跟蹤。在試驗期間，在氯噻酮組中約59％的患者和多沙唑嗪組中約68％的患者逐步服用額外的藥物。所述圖顯示隨機分配的患者數量，它隨各分析中的時間而變。也顯示在心臟病發作之前達到盲步驟1藥物的最大劑量水平的參與者數以及那些逐步服用任意開放式標記藥物或任意抗高血壓心臟病開放式標記藥物的參與者數。在記錄心臟病發作之前接受的額外藥物治療的相對風險(多沙唑嗪對氯噻酮)是1.31(95％CI，1.27-1.35)(p＜0.001)。那些從未開始進行抗高血壓心力衰竭藥物治療的患者中，大約1/4的患者用鈣拮抗劑開始治療，這些患者幾乎不會出現心力衰竭發作(在氯噻酮組和多沙唑嗪組中分別為7和2)。表1顯示氯噻酮組和多沙唑嗪組的基本特徵，分為未接觸開放式標記藥物治療和接觸這些藥物的情況。在各階層中，治療組的分布特徵很類似，特例極少。在單治療階層中，相比氯噻酮組臂，所述多沙唑嗪臂中的黑種人患者比白種人患者多，然而，在開放式標記治療階層中，所述氯噻酮臂中的黑種人患者比白種人患者多。此外，在單治療階層中，所述多沙唑嗪臂包括更多的西班牙裔患者，和更多的患動脈粥樣硬化心血管疾病的人，但是ST-T波異常的人較少。在進行研究之前已經接受抗高血壓治療的參與者中有約30％的血壓小於140/90mmHg。整體來看，接受之前治療(90.2％)和未接受之前治療的人的平均血壓分別為145/83mmHg和156/89mmHg。表2.所有心力衰竭和住院治療或致命性心臟病的發病率和相對風險*數據表示為平均值±SE。表2顯示了針對隨機分配的所有患者的心力衰竭結論來比較治療組、未接觸開放式標記藥物治療的那些以及接觸這種藥物治療的那些的Cox回歸分析。接觸開放式標記藥物治療的參與者的4-年發病率高於那些未接觸所述藥物治療的參與者。對於兩組結論，相比用氯噻酮治療的風險，在未接觸和接觸開放式標記藥物治療的患者中用多沙唑嗪治療的風險顯著。所述單治療組中的風險比率(在各種心力衰竭情況時為3.1，在住院治療或致命心力衰竭情況時為2.5)大於隨機組中的風險比率。接觸開放式標記藥物治療的參與者的風險比率較小(約1.4)，但是在統計學上仍很顯著(p＜0.001)。表示接觸開放式標記治療(或抗高血壓心力衰竭開放式標記治療)的時間依賴性共變量和暴露與治療分配的相互作用條件的Cox回歸得到基本相同的結果。當把種族、西班牙裔種族劃分、存在動脈粥樣硬化的心血管疾病和存在ST-T波異常作為共變量加入時，所述發現基本上就不會改變了。表3心力衰竭的相對風險，比較多沙唑嗪和氯噻酮的劑量，參與者沒有接觸開放式治療表3顯示了在根據多沙唑嗪和氯噻酮的劑量水平的治療組中所有心力衰竭和住院治療或致命心力衰竭的相對風險。這種分析限制於為接觸開放式標記治療的跟蹤持續時間。在所有劑量水平的多沙唑嗪下，所述風險增大是顯而易見的。對於固定劑量的氯噻酮，當多沙唑嗪劑量從2mg增至4mg(但是不是從4mg增至8mg的情況)時，發現相對風險增大。對於固定劑量的多沙唑嗪，當氯噻酮劑量從12.5增至25mg時，相對風險降低。但是，所有相對風險是顯著的，和整體結論保持一致。對於跟蹤血壓，表2中所示整個組群的兩個結論的比較是不受控的。在整個試驗中，在多沙唑嗪組中的收縮血壓比在氯噻酮組中的高2-3mmHg，但是在所述組之間，舒張血壓不會有顯著差異。錯過血壓測量的比例在1月時為7％，在6月時為16％，在1年時為16％，在3年時為20％，在5年時為16。表4在用多沙唑嗪或氯噻酮治療1年之後的心力衰竭發病率和相對風險，以及在隨機化之後9-12個月的血壓差異表4顯示了超過1年時心力衰竭治療組的發病率和相對風險，在1年時分級成血壓對照組。所述收縮或舒張血壓較低的階層的相對風險較高，在多沙唑嗪和氯噻酮中的平均收縮血壓之間的差異較小。在混合組中，最佳控制的階層(血壓＜140/90mmHg)具有最大的相對風險，且只有平均收縮血壓之間的差異小。在調整基線和跟隨血壓之後，所述所有心力衰竭(相對風險，2.04{CI，1.79-2.32}對2.00{CI，1.76-2.28}；p＜0.001)和住院治療或致命心力衰竭(相對風險，1.83{CI，1.58-2.13}對1.80{CI，1.54-2.09}；p＜0.001)的結論基本上不會改變討論我們發現在預防主要心血管疾病，尤其是心力衰竭發作中，多沙唑嗪的效果不如氯噻酮。因為這是活性對照試驗，所以我們不能確定氯噻酮是否有益，多沙唑嗪是否有害或者兩者。氯噻酮顯示出可以預防和治療心力衰竭(9)，而多沙唑嗪沒有顯示上述任一功效。在Elderly程序中的收縮高血壓中，和安慰劑相比較，使用氯噻酮時的心力衰竭風險降低50％(9)。在ALLHAT中，並不是所有的參與者持續他們指定的治療，逐步進行開放式標記藥物治療的原因在各隨機組中不同。這些原因對心力衰竭的並發風險具有不同的影響。目前研究的主要發現是相比氯噻酮，用多沙唑嗪治療的心力衰竭風險更高，這可以通過加入其它的抗高血壓藥物來緩解，但是並不能消除。目前的分析存在指示偏差和診斷偏差(10)。當調研員根據跡象和症狀來提供額外藥物治療，例如用於控制血壓或降低可察覺的副作用時，存在指示偏差。當調研員或患者受有關治療知識的影響時就存在診斷偏差。在多沙唑嗪組中的參與者比在氯噻酮組中接受其它藥物的參與者明顯更可靠(相對風險1.31)，在多沙唑嗪組中往往更早服用其它的藥物。由於在多沙唑嗪組中心力衰竭發作的時間比氯噻酮組中的短，因此在多沙唑嗪組中使用開放式標記治療之前出現的所有心力衰竭發作的比例(46％)比氯噻酮組(34％)要高，因而導致相對風險擴大。由於沒有提供開放式標記治療，不應存在診斷偏差。由於血壓和副作用已經影響為什麼某些參與者要逐步進行額外藥物治療但其它的則不進行，因此可能出現指示偏差。基於這種原因，接觸開放式標記藥物治療的參與者應具有削弱的相對風險。這種影響在所有心力衰竭和住院治療的或致命性的心力衰竭中可觀察到。此外，存在的其它藥物會進一步影響所述差異，這是因為存在和血壓相關和不相關的作用。診斷和指示偏差起到一些作用，這是因為參與者和調研員知道服用了哪一種開放式標記藥物和為什麼服用。該曝光後結果表明開放式標記治療(包括抗高血壓心力衰竭治療)減小但是並沒有消除所述兩個治療組中兩個結論的相對風險。各治療組中，這些結論的影響在接觸其它藥物之後比接觸其它藥物之前更大。患更難控制的高血壓的參與者可能有更大的心力衰竭風險。限制於進行單治療的參與者的劑量分析同樣存在上述潛在偏差。對於固定劑量的氯噻酮，所述相對風險隨多沙唑嗪劑量的增大而增大；而對於固定劑量的多沙唑嗪，所述相對風險隨氯噻酮的劑量增大而減小。相對於氯噻酮劑量增大，多沙唑嗪劑量的增大和用藥物治療的持續時間較短有關。若多沙唑嗪不能預防心力衰竭，那麼將服用固定劑量的氯噻酮的患者和服用固定劑量的多沙唑嗪的患者進行比較，發現心力衰竭風險更大的患者比例增大，這是因為更難控制血壓。這種影響往往增大了相對風險。最後在整個試驗中，氯噻酮組中的平均收縮血壓比多沙唑嗪組中的低2-3mmHg。但是，在調整整個試驗的血壓差之後，所述相對風險改變了一些。基於Framingham心臟研究(11)中的結論，這種收縮血壓中的差異導致至多降低2％相對風險，所述發現和我們的發現一致(相對風險，在調整之後2.00，從2.04減少)。此外，在1年時將參與者根據血壓分類，顯示較低的血壓和風險的相對增大有關。很明顯，在ALLHAT中，在血壓中的差異程度不能解釋多沙唑嗪組中的心力衰竭風險增大(相比氯噻酮組)。我們分析的可能限制包括血壓的測量誤差，已知和未知特徵的平衡的可能損失，因為我們使用的是隨機化後的變量。在心力衰竭風險很低的患者中，如具有簡單高血壓的年輕人或沒有其它心血管疾病風險因子的人中，若不能很好地控制血壓，ALLHAT的發現就不能支持也不能反駁用α-腎上腺素阻斷劑進行的初期治療，該治療允許加入或用其它抗高血壓藥物類來替換。在患有良性前列腺肥大的老年男性(在他們中，α-腎上腺素阻斷劑看起來是尿路疾病的最佳治療方式)中，現有的肥大症應用另一種抗高血壓藥治療。但是，我們的分析沒有提供選擇第二中藥物的指導。簡而言之，多沙唑嗪接受者比氯噻酮接受者更可能服用額外的藥物，在接觸額外藥物治療之前，在多沙唑嗪組中患心力衰竭的比例比在氯噻酮組中的明顯更高。所述數據表明了相比氯噻酮，多沙唑嗪的劑量-響應關係。逐步服用任意藥物，甚至心力衰竭預防藥物，降低但是不能消除心力衰竭發作的相對風險。在接受研究過程中血壓的差異明顯考慮了很少的觀察結果。所述基本發現堅持認為相比用氯噻酮的治療，不論所用的劑量或加入其它藥物，用多沙唑嗪的治療為高危患者帶來過度的心臟病風險。來自UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，Houston，Texas；theNationalHeart，Lung.andBloodInstirure，Bethesda，Maryland；WakeForestUniversitySchoolofMedicine，Winston-Salem，NorthCarolina；CaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine，Kieseland，Ohio；PitmanInternalMedicineAssociates，Pirman，NewJersey；和CarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，Phoenix，Arizona。獲得的支持通過NationalHeart，Lung，andBloodInstitute的合同NO-HC-35130。研究的藥物由Pfizer，Inc.(阿姆羅赫和多沙唑嗪)，AstraZeneca(阿替洛爾和賴諾普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)提供；Pfizer，Inc.，由NationalHeart，Lung，andBloodInstitute提供資金。潛在的經濟利益衝突B.R.Davis，J.T.WrightJr.，J.V.Felicetra；HonorariaC.D.Furberg，J.T.WrightJr.，J.V.Felicerta；StockOwnershipM.A.Farber；GransReceivedC.D.Furberg，J.T.WrighrJr.，J.V.Felicerta。個別再版的要求BatryR.Davis，MD，PhD，theUniversityofTexasSchoolofPublicHeath，1200HermanPresserStreet，HoustonTX77030；e-mail，[email protected]。當前作者地址和作者的投稿可以參考www.annals.org。當前作者的地址Dr.DavisTheUniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresserStreet，Houston.TX77030。Dr.CutlerTheNational，Heart.Lung，和BloodInstitute，6701Rock-ledgeDirve，Beihesda，MD20892。Dr.FurbergWakeForestUniversitySchoolofMedicine，MedicalCenterBoulevard，Winston-Saiem，NC27157.Dr.WrightCaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine。10900EuclidAvenue，Cleveland，OH44106。Dr.FarberPitmanInternalMedicineAssociates，410NorthBroadway，Pitman.NJ。Dr.FelicetraCarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，650EasrIndianSchoolRoad，Phoenix，AZ85012。Dr.Stokes2323CurlewRoad，PalmHarbor，FL34683。作者投稿ConceptionanddesignB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，3.T.Wright。數據的分析和解釋B.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright。文獻草稿B.R.Davis，J.A.Cutler，J.T.Wright，M.A.Far-ber。重要智力成果的文獻的關鍵修訂CB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，M.A.Farber，J.V.Felicerta，J.D.Stokes文獻的最終證明B.R.Davis，JA.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，J.V.Felicerta。研究材料或患者的提供B.RDavis，M.A.Farber，J.D.Stokes。統計意見B.R.Davis。獲得資金B.RDavis，J.A.Cutler.管理、技術或法律支持B.R.Davis，J.A.Cultler，C-D.Furberg。數據收集和整理B.R.Davis，J.V.Felicetta，J.D.Stokes。參考文獻1.DavisBR.CutlerJA，GordonDj，FubergCD，WrightJTJr，CushmanWC，et，al.RarionaleanddesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLHAT).ALLHATResearchGroup.AmJHypertens.1996；9342-60.[PMD8722437]2.Majorcardiovasculareventsinhypertensivepatientsrandomizedtodoxazosinvschlor(@alidonetheantihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial(ALLHAT).ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2000；28316967-75.[PMID10789664]3.PillerLP，DavisBR，CutlerJA，eral.Validarionofheartf@ilureeventsinALLHATpartidpancassignedtodoxazosinf，Abstracr].AmJHypertens.2001；14181A.4.ThefifthreportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure(JNCV).ArchInternMed.1993；153154-83.(PMID8422206]5.KleinJP，MoeschbergerML.SurvialAnalysisTechniquesforCensoredandTruncatedData.NewYorkSpringer-Verlag；1997.6.JennisonC，TumbullBW.GroupSequentialMethodswithApplicationstoClinicalTrials.BocaRaton，FLChapmanHall/CRCPr；2000.7.RubinDB，SchenkerN.Multipleimputationforintervalestimationfromsimplerandomsampleswithignorablenonresponse.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation.1986；81366-74.8.SchaferJL.Multipleimputationaprimer.Stat.MethodsMedRes.1999；83-15.IMID10347857]9.KostrisJE，DavisBR，CuderJ，GrimmRHJr，BergeKGCohenJD，etal.PreventionofheartMurebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichypertension.SHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1997；278212-6.[PMID9218667]10.PeduzziP，WittesJ，DetreK，HolfordT.Analysisas-randomizedandtheproblemofnon-adherenceansamplefromtheVeteransAffairsRandomizedTrialofCoronartArteryBypassSurgery.StarIvled.1993；121185-95.[PMID8210821]11.KannelWB，D′AgostinoRB，SilbersharzH，BelangerAJ，WilsonPW，LevyD.Profileforestimatingriskofheartfailure.ArchInterntMed.1999；1591197-204.[PMID10371227]在預防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(ALLHAT)中參與者的基線特徵RichardH.Grimm，Jr，KarenL.Margolis，VasiliosPapademetriou，WilliamC.Cushman，CharlesE.Ford，JudyBettencourt，MichaelH.Alderman，JanN.Basile，HenryR.Black，VincentDeQuattro，JohnEckfeldt，C.MortonHawkins，H.MitchellPerry，Jr，MichaelProschan----ALLHAT協作研究組摘要----利尿劑和β-阻斷劑在長期臨時試驗中已經顯示出可以降低高血壓患者的心血管發病率和死亡率的風險。沒有研究將新的更昂貴的抗高血壓藥(鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑)與用於在中年和老年高血壓患者的不同種族組中降低心血管疾病發病率的利尿劑進行比較。所述研究是隨機的、雙盲、活性對照的臨床試驗，用於確定主要結論(致命冠心病或非致命心肌梗死)的發作在用利尿劑開始治療和各自用其它3種抗高血壓藥物開始治療之間是否不同。至少一種其它心血管疾病風險因子，年齡大於等於55歲的男性和女性患有隨機分配給氯噻酮(12.5-25mg/d)、阿姆羅赫(2.5-10mg/d)、賴諾普利(10-40mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，跟蹤4-8年。這種記錄說明了在預防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(ALLHAT)中參與者的基線特徵。從美國、加拿大、波多黎各和美屬維京群島中625個位置隨機選擇總共42,448名參與者。所述平均年齡為67歲，35％年齡大於70歲。在那些隨機化中，36％是黑種人，19％是西班牙裔，47％是女人。所述樣品包括高比例的糖尿病患者(36％)、有心血管疾病的患者(47％)和吸菸者(22％)。在基線上隨機治療組之間沒有什麼重要差異。通過回答以下問題，ALLHAT將大大增加我們對高血壓管理的理解新的抗高血壓藥是否和用利尿劑進行的常規治療類似、比它優越或比它差？(Hypertension2001；3719-27)。關鍵字高血壓、要素-抗高血壓藥-利尿劑-臨床試驗-體脂-------------------------------------------------------------2000年5月2日收到，2000年5月18日第一層決定，修訂版於2000年6月30日接受。來自BermanCenterforOutcomesandClinicalResearchandHennepinCountyMedicalCenter(R.H.G.，K.L.M.)，Minneapolis，Minn；VeteransAffairsMedicalCenter(V.P.)，Washington，DC；MemphisVeteransAffairsMedicalCenter(W.C.C.)，Memphis，Term；UniversityofTexas-Houston(C.E.F.，J.B.，C.M.H.)，SchoolofPublicHealth，Houston；AlbertEinsteinCollegeofMedicine(M.H.A.)，Bronx，NYVeteransAffairsMedicalCenter(J.N.B.)，Charleston，SC；Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter(H.R.B.)，Chicago，IllLosAngelesCount，/UniversiyofSouthernCaliforniaMedicalCenterandWhiteMemorialMedicalCenter(V.D.)，LosAngeles；UniversityofMinnesotaHospitalandClinic(J.E.)，MinneapolisVeteransAfFairsMedicalCenter(H.M.P)，St.Louis，Mo；和theNationalHeart.Lung，andBloodInstitute(M.P)，DivisionofEpidemiologyandClinicalApplications，Bethesda，Md。和RichardH.Grimm，Jr，MD，PhD，Director，BetsanCenterforOutcomesandClinicalResearch，HennepinCountyMedicalCenter-865B，701ParkAveSouth，Minneapolis.MN55415聯繫。2001AmericanHeartAssociation，Inc。高血壓可以從Http//www.hypertensionaha.org.獲得。-----------------------------------------------------------------在美國，超過4千萬的人高血壓高(BP)，即收縮BP(SBP)≥140mmHg和/或舒張BP(DBP)≥90mmHg，或他們正在接受抗高血壓藥治療。1高血壓影響了半數的美國白人男性和女性(年齡60-74歲)；和超過2/3的在這一年齡組中的黑人男性和女性。在七十到八十年代，在多數患有1和2階段高血壓的中年受試者中進行了大規模的隨機臨床試驗，證明抗高血壓藥物治療將中風的比例降低了40％。但是，相比中風的發現，對冠心病(CHD)發病率的降低為10-15％。這低於流行病學資料所預計的。2隨後，在Elderly程序(SHEP)實驗的收縮高血壓中，低劑量的噻嗪類利尿劑治療顯示出將CHD死亡和非致命性心肌梗死(MI)降低了27％(95％CI6％-43％)。3在舒張和收縮高血壓的老年患者中的其它試驗記錄了類似的結果。4，5之前證明預計CHD降低程度的試驗失敗的一個可能解釋就是研究藥物的不利影響，尤其是高劑量噻嗪類利尿劑的影響，他們會抵消BP降低的潛在好處。這些不利影響包括利尿劑誘導的低鉀血、低鎂症、血尿酸過多、血脂過多、高血糖症、破損的胰島素敏感以及可能的心室異位活動增加。但是，這些副作用在當前推薦劑量(12.5-25mg氯噻酮)時最小，最近的中間分析強調了基於低劑量利尿劑下攝入的具體CHD好處。在七十到八十年代後期，引入了更新更昂貴的抗高血壓藥，如鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑作為抗高血壓藥。但是，判斷其用途優於之前藥物的證據有限，且相互矛盾。僅有一些研究在平行組試驗中檢查了不同的抗高血壓藥。所述ACE抑制劑(卡普多普瑞爾)已經在2個大試驗(卡普多普瑞爾預防項目(CAPPP)10和UK保護性糖尿病研究(UKDPS)11)中和利尿劑和/或β-阻斷劑進行比較。沒有一個研究顯示了卡普多普瑞爾(captopril)在預防主要心血管終點的整體優勢。一些觀察研究和臨床試驗的結果已經逐漸懷疑鈣拮抗劑，尤其是短效二氫哌啶對於預防心臟病或糖尿病的高血壓患者的心血管疾病發作的功效12-15。但是，其它數據表明通常開出的鈣拮抗劑對預防這些組患者中心血管疾病發病是安全有效的。16-19四個隨機試驗比較了3類以上藥物的代表性例子。所述由DepartmentofVeterans’sAffairsCooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgent』20進行的1年試驗，4-年HANE研究21和4.4年輕度高血壓治療研究(TOMHS)22記錄了在BP控制、副作用、生活質量、生物化學作用和靶器官變化的一些差異。但是，這些差異並不存在對一類藥物一直有利的模式(相比其它藥物)。這些試驗沒有作為藥物類別比較的主要結論的心血管終點事件。最近完成的對患高血壓的年老患者進行的Swedish試驗(STOP-2)23在6614名患高血壓的患者中比較了ACE抑制劑、鈣拮抗劑和利尿劑和/或β-阻斷劑。在該研究中，BP降低和致命和非致命的心血管疾病發病在3組中類似。但是，STOP-2不包括黑人、1階段高血壓的人或者年老小於70歲的人。而且，這一試驗的結果需要更大規模的試驗來證實，所述大規模試驗具有更廣泛人群的高血壓患者。因此，需要更多的數據來評價所述新藥是否比用於降低高血壓心血管綜合症的比例的利尿劑更優越、相當或者較差。具體地，將所述預防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療治療(ALLHAT)研究設計來確定致命性CHD和非致命性MI的組合物發病率在利尿劑治療和3種不同抗高血壓生理治療之間是否不同。為了獲得大範圍患高血壓人群的ALLHAT結果，所述研究設計成補充高比例的具有高血壓有關發病率的組老年的、女性、非裔美國人和患2型糖尿病的人。除了抗高血壓試驗以外，所述試驗也使參與者亞組隨機進行體脂降低試驗，用於比較患有輕度到中度高膽固醇的患者(隨機服用普伐他汀，和普通護理比較)中的總死亡率。該組的基線特徵在單獨的報告中說明。本報告詳細說明了在ALLHAT抗高血壓部分中參與者的基線特徵。方法如上所述詳細說明了所述雙盲、隨機化、活性對照的ALLHAT。24在ALLHAT中的參與者是在美國、加拿大、波多黎各和美屬維京群島中625個臨床診所補充的高危高血壓患者。所述補充過程在1994年2月14日到1998年1月31日之間進行。所述試驗在平均跟蹤6年之後於2000年3月結束。但是，在2000年2月，所述試驗的多沙唑嗪臂停止，這是因為相比氯噻酮，多沙唑嗪的4-年累積充血心臟病率高(分別為多沙唑嗪8.1％對氯噻酮4.5％)。此外，在多沙唑嗪組中存在25％高危綜合心血管疾病的結論(相對風險1.25，95％CI1.17-1.33)。25BP合格的標準基於患者當前的抗高血壓治療狀態和2次訪問時2個封閉BP測量的平均值。對於未治療的患者(或那些治療時間小於2個月的)，兩次訪問時的BP包含標準是SBP至少為140mmHg或DBP至少為90mmHg。在兩次訪問中，要求SBP≤180mmHg和DBP≤110mmHg。對於那些用1到2種藥物治療2個月以上的患者，在訪問1時的標準是SBP≤160mmHg，DBP≤100mmHg；在訪問2時的標準是SBP≤180mmHg，DBP≤110mmHg。訪問2的讀數越高就可以部分撤回抗高血壓治療。那些服用兩種以上治療劑量的抗高血壓藥的患者是不合格的。除了滿足BP合格標準以外，患者必須至少55歲，且具有至少一個額外的心血管發病率風險因子。這些額外的包含標準列於表1中，並具有試驗的排除標準。所述初始設計包括補充45％女性和55％的黑人參與者。在提供通知允諾的之後，參與者隨機接受1-4中雙盲步驟1治療，每天服用一次以下藥物氯噻酮(第一次和第二次滴注12.5mg，第三次滴注為25mg)、阿姆羅赫(2.5、5或10g)、賴諾普利(10、20或40mg)或多沙唑嗪(2、4或8mg)。在所有劑量下，各研究的藥物在外觀上相同。通過臨床中心中斷隨機化，並分級。參與者分配到各臂中的比例是1.7∶1∶1∶1，最大數量的分配給氯噻酮，以獲得用於比較利尿劑臂和3個非利尿劑臂的最大統計效力。所述起始的多沙唑嗪劑量是1周內1mg，之後1個月內2mg，之後每月進行滴注，使BP最終為SBP＜140，DBP＜90mmHg。以類似的方式滴注氯噻酮、阿姆羅赫和賴諾普利，從最低劑量開始，但在1周後劑量沒有變化。此外，提供開放式標記藥物治療來治療在最大耐受劑量的盲步驟1藥物治療的情況下不能獲得滿意BP控制的患者。在步驟2中獲得三個開放式標記藥物治療，在步驟3中獲得一個。所述步驟2的藥物治療包括利血平(0.05-0.2mg/每天)、氯壓定(0.1-0.3mg/每天兩次)和阿替洛爾(25-100mg/每天一次)。步驟3的藥物是肼苯噠嗪(25-100mg/每天兩次)。在生活方式因子(鈉、醇、運動和熱量攝入)的影響下給所有參與者提供標準裝置，在研究過程中按需要進行加強。表1.其它包含和排除的標準其它包含的標準(所列那些的任意一個)醫院診斷所記載的年老的(＞6月)或年齡中等的MI或中風ECG上有Q波心回波掃描圖或腦室造影照片上的失動症或動力障礙CT或MRI上的腦梗死血管的再形成步驟的歷史，包括血管重建術(冠狀動脈或邊緣神經系統動脈)旁路手術(冠狀動脈、邊緣神經系統動脈、頸動脈、vertebrobasilar)大動脈瘤修復其它血管的再形成(atherectomy，擴張定位)其它記載的動脈粥樣硬化患者心血管疾病，包括心絞痛史間歇的跛、壞疽或缺血性潰瘍史瞬時局部缺血性發作史冠狀動脈、邊緣神經系統動脈或頸動脈狹窄≥50％由血管造影術或Doppler研究記載局部缺血性心臟病，由以下所述記載應力鉈(可逆的或固定的局部缺血)迪普萊達莫鉈(可逆的或固定的局部缺血)練習試驗(ST下埳≥1mm，≥1分鐘)應力心回波圖(可逆的壁運動異常)霍爾德監控(ST下埳(1mm，(1分鐘)踝-臂指數＜0.9超聲波檢查法、CT或X射線探測的腹部大動脈動脈瘤頸動脈或股動脈雜音在過去2年中ECG上的主要的ST下埳或T-波倒置在0.5mm處的J-點下埳，以及在任意導聯I、II、aVL或V1-V6中的ST下埳平臺和下坡在任意導聯I、II、aVL或V2-V6中至少1mm的T-波倒置2型糖尿病在過去2年中禁食的血清葡萄糖(7.8mmol/l在過去2年中非禁食的血清葡萄糖(11.1mmol/l服用胰島素或口服低血糖藥當前是吸菸者在過去5年中在2個場合時HDL膽固醇＜0.90mmol/l在過去2年中在ECG和心回波掃描圖上的左心室肥大V5或V6中的R振幅＞26mmV5或V6中的R振幅加上V1中的S振幅＞35mm在aVL中的R振幅＞12mm在導聯I中的R振幅＞15mm在導聯II或III或aVF中的R振幅＞20mm；在導聯I中的R振幅加上導聯III中的S振幅＞25mm在aVL中的R振幅加上V3中的S振幅＞28mm(對男性)或＞22mm(對女性)計算機化ECG機記載的左心室肥大在心回波掃描圖上綜合壁厚≥25mm排除標準在過去6個月內有症狀的MI或中風有症狀的充血心臟病左心室排出部分＜35％，若已知的話在過去6個月內有症狀的心絞痛已知的腎功能不足(血清肌氨酸酐≥180μmol/L)需要噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑、鈣拮抗劑或α-腎上腺素阻斷劑，用於除高BP以外的原因對任何步1藥物的過敏或禁忌徵候需要＞2種的抗高血壓藥，獲得令人滿意的BP≥160/100mmHg或BP＞180/110mmHg遵照醫囑的可能性低(例如痴呆、濫用藥品)在研究過程中有可能導致非心血管疾病死亡的疾病在另一臨床試驗中的參與者表2.ALLHAT參與者的種族、種族劃分、性別、在試驗登記時的年齡、在試驗登記時的糖尿病史以及先前存在ASCVD的頻數分布括號中的值是百分數。*由於遺漏2個白種人參與者和1個黑種人參與者的性別數據，因此單元格不計入總數在基線處，為了測量血清中鉀、空腹血糖、肌氨酸酐、膽固醇總量、HDL膽固醇、甘油三酯和阿拉明氨基轉移酶，對參與者進行血液圖形曲線作圖。LDL膽固醇通過Friedewald公式來估算。當可能時，要求在過去8個小時內消耗食物或飲料較差的參與者之後再進行金屬血液繪圖。若去年沒有ECG，要求進行ECG。然後，使用Minnesota編碼標準集中讀出所有的ECGs。在基線處，所述臨床中心研究協調者經指導完成列出包含標準的調查問卷(表1)。檢查參與者所有已知的和所記載的疾病。此外，所述問卷包括有關種族、種族劃分、性別、教育年限、目前使用雌激素、目前定期使用阿司匹林、吸菸(過去或目前)和存在CHD的項目。將存在CHD定義為MI史(包括無記載的MI)、主要心臟停跳、冠狀動脈血管的再形成、心絞痛、血管造影形成冠狀動脈狹窄＞50％或非侵害的心臟檢查時可逆的冠狀動脈灌注缺陷。在基線處測量身高和體重。對於目前研究中的基線數據，若基於包含的標準列表(表1)檢查2型糖尿病，則參與者被認為患糖尿病。用於診斷糖尿病的標準是在研究開始時的美國糖尿病學會的標準，當美國糖尿病協會在1997年降低了空腹血糖標準時也不改變。26按照以下定義來斷定參與者患有動脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)若如上所述CHD列在基線問卷中，或者若包含標準檢查表註明存在老年或中年MI或中風、血管的再形成史或其它ASCVD(見表1的定義)。之前已經說明了跟蹤步驟、研究終點和發病的評定標準。24-25所述主要的研究終點是致命性CHD和非致命性MI的綜合發作。在考慮到治療交叉、跟蹤遺漏和多重比較之後，計算所述研究樣品的大小使效力達到80％，以檢測在利尿劑和其它3個藥物組之間主要終點的16％的差異。結論表2提供ALLHAT隨機化的參與者根據種族、種族劃分、性別、登記年齡、糖尿病史和之前存在的ASVCD的頻數分布。在ALLHAT中隨機化的42448名參與者中，25292(59.6％)是白種人、15094名(35.6％)是黑種人。亞洲人和美洲印第安人分別佔1.1％和0.2％。將他們自己歸類為「其他」的參與者是第三類最大的組，總數為1503(或3.5％)，進行隨機化，他們中大多數也將他們自己描述為西班牙裔。在這些中，有8100(19.1％)的西班牙裔參與者，65.6％將他們自己標為「白種西班牙裔」、17.4％為「黑種西班牙裔」、0.2％標為「亞裔西班牙裔」或「美國印第安西班牙裔」，以及16.8％為「其它西班牙裔」。男性佔了ALLHAT參與者的52.3％。參與者中最大一類年齡範圍是60-69歲(45.8％)。第二大的年齡亞組是70-79歲(28.6％)。在55-59歲之間有19.1％，在80隨以上的有6.5％。在基線處，大比例的ALLHAT參與者具有糖尿病(36.0％)和/或ASCVD跡象(46.9％)。表3顯示了隨機化治療組的基線特徵。通過設計，所述氯噻酮組最大，具有15268名參與者(36.0％)。其它3個藥物組剛好超過9000名參與者(21.3％)。在該表和之後所有表中，所述非西班牙裔白種人排除了5314名(12.5％)參與者，他們認為自己是「白種西班牙裔」。所述參與者已經和所述「其它」類組合。所述黑種人類包括西班牙裔和非西班牙裔黑種人。西班牙裔ALLHAT參與者的特徵在單獨的公布中將進行更加詳細的說明。注意到在隨機化治療組中存在三個明顯但是小的差異(p＜0.05)。在賴諾普利和氯噻酮組之間的血清鉀存在小差異，可能是由於在一些參與者中隨機化之後對空腹血糖繪圖所導致的。相比氯噻酮組，對阿姆羅赫進行隨機化的參與者不太可能具有CHD史，並具有稍低的肌氨酸酐含量。在表4中提供了性別和種族的基線特徵。所述參與者的平均年齡為67歲，男性和女性白種人參與者比黑種人參與者更老。這種差異主要來自於大比例的黑種人(相比白種人)為55-59歲類(29.1％對15.8％)。大比例的白種人(相比黑種人)為70-79歲類(分別為32.0％對25.9％)。和男性參與者比較，小比例的女性參與者是白種人(分別為38.5％對54.6％)，大比例的是黑種(分別是41.5％對30.4％)。表3.抗高血壓藥治療組的基線特徵除非另有所述，值是平均值±SD。LVH是指左心室肥大；BMI是指體重指數，cLDL是指計算的LDL*其它種族包括5314個非黑種西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亞洲/太平洋島上居民，。黑種西班牙裔包括在黑種類中。ECG僅從38955名參與者中獲得，39538名參與者提供了教育程度，40126名參與者可以獲得血清鉀、肌氨酸酐和膽固醇含量。31255名參與者可以獲得空腹血糖；37498名參與者可以獲得cLDL膽固醇；在40099名參與者中測量HDL膽固醇；在31304名參與者中測量甘油三酯。p＜0.01；p＜0.05(對於各特徵，進行2-比例或2-樣品平均差試驗，比較3個非利尿劑組和氯噻酮)在基線處，大多數的參與者(90.2％)接受抗高血壓治療。相比其它的組，接受抗高血壓治療≥2個月的黑人相比白人(分別為26.9％對29.8％)具有稍高的基線DBP，並且在基線處也具有較低的BP控制比例(SBP＜140和DBP＜90mmHg)。在白人男性(30.9％)中觀察最佳的BP控制。在白人女性中BP控制水平為28.1％，黑人男性為27.6％，黑人女性為26.3％。黑人男性更可能是目前的吸菸者，並且通常黑人更可能具有糖尿病史，具有更高的靜止脈搏，且葡萄糖含量更高。黑人女性具有更高的體重指數，且總體而言，相比白人，黑人在ECG上更可能具有左心室肥大的中心實驗室讀數(分別為8.6％和3.3％)。白人具有CHD史的可能性幾乎是黑人的兩倍(分別是33％和17％)。基線脂蛋白含量因種族和性別亞組而不同。黑人的膽固醇總量(LDL膽固醇、HDL膽固醇)比白人更高，且甘油三酯含量明顯比白人更低。女性的膽固醇總量(LDL膽固醇、HDL膽固醇)更高，男性的甘油三酯含量更高。表4.由性別和種族分類的ALLHAT參與者的基線特徵除非另有所述，值是平均值±SD。NH是指非西班牙裔，黑種西班牙裔包括在黑種中。由於由2位白種參與者和1名黑種參與者錯失性別數據，因此該單元不計入總數。表5.性別和種族的登錄標準黑種西班牙裔包括在黑種中。由於由2位白種參與者和1名黑種參與者錯失性別數據，因此該單元不計入總數。表5列出了具有各風險因子標準的參與者比例，所述標準使參與者符合參與所述試驗。基於MI和/或中風史、血管再形成或其它ASVCD，相比黑人參與者，白人參與者更可能參與該研究。黑人更能符合缺血性ECG變化、糖尿病、吸菸和ECG上左心室肥大的研究。由於事先發生的MI、中風或血管再形成，因而男性更可能進入該研究；而女性更可能進入是基於糖尿病史。定義為＜35mg/dl的低HDL膽固醇是白人男性常用的包含標準(20.2％)，但是在黑人和白人女性中更小。表6中給出了高危亞組的基線特徵。患糖尿病的人佔ALLHAT參與者的15294名(36.0％)。如所預計的，糖尿病參與者的體重比其它組的人更大，平均體重指數為31.1kg/m2。糖尿病人的空腹血糖更高(9.51mmol/l)，甘油三酯更高(191.1mg/dl)，和較低的HDL膽固醇(44.9mg/dl)，和其它亞組比較。在患有基線心血管疾病的參與者中，糖尿病患者的比例更低，反之亦然。在一些情況下，在達到合格之後，額外進入標準的記載可能不完全。年齡大於70歲的組和其它高危組比較具有稍高的基線收縮壓和較低的舒張壓，該組更可能具有左心室肥大症。在兩種情況下，所述70歲以上的糖尿病組中，女性佔了一半。ASCVD和目前吸菸的亞組的約60％是男性。討論ALLHAT是在高血壓患者中進行的最大的隨機化雙盲試驗。在4年的時間內，在美國、加拿大、波多黎各和美屬維京群島的625個中心登記了42448名高危患者。高危是基於存在高血壓、年齡≥55歲且至少一種其它心血管風險因子來確定的。ALLHAT中的患者隨機分配到1-4個治療組氯噻酮、阿姆羅赫、賴諾普利或多沙唑嗪。所述治療組在基線平衡，在任何記錄的變量中沒有任何臨床的重要差異。設計的研究包括高百分比的非裔美國人(35.6％)，且性別接近等比例(46.8％女性)。它也包括大批西班牙裔參與者(19.1％)。在登記時，35.1％的患者年齡大於70歲，36％的患有糖尿病，46.9％的具有ASCVD史(超過一半具有CHD)，22％的目前是吸菸者。由於在ALLLHAT中登記了大量的患者，因此可以在這些亞組中檢查ALLHAT治療的效果。黑人和西班牙裔在大多數之前的試驗中並未充分代表。在測量心血管發病率的高血壓試驗中，黑人僅代表基於利尿劑的活性治療臂試驗中明顯的亞組。已知黑人具有更頻繁和更嚴重的高血壓，這是在早年就形成了的。1這種發現反應在基線處的ALLHAT組中黑人參與者更年輕，且DBP更高。黑人也遭受更多的心血管綜合症，並且晚期腎病的風險更高。6.27。在本研究的基線處，基於早期MI史或中風、血管再形成或ASCVD，不太可能登記黑人(相比白人)；基於糖尿病、吸菸或左心室肥大(在ECG上)，黑人更可能被登錄。ALLHAT提供很好的機會來研究和評價對黑人中心血管發病率的治療類型和BP控制的效果。ALLHAT也能解決一些其它試驗中產生的問題。在CAPPP中，高血壓患者以開放式標記的模式隨機分配到常規治療(利尿劑或β-阻斷劑)或卡普多普瑞爾治療中。10雖然心血管疾病的死亡率或致命或非致命性MI在2個組之間沒有什麼差異，但是致命和非致命性中風在用卡普多普瑞爾治療的組中更頻繁。這種發現部分歸因於如下事實在整個研究中，卡普多普瑞爾組的基線SBP和基線DBP更高，比常規治療組中的值要稍高。在ALLHAT中不存在這種基線BP差異。表6.心血管風險因子亞組的特徵除非另有所述，值是平均值±SD。*其它種族包括5314個非黑種西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亞洲/太平洋島上居民，。黑種西班牙裔包括在黑種類中。ECG僅從38955名參與者中獲得，39538名參與者提供了教育程度，40126名參與者可以獲得血清鉀、肌氨酸酐和膽固醇含量。31255名參與者可以獲得空腹血糖；37498名參與者可以獲得cLDL膽固醇；在40099名參與者中測量HDL膽固醇；在31304名參與者中測量甘油三酯。最近完成的心臟成果預防評價(HOPE)研究比較了ACE抑制劑ramipril和安慰劑在具有完好左心室功能的老年高危患者中的效果。28所述研究證實了相比安慰劑，ramipril明顯降低了死亡、MI、中風、血管再形成、心臟病和其它心血管綜合症的比率。在HOPE中一半以下的患者患有高血壓。在高血壓參與者中，在現有的高血壓治療中加入研究藥物治療，使用ramipril治療的患者中SBP和DBP更低。雖然這種少量的BP降低(2-3mmHg)預計佔了ramipril有益效果的一半，但是所述HOPE研究設計仍留下了許多未回答的問題。因此，ALLHAT仍舊定位在提供主要問題的答案新的抗高血壓藥是否比用利尿劑進行的常規治療優越、類似或較差。ALLHAT是正在進行的研究，審視了世紀之交時最需要解決的高血壓治療問題。ALLHAT的結果明顯增加了我們對高血壓控制的理解，並對未來管理指南的明確表述作出了貢獻。感謝本研究由NationalHeart，Lung和BloodInstitute資助。參考文獻1.BurtVL，WheltonP，RoccellaEJ，BrownC，CutterJA.HigginsM，HoranMJ，LabartheD.PrevalenceofhypertensionintheUSadultpopulation.Hypertension.1995；25305-313.2.CoilinsR，PetoR，MacMahonS，herbertP.FiebachN，EberleinK，GodwinJ，QizilbashN，TaylorJ.I-lennekensC.Bloodpressure，stroke.andcoronaryheartdisease2.′short-ternireductionsinbloodpressureoverviewofrandomiseddrugtrialsintheirepidemiclogicalcontext.Lancet.1990；335827-838.3.SHEPCooperativeResearchGroup.Preventionofstrokebyantihyper-tensivcdrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichyper-tension.IAMA.1991；2653255-3264.4.DahlofB.LindhoimLH，HanssonL，ScherstenB，EkbomT，WestcrP.MorbidityandmortalityintheSwedishTrialinOldPatientswithHyper-tension(STOP-Hypertension).Lancet.1991；3381281-1285.5.MRCWorkingParty.MedicalResearchCounciltrialoftreatmentofhypertensioninolderadultsprincipalresults.BMJ.1992304405-412.6.JointNationalCommitteeonPrevention.Detection.Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure.ThesixihreportoftheJointNationalCommitteeonPrevention，Detection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure.ArchInternMed.1997；1572413-2446.7.CohehL.KitzesR.Clinicalchiestomagnesiumdeficiency.IsrJMedSci.1987；231238-1240.8.FermaiP，RosmanJ，WeidmannP.Aniihypenensiveagents，serumlipoproteinsandglucosemetabolism.AmJCardiol.1991；6726B-35B.9.PsatyBM，SmithNL，SiscovickDS，KoepseilTD，WeissNS，HeckbertSR.LemaitreRN，WagnerEH，FurbergCD.Healthoutcomesassociatedwithantihypertensivetherapiesusedasfirst-lineagentsasystematicreviewandmeta-analysis.JAMA.1997；277739-745.10.HanssonL，LindholmLH，NiskanenL，LankeJ，HednerT，NiklasonA，LuomanmakiK，DahlofB，deFaireUsMorlinC，KarlbergBE，WesterPO，BjorckJE.Effectofangiotensin-converting-enzymeinhibitioncomparedwithconventionaltherapyoncardiovascularmorbidityandmoralityinhypertensiontheCaptoprilPreventionProject(CAPPP)ran-domisedtrial.Lancet.1999；353611-616.11.U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)；TulaneMedicalCenter，NewOrleans，Louisiana(JL)；WelchCenterforPrevention，EpidemiologyandGlinicalResearch，JohnsHopkinsMedicalInstitutions，Baltimore，Maryland(PKW)；St.LouisVeterans′AdministrationMedicalCenter，St.Louis，Missouri(HMP)；DepartmentofEpidemiologyandSocialMedicine，AlbertEinsteinCollegeofMedicine，Bronx，NewYork(MHA)；DivisionofMedicine，UniversityofAlabamaatBir-mingham，Birrningham，Alabama(SO)；ColumbiaUniversity，NewYork，NewYork(CF)；和Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter，Chicago，Illinois(HRB)。在這一文章的末尾列出了參與中心和調研員。這一研究由theNationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NationalInstitutesofHealth，USDepartmentofHealthandHumanServices，Bethesda，Maryland的HealthandHumanServices合同號(NO1-HC-35130)提供資助。見感謝章節中的額外聲明。通信地址和再版可以向BarrvZDavis，MD，PhD(UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresslerStreet，Houston@TX77830)索取。----------------------------------------------------------------------估計在美國有5千萬人的血壓高(收縮血壓[SBP]≥140mmHg或舒張血壓[DBP]≥90mmHg)或正在進行抗高血壓藥物治療。1，2相比白人，高血壓在黑人中明顯更常見，其後遺症在黑人中更常見和嚴重。這些黑人中綜合症比率增大的建設性解釋包括共存疾病如糖尿病更加流行，且部分由於獲得醫療護理的途徑減少，因而治療和控制沒什麼效果。治療高血壓的成本變數很大程度上取決於所用抗高血壓劑的成本。3給定要治療的患者數(1988-91之間2千3百萬)，藥物選擇具有顯著的經濟含義。2，3在所有其它因素保持不變的條件下，相比每名患者500的情況，用每名患者100的藥物治療2千5百萬名患者所需成本的年增量為100億美元。儘管所述已知高血壓和冠心病(CHD)之間的病因學關係，但是在大量中年受試者中對輕度到中度高血壓(DBP90-114mmHg)的大規模隨機臨床試驗的結果通常並不能證明所述抗高血壓藥物治療降低了CHD死亡率或非致命心肌梗死的發病率。4縱觀所有的高血壓試驗已經顯示抗高血壓藥物治療可以降低CHD的發病率。5但是，所述降低的效果都不如預計外推得出的結論。6而且，所述縱觀並沒有考慮Elderly程序(SHEP)中最近心臟收縮高血壓的明顯積極效果，在其中，基於利尿劑的治療將主要CHD的發病率降低了27％(95％置信區間，4-43％)。7在患有舒張/收縮高血壓的老年患者中進行的其它試驗記錄了類似的結果。8.9上述試驗不能得出預計的CHD降低程度的一個可能解釋是所研究的藥物，尤其是利尿劑具有不利作用，它會抵消血壓降低的潛在好處。這些不利作用包括利尿劑誘導的低鉀血、低鎂症、高尿酸血、高脂血、高血糖症、破損胰島素過敏和可能的心室異位活性增加。1.10.11.但是，這些不利作用在目前推薦的劑量下非常小。在七十年代後期和八十年代，研製了新型抗高血壓藥-鈣拮抗劑、血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，並證實可用於慢性抗高血壓治療。目前，這些藥物平均來說更加昂貴。但是，有證據表明其用途優於老藥的效果有限。僅有兩個長期大型隨機試驗比較了所有這些藥物由DepartmentofVeterans′AffairsCooperativeStudyGroup針對抗高血壓藥進行了1-年期試驗，12以及中度高血壓研究(TOMHS)的4.4年期治療。13雖然這些試驗記錄了在血壓控制、副作用、生活質量、生物化學效果和靶器官變化中的一些差異，但是這些差異並不沒有顯示一類藥物相比其它藥物始終保持有利。而且，這些試驗沒有臨床終點，來作為比較藥物烈性的主要結論。其它相關的數據均來自動物研究以及在患心臟病的患者上進行的臨床試驗。在兔子模型中，鈣通道阻斷劑抑制了動脈粥樣硬化損害的發展，但是在發病率和死亡率上的臨床試驗數據卻自相矛盾。在後心肌梗死(MI)的地爾硫(diltiazem)試驗中，後-hoc分析顯示對射血分數低的患者具有不利影響，但是對不非低射血分數的患者具有益處。總結用鈣通道阻斷劑進行的所有後-MI試驗，發現在死亡率方面增加6％(95％置信區間，-4％-+18％)。14該總結的更新數據包括三個在患有心絞痛或心肌梗死患者中進行的額外試驗，表現出了不利的結果，尤其是用二氫哌啶鈣通道阻斷劑的情況。15所述用硝苯吡啶和尼卡地平短效製劑導致死亡率增大主要出現在最近患MI的患者中。這些結果和長效二氫哌啶如阿姆羅赫不同。血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑降低了嚴重和不那麼嚴重的心臟病的死亡率，並降低了無症狀的左心室功能紊亂包括CHD的發病率。19記錄了用ACE抑制劑提高耐胰島素性能，觀察結果尤其和II型糖尿病的患者有關。20.21而且，Chobanian和其同事已經報導了用卡普多普瑞爾治療能預防兔子模型的冠心病損害，22這也許是由於對血管壁中的細胞增殖有影響。在人類中還沒有證實ACE抑制劑具有抗高血壓效果。所述α-阻斷劑顯示對體脂曲線具有中等有益的效果，尤其是對HDL膽固醇、LDL膽固醇和LDL/HDL比率。13.23已有報導，用α-阻斷劑能提高胰島素耐受性。24存在一些證據表明這些藥劑可以降低血小板聚集，並刺激組織血纖維蛋白溶酶原激活子。25-27這些來自針對人類和動物模型的研究的數據並不能判斷新型藥物在治療高血壓和預防其心血管綜合症中是否比老藥優越、相等或較差。假設這一點對臨床和公共健康很重要，那麼就很需要大規模對比試驗的結果來評價新的抗高血壓藥與老藥相比在預防心血管疾病中的重要性。降低膽固醇在降低CHD發病中的效果的實驗證據來自對白種、中年男性幾乎完整的研究，其中缺乏對女性、少數民族和老年人的研究。觀察結果的流行病學證據還表明在老年人中，膽固醇含量和CHD之間的關係並不那麼強(雖然和膽固醇有關的風險在老年人中仍舊很高，這是由於其絕對發病率高)，28並且對女性和少數民族的強制性也不如男性。29儘管在這些實驗的中間分析中CHD降低，但是CHD死亡率的降低已經被其它致死因的增加所抵消。30-40雖然總死亡率上的淨變化往往對高危人群有利，34.40如先前患有心肌梗死的男性，30.32但它在大多數一級預防實驗中沒有效果。31然而，公開數據的膽固醇降低實驗(有個特例)並不能具有足夠的統計效力，來解決對總死亡率的影響，41儘管降低了CHD發病。而且，在大多數實驗中有限的治療持續時間或降低膽固醇的程度以及一些老的降低膽固醇的藥物的可能毒性使得這些分析的解釋黯然失色30，35-40。3-羥基甲基戊二醯基輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(可以將LDL膽固醇水平降低25％或以上，且幾乎沒有明顯的副作用)的出現有利於研製更加有效的實驗，從而解決這些問題。最近1-年期的中間研究(在高級程序(CRISP)中的膽固醇降低)證實了在還原酶抑制劑的安慰劑對照實驗中補充和保持老年人的可能性。42以上提到的一個特例是ScaninavianSimvastatin生存研究Study(4S).41。這種研究將來自六個Scandinavian國家的4444名男性和女性進行隨機分配，他們患有記載的CHD和膽固醇水平(在212-309mg/dl之間)，要用Simvastatin和安慰劑進行治療。所述主要終點是總死亡率，跟蹤時間平均值值為5.4年。所述實驗的結果顯示如下1)在Simvastatin組中平均LDL膽固醇降低35％；2)相比安慰劑組，所述Simvastatin組的死亡率低30％；3)在其它死因中沒有偏移趨勢的條件下CHD死亡率降低42％；4)非致命CHD終點類似和顯著降低；5)在老年人(60-70歲)和更年輕的患者中各種病因的死亡率降低；6)對男人和女人而言，CHD發病率降低。當設計本研究時，所述4S實驗結果並未報導。當結果公布時，所述Steering委員會考慮了膽固醇實驗是否應該繼續的問題。決定繼續是基於兩個原因。第一，所述4S實驗和預防心臟病發作的抗高血壓和體脂降低治療(ALLHAT)處理很不同的研究人群。實際上，僅3％的隨機進行了ALLHAT膽固醇實驗(1994年11月)的患者滿足4S實驗登錄標準已有CHD、年齡小於70歲，總膽固醇含量大於212mg/dl。第二，由於ALLHAT對照組進行「普通護理」，而不是安慰劑，因此並不阻止研究醫師給任何認為需要的患者開出膽固醇降低藥物的處方。僅有的變化是排除了患CHD和LDL高於129mg/dl的患者，所述患者很可能建議服用了膽固醇降低藥物。之前，這種上限是159mg/dl。雖然一些醫師也為其它ALLHAT「普通護理」的患者開出這些藥物，但是Steering委員會認為在主要預防中膽固醇降低以及LDL含量低於130mg/dl的第二預防的好處仍然不能確定，即使在進行4S實驗之後，並且這些類別中大多數普通護理的患者不會服用這種藥物。目的和方案ALLHAT(由National，Heart，Lung，andBloodInstitute(NHLBI)以及DepartmentofVeterans′Affairs資助)是一種基於實踐的隨機化臨床實驗，在40,000名高危高血壓患者中進行，年齡55歲或以上，其中約45％是女性，55％是黑人。ALLHAT具有兩個部分。所述抗高血壓部分是隨機的雙盲實驗，用於確定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗死的組合發作在利尿劑(氯噻酮)治療和三個備選抗高血壓藥理治療(鈣拮抗劑(阿姆羅赫)和ACE抑制劑(賴諾普利)和α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪))之間是否不同。所述體脂降低部分是隨機的開放式標記實驗，設計用於確定在20,000名中度高膽固醇男性和女性(年齡55歲和以上(40,000名抗高血壓實驗的亞組))中，用HMGCoA還原酶抑制劑(普伐他汀)降低的血清膽固醇降低了各種病因的死亡率(和接受「普通護理」的對照組比較)。假定和研究效力所述抗高血壓實驗部分的主要假設是致命性CHD和非致命性心肌梗死的組合發作(第一次或復發)在隨機分配到1)鈣拮抗劑(阿姆羅赫)、2)ACE抑制劑(賴諾普利)和3)α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪)作為首選治療中的高血壓患者中較低(和在隨機分配到噻嗪類利尿劑(氯噻酮)作為首選治療的高血壓患者比較)。因此，所述統計方案必須靠三個主要比較。為了使抗高血壓實驗的統計效力最大，分配到利尿劑臂的患者是各自分配到其它三個臂的患者的1.7倍(表1)。43取樣大小的基本原理在附錄中列出。一個假設就是一半的ALLHAT參與者隨機分配到兩個實驗部分，另一半僅隨機分配到抗高血壓實驗部分。這一部分的第二假設列於表2中。所述膽固醇降低實驗部分的主要假設就是在LDL膽固醇含量為120-189mg/dl(對那些已知的CHD，100-129mg/dl)的高血壓患者(隨機服用普他伐汀和膽固醇降低食物(NationalCholesterolEducationProgram[NCEP]StepI食譜44)亞組中的各種病因的死亡率比在接受飲食加上普通護理的那些患者中低。所述取樣大小的基本原理列於附錄中。這一部分的次要假設列於表2中。表1ALLHAT治療組的預先取樣大小表2.ALLHAT試驗部分的第二假定抗高血壓藥試驗-相對於接受氯噻酮的那些，在隨機接受阿姆羅赫、賴諾普利或多沙唑嗪的患者中降低以下終點(或其它發作)1.總死亡率2.組合冠心病(CHD或血管的再形成或住院治療的心絞痛)3.中風4.組合心血管疾病(CHD或中風或冠狀動脈的再形成或心絞痛[住院治療的或藥物治療的]或CHF[住院治療的或藥物治療的]或邊緣神經系統疾病[住院治療的或藥物治療的門診病人血管的再形成])，5.由ECG檢查出的左心室肥大6.腎病a.血清肌氨酸酐的斜率和倒數b.晚期腎病(慢性腎透析或肝臟移植開始)7.與健康有關的生活質量8.醫療護理的主要成本體脂降低試驗-相對於接受普通護理的那些，在隨機接受普伐他汀的患者中降低以下終點(或其它發作)1.CHD死亡和非致命性心肌梗死組合發作，尤其是在某些亞組中，例如黑種人，65歲以上的患者(在SeniorsProgram[CRISP]hypothesis38)中的原始膽固醇降低，II型糖尿病和女性2.心肌梗死的二年一次研究ECG中的變化3.指定病因的死亡率(例如，癌症、腫瘤)4.所有和特定地點的癌症發作5.與健康有關的生活質量6.醫療護理的主要成本CHD、冠心病、CHF，充血的心臟病、ECG，心電圖選擇總死亡率作為主要終點的一個主要原因是這一實驗是非盲目性。而且，這一部分中心肌梗死的評價依賴於常規中心編碼心電圖(ECG)，而不是研究醫師的潛意識評價。雖然可以檢查其它次要終點，但是可以認為其是「軟數據」，可以是主要終點的最佳認證和補充。雖然在許多方式中進行盲目研究當然地是優選的，但是其它因素在ALLHAT整個研究中並不可行。當試驗進行時可以監控綜合症和交叉率，若實際數據指示效力不足，則停止該研究。登錄和跟蹤步驟招募和基線訪問ALLHAT的招募依賴於各種方法，尤其是在參與臨床診所中用來辨別可能作為所述試驗成員的患者的病歷追蹤。對ALLHAT參與者的訪問計劃和步驟列於表3。明確判斷符合抗高血壓試驗部分的所需數據可以在兩個預先隨機的訪問中獲得，該訪問通常間隔1天到2個月。訪問1的目標是評價ALLHAT中的合格性和重要性，若需要的話，並開始停止讓患者服用β-阻斷劑和中樞神經系統α-拮抗劑。可以預計許多治療的高血壓患者可以通過病歷追蹤來辨別，並且大多數的相關信息(例如，年齡、風險因子狀態和抗高血壓藥的數量)已經知道。β-阻斷劑和中樞神經系統α-拮抗劑的患者需要額外的臨時訪問，以逐步進行藥物治療。只有已經隨機分配到抗高血壓試驗部分的患者可以認為是對於膽固醇降低部分隨機的，在第一次抗高血壓試驗的後隨機化(通常是4周之後)之前，不會對後者進行隨機化。表3ALLHAT患者訪問安排*膽固醇總量、甘油三酯、HDL和LDL膽固醇水平。LDL由Friedewald公式計算後隨機化訪問ALT、丙胺酸氨基轉移酶『NCEP，國家膽固醇教育程序44；TC，膽固醇總量用於抗高血壓試驗的血壓合格標準列於表4中，其基於患者的目前治療狀態以及兩次訪問中兩次就坐血壓測量的平均值。對於未治療的患者，所用的標準是舒張和收縮高血壓的目前JNCV定義(階段I-II)。對於治療的患者，所述標準是合理的血壓控制程度，即在訪問1中，≤160mmHg(收縮)和≤100mmHg(舒張)；在訪問2中，≤180mmHg(收縮)和≤110mmHg(舒張)(當藥物治療已經部分撤離時)。用於抗高血壓和體脂降低試驗的其它包含和排除標準列於表5中。表4.ALLHAT血壓合格標準*在訪問1和訪問2中必須滿足SBP或DBP的下限+在訪問1和訪問2中必須滿足SBP或DBP的上限僅訪問1§僅訪問2表5.主要的ALLHAT包含和排除標準抗高血壓藥試驗1.包含a)動脈粥樣硬化心血管疾病的一種或多種表現的行為1)老年(＞6月)或中年心肌梗死或中風；2)血管的再形成史；或3)記載的動脈粥樣硬化心血管疾病b)II型糖尿病[血漿葡萄糖＞140mg/dL(禁食)或200mg/dL(非禁食)或胰島素或口服低血糖藥]c)HDL膽固醇＜35mg/dL(在過去5年內≥2次決定的情況下)d)在心電圖或心回波掃描圖上的左心室肥大e)局部缺陷的ST-T波心電圖變化指示f)目前吸菸2.排除a)在過去6個月內有症狀的MI或中風b)有症狀的充血心臟病，或左心室排出部分＜35％，若已知的話c)在過去6個月內有症狀的心絞痛d)血清肌氨酸酐≥2mg/dLe)需要噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑、鈣拮抗劑或α-腎上腺素阻斷劑，用於除高BP以外的原因f)需要＞2種的抗高血壓藥，獲得令人滿意的BP控制g)對任何步1藥物的過敏或禁忌徵候h)遵照醫囑的可能性低的因素，例如計劃過度遷移或旅行i)在研究過程中有可能導致非心血管疾病死亡的疾病j)血壓收縮血壓＞180mmHg，舒張血壓＞110mmHg，基於篩分或逐步降低過程中兩個單獨讀數體脂降低試驗1.包含a)在抗高血壓試驗中登記b)LDL膽固醇為120-189mg/dl(100-129mg/dl，對於已知充血性心臟病患者)，甘油三酯含量≤350mg/dl2.排除a)目前使用了開出的體脂降低藥劑或者大劑量(≥500mg/天)的未經醫生處方可以買到的尼克酸b)對肝羥基甲基戊二醯基輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑的禁忌徵候(例如，明顯的肝病、正在進行免疫抑制治療、已知的敏感症或研究藥物的不耐性)c)高血脂的已知的未治療的第二病因(例如，甲狀腺機能減退，腎病綜合病症)d)丙胺酸氨基轉移酶(ALT)＞2.0×正常上限-----------------------------------------------------------------隨機化滿足ALLHAT合格標準的患者可以安全地停止服用以前的抗高血壓藥，並隨機分配到四個ALLHAT治療臂的一個中，並提供可以進行訪問2研究的通知承諾書。這一訪問通常在訪問1之後的1天到8周之間進行，這取決於從預先研究的藥物治療逐步減少所需的時間長短；或確定的高血壓狀態。在訪問1之後不久就可以將開始沒有服藥或者在一種藥物上能作為很好對照的患者進行隨機分配，而其它患者在完成訪問2之前需要較長的逐步減少的過程(通常小於2個月)。由於許多不能很快地停止預先研究的攝入法的患者也很難在試驗過程中保持單一攝入法，因此並不鼓勵更長的逐步減少的時間。在試驗過程中，可以為所有隨機化的患者提供合適的衛生學建議(減少鈉和醇、運動、若超重的話進行熱量限制)，同時按需進行加強。已經滿足抗高血壓試驗部分的所有訪問1的合格要求或已經同意開始逐步減少預先研究的抗高血壓藥物的患者也被通知進行ALLHAT的膽固醇降低試驗部分。那些在進行訪問1的2個月內表示有興趣且沒有用體脂降低藥物治療的患者被認為是這一試驗的潛在候選人。在訪問2中將獲得禁食體脂群(膽固醇總量、甘油三酯、HDL膽固醇、計算的LDL膽固醇44)和血清丙氨酸轉移酶(ALT，之前為SGPT)。在這一訪問中，通過電話通知那些顯示有興趣且LDL膽固醇為120-189mg/dl(對於已知HCD的，為100-129mg/dl)，金屬甘油三酯≤350mg/dl的患者符合膽固醇降低試驗部分，並告知進行訪問3的禁食。若他們符合參與訪問3時的ALLHAT部分，所述調研員電話通知所述臨床試驗中心，並接收患者進行普他伐汀或普通護理的隨機指定(患者也可以在訪問4時隨機進入試驗)。各個隨機服用普他伐汀的患者要求服用合適量的20mg藥片，並在每晚服用兩次。指定普通護理的患者以及指定普他伐汀的患者建議遵照NCEP步驟I飲食(來自脂肪的熱量＜30％；來自飽和脂肪的熱量＜10％；膽固醇/天＜300mg)。研究醫師保留降低那些不能耐受所述全劑量的患者劑量的觀點。在訪問2時對所有ALLHAT患者進行體脂曲線測定，在訪問3時對在膽固醇試驗中的所有患者進行體脂曲線測定。在普他伐汀組中，在訪問4以及所有每年訪問時也測量膽固醇水平；以隨機選擇10％人群的方式進行全體脂曲線測定。在普通護理組中，在第二、第四和第六年度的訪問時測量膽固醇水平，以隨機選擇5％人群的方式進行全體脂曲線測定。治療程序抗高血壓介入在所有四個臂中血壓目標是＜90mmHg(舒張)，＜140mmHg(收縮)。所述治療目的是在最低可能劑量的首選藥物下獲得血壓控制。在追求這些目的時開出的研究藥物的數量和劑量受患者耐受性和臨床判斷的影響，尤其是在使用2兩種以上藥物的情況下。各種藥物可接受的劑量水平列於表6中。表6.ALLHAT第一(盲)，第二和第三線(開放式標記)抗高血壓藥*四種首選藥劑的來源氯噻酮OgdenBiosu-ices，Inc.，Rock-oille，Maryland；阿姆羅赫Pfizer，Inc.，NewYork，Ne-wYork；賴諾普利ZenecnPhamracmticnlsGroup，YViImirrgton，Delawure；和多沙唑嗪Pfizer，Inc.，NewYork，newYork+所有劑量以毫克計。將各劑量水平下的藥物身份隱去。僅在隨機化之後第一周使用起始劑量水平，使多沙唑嗪的潛在第一劑量血壓過低最小。對於其它三種藥物，所述起始劑量和步驟1的劑量相同。而且，為了使三種劑量的其它藥物保持盲目性，劑量1和2的氯噻酮均為12.5mg。患者通常每1-月返回以增加劑量，直到達到目標收縮和舒張壓。若不能耐受起始劑量的盲目藥物，則停止服用。之後嘗試再次用該藥物治療，但是由於需要提供足夠的血壓控制，患者要用開放式標記的藥物進行治療，並在研究中繼續。對於四個治療臂中任意一個在最大容許劑量的首選藥物下仍不能達到滿意的血壓控制的患者，以開放式標記形式選擇使用除(不代替)所述首選藥物以外的第二和第三藥物(表6)，除非並不耐受首選藥物。二線藥物的選擇是由治療研究調研員來判斷。由於所述研究調研員不知道給患者服用的首選藥物的身份，所以在四個治療臂中使用各二線藥物的頻率很可能類似。雖然在具體情況下，調研員可以選擇與研究中提供的那些不同的處方二線抗高血壓藥，但是要避免使用噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，除非已經試過三種藥物的最大容許劑量，並且不能成功控制血壓。膽固醇降低介入所述ALLHAT的膽固醇降低部分可以在參與研究的抗高血壓部分的患者亞組中將HMGCoA還原酶抑制劑(普他伐汀)加上飲食與普通護理加上飲食進行隨機比較。普他伐汀的劑量可以是40mg，在晚上服用。在ALLHAT部分中的所有參與者將在隨機進入研究時接受由NationalCholesterolEducationProgram43推薦的步驟I飲食中的建議。隨機進入這一試驗部分可以在隨機進入ALLHAT抗高血壓部分之後至少4周到至多90天進行。結論的判斷終點確認研究終點的出現可以由各跟蹤訪問完成的清單來記載，並在需要時由中間記錄來補充。這些診斷可以由死亡證明的複印件和出院摘要來支持。在表7中列出了在研究階段中得到和制表的結論。所述死亡原因可以在臨床診所由醫師-調研員來進行分類。國家死亡指數(NDI)調查將在研究即將結束時進行，辨別和記載在失去跟蹤的患者中出現的死亡情況。由於NDI中固有時間滯後，私人跟蹤服務也可以用於選擇參與者。表7.ALLHAT成果1.死亡a明確的心肌梗死b.明確的冠心病c.可能的冠心病d.中風e.充血性心臟病f.其它心血管疾病g.癌h.意外事件、自殺或殺人i.其它非心血管病因j.未知病因2.心肌梗死3.中風4.絞痛(住院治療或治療)5.充血性心臟病(住院治療或治療)6.邊緣神經系統疾病(住院治療或治療)7.新癌症診斷(住院治療或治療)8.意外事件或試圖自殺(住院治療或治療)9.左心室肥大(兩年一次研究，心電圖)10.腎功能a.血清肌氨酸酐含量對時間的倒數的斜率b.晚期腎病(從慢性腎透析或肝移植開始)11.生活質量12.醫療護理所述研究調研員要求完成對在常規訪問時或之間辨別的研究終點出現的短終點問卷調查，並提交給臨床試驗中心。對於涉及死亡或住院的各終點，所述調研員也獲得並提交了死亡證明和診斷所基於的出院摘要的複印件。對於隨機(10％)住院治療(致命和非致命的)心肌梗死和中風的亞組，臨床試驗中心要詢問更多的細節信息。對於這一亞組，住院ECG和酶水平(對於心肌梗死形成)和神經學者的報告和計算機化X線斷層攝影術(CT)或核磁共振成像(MRI)報告(對中風)將由研究終點委員會來評價，並評價出院診斷的精確性。數據分析ALLHAT的抗高血壓部分的主要終點是綜合的致命性CHD和非致命性MI。所述主要的響應變量是從隨機化到發病的時間。所述Log級試驗46將用於比較非利尿劑治療組和利尿劑組。對於各種病因的死亡率、中風、綜合冠心病和心血管結論以及晚期腎病的次要終點，也可以使用Log級試驗。對於通過ECG得出的左心室肥大(LVH)以及與健康有關的生活質量，可以使用比例比較來看治療組中是否存在差異。對於腎病的結論，獲得在基線、3個月和第2、4和6年時參與者肌氨酸酐值的倒數。使用治療組作為固定的影響，時間作為隨機的影響，使用Laird和Ware47的縱向模型評估隨時間相互作用影響的治療情況。ALLHAT的體脂降低部分的重要終點是各種病因的死亡率。所述主要響應變量是從隨機化到發病的時間。所述Log級試驗46將用於比較普他伐汀加上飲食的組和普通護理加上飲食的組。對於組合致命CHD和非致命MI、致命和非致命癌症以及具體病因的死亡率的次要終點，也可以使用Log級試驗。此外，所述Log級試驗可以用於比較在以下組合致命CHD和非致命MI的各亞組中進行的治療男性、女性、≥65歲，＜65歲、黑人、非黑人、糖尿病和非糖尿病。對於ECG和健康有關的生活質量的結論，可以使用比例比較來看治療組中是否存在差異。臨時監控集中在患者服用總量以及在各臨床中心、中心遵照規程、治療組的基線可比較性、取樣大小假設(就發病率而言)、交叉率、競爭風險和錯過跟蹤、不利影響數據以及在主要和次要研究結論上的治療效果。臨時分析與數據和安全監控委員會(DSMB)的會議保持一致。可以使用隨機的縮短來監控抗高血壓和體脂降低研究中的治療差異。48.49組織結構ALLHAT具有和普通NHLBI支持的臨床試驗明顯不同的組織結構。當施加以下條件時，這種所謂「大的簡單試驗」模式(之前在InternationalStudyofInfarctSurvival(ISIS)試驗中進行，由Oxford大學的調研員50整理，並由數值調查組試驗中的NHLBI第一次使用51)是合適的1)需要很大的取樣大小，2)可能是流線型的規程，3)在臨床實踐中常遇到目標疾病，以及4)臨床醫師中研究的問題很感興趣。所述試驗由大量(400-500個)實踐醫師-調研員來進行，根據固定的支付方案基於患者的人數分配來補償他們。DepartmentofVeterans′Affairs(DVA)的高血壓臨床門診預計要招募約15-20％的研究患者。所述臨床試驗中心(除了其常規數據處理和監控責任)要負責辨別這些醫師-調研員並支付他們費用，用於募集區域醫師和護士研究協調員，來監控招募和遵醫囑，並提供和監控藥物分發中心、中心實驗室和ECG編碼中心的轉包合同。相關項目中管理委員會的專家也由NHLBI任命。根據隨機分配到各試驗部的患者以及完成各後續研究訪問給予執業者固定費用的補償。這一費用預計可以填平上述數據收集(逐步減少和滴注觀察、問卷調查、血液繪圖、ECG記錄)所產生的費用。所述費用不包括所需試驗工作和ECG編碼的成本，這些由中心機構進行，並直接由臨床試驗中心直接支付，或者記載研究終點的成本單獨支付。所述臨床試驗中心對訓練和質量控制負有整體的責任。所有臨床診所都要求參加訓練章節。所述訓練章節包括研究規程的取向、血壓測定的訓練和證明、ECG和試驗步驟的取向以及參與者的補充和保持的訓練，以及研究表格的完成和轉移。周期性的進修訓練可以和常規安排研究調查員會議結合進行。這些進修章節包括對正確血壓測量步驟的追蹤或者通過追蹤常規監控活動來識別任何問題。所述臨床試驗中心有關質量控制的義務包括1)為了保證完整和精確，在數據登錄之前追蹤所有表格，2)通過和臨床診所通電話或傳真聯繫來解決問題，3)提供表格的雙數據登錄；4)辨別遺失表格和步驟的交叉表格，5)監控研究部分的進行以及及時提供摘要報告給程序辦公室和管理委員會，6)在會議上給DSMB提供研究進程的細節和日日更新的統計報告。所述DSMB有義務監控研究的所有方面，包括獲得盲目數據的那些。所述DSMB及其主席由NHLBI的領導任命，他們是和所述研究沒有關係的人員。在活動的招募階段，所述DSMB將監控超目的進程(尤其是黑人參與者)，隨機將參與者安排到各治療臂中，並在沒有達到研究方案的目的時，在一個或兩個研究部分中推薦修改(或終止)。在研究過程中管理委員會推薦的規程出現任何其它的顯著改變也需要得到DSMB的認可。在研究過程中，DSMB在發現以下任一基礎的條件下建議停止各研究部分的任意治療臂1)來自該試驗或另一試驗的強制性證據表明研究治療明顯不利，足以推翻有關CHD的任何潛在好處，並排除在目標人群中進一步使用的可能；2)來自該試驗或另一試驗的強制性證據表明研究治療明顯不利，足以對其它研究組的繼續否定在倫理學上是站不住腳的；3)在可行的時間範圍內成功解決研究的假設的可能性很低，這是因為補充不足、遵醫囑的程度、藥物反應、發病率或其他關鍵性能標準。NHLBI的領導將對是否接受DSMB停止研究任何部分的建議作出最終的決定。總結高血壓是在美國人，尤其是老年個體和黑人中常見的健康問題。它涉及發病率和死亡率風險的顯著增大。在高血壓個體中進行長期臨床試驗中，僅有利尿劑和β-阻斷劑已經顯示出可以降低這一風險。仍然不知道更昂貴的新型抗高血壓藥是否提供增多的好處，也不知道是否降低心血管疾病的發病。也不知道就冠心病發作降低和死亡率而言，用HMGCoA-還原酶抑制劑治療中等高膽固醇老年男性和女性的潛在好處。ALLHAT的結論在直到2002年就可以獲得，應有助於解決醫療實踐和公共健康主要重要性的這些問題。感謝本研究是由National，Heart，Lung，andBloodInstitute資助。所述ALLHAT調研員指導研究藥物的供應來源Panzer，Inc.(阿姆羅赫和多沙唑嗪)；Zeneca(阿替洛爾和賴諾普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)，並且由Pfizer向NHLBI提供資金支持。作者很感謝TeriManolio博士(以前的NHLBI設計師)在ALLHAT的計劃和先驅研究階段的具體貢獻。參考文獻1.TheFifthReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressureCJNCV).ArchInternMed]993；153154-183.2.ButtVL，WheltonP，RocellaEJ，etahPrevalenceofhypertensionintheU.S.adultpopulationresultsfromtheThirdNationalHealthandNutritionExaminationsurvey，1988-1993.Hypertension2995；25305-313.3.ManolioTA，CutlerJA，FurbergCD，etalTrendsinthepharmacologicmanagementofhypertensionintheUnitedStates.ArchInternMed1995；15829-837.4.MacMahonSW，CutlerJA，FurbergCD，etalTheeffectsofdrugtreatmentforhypertensiononmorbidityandmortalityfromcardiovasculardiseaseareviewoirandomizedcontrolledtrials.ProgCardiovascDis1986；29(3，suppl1)99-119.5.CollinsR，PetoR，MacMahonS，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part2.Short-termreductionsinbloodpressureoverviewofrandomizeddrugtrialsintheirepidemiologicalcontext.Lancet1990，-335827-838.6.MacMahonS，PetoR，Cutler]，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part1.Prolongeddifferencesinbloodpressureprospective，observationalstudiescorrectedfortheregressiondilutionbias.Lancet1990；335765-774.7.SHEPCooperativeResearchGroupPreventionofstrokebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersons-withisolatedsystolichypertensionfinalresultsoftheSystolicHypertensionintheElderlyProgram(SHEP).JAMA1991；2653255-3264.8.DahlofB，LindholmLH，HanssonL，etalMorbidityandmortalityintheSwedishTrialinOldPatientswithHypertension(STOP-Hypertension).Lancet1991；3381281-1285.9.MRCWorkingPartyMedicalResearchCounciloftreatmentofhypertensioninolderadultsprincipalresults.BtMedJ1992；304-.405-412.10.CohenJD，NeatonJD，PrineasRJ，DanielsKA，fortheMRFITResearchGroupDiuretics，serumpotassium，andventriculararrhythmiasintheMultipleRiskFactorInterventionTrial.AmJCardiol1987；60548-554.11.FerrariP，.RosmanJ，WeidmanPAntihypertensiveagents，serumlipoproteins，andglucosemetabolism.Am/Cardiol1991；6？r；26B-35B.12..MatersonBJ，RedaDJ，CushmanWC，etal，fortheDVACooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgentsSingle-drugtherapyforhypertensioninmenacomparisonofsixantihypertensiveagentswithplacebo.NEnglJMed1993；328914-921.13.NeatonJD，GrimmRHJr，PrineasRJ，etal，fortheTreatmentofMildHypertensionStudyResearchGroupTreatmentofMildHypertensionStudyfinalresults.JAMA1993；270713-724.14.HeldPH，YusufS，Furberg.CDCalciumchannelblockersinacutemyocardialinfarctionandunstableanginaanoverview.BrMedJ1989；2991187-1192.15.YusufS，HeldP，Fur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rets.MobileMedicalandDiagnosticCenter，Mobile，ALRaymondL.Bell，MD(PI)；BeverlyK.Johnson，KN.OakhurstCommunityHealthCenter，Decalur，GARobertKimbrough，MD(PI)；RobertJ.Anderson，PharMD；BetsyRedmond，RD-KaiserPsrmanenteofGeorgia，Tucker，GAJoshuaBarzilay，MD(PI)；JeanneJordan，RN，BSN.CandlerMedicalGroup，Savannah，GAPaulS.Bradley，MD(PI)；RayR.Maddox，PharmD.ForestHillFamilyPractice，Richmond，VABenjaminF.Zambrana，PhD，″MD(PI)；KayZambrana.AHECFamilyPracticeCenter，PineBluff，ARHerbertF.Fendley，MD(PI)；JulianEddieMaples，Jr.，RN，RR.T.CardiovascularPhysicians，Ltd.，Milwaukee，WIBin-tonJ.Friedman，MD(PI)；BarbaraUllsperger.AlbertEinsteinHospital，Bronx，NYWilliamH.Frishman，MD(PI)；SuzanneE.Furia，RN，BSN.TheMedicalResearchCenter，Inc.，Washington，DC；BruceN.Garrett，MD(PI)；PatriciaSullivan，RN，BS.OutreachHealthServices，Shubuta，MSJamesCGraham，MD(PI)；CathyDuvall，LPN.UniversityHealthAssociates，Charleston，WVStephenR.Grubb，MD，FACT(PI)；VickieCruz.OschnerClinic-Perkins，BatonRouge，LAAlokK.Gupta，MD(PI)；HelenPenfield，RN.MidDeltaFamilyPracticeClinic，Cleveland，MSNateBrown，MD(PI)；EvelynPeggy，FNP-C；SarahCooks.Westm′ewClinic，WestSt.Paul，MNMarvinA-Heuer，MD(PI)；SusanHassing；JulieUnlenkott.CookCountyHospital，Chicago，1LArthurHoiiman，MD，MPH(PI)；JudyStatsinger.RidgeviewResearchCenter，Chanhassen，MNJamesE.Carra-″bre，MPE，MD，CCFP(PI)；KarenM.Long，RN，MSN，CFNP；YancySchafer，LPN.LJCL4SchoolofMedicine，LosAngeles.CAKaKitP.Hui，MD，FACP(PI)；JagodaPask，MD，PhD；ElainePang.UniversityofMississippiMedicalCenter，Jackson，MSDanielW.Jones，MD(PI)；CatherineAdair，RN.AugustaHypertension，PC，Augusta，GAWayne-H.Kaesemeyer，MD(PI)；PamelaM.Boiter，RN.HamiltonHealthCenter，″Harrisburg，PADavidK.Kelley，MD(PI)；KimMyers，PA.LehighValleyHospital，Alkniown，PANel-■sonKopyt，DO(PI)；YehiaYMishriki，MD；MaryAnneGergits，RN.MS，CCRC.PalomarMedicalGroup，Escondido，CAEmmetW.Lee，MD(PI)；ElaineA.Murphy，CRC.NorthHillsFamilyPractice，NorthRichlandHills，TXLeoL.Altenberg，MD(PI)；CarolDvorak，RN，BSN.PrimaryCareInternalMedicine，Detroit，M.AnitaMoncrease，MD(PI)；AnnEdwards.TheJamaicaHospital，Jamaica，NYRobertI.Mendelson，MD(PI)；KennethNordlicht，MD；RobertI.Mendelson，MD.BowdoinStreetHeslthCenter，Boston，MAJosephA.Ingelfinger，MD(PI)；AliceChan.OhioStateUniversityGeneralInternalMedicine，Columbus，OHRobertA.Murden，MD，FACP(PI)；LoriMcCollough，BA.Aft.SinaiOutpatientClinic，Hartford，CTEllenOlarshNestlerMD(PI)；NellieMedina，RN.WakeForestUniversityFamilyPhysicians，Winston-Salem，NCKevinA.Pearce，MD，MPH(PI)；JohnSummerson，MS.JohnPeterSmithHospital，′FortWorth，TXStephenE.Piwinski，MD(PI)；JuliaMeaders，RN.HarlemHospitalCenterNewYorfc，NYVelvieAnnePogue，MD(PI)；DonnaDowie，MD.TrinityDiagnosticAssociates.Carrollton，TXHenryA.Funzi，MD，FACIP(PI)；LolaHussey，RN，CCRN.JohnD.Stokes，MD，PA，PalmHarbor，FL；JohnD.Stokes，MD(PI)；CatherineRousseau，MedicalAssistant.MedicalParameters，Martinez，GARobertB.Rhoades，MD(PI)；ShirleyK.Wiley，MA.GouldMedicalGroup，Modesto，CAGeorgeChao，MD(PJ)；CarlK-.Sufit，MD；RuthBright，RN，CCRC；DoraDarJeenJohnson，RN，CRC.NorthPacificInternalMedicineGroup，Portland，ORFrankD.McBarron，MD(PI)；KathyLRoot.RichardFowler，MD，PC，Mesa，AZRichardF.Fowler，MD(PI)；DianneWoods，RN.UniversityofIllinoisCollegeofMedicine，Peorin，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；StevenBelknap，MD；SusanCole，MD；NancyL.Smith，RN，MS.CarverFamilyHealthCenter，Peoria，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；JamesBarnett，MD；NancyL.Smith，RN，MS.TheClevelandClinicFoundation，Cleveland，OHDonaldG.Vidt，MD(PI)；DavidLitaker，MD；FTanYanik，NurseCoordinator.SinaiHospitalofBaltimore；Baltimore，MDMichaelD.Freedman，MD(PI)；RalphWeber，MD；KarynHeagy，RN.ClinicforDigestiveandNutritionalDisorders，Tallabassee，FLJosephLeeWebster，Sr.，MD(PI)；ThelmaJ.Caldwell，RN.AHECofSouthArkansasFamilyPracticeClinic，ElDorado，ARMarkK.Buck，MD(PI)；ReneeMcCafferry，MS.ALL-HATClinicalCenter067A，Danville，ILBisratHaileineskel，PharmD(PI)；T.Halloran，MD；R.Sadiq，MD；LeeDing，RPH.DanvilleCarleClinic，Danville，ILBisratHailerneskel，.PharmD(PI)；T.Halloran，MD；LeeDing，RPH.CommunityHealthcareClinic，Houston，TXAdmerleHall-Hoskins，DO(PI).MercyDiagnosticandTreatmentCenter，Chicago，ILCharlesG.Terzian，MD，MPH(PI)；CharPiotrowski，RN.ALLHA7′ClinicalCenter071A，Hinesville，GAR.GlennCarter，MD(PI)；LariAnnS.Thomas，MSN，RNCS.UniversityofOklahomaCollegeofMedicive-Tulsa，Tulsa，OKMartinaJ.Jdley，MD，MSPH(PI)；TracyLawson，RN.BronxNephrol-ogyHypertensionPC，Bronx，NY.MarioA..Henriquez，MD，FACP(PI)；AnaSilviaHenriquez，MPH.WilsonHealthCenter，Rochester，NYFrederickJ.Zugibe，MD(Fl)；RobertL.VonBuskirk，BSN.EastAlbanyMedicalCenter，Albany，GAPhillipR.Poulos，MD(PI)；RonMalcolm，PA；Madeline(Madge)Holm，BSN.BrookdaleHospitalMedicalCenter，Brooklyn，NYSamuelSpitalewitz，MD(PI)；AlbaCorrsa，RN.ClearwaterCardiovascularConsultants，Largo，FLJorgeP.Navas，MD(PI)；KayLivingston，RN.BaylorCollege-ofMedicine，Houston，TXCarlosVallbona，MD(PI)；GloriChauca，MD；ValoryPavlik，PhD.LomaLindaFacultyMedi-oilOffices，LomaLinda，CAGregoryWise，MD(PI)；DeniseJackson，MD；LeslieAlbert，RN.′UnitedHospital，GrandForks，NDRichard].Gray，MD(PI)；KellyHagen，RN.ALLHATClinicalCenter084A；PineBluff，ARMarthaAnnFlowers，MD(PI)；StacyeD.McLemore.UTSouthwesternMedicalCenter，HypertensionDivision，Dallas，TXNormanKapJan，MD(PI)；PatsyHargrave.ALLHATClinicalCenter086A，Gahanna，OHAlbertM-Salomon，DO(PI)；MarjorieA.Considine.PulsiferMedicalAssociatesPC，Rochester，NY；DavidDobrzynski，MD(PI)；JoyceHackemer，RPA-C.TheMedIPedsManagedCareClink，WBAMC，ElPaso，TX；；An-drewC.Quint，MD(PI)；ElisabethMarcus.ValleyMedicalGroup，Bakersfield，CACarlosA.Alvarez，MD(PI)；LaurieMitchell，RN.SouthCarolinaHenriCenter，Columbia，SCWilliamLawrenceSchoolmeester，MD(PI)；JacquelineSheriod，BSN.TlieMt，SinaiMedicalCenter，Cleveland，OHJosephP.Frolkis，MD，PhD(Pl)；RobertL.Haynie，MD，PhD；PamelaSuhan，RN.BeavertonMedicalClinic，Bever-ton，ORScottW.FaJley，MD(PI).MayoClinic，DivisionofHypertension，Rochester，MNDanielJ.Wilson，MD(PI)；VincentJ.Canzanello，MD；LoisKlein.CardiologyFoundationofLankenau，Wyrmewood，PAJamesF.Burke，MD(PI)；HeatherL.Horton，MD；BettyeBriggs，BSN.DekalbMedicalSpecialtyCenter，Decatur，GACharlesA.Gilbert，MD(PI)；ElaineFuika，RN，CCRN.VAMCAugusta，Augusta，GAThomasJ.Hartney，MD(PI)；NanciMcPhaiI，.MD；ThomasJ.Hartney，MD.VAMCBaltimore，Baltimore，MDBruceP.Hamilton，MD(PI)；MaryDangleis，RN，CRNP.VAMCKansasCity，KansasCity，MOThomasB.Wiegmann，MD(PI).VAMCBronx，Bronx，NYCliveRosendorff，MD，PhD(PI)；StevenA.Atlas，MD，PhD；CliveRosendorff，MD，PhD.VAMCBrooklyn#3，Brooklyn，NYDonaldF.Kreuz，MD(PI)；StacyRobinson，RN.VAMCBuffalo，Buffalo，NYJamesLohr，MD(PI)；PeggyGugliuzza，RN.VAMCEastOrange，EastOrange，NjSithipornSastrasinh，MD(PI)；VickyJohnson.VAMCHouston，Houston，TXGabrielB，Habib，MD(PI)；FlorenceChodkiewicz.VAMCIndianapolis，Indianapolis，INJ.HowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.VAMCLouisville，Louisville，XT″VastiL.Broadstone，.MD(PI)；EloiseCampbell，RN.V-AMCMilwaukee，Milwaukee，WLMahendrS.Kochar，MD(PI)；GlorriaKoteeki，LPN.VAMCNewOrleans，NewOrleans，LAVecihiBatuman，MD(PI)＞PatriciaWillhoit，RN，NP.VAMCKansasCity，MO，KansasCity，MOSantoshSharma，MD(PI)；CherylHolt，RN.VAMCSt.Louis，St.Louis，MODavidW.Moskowitz，MD(PI)；SharonCarmody.VAMCWashington，DC，Washington，DCVasfliosPapademetriou，MD(PI)；BarbaraGregory，RN.VAMCAlexandria，Alexandria，LAJeromeM.Sampson，MD(PI)；EveretW.WirzeJ，MD；JanetSchmitt，PharmD.VAMCBattleCreek，BattleCreek，MI；DavidHallegua，MD(PI)；MichaelJ.Underwood，MA.VAMCBayPines，BayPines，FLRamonLopes，MD(PI)；DebbieWilliams，RN.VAMCBrooklyn#2，Brooklyn，NYWilliamL.Green，MD(PI)；AmalFara-g，MD；EstelitaAnteola，RN.VAMCCharleston，Charleston，SCJanN.Basile，MD(PI).VAMCDayton，Dayton，OHMohammedSaldayen，MD(PI)；AnilKumarMandal，MD；HelenJ.Neff，RN.′VAMCDublin，Dublin，GAAvinashC.Pradhan，MD(PI)；DianneK.Harrison，RN.VAMCLakeCity，LakeCity，FLGirishBhaskar，MD(PI)；UtVanTran，MD；GloriaDuren.VAMCJackson，Jackson，MSC.AndrewBrown，MD(PI)；ArdelTHinton，MS.VAMCNorth′LittleRock，NorthLittleRock，ARWilliamJ.Carter，MD(PI)；MiriamRoseOakum，MD；KathrineHolland，RNP.VAMCLomaLinda，Loma′Linda，CAPaulG.St.JohnHammond，MD(PI)；JanScott，RN.VAMCLongBeach，LongBeach，CAMichaelA.Weber，MD(PI)；DeannaG.Cheung，MD；GaurangShah，MD；EricBowes.VAMCMinneapolis，Minneapolis，MNJordanHoltzman，MD(PI)；DeniseFinley，RN.VAMCMurfreesboro，Murfreesboro，TNRimdaGupta，MD(PI)；ReginaCassidy，PharmD.VAMCNashville，Nashville，TNGhodratA.Sia′mi，MD，PhD(PI)；WalterWilkins，RN.VAMCNorthportMedicalServices，North-port，NYJoanneHolland，MD(PI)；ChristineSpiller，RN.VAMCPhoenix，Phoenix，AZJamesV.Felicefta，MD(PI)；KarenBowen，RN.VAMCRichmond，Richmond，VAPramodMo-hanty，MD(PI)；EdieEarley，RN.VAMCSalisbury，Salisbury，NORonaldD.Smith，′MD(PI)；ValeriaShipp，RN，VAMC-1SanFrancisco，SanFrancisco，CABarryMassie，MD(PI)；ElaineDer，RNP.VAMC-2SonFranciscorSanFrancisco，CAMarvinSiperstein，MD(PI)；EdwardJai，PharmD.VAMCSan}iian，SanJuan，PRJoseLuisCian-chini，MD(PI)；JeanDaMore，RN.VAMCColumbia，SC，Columbia，SCAlbertoSaenz，MD(PI)；DeliaC.Hart，RN，BSN；WendyNicholson，RN，BSN.VAMCNorthChicago，NorthChicago，ILSantP.Singh，MD(PI)；Jen-ChiehCheng，MD；LauraKirkham，RN.VAMCLenvenwarih，Leav-enworth，KSDonaldL.Courtney，MD(PI)；MarieCook.VAMCShreveport，Shrevepori，LAArthurGhausmer，MD，PhD(PI)；ArmLeitz，RN，MSN.VAMCPittsburgh，Pittsburgh，PAMelissaMcNeil，MD(PI)；CatherineKelley，PharmD.VAMCTampa，Tampa，FLRaquelRosen，MD(PI)；NancyRolbiecki，LPN.CamdevInternalMedicineAssociates，PA，Camden，SCJohnB.DuBose，III，MD(PI)；DaleS.Banvick，MSN，RN，CS.RaleighInternalMedicineAssociates，PA，Raleigh，NCChristopherM.Perkins，MD(PI)；JamesO′Rourke，MD；LyndaE.Seal，RN.MorehovseSchoolofMedicine，Atlanta，GAEdwardF.Parrish，III，MD(PI)；TimBriscoe，PharmD.MorehouseMedicalAssociates，Atlanta，GAElizabethOfiii，MD(PI)；VictoriaM.Calhoun，BSN；MarionChancellorRN.￡.O.FamilyHealthCenter，Inc.，Miami，FLFatimaA.Zafar，MD(PI)；PatriciaA.Sea-brooks，ARNPC，DNSc.FamilyPracticeGroup，Pocatello，IDMichaelS.Baker，MD(PI)；TrishBerghmd..PA-C.NewBritainGeneralHospital，NewBritain，CTSandraRaff，MD(PI)；James-Bernene，MD；LawrenceKoch，MD；AnthonyLachman，MD；ElizabethSolano，MD；DianeBemene，RN；LindaCiartia，RN.ALLHATClinicalCenterU7B，Unionville，CTSandraRaff，MD(PI)；JamesBernene，MD；JohnLawson，MD；DianeBernene，RN；LindaGarcia，RN.ALLHATClinicalCenter148A，Shreveport，LAByronAndraM.Jackson，MD(PI)；VanCleary，MD；ByronAndraM.Jackson，MD.MarshfkldClinic，Marshfield，WIRichardDart，MD(PI)；DawnDavid.LakelandCenter-MarshfieldClinic，Minocqua，WIRichardDart，MD(PI)；LindaPowers，MD；JaneCarl.MediQueslResearchGroup，Ocala，FLRobertL.Feldman，MD(PI)；LynnCraggs，BS；VetaPage，RN；MaryStandley，RN，BS；Sh′ariStrickland，LPN.Black-stoneCardiologyAssociates，Pawhickei，RI；KennethA.La-Bresh，MD(PI)；ElizabethBums.ChinatownServiceCenter，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；JinSinKhoo，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.KoryoHealthFoundation，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；SangLee，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.T.H.E.Clinic，Inc.，LosAngeles，CA；DianaJ.Lee，MD(PI)；MarilynZNorwood，RNP；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.AsianPacificHealthCareVenture，Inc.，LosAngeles；CADianaj.Lee，MD(PI)；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.Th′eMaryImogeneBassettHospital，Cooperstown，NYAnneN.Nafziger，MD，MHS(PI)；RobertaL.Steere，RN.2199WorksiteHypertensionProgram，NewYork，NYGeoffreyGibson，PhD(PI)；CelizShmukler，MD；NormaMartinez，RN.UniversityofSouthDakota，SiouxFalls，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；RapidCity，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；CindyNeed-ham.OgdcnResearchFoundaiiori，Ogden，UTC.BasilWilliams，MD(Tl)；CynthiaL-Slot，CRC.SouthernDrugResearch，Inc.，Birmingham，ALBarryK.McLean，MD(PI)；MelindaLWaiuwright；GailWingo.NorthwesternMedicalFacultyFoundation，Chicago，1LMartiiiJ.Arron，MD(PI).ErizksonMedicalClinic，ParkRapids，MNVernE.Erickson，MD(PI)；KarenBensen.CentroCardiovasculardeCaguas，Caguas，PRPedro}.Colon，MD，FACC(Pl)；Nivea1.Vaz-quez，BBA.\Nood\andAvevueHealthCenter，Philadelphia，PAPaulD.Donnan，MD(PI)；MichelleFiolkowski，PA-QTColumbiaMedicalPlan，Columbia，MDGeorgeGroman，MD(PI)；MichaelKelemen，MD；EileenBrighrwell，BS.UniversityofArkansasMedicalCenter，LittleRock，ARStephanieL.Lawhom，MD(PI)；CarolDavison，RN.SouthwestMedicalAssociates，LasVegas，NV；JamesW.Snyder，MD(PI)；BarbaraAdelman，RN；JaniceChristopher，LPNII，CCRC.CardiovascularInstituteoftheSouth，LakeCharles，LAJoseA.Silva，MD(PI)；NairnMahmoudAdli，MD；LuisFelipeTami，MD，FACC，FCCP，JFACA；CatherineMaryTami，RN，BSN.CardiologyClinicofMuskogee，Inc.，Muskogee，OKYeeSeC.Ong，MD(PI)；ViolaChristy，RN.EastSideInternists，Inc.，Providence，RlRichard].Ruggieri，MD(PI)；SusanRuggieri.Sigurdsfanners，MD，PC，Hancock，MlSigurds]anners，MD(P5)；CandaceE.KoskiJan-ners，RN，BSN.UniversityofKansasMedicalCenter，KansasCity，KSBrianFriedman，MD(PI)；LindaGerrond，MD；DavidB.Wilson，MD；LeighAnnPrice，BS.CardiologyAssociates，For！Charlotte，FLLouisD.RosenSeld，MD(PI)；TerraMcDonald.ChristHospitalCardiovascularResearchCenter，Cincinnati，OHRobertToltzis，MD{Tl)；LindaMartin，RN，BSN，MBA.TrumanMedicalCenterUMKCSchoolofMedicine，KansasCity，MONathanielWiner，MD(Pi)；CarolJ.Tudor.AtlanticCardiologyAssociates，Exeter，NHMarlI.Jacobs，MD(PI)；JenniferM.Doane，RN.UABIMontgomeryInternalMedicineResidencyProgram，Montgomery，ALStephenS.Brady，DO(PI)；TheresaLDoj-miney.HowardS.Ellison，MD，PC，Conyers，GAHowardS.Ellison，MD(PI)；JamieD.Ellison.MaimonidesPrimaryCare，Brooklyn，NYAndrewConti，MD(PI).TatumFamily.HealthClinic，Gary，INDavidE.Ross，MD(PI)；HenedinaW.Macabaliraw，MD；BarbaraJohnson；RN，NNP-MedicalDiagnosticsCenter，Indianapolis，INJohnHowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.TheHealthAssociates，Baltimore，MDBorisKerzner，MP(PI)；SusanE.Childs，BS，BSN，MS.WinonaMemorialHospital，India-napolis，INJackH.Hall，MD(PI)；DortieFausset，MBA，RN；PamLinden，RN.Faculty-ResidentGroupPractice，MichaelReeseHospital，Chicago，TLKevinE.Hunt，MD(PI)；RosemaryDawkins，RN.MaricovaMedicalCenter，Phoenix，AZWilliamDachnian，MP(PI)；MariaDachman，RN.UniversityofCaliforniaDavisMedicalCenter(UCDMC)，Sacramento，CACharlesWhitcomb，MD，FACC(PI)；Jean-nieRobertson.ColoradoFamilyMedicine，PC，DenverCOConstanrineJ.Tsamasfyros，MD(PI)；LauraClayton.Mon-iefioreMedicalCenter，Bronx，NYJanetU.Goricin，MD(PI)；MarkMenegus，MD；LauriePosner，MD；LindaSolomon.CardiovascularMedicalSpecialists，PA，Hollywood.FL-JonathanR.Jaffe，MD(PI)；LisaNitzberg，MD.lnter？nedicHealthCener，PortCharlotte，FLTerenceP.Connelly，MD.(PI)；DeniseEckstein，BSN.Domi-Med，Inc.，Chamblee，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI)；MayraBaez.MorehouseFamilyPracticeCenter，Atlanta，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI).LutheranGeriatricCareServices，FortWayne，INJeraldL.Andrew，MD(PI)；ChristyCobbum，MA；BethMolnar，RN，NPUniversityofLouisvilleHypertensionSection，Louisville，KYGurdarshanS.ThindjMD，MS，-FACT，FACC；CathyFaughn，CMA.TroverClinic-Madisonville，Madisonville，KYAbiV.Rayner，MD(PI？；ConnieR.Tyler，KN.TroverClinic-Earlington，Earlingion.KYAbiV.Rayner，MD(PI)；ConnieR.Tyler，RN.WymanParkMedicalAssociates，Baltimore，MDNaomiR.Feldman，MD(PI)；LorettaVogtman，LPN.GoodSamaritanHospital，Inc.，Balti-more，MDDuncanSalmon，MD，FACC(PI).HealthSpanHealthSystemsCorporation-UnitedFamilyHealthCenter，Minneapolis，MNKatherineF.Guthrie，MD(PI)-ALLHATClinicalCenter203A，SilverSpring，MDRaviPassi，MD(PI)；AnitaPassi.KennethH.WilliamsandAssociates，Baltimore，MDKennethH.Williams，MD(PI)；BarbaraSocha，MD；KennethH.Williams，MD.DeaconessCentralHospital，St.Louis，MOMadanChilappa，MD(PI)；DannieDeCor-boy，PhannD；CherylMiller，PharmD.BellevueHospitalCenter-AmbulatoryCarePractice，NewYork，NYRichardI.Levin，MD，FACP，FACC(PI).NewYorkDowntownHospital，NewYork，NYIraC.Schulman，MD(PI)；WilliamJ，Cole，MD；KellyAnnMele，RN.BellevueHospitalCenter-MetPlan，NewYork，NYStuartA.Didcermar，MD(PI)；AndreNeusy，MD；KellyAnnMele，RN.ValleyMedicalCenter，Ketiering，OHMeenakshiPatel，.MD(PI)；.7113Blum，RN.RingroseClinic，Inc.，Guthrie，OKRobertE.Ringrose，MD(PI)；LauraParham.AltvsMedicalandSurgicalClinic，Altus，OKJoeLeverett，MD(PI)；SharonVanPelt，LPN.CardiologyAssociatesofJohnstown，Johnstown，PACharlesJ.Oschwald，MD，FACC(PI)；AmandaBoring，EMT.LancasterHeartFoundation，Lancaster，PASethJ.Worley，MD，FACC(PI)；LindaBurkhardt，RN.FamilyMedicine，BrentClark，MD，Pittsburgh，PABrentClark，MD(PI).SanfRamMedicalAssociates，WestGrove，PADeepaJcSantRam，MD(PI).FamilyMedicalCenter，Johnstown，PAMichaelTa-tarko，St.，MD(PI)；JeanneSpencer，MD；LorettaNagy，LPN.VincoMedicalCenter，Conemaugh，PAMichaelTe-tarko，St.，MD(PI)；PattyAllbaugh，RN.EbandfieffMedicalCenter，NantyGlo，PAMichaelTatarko，Sr.，MD(FT)；JeanMarieKoh，MD.AssociatesinDiagnosticInternalMedicine，Pittsburgh，PAPeterP.Tanzer，MD(PI)；RobertaA.Mueller，RN.CardiologyOutpatientClinic-UniversityofPittsburgh，Pittsburgh，PA；GalalM.Ziady，MD(PI)；DeborahDongilli，BSN.ExcelsiorMedicalClinic，Sumter，SCJosephC.Williams，MD(PI)；BeverlyHill，MedicalAssistant.MemphisMedicalSpecialists，Inc.，Memphis，TNHowardW.Marker，MD(PI).UniversityofTexasHealthCenteratTyler，Tyler，TXDavidR.Shafer，MD(PI)；BarbaraHUtscher，RN.ConsultantsinMedicine，Inc.，PS，Bdlingham，WAGrantE.Deger，MD(PI).UniversityofArkansasforMedicalSciencesDiabetesClinic，LittleRock，ARVivianA.Fonseca，MD，MRCP(PI)；JanetHinson，RN.HowardUniversityHypertensionandLipidClinic，Washington，DCTarn-ratM.Ketta，MD，PhD(PI)；OteJioS.Randall，MD；ShichenXu，MD；TamratM.Retta，MD，PhD.InternalMedicineAssociates，Washington，DCJerryM.Earll，MD(PI).HypertensionCenter，MedicalCenterofDelaware，Wilmington，DEWilliam-E.Miller，MDCPI)；MatthewBurday，DO-PalmBeachCenterforClinicalInvestigation，WestPalmBeach，FLLeeA.Fischer，MD(PI)；HollyHadley，MD；PearlieSingleton.UchennaA.Okoronkwa，II，MD，PC，Oakland，CAUchennaA.Okoronkwo，II，MD(PI)；JerryannDunmore.LSUClinics，NewOrleans，LA-HenryRothschild，MD，PhD(PI).LSUHypertensionResearchClinic，NewOrleans，LAM.EileenCook，MD(PT)；NancyBark，BS.AcadianCardiology，Lafayette，LAVernonA.Valentino，MD(PI)；TraciQuails，RN，BSN.AndroscogginCardiologyAssociates，Auburn，MERobertJ.Weiss，MD，FACC，FACP(PI)；CarolRidley，RN.HahnemannUniversityHospital，Philadelphia，PAStevenP.KutaJeic，MD，FACC(Pi)；ChristinaAnnBaess-ler，RN.ChapelHillInfernalMedicine，ChapelHillNCPaulaF.Miller，MD(PI).UnitedHospitalsMedicalCenter.Newark，N]AloysiusB.Cuyjet，MD，FACC(PI)；ThelmaAllenStich，MS，RNC，CS，CDE.FamilyPracticeCenter，Columbus，GAMichaelF.Walsh，MD(PI)；S.TroySmith，PharmD.MSU-KCM.SInternalMedicine，Kalamazoo，MlAnneCava-r.agh，MD(PI)；KathyS.Church，BSN，CEN.；DannyM.Anderson，MD，Inc.，Sonora，CADannyM.Anderson，MD(PI)；JudithJoyBoggess，MD；LindaB.Johnson，LVN.St.ThomasMedicalCroup，Nashville，TNMarkC.Houston，.MD(PI)；LaurieKays，RN.HeartCenterofSaltLate，SaltLakeCity，UTJ.JosephPerry，MD(PI)；WendySchvanev-eldt，RN.CentralNorthAlabamaHealthServices，Inc.，Hunts-ville，ALRonaldM.Wyatt，MD(Pi′)；DeborahDegree，RN，BS.BernardM.SklarMD，Inc.，Alameda，CABernardM.Sklar，MD(PI)；MaileC.Matier，IAS，FNP.KnoxvilleCardi-ofogyAssociates，Alcoa，TNAlanLeeSmuckler，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.KnoxvilleMedicalGroup-Knoxville，Knoxville，TNLeeR.Dilworth，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.TalladegaInternalMedicine，PC，Tallodega，ALSimonGebara，MD(PI)；GitiaBliss，RN.ClinicalHypertensionCenter，LosAngeles，CAVincentDeQuattro，MD(PI)；L.JulianHayward，MD；DePingLee，MD.BrevardCardiologyGrovp，MerriHIsland，FLKhalidH.Sheikh，MD，FACC(PI)；EugeneKilleavy，MD，FACC；TerriHenegen，RN.WashingtonCountyInternalMedicine，PC，Sandersville，GAWilliamRawlings，MD(PI)；WentzelleKimKitchens，MD；JeanRawlingsSumner，MD；JessicaHeldreth，LPN.FamilyPracticeCenterComprehensiveMedicalCorporaiion，Indianapolis，INDavidL.Fryman，MD(PI)；NeetaO′Mara，PharmD.GoelMedicalCorporation，Merrillville，INHarishA.Shah，M～D(PI)；ArunGoel，MD；T.Nguyen，MD；KariSmith，RMA.TheHeartClinicPA，KansasCity，KSNaliniG.Premsingh，MD(PI)；KiritMasrani，MD；RitaBrown，PA.KaiserLandoverCenter，Landover，MDJohnS.Golden，MD(PI)；ValerieWalls.ALLHATClinicalCenter256A，Bridgeioaler，NJAlexanderB.Kudryk，MD(PI)；FredM.Tepper，MD.ALLHATClinicalCenter257A，MountHolly，N)R.BruceDenniston，MD，FACP(PI)；AnnetteFagano，RN.UniversityofWashington，Seattle，WAAllanJ.Ellsworth，PharmD(PI).DenmarkMedicalCenter，Denmark，SCMonniequeSingleton，MD(PI)；BarbaraBoineau，MOT.FamilyMedicalCenter，Charleston，SCC.WayneWeart，PharmD，FASP，BCPS(PI)；TeresaPrice.TheFristClinic，Nnshville，TNByronHaitas，MD(PI)；CynthiaA.Borum，BSN.IllinoisCenterforClinicalTrials，Chicago，1LGlenA.Sussman，PhD(PI)；SethTarmenbautn，MD；LeslieZun，MD，MBA，FACEP；KathleenColombo，BSN.NorthGeneralHospital，NewYork，Nit′MyoMaw，MD(PI)；KarenAdam-son，MD.CharlesF.Scott，MDPC，EastPoint，GACharlesF.Scott，MD(PI)；CymanthiaCrowley，MA.MemorialMedicalCenter，Savannah，GALloydS.Goodman，MD(PI)；TheodoraL.Gongaware，MD；NasserMikhail，MD；DonnaTuten，RN.Simon-WilliamsonClinic，PC，Birmingham，ALRichardFuller，MD(PI)；MariaHarper，RN；JamesRichardKilgore，PA.IndianapolisCardiovascularResearchOffice，Indianapolis，INradleyA.VVeinberg，MD(PI)；DavidQuinn，CCRN.EastCarolmaUniversitySchoolofMedicine，Greenville，NCMarkD.Danrow，MD(PI)；ElizabethA.Mahoney，PA.SelmaMedicalAssociates，Winchester，VARandolphH.Renzi，MD(PI)；LindaStoilings，RN.NavalMedicalCenterSanDiego，SanDiego.CAHoIIaceD.Chas-tain，II，MD(PI)；KerBoyce，MD.ThomasAMcKnight，MD，PC，Fremont，NEThomasA.McKnight，MD(PI)；JeanK.Schafersman，CMA.ALLHATClinicalCenter275A，Philadelphia，FA′PasqualeF.Nestico，MD(PI)；AmySignell.MobileDiagnosticCenter，Mobile，ALThomasA.Kesslcr，MD(PI)；NancyP.Wettermark.TrumanMedicalCenter-East，KansasCity，MODianeM.Harper，MD(PI)；Robertah.O′Kelly，BA.GngMedicalCenter，OxonHill，MDStephenT.Ong，MD，MPH(PI)；DebbieClements，ClinicalSupervisor.St.]ohnFamilyPractice，St.Petersburg，FLHugoA.St.John，MD(PI)；TeresaSt.John，BSN.InternalMedicineCenterofAkron，Akron，OHJosephA.Finocchio，MD(PI)；IreneChenowith，MD；NormaDurbin，RN，BSN.UMDNJ-NnoJerseyMedicalSchool，Newark，NJMayaP.Raghuwan-shi，MD(PI)；LesterMuhammad.BeaumontInternalMedicineAssociatesPA，Beaumont，TXCarlosArroyo，MD(PI)JudyFreeman.VAMCEastOrange，EastOrange，NJSuatAkgun，MD(PI)；EileenMoser，MD；LindaCondit，RN.VAMCDanville，Daiiville，IV.WilliamMarshall，MD(PI)；RichardJones，PA.VAMCLasVegas，LasVegas，NVGopalDas，MD(PI)；CarolA.King，DrPH.VAMCAlbany，NY，Albany，NYJamesT.Higgins，MD(PI)；RobertGarris，PharmD；J.B.Goss，RPh；KerryJohnston，.RPh；MichaelLevin，MD；MarcStem，MD；JulieHassenfeld，BA.VAMCProvidence，Providence，RISatishSharma，MD(PI)；ElizabethCoccio；RN.VAMCBatavia，Rochester，NYThomasPingree，MD(PI)；RebekahLoy，PhD.VAMCMarion，Marion，ILMohammedMansuri，MD(PI)；ShahedaMansuri，MD；MelissaGuess，RN.VAMCDesMoines，DesMoines，IARusseUGlynn，MD(PI)；BethHargens，RN.VAMCSaltLakeCity，SaltLakeCity，UTRajatKaul，MD(PI)；JeanieO′Donnell，MSN.VAMCFargo，Fargo，ND；KushalHanda，MD，BSc(PI)；TwilaXeim，BS.VAMCDecatur，Decatnr，GAW.VirgilBrown，MD(PI)；AnhLe，MD；M.Martinez-Maldonado，MD；LuisPimentel，MD；MaryEllenSweeney，MD.ClevelandClinicFlorida，Ft.Lauderdale，FLJerry6.Ciocon，MD，FACP，FACA，AGSF(PI)；GregoryCohn，MD；LoriBlanco，RN.SinaiHospital，CenterforCardiovascularResearch，Detroit，MlNicholasZ.Kerin，MD(PI)；KathyFaitel/RN，BSN.DiabetesandMetabolismAssociates，APMC，NewOrleans，LAJonathanK.Wise，MD，FACP(PI)；SkyeN.Noble，LPN.IB.Price，MD，PA，Qvincy，FLIraB.Price，MD(PI)；PatriciaWalden.FamilyPracticeCenter，Ottiimwa，IARobertH.Schneider，MD(PI)；VeronicaButler，MD；LindaHoffman；JoyceHoran，LPN.FamilyPracticeResidencyFloridaHospital，Orlando，FLDavidGPocock，MD(PI)；-KarenL.Kundinger，RN，BSN.MarcS.Posner，MD，PA，Baltimore，MDMarcS.Posner，MD(PI)；CyndyComp-ton.ALLHATClinicalCarter302A，Portsmouth，VADorisM.Rice，MD(PI)；BonnieStadtlerDeaconessResearchInstitute，Billings，MTStuartJ.Ruben，MD(PI)；ConnieD.Hamilton，RN.MedicineHClinicE.A.ConwayHospital，Monroe，LABarbaraBeard，DO(PI)；TammyV.Jones，DO；RegenaTrichell.SpringfieldMedicalCenter，PanamaCity，FLMisalKhan，MD(PI)；SandraFenandez.CardiologyConsultants，Pensacola，FL-BrentD.Videau，MD(PI)；ElizabethStock；TerriWilcox，RN.TheBowlingGreenStudyCenter，BowlingGreen，QHWilliamE.Feeman，Jr.，MD(PI)；GvvendaSueSchroeder.ComprehensiveAdultRiskEvaluation(CARE)，Oakland，CAGeneralK.HOliard，MD(PI)；BarbaraHolmes，MA.DavidA-Jolivet，MD，PA，Houston，TXDavidA.Jolivet，MD(PI)；MonicaBrizuela.TempleUniversitySchoolofMedicine，Philadelphia，.PADavidS.Kountz，MD，FACP(PI)；MargotBoigon，MD；MichaelJacobs，PharmD；NancyMoffatt，MSN，CRNP.HealthCarePlanInc.，WestSeneca，NYBrianD-Snyder，MD(PI)；Kelly_Thomas，RN.EastwickMedicalAssociates，Philadelphia，PADonaldFox，MD(PI)；RobertA.Centrone，DO；StevenA.′Feinstein，MD；HarveyA.Soifer，DO；MarieT.Cipollone，MT.AndreK.Artis，PC，Gary，INJamesE.Carter，Jr.，MD(PI)；MaryHutchinson.WarriorFamilyPractice，Tuscaloosa，ALH.JosephFritz，MD(PI)；CarolynS.Buford，LPN.ALLHATClinicalCenter318A，NewYork，NYMahshidAr-faniaAssadi，MD，FACP(PI)；CyrusAssadi，MD.UnionDiagnosticClinic，St.Louis，MOFrancoisR.Charles，MD(PI)；MaryL.Gregory，DA.UniversityofArizona，Tucson，ATCharlesY.Lui，MSc，MD，FACC′FACA(PI)；.SharonSnvder，RN，MS.FamilyMedicineClink，PC，Onawa，IACurtisA.Mock，MD(PI)；RhondaR.Gibson，RN，BS；Mac-Nea！CenterforClinicalResearch，Berwyn，JLCharlesj.Bar-eis，MD(PI)；RobertJ.McNally，jr.，RN，BSN；TeresaFlegel，RN，BSN.GunnarMedicalGroup，Chicago，TLCharlesJ.Bareis，MD(PI)；PeterP.Mayock，MD；RobertJ.McNally，Jr.，RN，BSN.Tri-CouniyEmergencyMedicalServicesInc，Hartville，OHJeanA.Lang，DO(PI)；ThomasA.Gibbs，DO；PamelaBlankenship，MA，CPT.HermanRose，MD，PA，FortWorth，TXHermanRose，MD，FACP(PI)；MaxinePickard.Drs.SamuelsandHuddlesionAPMC，Chal-mette，LABruceS.Samuels，MD(PI)；AndreG.Smith，LPN.AthensInternalMedicine，Athens，ALNaumanQure-shi，MD(PI)；TheresaTucker，RN.DoctorsDiagnosticCenter，Minneapolis，MNDavidA.Berman，MD(PI)；DianeCrimmins，RN，CCRN.ALLHATClinicalCenter328A，Buffalo，NYJosephL.Maddi，MD(PI)；JohannaCanney，RN.SummitCardiologyAssociates，Inc.，CuyahogaFalls，OHAlfredI.Narraway，DO，FACC(PI)；StephenL.DiBlasi，DO；KarenS.Kurojoski，DO；MaryL.′Hughes，RN，PA-C.BethesdaFamilyPractice，Cincinnati，OHJohnG.O′Hand-Jey，MD(PI)；BethAkridge，RT.Lawrence].Misko，MD，Inc.，Glendom，CANeilE.Doherty，III，MD(PI)；VivianDoherty，RN，MSN.EastBayCardiologyMedicalGroup，SanPablo，CAGaryB-Marcus，MD，FACC，FACP(PI)；BrendaPerry，RN，MS，NP.FalmouthCardiologyAssociates，PC，Falmovth，MAThomasSbarra，MD(PI)；CatherineM.Geary，MSN，RN，CS.UCIHeariDiseasePreventionProgam，Irvine′，CANathanD.Wong，PhD(PI)；DavidAbrahamson，MB，BCh，FACC；JuliusM.Gardin，MD，FACC；JonathanM.Tobis，MD；RichardWill-ner，MD；SheilaDeakin，RN.NapaValleyCardiology，Napa，CADaleR.Stemple，MD，FACC(PI)；DanLyle，RN.Easihnd.MedicalPrimaryCare，Bloomington，JLGalenF.Weaver，MD，FACP(PI)；KarenNenne，RN.BenTaubGeneralHospital，Houston，TXHoradoJ.Adrogue，MD(PI)；DebbyS.Verrett.CardiovascularLaboratory，RyderMemorialHospital，Hwnacao，PRMariaL.Rios，MD(PI)；MarisolRios.PrimaryHealthCarePracticesPC，Maam.GAWilliamE.May，MD，FACP(PI)；CarolineD.Martin，BA，MBA.MichiganMedicalSpecialistsPC，GrandRapids，MlMarianE.Oleszkowicz，MD(PI)；KyleA.Rasikas，MD；BarbFritsma，LPN.LionelB.Katchem，DO，PC，Ontario，CALionelB.Katchem，DO(PI)；ArleneJ.(Penny)Katchem.ALLHATClinicalCenter346A，NewYork，NYEdu-ardoL.Pignanelli，MD(PI)；MinuchaFerxeira-Montesino.CenterforFamilyMedicine，Greenville，SCPalmiraS.Snape，MD(PI)；EvaG.Darr，PharmD，BCPS-RichmondAreaHighBloodPressureCenter，Richmond，VADeanC.Williams，MD(PI)；BrianRojas，NREMT-P；LindaCampiong，BA，MPH.HoioardS.Yager，MDPC，Atlanta，GAHowardS.Yager，MD(PI)；FayeYager.StevensCardiologyGroup，Edmonds，WAStephenR.Yamall，MD，FACC(PI)；AngelikaMicketti，CMA.GoshenMedicalCenter-PlainviewSite，RoseHill，NCFranciscoBecerra，MD(PI).SUNY-HSCatSyracuse，Syracuse，NYGunnarH.Anderson，Jr.，MD(PI)；NancyD.Blakeman，BSN.NewYorkMethodistHospital，Brooklyn，NYC.V..RamanaReddy，MB，BS(PI)；ThayyuJlathilBhararhan，MD；Muthus-wamyKrishnamurthy，MD，FACP；ManoharR，Angirekula，MD.UHSCOM，KansasCity；MOAnthonyDekker，DO(PI)；J.LewisAlderman，PhD；MattFurman，BA.UHSCOM-ExcelsiorSprings，MO，ExcelsiorSprings，MOAnthonyDekker，DO(PI)；JamesLaSalle，DO.PitmanInternalMedicineAssociates，Pitman，NJMichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio，MD；BruceJ.McGann..MD；SandraDrebes，LPN.PitmanInternalMedicineAssociates-Swedesboro，Swedesboro，N]MichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio)MD；BruceJ.McGann，MD；BrendaLocantora，LPN.UniversityofIowaHos-pitals，IowaCity，IAWilliamLawton，MD(PI)；DeloresKuebrich，RN.MercerUniversity，Macon，GAPaulH.VA-mato，MD(PI)；DavidC.Parish，MD，MPH，FACP；BobbyeM.Wieman，RN.PavillionMedicalAssociates，Baltimore，MDJamesMersey，MD(PI)；NancyWaligorski，RN，CDE.ElliottN.Schxaariz，MD，PC，Oakland′，CAElliottN.Schwartz，MD(PI)；PatriciaEllenSchwartz，RN，CoMedPro，NorthAndover，MAAlbertSobrado，MD(PI)；JanetPellegrino，FNP.VAMCHampton，Hampton，VADonaldRichardson，MD(PI)；DonaldRichardson，MD.ALLHATClinicalCenter367A，NewRoads，LADonaldW.Doucet，MD(PI)；MadelineL.Doucet.RussellW.Simpson，MDandAssociates，PC，Denver，CORalphP.Ec-cles，DO(PI)；RussellW.Simpson，MD；MarilynM.Wilson.MedicalArtsClink，Corsicana，7X；KentE.Rogers，MD(FI)；PriscUlaA.Hutchins，MedicalAssistant.NavarroPrimaryHealthCareClinic，Corsicana，TXKentE.Rogers，MD(PI)；BillieJ.Conger，RN.San]oaauinGeneralHospital，FrenchCamp，CARameshDharawar，MD，FACC(PI)；AliUsman，MD；RameshDharawar，MD，FACC.TheBrooklynHospitalCenter，Brooklyn，NYKennethOng，MD(PI)；SamuelChan，MD；WalterJ.Pierce，MD；Joann.Varvatsas.KaiserPermanente，HarborCity，CASuzanneBarrett，-PAC(PI).SuffolkCommunityHealthCenter，Suffiok，VAVanessaA.Blowe，MD(PI)；CathyR.Gordon，RN，BSN.WayneSlateUniversity，Sou′thfield，MlGaryW.Edelson，MD(PI)；MohamedS.Siddique，MD；AnnPawluszka，RN.PatuxeniMedicalGroup，Inc，Annapolis，MDLouisKofiEssandoh，MD(PI)；KimBurroughs.CentralPlaiusClinic，SiouxFalls，SDBarryJ.Lankhorst，MD，FACP(PI)；PamelaJoRogers，LPN.DonaldR.StemmuUer，MD，SC，LakeForest，1LDonaldR.Steinmuller，MD(PI)；MaryW.SteinmuUerBSN.CommunityServiceClinic，LaGrange，GAJosephMinore，MD(PI)；WilliamM.McQellan，Jr.，MD；JudyW.McCuUough，RN.LipidClinic/NewEnglandMedicalCenter，Boston，MAErnst].Schaefer，MD(PI)；LeoSernan，MD，PhD；PatriciaM.Wedge.UniversityofSouthFlorida，DivisionofCardiology，Tarn-pa，FLLoftyL.Basta，MD(PI)；RuthKallai，AKNP；ElizabethA.Ford，RN，BSN.FerndaleClinic，Ferndale，MlMichaelS.Doyle，MD(PI)；JoanSegler，KN，BSN.￡./.ClinicalResearch，Inc./GrandValleyCardiologySpecialists，GrandRapids，MI].RobertGrove，MD(PI)；ElaineL.Johnson，RN，CCRC.MilwaukeeCardiologyAssociates，S.C.，Milwaukee.，WIAnitaM.Arnold，DO(PI)；TimothySommers，RN.SuburbanHeightsMedicalCenter，S.C.，ChicagoHeights，ILJairoB.Cruz，MD(PI)；TheresaGarzelloni，RN；SusanMouritzen，RN.AHEC′FamilyMedicalCenter，FortSmith，ARJimmvD.Acklin，MD(PI)；CharlesC.Marsh，PharmD.NHLBI項目辦公室，Bethesda，MDJeffreyCutler，MD，項目經理；GeraldH.Payne，MD，項目官員；DavidGordon，MD，PhD，項目副官員；DebraEgan，MPH，MSc，項目副官員；ChukeNwachuku，MA，項目助理官員；MichaelProschan，PhD，Biostatistician；KristeeM.CamiUetti，合同官員。ALLHAT臨床試驗中心，Houston，TXCMortonHawkins，Sc.D，首席研究員；BarryR.Davis，MD，PhD，聯合首席研究員；CharlesE.Ford，PhD，聯合研究員；DavidGoff，MD，PhD，聯合研究員；RobertJ.Hardy，PhD，聯合研究員；DarwinR.Labarthe，MD，PhD，聯合研究員；SaraPressel，MS，項目經理；ChristineMirvillo，項目助理經理；BeverlyLearner，項目助理經理。ALLHAT藥品流通中心，Rockville，MDMaryMease，RPh，主席；GregBerezuk，RPh，聯合主席。ALLHAT中心實驗室，Minneapolis，MNJohnEckfeldt，MD，PhD，主席；MarenNowicki，BS，醫療技術專家；JeanBucksa，實驗室經理。ALLHATECG讀數中心，Minneapolis，MNRichardS.Crow，MD，主席；MarshaMcDonald，MA，聯合主席。Pfizer，Inc.，NewYorkNYMargaretM.Cobb，MD，PhD，首席助理醫學主席；PatriciaWalmsley，MD，首席助理醫學主席；TonyWhitehead，MD，助理醫學主席。Zeneca，Wilmington，DEOrysiaTresznewsky，MD，主席，心腎研究；MichaelD.Dugan，MD，助理主席，臨床和醫療事務。Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJMarkE.McGovern，MD，臨床研究主席；MargotMellies，MD，主席，臨床代謝研究。ALLHAT管理委員會MichaelH.Alderman，MD；HenryR.Black，MD；WilliamC.Cushman，MD；CharesK.Francis，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD(Chair)；RichardH.Grimm，MD，PhD；C.MortonHawkins，ScD；JohnLaRosa，MD；SuzanneOparil，MD；GeraidH.Payne，MD；H.MitchellPerry，Jr.，MD；JeffreyL.ProbstSeld，MD；PaulK.Whelton，MD，MSc；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD(Vice-Chair)。ALLHAT區域醫師和研究協調員MichaelH.Alderman；MD；LillianCarroll，RN；HenryRBlack，MD；TracyLucente，MPH；JulieHynes，MS，RD；WilliamC.Cushman，MD；SandraM.Walsh，MA；RichardH。Grimm，MD，PhD；CarlaYunis，MD；LeslieHolland；SuzanneOparil，MD；AngelaJ.Williard，RN，BSN；PamelaRugasa，RN；JeffreyL.Probstfield，MD；KimDammann，RN；RebeccaLetterer，RN；SusanRoss，RN；PaulK-Whelton，MD，MSc；JeffWilliamson，MD，MHS；GailLouis，RN；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD；RobertA.Pospisil，RN。ALLHAT數據和安全監控委員會WilliamB.Applegate，MD；JulieS.Buring，ScD；RichardCarleton，MD(Chair)；EdwardCooper，MD；KeithC.Ferdinand，MD，FACC；MarianFisher，PhD；RaymondW.Gifford，Jr.，MD；SheldonSheps，MD.權利要求1.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用β-腎上腺素能阻斷劑治療的效果。2.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用鈣通道阻斷劑治療的效果。3.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用血管舒張劑治療的效果。4.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用中樞神經激動劑治療的效果。5.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用利血平治療的效果。6.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑和ACE抑制劑，其中所述利尿劑和ACE抑制劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用這種利尿劑治療的效果。7.一種緩解危險個體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個體有效量的利尿劑和ACE抑制劑，其中所述利尿劑和ACE抑制劑在該個體內緩解心血管疾病的治療效果強於僅用血管舒張劑、中樞神經激動劑、鈣通道阻斷劑、α1-阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、利血平治療的效果。8.如權利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮(chlortahlidone)。9.如權利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮。10.如權利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制劑是雷米普利。11.如權利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制劑是雷米普利拉。12.如權利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮，所述的ACE抑制劑是雷米普利。13.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的心血管疾病是心力衰竭。14.如權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的個體是高血壓個體。全文摘要本發明涉及用於在具有患高血壓的風險的個體內緩解和/或預防包括心力衰竭在內的心血管疾病發作的方法和劑型。本發明的治療和劑型涉及施用一種利尿劑，如Thalitone文檔編號A61K31/18GK1731996SQ200380107976公開日2006年2月8日申請日期2003年12月16日優先權日2002年12月16日發明者傑佛遜·J·格裡高利,維多利亞·克裡斯蒂,羅伯特·M·卡裡弗,雷蒙德·J·裡佩奇申請人:國王製藥有限公司