用於藥物製劑的顆粒、生產其的方法和設備的製作方法

2023-09-18 03:26:30

專利名稱：用於藥物製劑的顆粒、生產其的方法和設備的製作方法
技術領域：
本發明涉及改進的顆粒藥物製劑，以及用於製備顆粒的改進方法和設備的用途。這樣的方法尤其適用於製備固體口服劑量藥物製劑，例如包含具有釋放速率需要預先確定(受控制)的活性藥物成分的顆粒的那些製劑，並且這樣的方法特別適於生產用於治療炎性腸病的包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的顆粒。
背景技術：
許多藥物通常以用於製備醫藥製劑，例如固體口服劑型的顆粒形式使用。除了藥物之外，這些顆粒可以包含賦形劑如表面活性劑，稀釋劑，或崩解劑。含活性藥物成分(API)的顆粒可以在造粒後進行包衣。通過精心選擇包衣，有可能控制多快釋放藥物和在消化系統中什麼部位釋放該藥物。除了包衣之外，控制顆粒的物理特性如大小，粗糙度，形態和孔·隙率是很重要的，因為這些參數至少部分地決定要使用的包衣的量。存在幾種用於生產具有所需性質的顆粒的方法。這些方法一般涉及以下步驟製造顆粒，接著進行旨在根據粒度分選所生產的顆粒以便僅獲得在所要求粒度範圍內的那些顆粒的單元操作。通過從最初的種子構建顆粒或通過將較大的材料破碎成較小尺寸的粒子，而可以生產顆粒。通常，圓柱形顆粒經過滾圓工藝，該工藝產生球形粒子，即例如這種粒子隨機滾動，因為沒有或不再只有粒子繞其滾動的單軸。非-滾圓的圓柱形顆粒的特徵在於存在該顆粒可以繞其滾動的單軸。在本領域中，滾圓顆粒也可以稱為粒化顆粒或團粒。存在用於滾圓或粒化顆粒的專用設備。在分選顆粒(滾圓的或不是滾圓的)中採用的典型操作是流化床或各種類型的篩網。然而，目前使用的程序步驟存在如在下面討論的大量缺點。W02001/03089描述了基於流化原理的用於分選藥物顆粒的裝置。在這些裝置中採用的容納室(housing chamber)裝配有旋轉過濾器,其用於將粒子保持為大於期望最小值，同時過濾器部分的旋轉將防止過濾器在製備工藝期間被不可避免地形成的(不期望)細粒堵塞。應用流化床來分離粒子主要適用於分離縱橫比接近於I的粒子，因為這些粒子趨於以最小化摩擦的方式與流化流排列，即較長的粒子一般不能有效地與具有相當寬度的較短粒子分開。US2004/0033266公開了獲得所謂的單峰粒度分布的藥物顆粒的方法。這是通過超聲處理停留在具有限定需要粒度的篩孔尺寸的篩網上的大成團粒子而實現。超聲處理將團塊破碎成較小的粒子，其隨後通過篩孔，並在另一個具有較小孔的篩網上收集。所述方法最佳地適用於通過靜電相互作用而被保持在一起的晶體團塊。所述方法不太適用於更複雜類型的粒子或顆粒，或縱橫比顯著不同於I的那些粒子或顆粒。US2005/0269433公開了用於從乾粉生產顆粒的集成方法。在該方法的較早步驟中生產的顆粒被研磨並在中間的半乾狀態進行分選，這在該中間體採用篩網或網篩進行粒度分離時是有利的。然而，通過網篩的粒度分離具有類似流化床的問題如果粒子的最小尺寸在孔尺寸以下，則粒子可以通過這些孔，並且幾乎極長的粒子將最終將通過該網篩。因此，篩分方法不能將中至高縱橫比的粒子與低縱橫比的粒子區分開。用於生產含藥物顆粒的一些以前的方法，如在申請W02003/032952中描述的方法，依賴於含有藥物和合適粘合劑的溼物質(wet mass)擠出通過具有所需孔尺寸的篩子，隨後進行乾燥和研磨而產生顆粒。然後根據粒度的分離通常使用網篩完成。這些網篩被布置成機械振動以增強長顆粒在其長度方向上移動通過該網篩的同時通過網篩的概率。在這類方法中篩分的顆粒一般作為其結果被觀察到具有相對較寬的顆粒長度分布。這樣的現象是由於上面提到的篩分方法的特性所致。然而，這些分布一般被本領域技術人員認為是可接受的限制。由於網篩不能基於顆粒的長度進行區分，所以其遵循這些分布是有效寬度分布。這在本領域中已經很長時間沒有被認識到。

發明內容
根據本發明的第一方面，提供了一種包含顆粒的藥物製劑，所述顆粒的每一個具有活性藥物成分且每一個具有預定軸和相同的預定橫截面輪廓，其中這些顆粒的數量的至 少80%，優選85%，最優選90%都具有小於2. 2，優選小於2. I，最優選小於2的縱橫比。這些百分比每一個都應該理解為包括在±10%範圍內的百分比。因此，至少80%也認為包括70%。有可能的是，這些顆粒中的每一個具有相同的活性藥物成分。還進一步可能的是，這些顆粒形成所述藥物製劑的單個劑量的藥物活性顆粒的數量的至少 10%、30%、50%、70%、90%、或者甚至 100%。以上提及的這些顆粒被認為是非滾圓(形成)的。滾圓顆粒被認為具有球狀形狀並且沒有角或稜邊狀特徵。通常，滾圓顆粒任意滾動，因為沒有或不再僅有顆粒可以繞其滾動的單軸。非滾圓顆粒具有在不可能圍繞一個以上的軸滾動的程度的角或稜邊狀特徵。提供了本發明第一方面的優選實施方式，其中所述顆粒數量的至少80%，優選90%，最優選95%具有大於0. 7，優選大於0. 9，最優選大於I. 0的縱橫比。提供了本發明第一方面的當前優選實施方式，其中這些顆粒具有高於I. 0，優選高於I. 1，最優選高於I. 2，並且低於I. 7,優選低於I. 6,最優選低於I. 5的中值縱橫比。提供了本發明第一方面的優選實施方式，其中這些顆粒具有的縱橫比的跨度(span)小於0.9，優選小於0.8，更優選小於0. 7，甚至更優選小於0. 6，最優選小於0. 5。優選以上提供的數值描述中的至少一個適用於所述製劑的所有顆粒，或在可應用的情況下，至少適用於縱橫比大於I的那些顆粒。在每一種情況下，這樣的實施方式可以表現出更加可控和可再現的溶出曲線，即，在浸沒在溶劑中之後，更大部分的顆粒在給定時間窗內溶解，並且較小比例的顆粒在此時間窗外溶解。這樣的實施方式能夠在良好限定的時間間隔之後釋放其大部分活性成分，並因此特別適合其中需要在浸沒之後的良好限定釋放的應用，如口服劑量藥物。而且，藥理學家更喜歡具有良好限定的並且狹窄的縱橫比分布，以使進一步加工、運輸等能夠更容易地模型化並呈現較少波動，這些波動另外地會由分布拖尾中的一些極大(或極小)的顆粒引起。提供了本發明第一方面優選的實施方式，其中最小橫截面尺寸為0.25mm至
2.5mm,優選0. 5mm至2mm,最優選0. 6mm至I. 8mm。在非常合適的實施方式中，最小橫截面尺寸被固定在o. 95mm。這樣的實施方式尤其適用於生產方便的劑量形式，包括口服劑量形式如片劑、囊劑和填充膠囊。除了上述粒劑之外，本申請設想的可能劑型是片劑、膠囊、囊劑或丸劑。所述顆粒可以用作例如優選劑型，可以填充到膠囊或囊劑中，或者可以進一步壓成片劑或丸劑。本申請還涵蓋的其他劑型是飲料或糖漿，酏劑，酊劑，混懸劑，溶液，水凝膠，膜劑，錠劑，口香糖，口服崩解片，漱口藥，牙膏，唇膏，藥用洗髮劑，納米球混懸劑和微球片劑，以及氣霧劑，吸入劑，噴霧劑，煙霧或游離鹼粉末形式，以及用於局部施用的劑型，如霜劑，凝膠劑，搽劑或香膏，洗劑，軟膏，滴耳劑，滴眼劑和皮膚貼。另外涵蓋可以例如在直腸或陰道使用的栓劑。所有這些劑型對於本領域技術人員是熟知的。 根據本發明的優選劑型是粒劑，包衣粒劑，片劑，丸劑，栓劑和乳狀劑。甚至更優選的是粒劑和片劑。本發明的最優選實施方式是由顆粒本身或填充在例如香囊或膠囊中的顆粒，或進一步加工成片劑或丸劑的顆粒所代表。本發明的顆粒最遲在即將給藥前都可以被進一步加工(例如，溶解)成上述劑型中的任一種。接下來，本發明說明書將集中於描述「顆粒」。然而，無論何時提及「顆粒」，這個術語都應涵蓋本領域技術人員已知的所有其它可能的劑型，並且尤其是以上也提及的那些劑型。提供了本發明第一方面的優選實施方式，其中所述顆粒包含一種或多種活性藥物成分和任選地，一種或多種藥用賦形劑，如填料、粘合劑等。本發明的顆粒可以包含應配製成藥物組合物的任何可能的活性成分。由於本發明尤其關注於提供所得顆粒的改進性質，該改進性質獨立於所使用的實際藥物成分，所以本發明並不依賴於實際活性成分的選擇。僅作為一個實例，在該上下文中的可能活性成分可以選自抗炎化合物，抗癌化合物，抗糖尿病化合物，心血管類化合物如用於治療高血壓的化合物，抗生素，用於治療不育的化合物和用於治療神經變性病的化合物。在一個特別優選的實施方式中，活性成分是利用受控釋放，如延遲釋放進行遞送的成分。即，包含這樣的活性成分的本發明顆粒可以提供有包衣，或者至少大量的這些顆粒可以提供有包衣。因此，在優選的實施方式中，本發明涉及具有包衣的顆粒，尤其涉及包含應以受控方式釋放的活性成分的顆粒，因而這些顆粒具有包衣。更優選，這種包衣是藥用包衣，並且尤其優選所述包衣是腸溶包衣，延時釋放包衣或延遲釋放包衣；所有這樣的包衣對於本領域技術人員是熟知的。作為實例，但絕不限制本發明，可以在這樣的顆粒中提供活性成分以受控釋放，其包括包衣，該活性成分可以選自那格列胺(Starlix )，美託洛爾(Seloken ZOK )和艾美拉唑(Nexium 甚至更優選地，本發明涵蓋作為抗炎藥物成分的成分。特別優選的是氨基水楊酸或其藥用鹽或酯，由此被本發明權利要求的範圍涵蓋。提供了本發明甚至進一步優選的實施方式，其中所述氨基水楊酸是5'-氨基水楊酸(5-ASA)。這種藥物產品通常被稱為PENTASA (頗得斯安)，例如，其片劑(500)含有500mg的5-ASA。非醫藥成分是微結晶纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂、聚維酮和滑石粉。在上下文中，以下無論何時提及「藥物成分」或「活性成分」，應注意這兩個術語能
夠互換使用；二者總是涵蓋使用其藥用鹽或酯的可能性。這樣的實施方式在改進生產、儲存和使用中劑量形式的完整性方面是有利的。提供了本發明第一方面的優選實施方式，其中所述藥物製劑適用於治療炎性腸病。提供了本發明第一方面的進一步優選實施方式，其中所述藥物製劑適用於治療潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病(Crohn' s disease)，消化不良，高血壓，I型或II型糖尿病，神經變性病，炎性疾病，心血管疾病或癌症。如上提及的，任何活性成分都可以通過本發明配製；因此，活性成分不限制本發明的範圍，該範圍由權利要求的範圍限定。
當相比於用於這樣的病症的其它常規可用療法時，這樣的實施方式尤其有用並且表現出改善的性質。提供了本發明第一方面的優選實施方式，其中所述顆粒被壓成片劑。提供了本發明第一方面的其它優選實施方式，其中所述顆粒被封裝在香囊中。還提供了本發明第一方面的其它優選實施方式，其中所述顆粒被封裝在膠囊中。根據本發明第二方面，提供了一種生產藥物製劑的方法，包括以下步驟生產具有預定橫截面輪廓和預定軸的顆粒；將所述顆粒根據其縱橫比分選為至少一個部分(粒級，fraction);和選擇在一個給定部分或多個給定部分中的那些顆粒用於進一步加工。分選所述顆粒的步驟經由使所述顆粒通過長度分離器實現。這樣的實施方式能夠生產這樣的顆粒，所述顆粒是非滾圓的並且表現出更加可控和可再現的溶出曲線，並因此尤其適於其中需要在溶劑中浸沒之後的良好限定釋放的應用，如口服劑量藥物。所述顆粒可以形成所述藥物製劑的單個劑量的藥物活性顆粒的數量的至少10%、30%、50%、70%、90%、或甚至 100%。在本發明第二方面的優選實施方式中，所述長度分離器包括其上形成有空腔(孔穴，cavity)的表面，所述表面被布置成遵循預定路徑以使該表面上的具有在給定空腔的尺寸和顆粒的長度之間的預定關係的顆粒將掉落並被分級為給定部分。這樣的實施方式在實驗室和生產規模上快速且有效地實現所需顆粒分布是尤其有效的。這樣的實施方式能夠實現連續而不是中斷的工藝，並且可以在產率和加工時間方面產生改進。提供了本發明第二方面的優選實施方式，其中所述顆粒通過以下方式製備使均質的溼物質通過具有其上形成有預定尺寸的網孔的擠出篩網；以及將被擠出的物質粉碎以形成顆粒。這樣的實施方式在生產規模上方便形成並且允許確定良好限定的縱橫比。提供了本發明第二方面的優選實施方式，其中所述表面是圓柱體(圓柱面，cylinder)，所述預定路徑繞所述圓柱體的軸旋轉，並且用於收集要被分級為給定部分的顆粒的容器偏離該圓柱體的軸進行定位。這樣的實施方式能夠在不需要大型設備佔地面積的情況下應用於大量顆粒。在本發明第二方面的優選實施方式中，所述圓柱體被布置成以小於I轉/秒的轉速進行旋轉。提供的本發明的優選實施方式具有IOcm至200cm的內徑。提供了尤其優選的實施方式，其中所述圓柱體被布置成以小於lm/s的外周面速度旋轉。這樣的實施方式能夠產生特別改善的顆粒縱橫比分布，並且也可以改善對於一定數量的顆粒達到優選縱橫比分布的時間。在本發明第二方面的優選實施方式中，所述表面的空腔各自適用於接收預定尺寸的單個顆粒。這樣的實施方式能夠尤其有效地提取良好限定部分的顆粒。提供了本發明第二方面的優選實施方式，其中沒有被選擇用於進一步加工的顆粒被進一步進行再次粉碎並且隨後根據其縱橫比進一步進行再次分選。提供本發明第二方面的特別優選實施方式，其中沒有被選擇用於進一步加工的顆粒在與較早的分選步驟中分選顆粒的相同工藝中進一步進行再次分選。
這樣的實施方式允許減少廢物並改善可獲得的產率，並且在特別優選的實施方式中，在沒有顯著增加設備佔地面積的情況下允許這樣的產率改進。根據本發明的第三方面，提供了一種長度分離器在用於生產藥物製劑的方法中的用途，其中所述用途發生在選擇顆粒的期間，所述顆粒的每一個具有預定軸和相同的預定橫截面輪廓並且至少大量的所述顆粒具有活性藥物成分。優選地，所述顆粒的每一個具有活性藥物成分，並且甚至更優選地，該活性藥物成分對於每個顆粒都是相同的。所述顆粒是非滾圓顆粒。在優選的實施方式中，用於生產藥物製劑的方法包括對所選顆粒塗覆包衣以使所述活性藥物成分以預定速率釋放。優選地，所述長度分離器包括具有其上形成有大量的同等地預成形空腔的表面。每個空腔適用於接收單個顆粒。所述表面被布置成遵循預定路徑，以使最初保持在空腔中的顆粒在沿著所述預定路徑的一個位置處從空腔裡掉落出來。該位置取決於各個顆粒的長度。使用這種特定的長度分離器允許以有效且直接的方式分離長度比預定長度短的顆粒。有可能的是，設定所述預定長度以使所選顆粒不再可能斷裂成更小顆粒。因此，顆粒的總表面積的量是穩定的，因為其在進一步加工期間並未顯著改變。基於此，有可能將包衣塗覆於大批的所選顆粒，以使包衣具有預定厚度且活性藥物成分的釋放速率能夠精確地被控制。所選的顆粒可以形成所述藥物製劑的單個劑量的藥物活性顆粒的數量的至少10%、30%、50%、70%、90%、或甚至 100%。


為了更好地解釋所要求保護的本發明，以及顯示本發明可以如何實現，現在將僅以舉例的方式，參考附圖，這些附圖的內容在以下段落中描述。圖I顯示了一種長度分離器的實例的示意圖，顯示了 a)工作原理(在橫截面上)；b)在a)中所示的分離器的放大部分；和c)顯示收集器的一個實例，此處是以凹槽的形式，所述凹槽包括接收所選顆粒的上固定部和將所選顆粒向出口傳送的稍微傾斜的下振動部。圖2顯示了通過根據以下給出的測量方案計數兩批未經包衣的5-ASA顆粒的顆粒長度分布(左軸相對分布；右軸累積分布)。
圖3舉例說明了在有空腔圓柱形分離器(cavitied cylinder separator)中分離的5-ASA顆粒的顆粒長度分布，所述分離器具有分別帶有以下空腔的圓柱體a) 1500iim 直徑(PTD-X05-255 =圓柱體部分；PTD-X05_254 =凹槽部分)；b) 1750iim 直徑(PTD-X05-257 =圓柱體部分；PTD-X05_256 =凹槽部分)；和c) 2000 u m 的直徑(PTD-X05-259 =圓柱體部分；PTD-X05_258 =凹槽部分)(左軸相對分布；右軸累積分布)。圖4顯示了採用有空腔圓柱形分離器分選的顆粒的照片，其中(a)是凹槽部分和(b)旋轉的圓柱體部分。圖5顯示了用於以下的顆粒長度分布 a)當前生產；和b)通過使用具有空腔尺寸為2000ii m和具有淚珠形空腔的圓柱體的有空腔圓柱形分離器獲得的顆粒(左軸相對分布；右軸累積分布)。在圖5a中，實線代表塗布機之前的顆粒長度分布；虛線代表在塗布機之後的顆粒長度分布。圖5b中，虛線表示在塗布機之前的顆粒長度分布；實線代表在塗布機之後的顆粒長度分布。虛線垂線指示顆粒的示例性所需最大尺寸,2000 u m。圖6a是對比包衣顆粒(「PENTASA片劑顆粒」)的對照樣品與根據本發明製備的分級且包衣的顆粒樣品(「PENTASA95%囊劑」)在90分鐘處的溶出度數據的分布的概率曲線。圖6b顯示了圖6a中顯示的分布數據通過「F_檢驗」方式的統計學顯著性的圖示。圖7顯示了 PENTASA組合物的分級和未分級顆粒的樣品的縱橫比分布，以及用於實施例5的顆粒的對比數據。
具體實施例方式不希望受任何特定理論或本發明優點的解釋的約束，在形成本發明中，觀察到包含活性藥物成分的顆粒在包衣過程期間，尤其是當顆粒有相對較大的縱橫比時，趨於破碎。人們可以很容易地想像，具有高縱橫比的長的杆狀顆粒，在進一步加工期間在橫跨長度的方向上趨於破裂。這樣的行為是幾何結構，並且具體地是縱橫比的一個特徵，條件是顆粒的主要尺寸比顆粒的微結構大得多。另一方面，短顆粒(縱橫比小於I的顆粒)在加工期間趨於在稜邊和面上磨損為稍微更加球形的構造。然而，這樣的磨損，也簡稱為磨耗，並不認為是滾圓的一種形式，因為所述顆粒並不會達到其中可獲得更多的用於滾動的方向、或其中主要預定軸和/或橫截面不可識別的階段。所述顆粒仍然具有稜邊狀特徵。雖然一些作者將縱橫比定義為最長尺寸對最短尺寸的比率，或者最短尺寸對最長尺寸的比率，但是當討論具有預定軸(例如擠出的軸)和為限定橫截面(例如，擠出橫截面)的擠出顆粒時，這最適用於依據沿其預定軸(即擠出軸)的顆粒長度除以最小橫截面尺寸(在顆粒具有圓形橫截面的情況下的直徑)來定義縱橫比。在本申請中，我們使用這個定義，因為它是被認為對破裂性質具有最大影響的這些尺寸之間的比率。然而，本發明具有超出擠出顆粒之外的任何類似形成顆粒的應用。典型地，擠出顆粒和類似形成的顆粒具有可識別的軸，例如旋轉或鏡像對稱軸，垂直於該軸的沿軸軸橫截面基本上類似，除了生產過程中的角裂或微小變化，或甚至顆粒朝一端或兩端稍微逐漸變細。這典型地是擠出顆粒中的擠出軸。在任何類似的塊狀顆粒中，這也可以定義為這樣的軸，垂直於其的主橫截面基本類似於其它顆粒的橫截面。因此，儘管顆粒可以沿這樣的軸在長度上個別地變化，但是它們都將表現出基本上類似的垂直於該軸的橫截面。術語「類似形成的顆粒」涵蓋了這樣的顆粒，即使這些顆粒是通過不同於擠出的工藝形成的，但它們具有依據預定軸和同等的預定橫截面輪廓的擠出顆粒的特性。模製技術例如可以對長顆粒賦予預定軸和預定橫截面輪廓，這可以在其生產之後以擠出顆粒的相同方式破裂成更短的顆粒。術語「預定軸」可以看作是指甚至在顆粒形成之前施加在要形成的顆粒上的軸。該軸在以下意義上是預定的，即它是由用於形成長的纖維狀材料(在其破裂成顆粒之前)的設備確定的。因此，預定軸可以定義為在造粒過程中在顆粒形成之前施加於要形成的顆粒的軸。模具還在顆粒實際形成之前對該顆粒施加一個軸。類似的觀點可以應用於術語「預定橫截面輪廓」。它是在造粒過程中，在顆粒形成之前，由用於形成長的纖維狀材料的設備施加於該顆粒的，其在該材料破裂成顆粒後產生。很明顯，經過滾圓工藝的顆粒不是或不再是具有預定橫截面輪廓的顆粒。這尤其適用於考慮本申請的一般教導，將具有預定軸和相同預定橫截面輪廓的顆粒視為如下的顆粒，其具有預定軸和在沿著該軸至少三個軸向分開位置處的垂直於該軸的相同預定橫截面輪廓。採用這樣的定義能夠實現本發明的優點，同時確保具有較小變形和不規則性的顆粒都落在本發明的範圍內，而基本上球形或不規則的顆粒從該定義排除。如果以上定義的縱橫比大，則顆粒具有棒狀、稜柱狀或圓柱型幾何結構，並且認為施加的力趨於在沿該軸的某個點處突然折斷該顆粒，減小其長度，但不實質性地影響其橫截面。在另一方面，如果以上定義的縱橫比小，則認為施加的力趨於磨蝕或壓碎該顆粒，改變其橫截面。如果以上定義的縱橫比接近或小於1，則認為施加的力沿該軸破壞顆粒的可能性將變得較低或最低，並且磨蝕和壓碎可以變成主要的破裂方式。因此，以上給出的縱橫比的定義被認為對於表徵本發明和理解其行為都非常有用，並且也與縱橫比小於I整體一致，這在其它不太有用的縱橫比定義中沒有定義。然而，當長度比最大的橫截面尺寸更長時，縱橫比的這個定義就變得與最大尺寸除以最小尺寸的備選定義相同。一方面，包衣期間顆粒的破碎增加要進行包衣的總表面。因此，如果使用對於實現特定包衣厚度計算的一定量的包衣液體，則所得的包衣厚度減小。在另一方面，如果顆粒的破裂朝著包衣過程結束時發生，則新生成的顆粒表面趨於僅接收少量包衣或無包衣，使得所述顆粒的總溶出性質將偏離對其計算的包衣液體量的顆粒的總溶出性質。此外，溶出分布可能變得更快並且較不良好限定，因為一部分顆粒將遠在其它顆粒之前發生溶解，這是由於在新生成的表面上接收了較少量包衣的那些顆粒將更快地溶解。在口服劑型中，這樣的顆粒會不期望地較早釋放其活性成分，例如，在胃裡而不是在腸中釋放。因此，可以推斷，優選從包衣過程排除超出某一長度的顆粒，以便實現所述顆粒的更均勻包衣。因此，在本領域內對於具有良好限定的長度分布的顆粒存在需要，並且尤其是這樣的顆粒存在需要，其長度分布非常不利於具有使得它們在進一步加工，包括包衣期間破碎的縱橫比的顆粒。對於用來根據其長度分離用於藥物組合物的顆粒，以便可以獲得顆粒的良好限定的長度分布以及因此活性成分的良好限定溶出和釋放分布的方法和設備，也存在相應的需要。本發明的實施方式在製藥領域中用於生產包含期望活性藥物成分或甚至幾種活性成分的組合的顆粒。用作用於本發明的原料的顆粒適當地具有共同的橫截面輪廓。三維形狀可以是圓柱形、橢圓形，或期望的任何其它形狀，例如，三角形、矩形或其它多邊形稜柱。在本發明目前的優選實施方式中，所述形狀是圓柱形，即每個顆粒的直徑沿其長度基本上與任何其它顆粒的直徑相同。因此，僅僅是長度尺寸變化。然而，本發明也可應用於顆粒中具有各種各樣的輪廓幾何形狀的混合物，例如，圓形和六邊形稜柱狀顆粒的混合物。顆粒通過擠出適當地生產。擠出機包括篩網，所述篩網具有許多直徑為0.6至 I.8mm,優選為0. 9mm的孔。篩網的厚度為0. 9mm至2. Omm ;優選地，該篩網的厚度為I. 5mm。這些孔被布置成具有主要的幾何形狀，其對擠出顆粒賦予所需的橫截面輪廓，例如用於生產圓柱形顆粒的圓形孔，或用於三角稜柱形顆粒的三角形孔。相比於任何其它孔，每個孔可以具有通過該篩網的相同橫截面或在任一方向上逐漸變細。優選地，這些孔逐漸變細，每個孔在篩網的進口側處具有的橫截面大於在篩網出口側處的橫截面，優選的出口直徑為
0.9mm,而優選的進口直徑為0. 95mm。在擠出之後，顆粒可以在合適裝置中乾燥。有利地，乾燥裝置是流化床。然而，也可以使用本領域技術人員已知的其它可能裝置，如烘箱乾燥，用例如紅外、紫外或微波照射，以及冷凍乾燥。如果使用流化床，則可以以使停留時間為約2h的方式設計流化床。然而，也考慮了更短或更長的時間，這取決於顆粒的尺寸和組成。在一些情況下，流化床分成兩個部分。在第一部分中，顆粒在表面上乾燥以避免它們粘連在一起。在此部分中，發生顆粒的隨機混合。在流化床的第二部分中，發生最後的乾燥，並且這些顆粒通過流化床底板上的合適孔結構弓I導通過流化床。當乾燥顆粒時，它們從流化床排出並且可以轉移到研磨機以減小顆粒的長度。研磨過程優選採用錐形球磨機進行，然而，可以使用其它研磨類型，如珠磨機，噴射磨機，摻混機，或人工粉碎。研磨可能產生少量的可以在顆粒根據本發明準備進行處理之前通過篩分除去的細料。然而，本發明也可以在沒有研磨下實現。在用於本發明的顆粒的生產中採用的溼物質，可以通過任何合適的工藝製備，這連同其它因素一起取決於具體的活性藥物成分和藥物製劑。溼物質的精確組成將決定擠出和任選的乾燥步驟的參數；合適參數的選擇很好地屬於本領域技術人員的能力範圍。還可以設想，溼物質，如擠出成纖維狀材料，被切成這樣的纖維的較短片斷，而影響或甚至固定以這種方式生產的大多數顆粒的長度。這可能導致更均勻的長度分布，具有良好限定的窄峰。選擇具有所需長度分布的顆粒隨後可以用作質量控制的一種形式。為了達到作為要求保護的發明的一種實施方式的顆粒，由此在任何情況下優選採用選擇具有所需長度分布的顆粒的方法。這樣的方法的一個實施方式使用長度分離器來分選顆粒，所述分離器包括提供有許多預成形空腔的表面，每個空腔適用於接收顆粒之一。這種表面可以稱之為有空腔表面(cavitied surface)。所述表面被布置成遵循預定路徑以使從每個空腔內接收的顆粒將沿著該路徑在脫落位置處掉落出來。每個脫落位置由各個空腔中接收的顆粒的最長尺寸決定。所述長度分離器進一步包括用於從至少一個預定脫落位置收集顆粒的收集器。這樣的長度分離器的一個實施方式包括可旋轉圓柱體，該圓柱體具有在帶有許多空腔例如空腔陣列的內表面上提供的基本上水平定向的軸。術語「基本上水平」也包括其中旋轉圓柱體稍微傾斜的實施方式，例如，該圓柱體相對於水平位置可以傾斜I至15度，合適地為2至6度。所述傾斜通常是在出口方向上，以使在所述長度分離器中處理的顆粒在從進口朝著出口的移動中通過重力輔助。在其它布置中，相反布置也是可能的，其中出口端高於進口端，以最大化在分離器中的停留時間。儘管長度分離器的這個實施方式非常實用，但其它實施方式也是可能的。例如，有可能的是，提供有預成形空腔的表面是傳送帶的一部分和/或所述空腔提供在圓柱體的外 表面上。其它等同布置的工作原理，以及它們如何以有效方式進行構造，根據本說明書對於本領域技術人員來說是明顯的。圖Ia公開了一種示例性長度分離器13的示意圖。該長度分離器13包括內在地提供有空腔2 (優選在其整個圓周上)的圓柱體或外殼I。箭頭示出了旋轉的方向。在圓柱體I內，提供了凹槽3，作為收集器的至少一部分。當圓柱體旋轉時，低於某一截止值的顆粒將排放到該凹槽中。圖Ib顯示了圖Ia中所示設備的細節。顆粒4的長度低於某一截止值並因此由凹槽3接收，同時顆粒5的長度高於該某一截止值並因此保留在有空腔圓柱體中。圓柱體內表面上的空腔以陣列提供。所述空腔可以以圖案或隨機提供，並且所述空腔通常基本上均勻分布。合適地，這些空腔基本上在圓柱體的整個圓周上。為了有效分離，空腔沿著基本上圓柱體的整個長度，如至少60%，優選至少70%，並且最優選至少85%的長度提供。空腔的形狀可以是任何幾何形狀，如圓柱形，淚珠形，半球形，盒子形，多面體形等。在某些實施方式中，空腔是圓柱形，以使空腔圓柱體的中心軸指向旋轉圓柱體的旋轉軸方向。在優選的實施方式中，可以提供不對稱的或「淚珠形」空腔。在這樣的空腔的「淚珠」部分中，相對於空腔移動的方向，空腔的引導部分相對較淺。空腔的拖尾部分相對較深，該空腔的較深部分在空腔的拖尾部分中。在一些構造中，圓柱體的不同圓柱形部分，其在軸向上縱向地相對移動，可以具有不同構造和/或尺寸的空腔，以提取各種長度粒度部分(粒度級，size fraction);還考慮了在任何特定軸向部分處的不同空腔的組合，這取決於選擇標準。空腔可以通過提供所需幾何形狀的各種方法進行製備。因此，所述空腔可以通過表面壓花、銑削、鑽孔等而製成。所述空腔可以是鋸齒狀的，在這種情況下，表面可稱為鋸齒狀表面。提供有許多預成形空腔的表面優選是不鏽鋼的。這具有以下優點，該表面能夠被清洗乾淨並且被製成製藥行業內表面使用所需的標準。此外，所述空腔能夠通過表面的局部變形形成；通過在不鏽鋼圓柱體上壓花(或深衝壓)形成空腔是可能的。當活性藥物成分的顆粒用具有這樣的表面的長度分離器進行處理時，這樣的空腔表現出特殊的益處，因為所述空腔具有平滑的表面而沒有稜邊(如與通過例如鑽孔形成的空腔相反)，所以顆粒很少被粘在空腔中，並因此不大易於破裂。
空腔的幾何形狀取決於所需的分離外形，以及由此要獲得的顆粒長度分布。在一種構造中，其中提供有許多預成形空腔的表面是圓柱體的一部分，所述空腔具有平行於該表面的範圍為0. 5至3mm的最長尺寸。在這種情況下，空腔是圓柱形的，這個最長的尺寸對應於直徑。在一種優選的構造中，該直徑為I至3mm,更優選為I. 5至2. 5_。該直徑是確定所謂的截止值，即排除較大顆粒的值中的一個重要參數。在一種構造中，空腔沿著所述表面將會遵循預定路徑的方向逐漸變細。後一種構造特別適合用於防止顆粒堵塞在空腔內。能夠調節以優化空腔效率的其它變量包括空腔的深度和空腔彎曲邊緣的陡度。所述長度分離器有利地在以下條件下操作，其中施加於粒狀物質上的離心力相比於重力並不顯著。離心加速度可由《2r進行計算，其中《表示旋轉速率(以s—1為單位)，而r表示預定路徑的半徑，或在所述長度分離器的一個有利實施方式中(以m為單位)。這個加速度可以直接與重力加速度g(其值為9.81m/s2)進行比較。因此，對於以約30rpm旋轉的直徑為400mm的長度分離器，施加在圓柱體內的顆粒上的離心加速度為約0. 05m/s2,大大小於重力加速度。
在提供有空腔長度分離器的表面是圓柱形的構造中，圓柱體的直徑通常為IOcm至100cm。該直徑在某些實施方式中可以更大，例如，其中處理低密度顆粒的那些實施方式。然而，一般而言，該直徑在25至90cm，合適地為40至70cm的範圍選擇，以根據每小時處理的顆粒量(kg)獲得所需的生產率。圓柱體的長度可以根據所需生產量進行選擇。一般地，所述長度為IOcm至200cm，合適地為100至200cm並且優選為130至160cm。長度和直徑之間的典型關係為0.5 : I至5 : I ;在目前優選的構造中，為I : I至3 : I。在一個目前尤其優選的構造中，該直徑為約60cm並且分離器的長度為約150cm。對於其中可旋轉的圓柱形表面提供有空腔的構造，旋轉速率一般經過選擇以獲得充分的生產率。一般而言，旋轉速率連同所述直徑一起選擇以獲得低於l/2g，優選低於l/10g，更優選的低於l/100g的離心加速度。在某些構造中，基本上水平旋轉的圓柱體的直徑為10至200cm,並且旋轉速度可以在10至IOOrpm (轉/min),優選20至50rpm,並且最優選25至40rpm的範圍內選擇。當基本上水平定向的圓柱體旋轉時從空腔中排出的顆粒，可以通過任何合適的方式回收。在一個實施方式中，長度分離器包括作為收集器的位於圓柱體內的凹槽，所述凹槽能夠接收在預定脫落位置處，即在其中已經收納顆粒的空腔的某個高度處排出的顆粒。一般而言，所述凹槽在長度分離器的整個長度上延伸。將所述凹槽偏離圓柱體的軸定位可以特別適用於收集特定的長度分布；所述凹槽的位置和尺寸可以通過本領域技術人員容易地調節以調整所獲得的分布。在收集之後，所選擇的顆粒隨後可以被傳送至用於進一步處理的出口。在本發明的一個實施方式中，顆粒在它們已被接收在所述凹槽中之後在斜槽中傳輸。該斜槽連接至所述出口。斜槽可以稍微傾斜和/或振動以有助於所選顆粒朝向出口的移動。斜槽可以是所述凹槽的部分或可以單獨提供。在一些實施方式中，所述凹槽包括接收所選顆粒的上固定部和將所選顆粒朝向出口傳送的稍微傾斜下振動部。上固定部和下振動部的分離為設備的維修提供方便。用於傳輸所選顆粒的其他裝置可以包括螺旋輸送器。圖Ic顯示了可以用於本發明方法的一個實施方式的特定長度分離器的視圖。該長度分離器包括可旋轉圓柱體1，在內表面提供有空腔。圓柱體I通過電動機(未顯示)以恆速旋轉。在該圓柱體中，所述凹槽被定位。所述凹槽由用於接收所選顆粒的上部固定凹槽6和稍微傾斜的下部振動傳送帶7構成。所選擇的顆粒(稱為粒度內部分)在所述凹槽的下部振動傳送帶7上朝向出口 8傳送。從出口 8排出的顆粒由傳輸機9接收。由傳輸機9接收的顆粒傳送至儲存容器(未顯示)。在旋轉圓柱體中的剩餘顆粒(稱為超過粒度部分)被排出到傳輸機10並被傳送至儲存容器。所述凹槽的上部固體凹槽6使用軸承安裝在可旋轉軸11上。所述凹槽的下部振動傳送帶7通過提供有按鈕的盤的旋轉而在軸向上振動。所述凹槽的下部凹槽6通過用於保持振動傳送帶的板彈簧12活動地安裝在軸11上。超過粒度部分可以再循環以在長度分離器中進行進一步處理。該再循環步驟可以包括較長顆粒通過碾磨粉碎並返回以根據步驟b)進行重新處理。用於再循環的顆粒可以通過錐形球磨機或類似裝置進行碾磨。 作為本發明實施方式並且可通過本發明方法的實施方式獲得的顆粒一般具有比僅通過篩分等同起始顆粒材料獲得的顆粒更窄的顆粒長度分布。顆粒粒度分布，及其描述性統計學，根據如在以下「實施例2」中展示的「顆粒長度分布的確定」而確定。這樣的方法既適用於經包衣顆粒，也適用於未包衣顆粒。在從造粒至選擇顆粒的任何加工步驟期間，通過摩擦相關的磨損過程可能產生小的細料。然而，這並不會改變顆粒的整體形狀，當然也不是滾圓的一種形式。所選擇的顆粒可以用於製備藥物組合物。根據本發明的優選實施方式，該選擇步驟之後是在所選擇的顆粒上塗覆藥用包衣材料的步驟。除了活性藥物成分，所述顆粒還可以包含一種或多種藥用粘合劑或填料或其混合物。合適的粘合劑包括阿拉伯樹膠，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙二醇(PEG)，聚維酮，蔗糖，澱粉或任何這些物質的混合物。聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)是優選的粘合劑。這些粘合劑可以以總量為所述顆粒的重量的1%至10%，或2%至8%，或3%至7%，或4%至6%，或5%使用。合適的填料尤其包括微晶纖維。填料可以以總量為所述顆粒的重量的10 %至70 %，或20 %至60 %，或40 %至50 %，或50 %使用。粘合劑和填料以及可能的其他賦形劑，對於本領域技術人員都是熟知的，並且可以以常規方式進行選擇。顆粒可以在適用於所述工藝的任何包衣裝置中進行包衣。本領域技術人員容易知曉哪種裝置將適用於本發明的工藝，例如流化床系統，例如，Kugel塗布機。在一些實施方式中，包衣材料作為溶液塗覆於所選顆粒，並且在溶劑蒸發後提供所選顆粒的包衣。所述顆粒優選用溶解於用於聚合物的合適溶劑，優選地有機溶劑如丙酮中的該聚合物包衣。由於選擇用於包衣的顆粒不太可能進一步破碎成較短的顆粒，所以有可能使用其中對顆粒施加的力為相對較高的塗布機，以使包衣能夠在相對較短的時間間隔內發生。為了能夠確定必須塗覆至顆粒的聚合物的量，測定表面積，或基於對以相同方式生產和選擇的顆粒實施的前期測定結果知曉該表面積。任何類型的測量原則上都是合適的。然而，通常這種測量將基於所選顆粒的代表性和統計學相關樣品的圖像分析。該圖像分析將在以下進一步提及。基於單位表面積的聚合物的量和溶出速率分布之間的已知相關性，所需的聚合物的量可以從所確定的顆粒表面積進行預測。
所選擇的包衣聚合物尤其依賴於所需的釋放模式,例如,延遲或延時釋放。延長活性藥物釋放的釋放調節包衣劑包括乙基纖維素、加洛巴蠟、蟲膠或它們的混合物。腸溶或延時釋放包衣劑包括聚甲基丙烯酸酯，可以以Eudragit的形式,例如Eudragit L 100或Eudragit NE 40D商購獲得。當需要延時釋放模式時，乙基纖維素是最優選的包衣劑。根據G. Ragnarsson 和 M. 0. Johansson 在 1988 年出版的論文 「Drug Developmentand Industrial Pharmacy (藥物開發和工業製藥)」,14 (15-17), 2285-2297,已知較小的顆粒(即單位體積具有大表面積的顆粒)，對於給定的包衣厚度，將提供比較大的顆粒(單位體積具有小表面積的顆粒)更大的釋放速率，對相同的包衣厚度得到證實。換句話說，如果較小顆粒應具有與較大顆粒相同的釋放速率，則塗覆於較小顆粒的包衣應更厚以使釋放速率對於這些顆粒每一個的釋放速率可以是相同的。這強調了非常均勻的顆粒分布，尤其是其中顆粒為圓柱狀並且具有相同橫截面輪廓和尺寸的窄縱橫比分布的重要性。基於此論文以及 M. Eriksson, C. Nystrdrn 和 G. Alderborn 在 International Journal ofPharmaceutics (製藥國際雜誌)，63 (1990) 189-199中的論文提出的見解(將這兩篇論文通過引用併入本文中)，本領域技術人員將能夠確立，對於給定表面積需要多少包衣以獲得某一釋放速率。因此，如果這些顆粒的數量是已知的並且縱橫比分布也是已知的，則可以很容 易計算正確的厚度量。如果需要，常規實驗可以驗證所採用參數的正確性。在不太理想的情況下，找到合適的用於確立最佳包衣量的正確措施也是屬於本領域的開發人員的標準技能內的任務。本發明的本實施方式的包衣顆粒的顆粒粒度分布類似於通過本發明方法可獲得的未包衣顆粒的顆粒粒度分布，因為該包衣厚度對於顆粒長度沒有實質性影響，並且這些顆粒已經經過選擇以避免在包衣過程中發生顯著破碎。顆粒粒徑分布，或顆粒縱橫比分布，可以基於顯微鏡結合圖像分析獲得，例如如 Harry G. Brittain 在 1995 年編寫的題目為 「Physical Characterisation ofPharmaceutical Solids (藥物固體的物理表徵)」的書中第6章「粒度分布」中由Cynthia
S.Randall 描述的。在優選的實施方式中，適用於治療炎性腸病，活性藥物成分是5-氨基水楊酸(5-ASA)或其任何鹽或酯。5-ASA的鹽可以是酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽，但可以使用任何藥用的、無毒有機或無機酸。還已知5-氨基水楊酸的同義詞包括美沙拉嗪，5-氨基水楊酸，2-輕基-5-氨基苯甲酸；3_羧基-4-輕基苯胺；5_asa,美沙拉秦(mesalamine), rowasa和5-氨基-2-羥基苯甲酸，並且具有分子式C7H7NO3和分子量153. 14。其以Cas登記號89_57_6和 Einecs 201-919-1 登記。而且也可以使用與羧酸基形成的鹽。作為實例，可以提及鹼金屬鹽(K，Na)，或鹼土金屬鹽(Ca, Mg);然而,可以使用任何藥用的、無毒鹽。Na和Ca鹽是優選的。可用的酷包括，例如，直鏈或支鏈C1-C18燒基酷，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，月桂基，肉豆蘧基，鯨蠟基和硬脂基等；直鏈或支鏈C2-C18稀基酷，例如，乙稀基，稀丙基，十一碳稀基，油稀基，亞油醇基等；C3_C8環燒基酯，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基和環辛基等；芳基酯，例如，苯基，甲苯基，二甲苯基，萘基等；脂環族酯，例如，蓋基等；或芳烷基酯，例如苄基，苯乙基等。一般地，活性成分的選擇取決於所選的製劑類型，疾病模式，尤其是疾病的部位和類型，以及活性成分的所需釋放。5-ASA衍生物的物理狀態和溶解度特性在選擇用於該成分的合適載體組成時必須加以考慮。目前優選的活性藥物成分是游離酸，5-氨基水楊酸。有效的口服劑量取決於疾病的程度，並且對於成人來說，通常的量為每天四次0.5至I. Og,或替代地為每天一次2. 0至4. 0g。一般地,約20mg/kg體重的5-ASA或其鹽或酯(以5-ASA計算)將是推薦的初始日劑量，並根據所觀察到的治療結果進行調整。目前，優選的釋放模式是在到達小腸後連續釋放。這種釋放最初設計用於使藥物組合物，例如Pentasa1(，能夠有效對抗克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。然而，如果需要確保在小腸中的早期釋放(在克羅恩氏病的情況下)或直至到達結腸的延遲釋放(在潰瘍性結腸炎的情況下)，則所述釋放模式可以通過改變包衣的不同 參數而進行控制。本領域技術人員將能夠容易地確定如何可以實現這樣的釋放條件；然而，為了完整，本領域技術人員可以找到WO 81/02671的公開內容，找到實現特定釋放分布的某些益處，將其通過引用結合於本文中。在某些目前優選的方法中，所述顆粒包含5-ASA。因此，所述顆粒可以通過將5-ASA與粘合劑的溶液如聚乙烯吡咯烷酮(PVA，聚維酮)在水中(例如，21. 3%w/w)的溶液進行溼混合而製備。具體地，5-ASA和PVP的水溶液混合併加入到擠出機中。替代地，5-ASA和PVP的水溶液可以在擠出機中混合。在任一種情況下，由5-ASA和PVP構成的溼物質擠出通過篩網並允許落入用於乾燥溼顆粒的裝置中。水性溶劑優選是合適質量的水，但可以包含添加劑，如螯合劑，抗氧化劑，還原劑，緩衝劑和PH調節劑。包含5-ASA作為活性藥物成分的顆粒可以具體地如在例如，W097/23199，WO03/032952或WO 2004/093884中描述的製備，將它們通過引用結合於本文中。在一個特定實施方式中，所述顆粒在包衣之前僅包含5-ASA和粘合劑，如在WO 2004/093884中描述的。在某些方面，本發明方法用於製備可用來治療潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的延時釋放片劑、囊劑或膠囊。在一個實施方式中，包衣材料是纖維素衍生物，如乙基纖維素。在一些片劑實施方式中，賦形劑包括片劑載體，如微晶纖維素，潤滑劑，如硬脂酸鎂以及任選的其它賦形劑如滑石。在以下公開內容中，包括實施例，我們將證實作為本發明的實施方式和包含本發明的有利顆粒的藥物製劑，相比於具有不落入本發明權利要求範圍內的顆粒的那些藥物制齊U，具有改進的性質。對比例A :用於包含5-ASA的片劑的顆粒的生產(水基造粒工藝)用於5-ASA片劑的製造過程能夠分成多個步驟製備造粒液體；將5-ASA與水和PVP混合；擠出；流化床乾燥；研磨，篩分；包衣；再次篩分，吹洗，與賦形劑幹混，以及壓製成片劑。第I步用於一個批次的造粒液體，將118. 4kg水裝入Milller轉鼓中。該混合器放置到位並啟動。緩慢地將32kg PVP噴灑在所述水上並允許該混合器運行固定的時間直至所有的PVP溶解。第2和3步將640kg 5-ASA置于振動Prodima料鬥中並通過使用傳送帶將該5-ASA向上傳送到重量帶式進料器中，將5-ASA計量進入連續生產線。在該生產線的第一部分中，5-ASA和PVP的水溶液混合成溼物質，然後被傳送到擠出機中。在將5-ASA和PVP/水的溼物質擠出通過0. 9mm的篩網之後，顆粒直接落入流化床乾燥器中。第4步流化床乾燥器分成兩個主要部分。在第一部分中，顆粒在表面上乾燥以防止它們粘連至一起。在流化床的這個部分中，發生顆粒的隨機混合。在一定停留時間之後，顆粒移動到該乾燥器的第二部分，在這裡發生實際乾燥。在乾燥器的第二部分中，顆粒通過使用乾燥氣流引導通過乾燥器。當顆粒是幹的時，允許它們落入放置在流化床下方的轉鼓中。流化床以使在流化床中的停留時間為約272小時的方式進行構建。第5步容納有乾燥顆粒的轉鼓顛倒放置在研磨機頂部，並將顆粒使用篩網溫和地研磨。在通過研磨機之後，允許顆粒落入轉鼓中。
第6步顆粒採用篩網尺寸為0.8mm的Mogensen振動篩進行篩分。拋棄通過該篩網的顆粒。第7步在Kugel塗布機(作為流化床系統)中，用由溶解在丙酮中的乙基纖維素構成的包衣液體對200kg經過篩分的顆粒進行包衣。為了能夠確定在顆粒上塗覆必要的聚合物以獲得所需溶出速率分布的恰當用量，在包衣工藝之前測定顆粒的表面積。在顆粒上塗覆所必需的聚合物的量的預測，已經基於單位表面的聚合物量和顆粒的溶出速率之間存在相關性的事實被開發。一旦對於給定的造粒粒度分布的表面積特性是已知的，則計算的聚合物量可以重複地用於相當的顆粒批次。在完成包衣工藝之後，將經過包衣的顆粒加載到轉鼓中以進一步處理。第8步在包衣工藝之後，經包衣的顆粒在Prodima旋轉篩中篩分。拋棄大團塊。第9步在篩分之後，該批經包衣的顆粒被分到兩個轉鼓中以用壓縮空氣或氮氣吹洗。顆粒吹洗6至14h，儘管較短的時間如30min，在實踐中也被認為是合理的。這個吹洗過程是減少經包衣的顆粒中的殘餘溶劑(丙酮)的量所需的。第10步稱出178. 56kg經包衣的Pentasa顆粒,並連同69. 34kg微晶纖維素一起加載到Prodima摻混機中。在混合210s之後,停止該摻混機。向混合物中加入0. 335kg硬脂酸鎂和3. 02kg滑石並將這些組分混合90s。該混合物獲得約335，000個藥片。在混合之後，將所述混合物排放到準備進行壓片的Muller轉鼓中。第11步經包衣的顆粒和賦形劑的最終混合物在旋轉製片機上壓片。每個藥片的重量750mg。藥片的除塵作為與壓片機一起的在線工藝實施。在除塵之後，將藥片裝入到各自容納約30，000個藥片的散裝容器中。對比例B :用於囊劑的5-ASA顆粒的製備用於生產延時釋放顆粒的180，000個囊劑的批料如以下概述提供，使用表I中所
示的量。表I.用於囊劑的5-ASA顆粒的成分
權利要求
1.一種包含顆粒的藥物製劑，所述顆粒的每一個具有活性藥物成分並且所述顆粒的每一個具有預定軸和相同的預定橫截面輪廓，其中這些顆粒的數量的至少80%具有小於2. 2的縱橫比。
2.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中這些顆粒的數量的至少80%具有大於0. 7的縱橫比。
3.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中所述顆粒具有高於I.I且低於I. 7的中值縱橫比。
4.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中這些顆粒的縱橫比的跨度小於0.9。
5.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中最小橫截面尺寸為0.25mm至2. 5_。
6.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中至少大量的所述顆粒被提供有包衣。
7.根據權利要求6所述的藥物製劑，其中所述包衣控制所述活性藥物成分的釋放。
8.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中所述活性藥物成分包括抗炎成分。
9.根據任一前述權利要求所述的藥物製劑，其中所述活性藥物成分是5-氨基水楊酸。
10.一種生產藥物製劑的方法，所述方法包括以下步驟生產具有預定橫截面輪廓和預定軸的顆粒；將所述顆粒根據其縱橫比分選為至少一個部分；和選擇在一個給定部分或多個給定部分中的那些顆粒用於進一步加工，其中分選所述顆粒的步驟經由使所述顆粒通過長度分離器實現。
11.根據權利要求10所述的方法，其中在所述顆粒經過所述分選步驟之前，所述顆粒保持沒有由於滾圓工藝導致的特性。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述長度分離器包括其上形成有空腔的表面，所述表面被布置成遵循預定路徑以使所述表面上的在給定空腔的尺寸和所述顆粒的長度之間具有預定關係的顆粒將掉落並分級為給定部分。
13.根據權利要求11或12所述的方法，其中所述顆粒通過以下步驟製備使均質的溼物質通過擠出篩網，所述擠出篩網具有其上形成的預定尺寸的篩孔；以及將所述擠出的物質粉碎以形成顆粒。
14.根據權利要求10至13中任一項所述的方法，其中所述表面是圓柱體，所述預定路徑繞著所述圓柱體的軸旋轉，並且用於收集要分級為給定部分的顆粒的容器偏離所述圓柱體的軸進行定位。
15.根據權利要求10至14中任一項所述的方法，其中所述表面的空腔各自適用於接收預定尺寸的單個顆粒。
16.根據權利要求10至15中任一項所述的方法，其中所選擇的顆粒具有根據權利要求I至6中任一項所述的顆粒的性質。
17.根據權利要求10至16中任一項所述的方法，其中所選擇的顆粒進一步利用適於治療炎性腸病的藥用包衣進行包衣。
18.根據權利要求10至16中任一項所述的方法，其中沒有被選擇用於進一步加工的顆粒進一步進行再次粉碎，並且隨後根據它們的縱橫比進一步進行再次分選。
19.根據權利要求18所述的方法，其中沒有被選擇用於進一步加工的所述顆粒在與較早的分選步驟中分選所述顆粒的相同過程中進一步進行再次分選。
20.一種長度分離器在用於生產藥物製劑的方法中的用途，其中所述用途是在選擇顆粒的期間，所述顆粒的每一個具有預定軸和相同的預定橫截面輪廓並且至少大量的所述顆粒具有活性藥物成分。
21.根據權利要求20所述的用途，其中用於生產藥物製劑的所述方法包括向所選擇的顆粒施加包衣以使所述活性藥物成分在使用中以預定速率釋放。
22.根據權利要求20或21所述的用途，其中所述長度分離器包括其上形成有大量同等預定形的空腔的表面，每一個空腔適用於接收單個顆粒，所述表面被布置成遵循預定路徑，以使最初保持在空腔中的顆粒在沿所述預定路徑的一個位置處從所述空腔掉落出來，其中所述位置取決於各個顆粒的長度。
全文摘要
公開了改進的顆粒藥物製劑，以及製備用於這樣的製劑的顆粒的改進方法和設備。這樣的方法尤其可用於製備固體口服劑量藥物製劑的顆粒，並且特別適於生產用於治療炎性腸病的包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的顆粒。所述顆粒表現出更尖銳的峰值長度分布，和由此的縱橫比分布，並因此在進一步加工之後具有更尖銳的溶出曲線。
文檔編號A61K9/16GK102791257SQ201080063456
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月15日 優先權日2009年12月18日
發明者克裡斯·卡斯珀·拉森, 卡斯滕·赫格-莫勒, 圖厄·漢森, 布裡吉特·尼森, 約爾延·維滕多爾夫, 肯內特·曼比·彼澤森, 赫勒·波爾辛 申請人:輝凌公司