作為gaba的製作方法

2023-08-13 14:53:41

專利名稱：作為gaba的製作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物，更具體地說，涉及與GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點高度選擇性地結合併對其具有親和性的這類化合物。本發明還涉及包含治療化合物的藥物組合物以及這類化合物在治療某些中樞神經系統(CNS)疾病中的應用。
相關現有技術的描述GABAA受體總體上表示了一類受體，大多數抑制性神經遞質、γ-氨基丁酸或GABA通過這類受體起作用。普遍地，但不是同樣都分布於哺乳動物大腦的GABA通過稱為GABAA受體的蛋白介導其多種作用，GABAA受體引起氯化物電導率和膜極化的改變。
許多GABAA受體亞基的cDNA已被表徵。至今已鑑別出至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2ρ亞基。普遍公認，天然GABAA受體典型地由2α、2β和1γ亞基組成(Pritchett Seeburg Science 1989；2451389-1392和Knight等，Recept.Channels 199861-18)。證據，如信息分布、基因組定位和生化研究結果暗示大多數天然存在的受體結合是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等人，Neuroch.Res.1995；20(5)631-636)。
苯並二氮雜環庚三烯類通過與GABAA受體相關的苯並二氮雜環庚三烯結合位點作用來發揮其藥理作用。除苯並二氮雜環庚三烯位點外，GABAA受體還包含與數種其他類型的藥物相互作用的位點。這些位點包括類固醇結合位點、木防己苦毒素結合位點和巴比妥酸鹽結合位點。GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點是該受體複合體上的獨特位點，該位點不與和GABA或者與該受體結合的其他類型的藥物相互作用的位點重疊(參見，如Cooper等人，The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6th ed.，1991，pp.145-148，Oxford University Press，New York)。早期的電生理學研究表明，苯並二氮雜環庚三烯類的主要作用是增強GABA能抑制。與苯並二氮雜環庚三烯位點選擇性地結合併促進GABA打開GABAA受體通道的能力的化合物是GABA受體激動劑。與該位點相互作用但負面調節GABA作用的其他化合物被稱為反向激動劑。第三類化合物與苯並二氮雜環庚三烯位點選擇性地結合併且對GABA活性基本沒有或根本沒有影響，但可阻斷作用於該位點的GABAA受體激動劑或反向激動劑的作用。這些化合物被稱為拮抗劑。
早先認識到了作用於苯並二氮雜環庚三烯位點的藥物的重要變構調節作用，在不同受體亞基的活性分布是重要的藥理學發現。作用於苯並二氮雜環庚三烯位點的激動劑已知表現出抗焦慮、鎮靜和催眠作用，但作為反向激動劑作用於該位點的化合物表現出致焦慮(anxiogenic)、認知增強和驚厥(proconvulsant)作用。雖然苯並二氮雜環庚三烯具有作為抗焦慮劑藥物使用的長久歷史，這些化合物常表現出多種不希望的副作用。這些包括認知損害、鎮靜、共濟失調、增強乙醇的作用以及耐藥和藥物依賴趨勢。
GABAA選擇性配體還可用於增強某些其他CNS活性化合物的作用。例如，有證據表明，與單獨使用時相比，當與GABAA選擇性配體聯合使用時，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)可顯示出較強的抗抑鬱活性。
發明概述本發明提供了雜環化合物，例如5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省(5，6-Dihydro-4H-1，3a，6-triaza-as-indecenes)和相關化合物，它們與GABAA受體，包括人的GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點高度選擇性地結合併對其具有親和性。
因此，本發明提供了新的式A化合物(如下所示)和包含式A化合物的藥物組合物。
本發明還包括使用有效量的本發明化合物治療某些CNS疾病患者的方法。患者可以是人或其他哺乳動物。本發明包括使用有效量的本發明化合物治療患某些CNS疾病的人、馴養的、陪伴性動物(寵物)或家畜。
另一方面，本發明提供增強其他CNS活性化合物的作用的方法。該方法包括使用有效量的本發明化合物與另一種CNS活性化合物。
此外，本發明涉及本發明化合物作為定位組織部分中GABAA受體的探針的應用。
因此，本發明在廣義上涉及式A化合物或其可藥用鹽， 式A其中b-環是5-9元環；E表示(CR1R2)k、-CR1＝CR2-、-O-(CR1R2)k-、-(CR1R2)k-O-、-N＝CR1-、-CR1＝N-、-NR′-(CR1R2)k-或-(CR1R2)k-NR′-，其中R1和R2獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；k是0、1、2或3；R′表示氫、C1-C6烷基、C2-C7鏈烷醯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或一-或二C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基C1-C6烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)
烷基氨基；G是氧或NH；J表示(CR5R6)d，其中d是0或1；並且R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地是氫或R100，其中每個R100獨立地選自滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SR10、-SO(R10)、-SO2(R10)、具有1-3個環的芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環，並且至少一個所述的環中具有1-約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中各個芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；各個R10獨立地是具有至多8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烷基，其包含0、1或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；基團 是A環並且表示包含至少一個氮、氧或硫原子的可任意被取代的飽和的、部分飽和的或芳族的雜環，其中A環可任選地被至多3個獨立地選自R100的基團取代；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；X是氫、羥基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；T是氫、滷素、羥基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；Q是飽和的碳環或雜環、部分不飽和的碳環或雜環、芳基或雜芳基，其中各個基團具有1-3個環，其中每個環包含3-8個環原子，並且其中各個雜環和雜芳基包含至少一個具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的環；並且其中各個碳環、雜環、芳基或雜芳基可任意地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；W是一個鍵、氧、NH、硫、-CH＝CH-、-C≡C2-或CR7R8，其中R7和R8相同或不同並且表示氫、C1-C6烷基、滷代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，或者CR7R8表示C3-C7環烷基；Z是氫、羥基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、CO(C1-C6)烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C6)烷基、C3-C7環烷基(C1-C4)烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基或NR11COR12，其中R11和R12相同或不同並且表示氫或C1-C6烷基，或者NCOR11R12表示雜環烷酮(heterocycloalkanone)環，或者Z是飽和的碳環或雜環基、部分不飽和的碳環或雜環基、芳基或者雜芳基，其中各個基團具有1-3個環，其中各個飽和的環包含3-8個環原子並且各個芳香的或部分不飽和的環包含5-8個環原子，並且其中各個雜環和雜芳基包含至少一個具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的環；並且其中各個碳環、雜環、芳基和雜芳基可任意地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基； 獨立地表示飽和的碳鏈，該碳鏈可任意地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代滷素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7環烷基；m是0、1、2或3；並且n是0、1、2或3。
本發明還提供了化合物的中間體和用於製備式A化合物的方法。發明詳述優選的式A化合物包括那些其中G是帶有C1-C6烷基，優選氫的氮原子的化合物。
其他優選的式A化合物是那些化合物，其中基團 (下文中的「Ar」)表示苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、吡唑基、異惡唑基、吡嗪基、三唑基(C1-C6)烷基、噠嗪基、2-氧代-3-氫吡啶基、惡唑基、惡二唑基、苯並咪唑-5-基，它們各自可任意地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6滷代烷氧基、1，3-二氧雜環戊烷基、乙基-甲磺醯基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧雜環庚三烯基、1，4-二惡烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6鏈烷醯基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被滷代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。
更優選的Ar基團包括苯基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-3-氫吡啶基、異惡唑基和惡唑基，它們各自可任選地被1或2個獨立地選自下列的基團取代滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6滷代烷氧基、1，3-二氧雜環戊烷基、乙基-甲磺醯基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧雜環庚三烯基、1，4-二惡烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6鏈烷醯基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被滷代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。
特別優選的Ar基團包括苯基、吡啶基、嘧啶基和2-氧代-3-氫吡啶基，它們各自可任選地被1或2個獨立地選自下列的基團取代滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6滷代烷氧基、1，3-二氧雜環戊烷基、乙基-甲磺醯基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧雜環庚三烯基、1，4-二惡烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6鏈烷醯基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被滷代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。
Ar芳基和雜芳基上的高度優選的取代基包括滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基和C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基。
除式A化合物外，本發明還提供式I化合物及其可藥用鹽， 式I其中J如式I中所定義；E如式I中所定義並優選表示-(CR1R2)k-，其中R1和R2在各自情況下獨立地選自氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、滷代烷基、一或二氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基和k是0、1、2或3；基團 是下式的基團 表示包含至少一個氮、氧或硫原子的飽和的、不飽和的或芳香雜環，其中 和 鍵可以是單鍵、雙鍵或芳香鍵，U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；並且所述飽和的、不飽和的或芳香雜環選自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基(pyridizinyl)、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、對稱的和不對稱的三唑基、吡咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三唑酮、4，5-二-氫咪唑基和1，4，5，6-四氫嘧啶基，它們各自可任意地在任何可取代的氮上被RA取代並且可任意地在任何可取代的碳上被R3和R4取代，其中RA選自(C1-C6)烷基、C1-C6滷代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；R5和R6獨立地選自氫、芳基、雜芳基、滷素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基1、氨基、-COOH、-O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)CO(C1-6烷基1)、N(C1-6烷基1)CO2(C1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)SO2(C1-6烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、-CONH(C1-6烷基1)、-CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6烷基1)和-SO0-2(C1-6烷基1)，其中C1-6烷基1在各自情況下獨立地進行選擇並且是直鏈、支鏈或環狀的，
可包含一個或兩個雙鍵或三鍵，並且是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳環或雜環基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C14烷基)(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)；R3和R4在各自情況下獨立地進行選擇並且與R5和R6的定義相同；X選自氫、羥基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；Q是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、惡唑基、異惡唑基、對稱的或不對稱的惡二唑基、對稱的或不對稱的噻二唑基、對稱的或不對稱的三唑基、吡唑基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基或三氮唑並吡嗪基；它們各自可以是未取代的或者被至多3個獨立地選自i)和ii)的取代基取代，其中i)表示羥基、氰基、滷素、硝基、氨基、一或二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；ii)表示直鏈或支鏈的C1-6烷基，該烷基可任選地包含雜原子並且可任選地被一個或多個碳環或雜環基取代；W是氫、氧、氮、硫或CR7R8，其中R7和R8相同或不同並且表示氫、直鏈或支鏈的C1-6烷基，或者R7和R8可以一起表示具有3-7個碳原子的環；Z是氫、羥基、直鏈或支鏈的C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-3烷氧基)、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、碳環或雜環基，或者是NR9COR10，其中R9和R10相同或不同並且表示氫或直鏈或支鏈的C1-6烷基，或者R9和R10可相連形成C3-7環烷基環，或者Z是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、對稱的或不對稱的噻二唑基、對稱的或不對稱的三唑基、對稱的或不對稱的惡二唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三氮唑酮、4，5-二氫咪唑基或1，4，5，6-四氫嘧啶基； 和 表示碳鏈，該碳鏈可任選地被下列基團取代氫、滷素、氰基、硝基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈的C1-6烷基或C3-7環烷基，並且m是0、1、2或3；且n是0、1、2或3。
在式I的優選實施方案中，R5和R6獨立地選自氫、芳基(其中芳基如上式A中所定義)、雜芳基(其中雜芳基如上式A中所定義)、滷素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基1、氨基、-COOH、-O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)CO(C1-6烷基1)、N(C1-6烷基1)CO2(C1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)SO2(C1-6烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、-CONH(C1-6烷基1)、-CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6烷基1)和-SO0-2(C1-6烷基1)，其中C1-6烷基1在各自情況下獨立地進行選擇並且是直鏈、支鏈或環狀的，可包含一或兩個雙鍵或三鍵，並且是未取代的或被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳環或雜環基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)；R3和R4在各自情況下獨立地進行選擇並且與R5和R6定義相同。R3、R4、R5和R6優選獨立地是氫、滷素、羥基、硝基、氰基、(C1-6烷基1、氨基、-COOH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)CO2(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)SO2(C1-6烷基)、-SO2NHCO(C1-6烷基)、-CONHSO2(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-SO0-2(C1-6烷基)，其中各個C1-6烷基獨立地是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳環或雜環基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)。
R3、R4、R5和R6更優選獨立地是氫、滷素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基或滷代(C1-C6)烷基。
在一個實施方案中，W是一個鍵，m是0且Z是氫，即 表示氫。或者，可以被看作是這樣一種化合物，其中W是氫，m是0並且Z不存在。因此，在該實施方案中，Q如上所定義是可任選地取代的並且還可任選地帶有如上定義的取代的碳鏈。
更優選的Ar基團包括苯基、2-吡啶基、2吡嗪基和3-或4-吡唑基，它們各自可任選地被下列基團一-或二-取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。尤其優選的是未取代的或被C1-C4烷基單取代的Ar基團，優選甲基或乙基。特定Ar優選的Ar基團包括2位(連接點的鄰位)被C1-C4烷基，優選甲基或乙基取代的苯基；以及1位被C1-C6烷基，優選甲基、乙基或取代的4-吡唑基。
還提供式II化合物及其可藥用鹽， 式II其中變項E、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和z如式I中所定義。
式II化合物包括那些化合物，其中J是CR5R6；E是-(CR1CR2)k-，其中-R1和R2是氫；k是1或2；R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(下文中的式IIa化合物)。
式II的其它化合物是那些化合物，其中J是CR5R6、E是-CR1CR2-並且R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫並且k是1(式IIb化合物)。
特別優選的式II化合物是式IIc化合物 式IIc式IIc(如上的)中，在引達省環(indacene ring)結構的4位形成甲基指示(S)立體化學。
其它特別優選的式II化合物是式IId化合物， 式IId式IId(如上的)中，在引達省環結構的4位形成甲基指示(R)立體化學。
優選的式IIc和IId化合物是那些化合物，其中 表示可任選被RP取代的苯基，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，本發明包括式III的化合物及其可藥用鹽， 式III其中變項E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。
吡啶環2位上的變項R3的定義獨立於3位上R3的定義。
式III的特別化合物是那些，其中E是-(CR1CR2)k-；k是2並且R1和R2是氫(式IIIa的化合物)。式III的其它化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-；k是2；R1和R2是氫；R3、R4、R5和R6在各自情況下獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式IIIb化合物)。作為式III化合物，還特別包括式IIIc和式IIId的化合物 式IIIc 式IIId其中各個R3獨立地是氫或甲基。
優選的式IIIc和IIId化合物是那些化合物，其中 (「Ar」)表示可任選地被RP取代的苯基或吡啶基，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。式IIIc和IIId中的Ar優選表示苯基或2-或3-吡啶基，它們各自可任選地被C1-C6烷基取代，或者更優選是未取代的或被甲基或乙基取代的。
本發明還包括式IV化合物及其可藥用鹽， 式IV其中變項E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。式IV的特別化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2並且R1和R2是氫(式IVa化合物)。式IV的其它化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1和R2是氫；R3、R4、R5和R6在各自情況下獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式IVb化合物)。式IV化合物特別包括那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2並且R1、R2、R3、R4、R5和R6都是氫(式IVc化合物)。優選的式IV和IVa-IVc的化合物是那些化合物，其中 (「Ar」)表示可任選地被RP取代的苯基、2-吡嗪基或2-吡啶基，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。式IV中的Ar優選是苯基、2-吡啶基或2-吡嗪基，它們各自可任選地被C1-C6烷基取代，或者更優選是未取代的或者被甲基或乙基取代。式IV中其它優選的Ar基團是在1位被C1-C4烷基，優選甲基或乙基取代的3-吡唑基和4-吡唑基。
在另一個實施方案中，本發明包括式V化合物及其可藥用鹽， 式V其中變項E、R1、R2、RA、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z與式I中相同。在一個更優選的實施方案中，本發明包括式V化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2並且R1和R2是氫(式Va化合物)。式V的其它化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1和R2是氫；RA是C1-6烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式Vb化合物)。在另一個更優選的實施方案中，本發明包括式V化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫；並且RA是甲基、乙基或吡啶基。
在另一個實施方案中，本發明包括式VI化合物及其可藥用鹽， 式VI其中變項E、R1、R2、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。式VI的特別化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2並且R1和R2都是氫(式VIa化合物)。式VI的其它化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；並且R1和R2都是氫；R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式VIb化合物)。在一個特別的實施方案中，本發明包括式VI化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；並且R1、R2、R5、R6、X和T都是氫；且R4是甲基(式VIc化合物)。
在另一個實施方案中，本發明提供式VII化合物及其可藥用鹽， 式VII其中變項E、R1、R2、RA、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。作為式VII化合物包括那些化合物，其中k是2並且R1和R2是氫(式VIIa化合物)。本發明更優選地包括式VII化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1和R2是氫；RA是甲基、乙基或吡啶基；R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式VIIb化合物)。本發明還特別包括式VII化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1、R2、R4、R5、R6、X和T都是氫；並且RA是甲基(式VIIc化合物)。
本發明化合物還包括式VIII化合物及其可藥用鹽， 式VIII其中變項E、R1、R、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。這類式VIII化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2並且R1和R2都是氫(式VIIIa化合物)。在另一個實施方案中，本發明提供式VIII化合物，其中k是2；R1和R2都是氫；R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；並且X和T都是氫(式VIIIb化合物)。本發明更優選地提供化合物式VIII，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1、R2、R5、R6、X和T都是氫；且R4是甲基(式VIIIc化合物)。
對於各個式IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VIIa、VIIb、VIIc、XIIIa、VIIIb和VIIIc，變項n、m、Q、W和Z如式I所定義。
本發明的另一個實施方案包括式IX、式X、式XI和式XII化合物(如下所示)及其可藥用鹽，其中變項R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定義。 式IX 式X 式XI 式XII
在通式I的定義之外的本發明提供的其它化合物是下式化合物， 其中Y是氮並且所有其它變項如式I所定義。
本發明還提供式B-1化合物， 其中「B-環」是包含至多4個選自氮、NRA、S和氧的雜原子的5-9元環。該B-環是飽和的、不飽和的或芳香的。所有其它變項如式I所定義。
優選的化合物B-1是那些化合物，其中b-環具有下式 其中R5a是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基或者苯基，該苯基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基。
其它優選的B-1化合物是那些化合物，其中b-環具有下式 其中R5和R6具有上面式A或式I中給出的定義；M是NR′或氧；並且R5a和R5b獨立地是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基C1-C6烷基，其中各個苯基和吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-或二C1-C6烷基氨基；並且R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基。
該組的更優選的化合物是那些化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是NR′，其中R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基C1-C6烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；並且R5a和R5b是氫。
該組的其它更優選的化合物是那些化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代C1-C6烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基或嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
該組的更優選的化合物是那些化合物，其中R′是氫、C1-C6烷基或被苯基或吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被下列基團取代滷素、羥基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
該組的特別優選的化合物是那些化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是氧；並且R5a和R5b是氫。
式B-1還包括式XIII和XIV。 式XIII其中X、T、Q、n、W、m和Z是如式A或式I中所定義；D是氮或CR3，其中R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基C1-C6烷基、芳基、雜芳基、羥基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、
氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基或被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基；並且R5a是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基或者可任選地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基取代的苯基。
在特別的式XIII中，D是CR3(下文的式XIII-a)。優選的化合物XIII-a包括那些化合物，其中各個R3是氫，R5a和T是氫，X是氫或C1-C6烷基，優選氫或甲基，並且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基。式XIII-a中特別優選的R3a基團是羥基，更優選是C1-C3烷氧基。
在另一類特別的式XIII中，D是氮(下文的式XIII-b)。優選的化合物XIII-b包括那些化合物，其中R3是氫，R5a和T是氫，X是氫或C1-C6烷基，優選氫或甲基，並且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基。
優選的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中 (「Ar」)表示苯基、吡唑基或吡啶基，它們各自可任選地被RP取代，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。Ar更優選是3-吡唑基或4-吡唑基或者2-吡啶基或3-吡啶基，它們各自優選地被C1-C6烷基，優選甲基或乙基取代，或者更優選是未取代的。特別優選的Ar基團是3-吡唑基和2-吡啶基。
優選的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氫。
其它優選的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氫；X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代C1-C6烷基、氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
其它優選的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氫；R3是氫並且R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
其它優選的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氫；並且R3a是氫、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C6烷氧基。
如上所示，式B-1包括式XIV。 式XIV其中X、T、Q、n、W、m和Z如式A或式I中所定義；M是NR′或氧；D是氮或CR3，其中R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、羥基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、硝基C1-C6烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基；R5a和R5b獨立地是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各個苯基和吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；並且R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基C1-C6烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基。
在特別的式XIV化合物中，D是CR3(下文的式XIV-a)。
在另一類特別的式XIV化合物中，D是氮(下文的式XIV-b)。
該組的優選化合物是那些化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是NR′，其中R′是氫、C1-C6烷基、C2-C7鏈烷醯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；並且R5a和R5b是氫。
其它優選的該組式XIV-a和XIV-b化合物是那些化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代C1-C6烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
該組的其它優選化合物是那些化合物，其中各個R3是氫並且R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
該組的其它優選化合物是那些化合物，其中R3a是氫、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C6烷氧基。
該組的其它優選化合物是那些化合物，其中R5a和R5b是氫、C1-C6烷基或被苯基或吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被滷素、羥基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
該組的其它優選的化合物是那些化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是氧；並且R5b和R6b是氫。
該組的其它優選化合物是那些化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代C1-C6烷基、氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
該組的其它優選的化合物是那些化合物，其中R3是氫並且R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
該組的其它優選化合物是那些化合物，其中R3a是氫、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C6烷氧基。
優選的XIV-a化合物(D是CR3)包括那些化合物，其中M是NR′，其中R′是氫、C1-C6烷基，優選C1-C3烷基，各個R3是氫，R5a、R5b和T是氫，X是氫或C1-C6烷基，優選氫或甲基，R5和R6獨立地是氫或C1-C2烷基，更優選氫或甲基，並且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基。式XIV-a中優選的R3a基團是羥基和C1-C3烷氧基。特別優選的R′基團是其它優選的XIV-b化合物(D是氮)包括那些化合物，其中M是NR′，其中R′是氫或乙醯基，R3是氫，R5a、R5b和T是氫，X是氫或C1-C6烷基，優選氫或甲基，並且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基。
優選的式XIV-a和XIV-b化合物是那些化合物，其中 (「Ar」)表示苯基、吡唑基或吡啶基，它們各自可任選地被RP取代，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。
Ar更優選是3-吡唑基或4-吡唑基或者2-吡啶基或3-吡啶基，它們各自優選被C1-C6烷基，優選甲基或乙基取代，或者更優選是未取代的。
特別優選的Ar基團是3-吡唑基和2吡啶基。
本發明還提供了用於合成本發明化合物的中間體。因此，本發明包括下式XV的化合物， 式XV其中A-環、Y、V、E、R5、R6、X和T具有式A中所示定義；並且RB是形成酯的基團，如C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基等。
優選的RB是氫、甲基、乙基和苄基。
特別的式XV化合物包括那些，其中U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；並且Y是碳或CH；優選的化合物式XV是那些化合物，其中A-環表示 或
式XV化合物上的優選的RA、R3和和R4是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
優選的XV化合物包括式XVI和XVII的那些化合物。 式XVI其中R4選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。 式XVII其中RA選自氫、甲基、乙基和苯基；和 式XVIII其中R3是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。本發明包括式I-1、I-2、I-3、I-4和I-5的化合物。 式I-1其中A是氧或硫；E、R5、R6和T具有式I和式A中所示的定義；並且RB是形成酯的基團，如C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基等。優選的RB基團是氫、甲基、乙基和苄基。 式I-2其中B是-SCH3或-NH(CH2)CH(OCH3)2；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。 式I-3其中E、R5、R6和T具有式I和式A中所示定義；並且R3和R4獨立地具有與R5和R6相同的定義；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。 式I-4其中E、X、R5、R6和T具有式I和式A中所示定義；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。 式I-5其中E、R5、R6和T具有式I和式A中所示含義；並且R3的定義與R5和R6相同；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基；RC在各種情況下獨立地選自叔丁氧羰基、苯基、苯磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和乙基氨基甲醯基。
下面「化合物的製備」部分中給出的各合成方案包括將酯化合物轉化為醯胺的反應。例如，參見反應方案1的步驟11。因此，本發明包括式XX的酯中間體。 式XX其中E和J具有式A和式I中所示含義；R1和R2在各種情況下獨立地選自氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基和一或二烷基氨基、一或二烷基氨基烷基、烷氧基並且k是0、1、2或3；基團 稱為「A-環」的基團，表示包含至少一個氮、氧或硫原子的可任意取代的飽和的、不飽和的或芳香雜環，其中 鍵是單鍵、雙鍵或芳香鍵；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；R5和R6可一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、烷基1、氨基、-COOH、-O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基1)、-SO2N(烷基1)(烷基1)、-N(烷基)CO(烷基)、N(烷基)CO2(烷基1)、-NHSO2(烷基1)、-N(烷基)SO2(烷基1)、-SO2NHCO(烷基1)、-CONHSO2(烷基1)、-CONH(烷基1)、-CON(烷基)(烷基1)、-CO2(烷基1)、-CO(烷基1)、-SO0-2(烷基1)、任意取代的碳環芳基和任意取代的雜芳基，所述芳基具有1-3個3-8元環並具有1-3個雜原子；其中烷基1在各種情況下獨立地進行選擇並且是直鏈、支鏈或環狀的，可包含一或兩個三鍵或雙鍵，並且是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)CO(烷基)、N(烷基)CO2(烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(烷基)SO2(烷基)、-SO2NHCO(烷基)、-CONHSO2(烷基)、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)-SO0-2(烷基)；X選自氫、羥基、氨基、烷基和烷氧基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、烷基和烷氧基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。
優選的式XX化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-、-CR1＝CR2-、-N＝CR1-或-NR′-(CR1R2)k-。特別優選的是-(CR1R2)k-、-N＝CR1-和-NR′-(CR1R2)k-。
其他優選的式XX化合物是那些化合物，其中J是-(CR5R6)d-，其中d是1。
其他優選的式XX化合物是那些化合物，其中E是-N＝CR1-並且d是0，或者是-NR′-(CR1R2)k-，其中d是0並且k是1。
優選的式XX化合物包括那些化合物，其中E和J具有式A和I中給出的定義；R1和R2在各種情況下獨立地選自氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、滷代烷基、一或二氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，並且k是0、1、2或3；基團 或者「A-環」是下式的基團 它是包含至少一個氮、氧或硫原子的飽和的、不飽和的或芳香雜環，其中 和 鍵可以是單鍵、雙鍵或芳香鍵，U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；並且所述飽和的、不飽和的或芳香雜環選自噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、對稱的和不對稱的三唑基、吡咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三氮唑酮、4，5-二氫咪唑基和1，4，5，6-四氫嘧啶基，它們各自在可取代的氮上可任意地被RA取代並且在可取代的碳上可任意地被R3和R4取代，其中RA選自氫、C1-6烷基1、可任意取代的碳環芳基和可任意取代的雜芳基，所述芳基具有1-3個3-8元環並且具有1-3個雜原子；R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基1、氨基、-COOH、-O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)CO(C1-6烷基1)、N(C1-6烷基1)CO2(1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基1)SO2(C1-6烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、-CONH(C1-6烷基1)、-CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6烷基1)和-SO0-2(C1-6烷基1)，其中C1-6烷基1在各種情況下獨立地進行選擇並且是直鏈、支鏈或環狀的，可包含一或兩個雙鍵或三鍵，並且是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳環或雜環基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)；R3和R4在各種情況下獨立地進行選擇並且具有與R5和R6相同的定義；X選自氫、羥基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。
這類化合物被稱為式XXa化合物。
本發明的酯中間體的不同主要存在於「A-環」，然而也可以存在其他不同。本發明提供的一類中間體是式XXI表示的化合物， 式XXI其中J、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、E、k、X、T和RB如式XXa中所定義。優選的式XXI中間體是那些化合物，其中RB如式XXa中所定義；E是-(CR1R2)k-，k是1或2；R1和R2都是氫；並且R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的式XXIa化合物)。
本發明還提供具有吡啶基「A-環」的酯中間體，例如式XXII化合物， 式XXII其中R3在各種情況下獨立地進行選擇並且如式XXa中所定義，並且R1、R2、R3、R5、R6、E、J、k、X、T和RB也如式XXa中所定義。
本發明特別提供式XXII的化合物，其中RB如式XXa所定義；E是-(CR1R2)k-；R1、R2、R3、R5、R6、X和T都是氫；「A-環」吡啶基的3位或4位上的R3是氫，並且「A-環」吡啶基的2位上的R3選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXIIa)。
另外提供的式XXII化合物是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；RB如式XXa中所定義；R1、R2、R3、R5、R6、X和T都是氫；「A-環」吡啶基的2位或4位上的R3是氫，並且「A-環」吡啶基的3位上的R3選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXIIb)。
本發明提供具有嘧啶基「A-環」的式XXIII的中間體， 式XXIII其中R1、R、R3、R4、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa中所定義。優選的式XXIII化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、R3、R5、R6、X和T都是氫；RB如式XXa中所定義；並且R4選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的式XXIIIa化合物)。
在一個實施方案中，本發明提供式XXIV的化合物，其中「A-環」是吡咯環， 式XXIV其中RA、R1、R2、R4、R5、R6、E、k、X、T和R如式XXa中所定義。優選的式XXIV化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；RA選自氫、甲基、乙基和苯基；RB如式XXa中所定義；並且R1、R2、R4、R5、R6、X和T都是氫(下文的式XXIVa化合物)。
本發明還包括式XXV化合物， 式XXV其中RA、R1、R2、R3、R4、R5、R6、E、k、X、T和RB均如式XXa中所定義。另外包括的式XXV化合物是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；RA、R1、R2、R4、R5、R6、k、X和T都是氫；RB如式XXa所定義；並且R4選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXVa)。
在另一個實施方案中，本發明提供具有噻唑「A-環」的式XXVI的酯中間體， 式XXVI其中R1、R2、R3、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa所定義。該類化合物優選是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、R5、R6、X和T是氫；RB如式XXa所定義；並且R3選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXVIa)。
本發明的另一類中間體是具有惡唑「A-環」的式XXVII化合物， 式XXVII其中R1、R2、R3、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa所定義。該類化合物優選是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、R5、R6、X和T是氫；RB如式XXa所定義；並且R3選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXVIIa)。
在用於生成本發明化合物的許多合成步驟中，使用新的被保護的中間體。這類被保護的中間體包括式XXX的化合物，該化合物用於合成具有咪唑「A-環」的本發明化合物， 式XXX其中A是氧或硫；J、E、k、R1、R2、R5、R6、RB和T如式XXa所定義。優選地，E是-(CR1R2)k-；並且d是1或2，更優選是1。
另一類用於合成具有咪唑「A-環」的本發明化合物的被保護的中間體是式XXXI化合物， 式XXXI其中B是-SCH3或者-NH(CH2)CH(OCH3)2並且J、E、k、R1、R2、R5、R6、RB和T如式XXa所定義。優選地，E是-(CR1R2)k-；並且d是1或2，更優選是1。
還提供了式XXXII化合物， 式XXXII其中式XXXII化合物中存在的所有變項如式XXa化合物中所定義。優選地，E是-(CR1R2)k-；並且d是1或2，更優選是1。
本發明提供的另一類新的中間體是具有BOC和TMS保護基(或這類基團的類似物)的中間體，例如式XXXIII化合物， 式XXXIII其中Rc選自叔丁氧羰基、苯基、烷基磺醯基和乙基氨基甲醯基；RZ是氫或溴；並且J、E、k、RB、R1、R2、R5、R6和T如式XXa化合物所定義。優選地，E是-(CR1R2)k-；並且d是1或2，更優選是1。
還提供式XXXIV化合物， 式XXXIVRc選自叔丁氧羰基、苯基、苯基磺醯基、烷基磺醯基和乙基氨基甲醯基；RD選自三甲基甲矽烷基和叔丁基二甲基甲矽烷基；並且J、E、k、RB、R1、R2、R5、R6和T如式XXa所定義。
優選地，E是-(CR1R2)k-；並且d是1或2，更優選是1。
此外，本發明提供作為中間體的式XXXV化合物， 式XXXV其中E、J、k、RB、R1、R2、R5、R6、X和T如式XXa所定義。在化合物XXXV中，E優選是-(CR1R2)k-並且d是1或2，更優選是1。
最後，本發明提供作為中間體的式XXXVI化合物， 式XXXVIRc在各種情況下獨立地選自叔丁氧羰基、苯基、苯基磺醯基、烷基磺醯基和乙基氨基甲醯基並且所以其他變項如式XXa中所定義。
在優選的化合物XXXVI中，E優選是-(CR1R2)k-並且d是1或2，更優選是1。
本發明涉及雜環化合物，例如5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省、3-硫雜-1，7-二氮雜環戊[e]奧-9-羧酸、4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊[e]奧-9-羧酸、3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸、1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊[e]奧-9-羧酸、1，3，7-三氮雜環戊[e]奧-9-羧酸苯基醯胺和相關化合物，它們高度親和地結合於GABAA受體，包括人GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點。本發明還包括與GABAA受體，包括人GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點高度選擇性結合的這類化合物。不期望受到任何特定理論的束縛，據信式I化合物與苯並二氮雜環庚三烯位點的相互作用致使這些化合物具有藥物功用。
本發明還包括使用足以改變CNS疾病症狀量的本發明化合物治療需此治療的患者的方法。作為α2β3γ2和α3β3β2受體亞型的激動劑的本發明化合物可用於治療焦慮性疾病，如恐慌症、強制性障礙和普遍性焦慮障礙；應激性疾病，包括外傷後應激和急性應激障礙。作為α2β3γ2和α3β3β2受體亞型的激動劑的本發明化合物還可用於治療抑鬱障礙或雙極情感障礙以及治療睡眠障礙。用作α5β3γ2受體亞型或α1β2γ2和α5β3γ2受體亞型的反向激動劑的本發明化合物可用於治療認知障礙，包括唐氏綜合症導致的認知障礙、神經變性疾病，如阿爾茨海默氏症和帕金森氏病，以及與中風有關的痴呆。用作α1β2γ2受體亞型的激動劑的本發明化合物可用於治療抽搐性疾病，如癲癇症。用作苯並二氮雜環庚三烯位點的拮抗劑的本發明化合物可用於逆轉苯並二氮雜環庚三烯過量的作用並用於治療藥物和酒精成癮。
可使用本發明的化合物和組合物治療的疾病和/或病症包括抑鬱，如抑鬱症、非典型性抑鬱、雙極情感障礙、雙極情感障礙的抑鬱期。焦慮，如普遍性焦慮障礙(GAD)、廣場恐怖症、恐怖性障礙+/-廣場恐怖症、社交恐怖症、特異性恐怖症、外傷性應激障礙、強制障礙(OCD)、心境惡劣、適應性障礙伴情緒紊亂和焦慮、分離焦慮障礙、期待焦慮急性應激障礙、適應症障礙、循環性精神病。睡眠障礙，如包括原發性失眠的睡眠障礙、生物節律睡眠障礙、睡眠障礙NOS、包括惡夢障礙、夜驚病症在內的深眠狀態、睡眠恐怖障礙、抑鬱和/或焦慮繼發的睡眠障礙或者其它精神障礙、物質引發的睡眠障礙。認知損害，如認知損害、阿耳茨海默氏症、帕金森氏病、輕微認知損害(MCI)、與年齡有關的認知衰退(ARCD)、中風、創傷性腦損傷、與愛滋病有關的痴呆以及與抑鬱、焦慮或精神病有關的痴呆。注意力缺陷障礙，如注意力缺陷障礙(ADD)、伴多動的注意力缺陷障礙(ADHD)。
本發明還提供藥物組合物，該組合物包含一種或多種本發明化合物與至少一種可藥用載體。藥物組合物包括用於通過GABAA受體調節治療對GABAA受體調節具有反應性的疾病，如治療焦慮、抑鬱、睡眠障礙或認知損害的包裝藥物。該包裝的藥物組合物包括裝有治療有效量的至少一種上述的GABAA受體調節劑的容器和說明書(如，標籤)，該說明書指示說包含的GABAA受體配體用於治療患者的對GABAA受體調節具有反應性的疾病。
另一方面，本發明提供增強其它CNA活性化合物的作用的方法，該方法包括聯合施用有效量的本發明化合物與另一種CNA活性化合物。治療CNA化合物包括，但不限於下列對於焦慮，包括血清素受體(如5-HT1A)激動劑和拮抗劑；對於焦慮和抑鬱，包括神經激肽受體拮抗劑或促腎上腺皮質素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；對於睡眠障礙，包括褪黑激素受體激動劑；對於神經變性疾病，如阿爾茨海默氏症，包括菸鹼激動劑、毒蕈鹼類物質、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。特別是本發明提供了增強選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)的抗抑鬱活性的方法，該方法包括聯合施用有效量的本發明GABA激動劑化合物與SSRI。
可以以類似於下列文獻中公開的方式進行聯合給藥Da-Rocha等，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或者Le等，Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127-132。另外參見PCT國際公布WO99/47142、WO99/47171和WO99/47131中分別討論的GABAA受體配體3-(5-甲基異惡唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三氮唑並[3，4-a]酞嗪(phthalzine)與菸鹼激動劑、毒蕈礆激動劑和乙醯膽鹼酯酶抑制劑的聯合應用。在這點上，還參見PCT國際公布WO99/37303關於一類GABAA受體配體1，2，4-三氮唑並[4，3-b]噠嗪與SSRIs的聯合應用的討論。
本發明還涉及抑制苯並二氮雜環庚三烯化合物，如Ro15-1788與GABAA受體結合的方法，該方法包括將本發明化合物與表達GABAA受體的細胞接觸，其中化合物以足以在體內抑制苯並二氮雜環庚三烯與GABAA受體結合的濃度存在。該方法包括在體內抑制苯並二氮雜環庚三烯化合物與GABAA受體的結合，如將一定量的式A或式I化合物給予患者，該量足以在體內抑制苯並二氮雜環庚三烯化合物與GABAA受體的結合。在一個實施方案中，這類方法用於治療苯並二氮雜環庚三烯類藥物過量。足以抑制苯並二氮雜環庚三烯化合物與GABAA受體結合的量可以很容易通過GABAA受體結合分析，如實施例24中描述的分析方法來確定。用於測定體外結合的GABAA受體可以從多種來源獲得，例如來源於大鼠皮質的製品或來源於表達克隆的人GABAA受體的細胞。
本發明還涉及改變信號轉導活性，特別是GABAA受體的氯離子電導率的方法，該方法包括將表達這類受體的細胞與有效量的本發明化合物接觸。該方法包括在體內改變GABAA受體的信號轉導活性，即以一定量的式A或式I化合物給予患者，該量足以在體外改變GABAA受體的信號轉導活性。可通過GABAA受體信號轉導分析確定足夠用以改變GABAA受體信號轉導活性的化合物的量，例如實施例25中描述的分析方法確定。
本發明提供的GABAA受體配體及其標記的衍生物還可用作測定增強藥物與GABAA受體結合的能力的標準品和試劑。
本發明提供的標記衍生物GABAA受體配體還可用作正電子發射斷層掃描(PET)成像或用於單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)的放射追蹤物。定義對於具有不對稱中心的本發明化合物，本發明包括所有的立體異構體和光學異構體以及它們的混合物。
此外，具有碳-碳雙鍵的混合物可以以Z-和E-構型存在；所有這些異構體形式的化合物均包括在本發明內。
在本發明的任何結構式中，當任何變項(如C1-6烷基、R1、R2、R5和R6)存在一次以上時，每次出現的變項的定義獨立於在其它位置的該變項的定義。
本發明使用的術語「烷基」和「Cy-x烷基」通常是指至多6或8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者對於Cy-x烷基，碳原子的數量是指定的，例如C1-6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。優選的C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和環戊基。
本發明使用的「鏈烷醯基」是指通過羰基橋連接的如上定義的烷基。實例包括乙醯基、丙醯基和丁醯基。
術語「烷氧基」表示通過氧橋連接的如上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
術語「鏈烯基」是指包括一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，所述鍵可存在於鏈中任何適宜的位置，例如乙烯基或丙烯基。
術語「炔基」是指包括一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，所述鍵可存在於鏈中任何適宜的位置，例如乙炔基或丙炔基。
本發明使用的「碳環基團」是指具有一個或多個雙鍵或三鍵的芳香碳環系或環烷基環系。
術語「芳基」用於表示環結構中僅包含碳原子的芳香基團。因此，術語「芳基」是指包含至少一個芳環的芳香烴環系。芳環可任選地是稠合的或者與其它芳烴環或非芳烴環相連。芳基的實例是，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘、二氫化茚基和聯苯基。芳基的優選的實例包括苯基和萘基。本發明的芳基是未取代的或者根據說明在其一個或多個可取代位置上被各種基團取代。因此，芳基可任意地被下列的基團取代例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
本發明使用的術語「環烷基」是指具有特定碳原子數的飽和的環基團，例如C3-C7環烷基是指如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些情況下，環戊基將包含一個或多個雙鍵或三鍵並且可以被一個或多個例如下列的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基。
本發明中沒有不飽和基團的環烷基是指飽和的環烷基，而包含一個雙鍵或三鍵的、但不是芳族的環烷基是指不飽和的或部分不飽和的環烷基。
術語「環烷基烷基「是指與烷基相連的如上定義的環烷基。通常，環烷基包含3-7個碳原子，而烷基部分包含1-8個碳原子，更優選1-6個碳原子。本發明中環烷基烷基被認為是C3-C7環烷基(C1-C6)烷基。這類基團的實例是環丙基甲基、環己基甲基和環己基甲基。
術語「滷代烷基」是指被一個或多個滷素取代的，具有特定碳原子數的支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基(例如-CvFw，其中v＝1-3並且w＝1-(2v+1)。滷代烷基的實例包括，但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。優選的滷代烷基是滷代(C1-C6)烷基；特別優選的是三氟甲基、全氟丙基和二氟甲基。
本發明使用的「滷代烷氧基」是指通過氧橋與母體相連的如上定義的滷代烷基。優選的滷代烷氧基是滷代(C1-C6)烷氧基。滷代烷氧基的例子是三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，3-三氟丙氧基和全氟異丙氧基。
本發明使用的基團 表示V和Y通過單鍵或雙鍵相連。同樣，基團 和 分別表示單鍵或雙鍵連接的U和Y與V和Y。在特定的實施方案中，這些基團是雙鍵，它們給出芳基。
術語「雜環烷酮」是指具有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的並且還具有至少一個氧代基團，即環包含羰基的4-、5-、6-和7-元環系。這類雜環烷酮基團可任意地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、滷素、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基等取代。實例包括 和 本發明使用的術語「雜環基」或「雜環烷基」用於指穩定的5-7元單環或雙環，或者7-10元的雙環雜環，它們是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳香的)，並且它們由碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成並包括其中任何上面定義的雜環與苯環稠合的任何雙環。氮和硫雜原子可任選地被氧化。術語「雜芳基」尤其用於指芳香雜環基。
雜環可以在任何雜原子或碳原子上與其側基連接，形成穩定結構。如果得到的化合物是穩定的，本發明所述的雜環可在碳或氮原子上被取代。雜環中的氮可任意地被季銨化。優選當雜環中S和O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優選雜環中S和O原子的總數不超過1。本發明術語的術語「芳香雜環系」用於指穩定的5-7元單環或雙環，或者7-10元雙環的雜芳環，它們由碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成。優選芳香雜環中的S和O原子的總數不超過1。
雜環的實例包括，但不限於吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並呋喃基(benzothiofuranyl)、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、苯並惡唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯並二氫吡喃基、苯並吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、惡二唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基；1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、惡唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩惡嗪基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並惡唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和噸基。
在芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基被氧代取代時，得到的基團是由氧原子通過雙鍵連接環系內的環。這類氧代取代的環系的實例包括2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基和2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基。這類基團具有下式結構 和 這些基團可在任何環碳原子或環氮原子上被本文說明的各種取代基取代。
術語「滷素」指氟、氯、溴和碘。
無毒的「可藥用鹽」包括，但不限於與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽；或者與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。類似地，可藥用陽離子包括，但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本發明還包括式I化合物的前體藥。藥物製劑本領域普通專業技術人員知道可用於製備包括式I化合物的無毒的可藥用前體藥的各種合成方法。本領域普通專業技術人員知道用於製備本發明化合物的溶劑化物的各種無毒的可藥用溶劑，如水、乙醇、礦物油、植物油和二甲基亞碸。
通式I的化物可以以劑量單位製劑形式通過口服、局部、非胃腸、通過吸入或噴霧或者經直腸給藥，所述製劑包含常規的無毒的可藥用載體、輔料和賦形劑。以丸劑、膠囊、酏劑、糖漿、錠劑、糖錠等形式的口服給藥是特別優選的。本發明使用的術語非胃腸包括皮下注射、皮內、血管內(如靜脈內)、肌內、脊柱內、鞘內注射等或者輸液技術。此外，還提供包含通式I化合物和可藥用載體的藥物製劑。一種或多種通式I的化合物可以與一種或多種無毒的可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔料結合存在，如果需要還可以存在其它活性成分。包含通式I化合物的藥物組合物可以以口服的形式，例如片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或者糖漿或酏劑。
用於口服的組合物可按照本領域已知用於製備藥物組合物的任何方法來製備，這類組合物可包含一種或多種選自下列的物質甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供製藥上雅致的和適口的製劑。片劑包含活性成分與適於製片的無毒的可藥用賦形劑。這些賦形劑包括，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，如澱粉、明膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不進行包衣或者它們可通過已知技術進行包衣，以延遲在胃腸道中的崩解吸收並由此提供在較長時間內的緩釋作用。例如，可使用延時材料，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於口服的製劑還可以是硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者是軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油類介質，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性混懸液包含活性成分與適於製備水性混懸液的賦形劑。這類賦形劑是懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或者是氧化烯與脂肪酸的縮合產物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七亞乙基氧鯨蠟醇或氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，如乙基、或對羥基苯甲酸正丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性混懸液可通過將活性成分懸浮於植物油，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者懸浮於礦物油，如液體石蠟中來製備。油性混懸液可包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。也可加入例如上述的甜味劑和芳香劑，以提供適口的口服製劑。這些組合物可通過加入抗氧劑，如抗壞血酸進行防腐。
適於通過加入水製備水性混懸液的分散性粉末或顆粒是活性成分與分散劑或潤溼劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑的混合物。上面已經提及了適合的分散劑或潤溼劑和懸浮劑的實例。也可存在其它賦形劑，例如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發明的藥物組合物還可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄欖油或花生油或者礦物油，如液體石蠟或這些的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃芪膠；天然存在的磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇、酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨醇一油酸酯，以及所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳液還可包含甜味劑和芳香劑。
糖漿和酏劑可使用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖進行配製。這類製劑還可包含緩和劑、防腐劑以及調味劑和著色劑。藥物組合物可以呈無菌注射水溶液或油性懸浮液形式。這類懸浮液可按照本領域已知的方法，使用那些上述的適合的分散劑或潤溼劑和懸浮劑來配製。無菌注射製劑還可以是在無毒的可非胃腸用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如1，3-丁二醇的溶液。可使用和可接受的載體或溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的、非揮發性油也常用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何混合的非揮發性油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸，如油酸也用於製備注射劑。
通式I的化合物還可以以栓劑形式給藥，例如用於藥物的直腸給藥。這些組合物可通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合製備，所述賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸熔融釋放藥物。這類材料是椰子油和聚乙二醇。
通式I的化合物可以在無菌介質中通過非胃腸給藥。根據使用的賦形劑和濃度，可將藥物懸浮於或溶於賦形劑中。有益地是，可將輔劑，如局麻劑、防腐劑和緩衝劑溶於賦形劑中。
為對非人類的動物進行給藥，也可將本發明組合物加到動物飼料或飲用水中。配製這些動物飼料和飲用水是十分方便的，這樣動物在其飼料中接受了適量的藥物組合物。將預混物形式的組合物加到飼料或飲用水中也是十分方便的。
用約0.1mg至約140mg/kg體重/天的劑量水平來治療如上所示的適應症(約0.5mg至約7g/患者/天)。根據治療的對象和特定的給藥方式，與載體物質結合以製備單次劑量形式的活性成分的量會發生變化。劑量單位形式通常包含約1mg至約500mg的活性成分。
給藥頻率也可以根據使用的化合物、所治療的特定疾病而發生變化。但對於大多數疾病的治療，優選給藥方案為每日4次或更少。對於治療焦慮、抑鬱或認知損害，給藥方案為每日1或2次是特別優選的。對於治療睡眠障礙，理想的是能快速達到有效濃度的單次劑量。
但應該清楚，對於特定患者的特定劑量水平將取決於多種因素，包括使用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑和排洩速率，聯合用藥和進行治療的特定疾病的嚴重程度。
本發明的優選化合物具有某些藥理學性質。這些性質包括，但不限於可口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白結合和所需的體外和體內半衰期。用於治療CNS疾病的化合物需要穿透血腦屏障，但用於治療外周疾病的化合物常優選具有較低的腦水平。
可使用分析方法預測這些需要的藥理學特性。用於預測生物利用率的分析方法包括轉運通過人小腸單細胞層，包括Caco-2單細胞層。對於培養的肝細胞的毒性可用於預測化合物的毒性。化合物對人的血腦屏障的穿透性可通過靜脈內給予了本發明化合物的實驗室動物的腦水平來預測。
血清蛋白結合可由白蛋白結合分析來預測。Oravcova等在綜述中描述了這類分析方法(Journal ofChromatography B(1996)volume 677，p.1-27)。
化合物的半衰期與化合物的給藥頻率成反比。化合物的體外半衰期可按照如Kutmz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)volume 26，p.1120-1127)所述的微粒體半衰期分析方法進行預測。化合物的製備反應方案1-12給出了本發明式I化合物的製備的一般說明。在下面的反應方案和討論中，除非另有指示，k、RA、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義如上。在下面的反應方案和表格中，Ar用於表示如式I中定義的Q-(CH2)n-W-(CH2)m-Z或其適宜的保護形式。當需要保護基時，可使用任選的脫保護步驟。用於保護和脫保護的適合的保護基和方法，例如T.Greene在「Protecting Groups in Organic Synthesis」中所述的那些是本領域公知的和清楚的。對於本領域普通專業技術人員而言，需要保護/脫保護的化合物和中間體是顯而易見的。反應方案1 在反應方案1的步驟1中，將對硝基苯乙胺用溴乙酸叔丁基酯烷基化，形成化合物(2)。在該反應中通常使用過量的對硝基苯乙胺，以使二烷基化減到最低。在步驟2中，將化合物(2)中的仲胺與BOC-保護的3-氨基丙酸偶聯，形成化合物(3)。該偶聯反應可如下高效地完成在室溫下，將吡啶中的化合物(2)與N-BoC 3-氨基丙酸的混合物用偶聯劑，如EDCI處理。在步驟3中，在鹼性條件下分解化合物(3)中的叔丁基酯，形成羧酸(4)。在步驟4中，在乙酸酐的存在下，將化合物(4)與乙炔二羧酸二甲酯反應，形成吡咯(5)。在步驟5中，使用氯化氫將吡咯(5)按順序脫保護，以使化合物(6)中的伯胺暴露出，並在鹼的存在下環合，形成內醯胺(7)。在步驟6中，通過在適宜的硫轉移條件下，如在吡啶中與P4S10一起加熱，將內醯胺(7)轉化為硫代內醯胺(thiolactam)(8)。在步驟7和8中，在丙酮中將硫代內醯胺(8)用碘甲烷烷基化，形成甲硫基化合物(9)，將化合物(9)與氨基乙醛縮二甲醇在甲醇中反應，形成化合物(10)。在步驟(9)中，通過將(10)與濃鹽酸在甲醇中加熱完成醛縮二甲醇衍生物(10)的環合，形成化合物(11)。在步驟10中，通過在二甲基甲醯胺中，在二碳酸二叔丁基酯的存在下，用氫化鈉處理(11)，脫去對硝基苯乙基保護基。用乙酸處理過量氫化鈉，然後使用碳酸氫鉀水溶液從吡咯氮上水解BOC基團，得到預期的脫保護的物質(12)。如反應方案1的步驟11所示，酯(12)用作芳基胺和雜芳基胺的鋁複合物的多用醯化試劑，形成相應的醯胺(13)。
另一種形成醯胺衍生物(13)的方法在實施例2a中給出，它包括48％的氫溴酸的條件下，通過加熱水解酯(12)。然後在適宜偶聯劑，如O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽的存在下，將所得羧酸與各種芳基胺反應。或者，通過在三乙胺的存在下，與氯甲酸的乙基酯或異丁基酯反應，將羧酸轉化為混合酸酐。然後將所得混合酸酐與芳基胺反應。
如反應方案(1)所示，在步驟2中，將化合物(2)與3-氨基丁酸反應，形成了R5或R6是甲基的式II化合物。通過在適合的手性HPLC柱，如ChiralpakAD上分離前述的中間體，獲得光學純或富含光學活性的物質。對於通過該方法拆分的物質，絕對立體化學與手性醯胺衍生物的X-射線晶體結構有關。或者，在步驟2中可使用光學純的3-氨基丁酸。如反應方案1所示，其中R5和R6都是甲基的式II化合物通過在步驟2中使用3-氨基-3-甲基丁酸獲得。
如反應方案1所示，其中R3是甲基的式II化合物可通過在步驟8中使用2-氨基丙醛縮二甲醇形成。
本領域普通專業技術人員將認識到，反應方案1所述的合成轉化可使用各種可替代的試劑和反應條件完成。此外，十分顯然可以以類似的方式製備式II範圍內的其它化合物，而非該實驗部分內具體描述的化合物。反應方案2
反應方案2揭示了將已知的酮(14)(美國專利5,723,462，23-31欄，將有關這類酮的合成的教導引入本發明以供參考)轉化為其中R3是甲基的式III化合物。步驟1描述了BOC-保護的衍生物(15)的形成。該轉化反應典型地是如下進行在有機鹼，如三乙胺的存在下，在0℃至室溫下，在適宜的溶劑，如二氯甲烷或1，4-二惡烷中，將吡咯(14)用二碳酸二叔丁基酯處理。可使用有助於該轉化反應的添加劑，如4-N，N-二甲基氨基吡啶。在步驟2中，室溫下，用三甲基甲矽烷基氯、碘化鈉和三乙胺的混合物處理，將BOC-保護的物質(15)有效地轉化為甲矽烷基烯醇醚(16)。在步驟3中，通過在氯化鋅-氧化鋁的存在下，在0℃下，用過量甲基乙烯基酮處理，完成路易斯酸協助的1，4-加成反應，得到二酮(17)。在步驟4中，在升高的溫度下，用乙酸銨處理二酮(17)，得到預期的甲基取代的吡啶基衍生物(18)，在步驟5中，使用前面反應方案1中描述的胺化條件，將其胺化。反應方案3 反應方案3顯示了將已知的酮(14)[US5723462]轉化為R3是氫的式III化合物的方法。在步驟1中，通過在升高的溫度下，在三乙胺中，將酮(14)用3-氨基丙烯醛(R＝H)和催化劑乙酸銨進行處理，形成吡啶環。通過在過量乙酸銨的存在下，通過在三乙胺中加熱(14)與3-二甲基氨基丙烯醛，將(14)轉化為(20)。如果在步驟1中使用3-氨基-2-甲基丙烯醛(R＝CH3)，則形成3-甲基吡啶環。如前所述，在步驟2中完成胺化。
本領域普通專業技術人員將認識到，通過使用適宜的已知酮作為原料，反應方案3中所述的反應也可用於合成其中k＝1的式III化合物。反應方案4 反應方案4概括了將酮(15)轉化為式IV化合物的條件。在步驟1中，在密封試管中，將酮(15)用三(二甲基氨基)甲烷進行加熱處理，得到化合物(22)。在步驟2中，化合物(22)與甲脒乙酸鹽在乙醇中於120℃進行反應，得到嘧啶衍生物(23)。如步驟3所示，化合物(23)用作多用中間體，在前述條件下與各種芳基胺的鋁複合物反應。反應方案5
反應方案5描述了製備其中R4是甲基的式IV化合物的方法。在催化劑碘化鈉和適宜路易斯酸，如三氯化二鉍的存在下，將反應方案2得到的化合物(16)與乙醯氯反應，得到二酮(25)。隨後如反應方案4，與甲脒乙酸鹽進行反應，得到甲基嘧啶(26)，然後如前所述，在步驟3中將其進行胺化。反應方案6
反應方案6提供了獲得式V化合物的方法。在步驟1中，將反應方案4得到的化合物(22)與甲基肼(RA＝CH3)在乙醇中於120℃反應，獲得大約3∶1的化合物(28)與(29)的混合物。根據X-射線晶體分析確定化合物(28)的結構。經矽膠色譜分離後，如前所述，將化合物(28)轉化為步驟2中的醯胺衍生物。將化合物(29)進行同樣的反應。如步驟1a所示，(22)與乙酸肼的反應得到具有游離NH的吡唑環。為改善該物質的處理特性，通過在三乙胺的存在下，將其與二碳酸二叔丁基酯反應進行BOC-保護，得到化合物(31)。如步驟2a所示，使用前述條件，可將化合物(31)轉化為醯胺衍生物(32)。
其中RA是取代的氨基乙基取代基的式V化合物可如步驟3所示製備。使用標準的條件，如在吡啶的存在下，使用甲磺醯氯，將如步驟1所示通過(22)與2-羥基乙基肼的反應製備的化合物(28)(RA＝CH2CH2OH)轉化為相應的甲磺酸酯。然後在升高的溫度下以及K2CO3和CH3CN的存在下，將甲磺酸酯用各種胺置換，製備化合物(6A)。如步驟2b和2c所示，使用前述條件製備醯胺衍生物(6B)。
式V化合物也可通過首先引入醯胺官能團來製備。因此，如前所述[US5723462]，首先將化合物(14)胺化，並使用類似於製備(22)(反應方案4)的那些條件，將其轉化為烯胺酮衍生物(6C)。如步驟1b、3a和3b中所示步驟，適宜前述方法，將化合物(6C)轉化為各種乙基吡唑衍生物。本領域普通專業技術人員將認識到，包含各種RA基團，如烷基、烷氧基乙基和各種取代的氨基乙基的式V化合物可使用類似於反應方案6中所示的那些方法製備。
本領域普通專業技術人員還應認識到其中R4＝CH3的式V化合物可採用類似於反應方案6所示的條件，由化合物(25)(反應方案5)製備。反應方案7
反應方案7舉例說明了式VI的異惡唑衍生物的合成。在步驟1中，將反應方案4得到的化合物(22)與羥胺鹽酸鹽在乙醇中於100℃進行反應，得到異惡唑(33)。類似地，將二酮(25)與羥胺鹽酸鹽進行反應，得到甲基異惡唑(35)。在步驟2和2a中，使用前述條件，完成(33)和(35)的胺化。反應方案8 式VII和式VIII化合物的合成概述於反應方案8中。在反應方案8的步驟1中，將反應方案2得到的酮(15)用適宜的溴化試劑，如3-二溴-4，4-二甲基乙內醯脲進行溴化。在步驟2中，將所得的溴代酮(37)與各種脒反應，得到相應的咪唑(38)。典型地是，在1，4-二惡烷溶劑中，在過量鹼的存在下，使用脒鹽酸鹽。或者，可將溴代酮(37)與硫代醯胺(thioamides)反應，形成噻唑衍生物(40)。在步驟3和3a中，如前所述，酯(38)和(40)反應形成醯胺。使用完全類似的方法，形成本發明的k＝1的式VII和VIII的實例。反應方案9 反應方案9舉例說明了咪唑並衍生物(46)的合成。步驟1包括酮(42)的特定選擇的Schmidt類重排。在步驟2中，將所得醯胺(43)轉化為硫代醯胺(44)。在醋酸汞(II)的存在下，將硫代醯胺(44)有效地轉化為脒(44)。在步驟4中，用濃鹽酸處理(44)，然後在步驟5中胺化該酯，得到預期的醯胺(46)。反應方案10 反應方案11 反應方案12 反應方案10舉例說明了7H-吡咯並[2，3-c][1，5]萘啶衍生物(55)的合成。步驟1是在強鹼的存在下，將硝基吡啶衍生物(47)與1-氯代己烷-磺醯基-4-甲基-苯反應。在步驟2中，在鹼的存在下，將(48)用溴代乙酸乙酯進行烷基化。在步驟3中，(49)的有效的催化氫化，得到3-氨基吡啶衍生物(50)，然後在步驟4中，將其使用苄氧羰基氯進行保護，得到(51)。在步驟5中，加熱(51)與強鹼，得到丙烯酸衍生物(52)。在步驟6中，使用甲苯磺醯基甲基異腈和鹼將中間體(52)轉化為吡咯(53)。在DMF存在下，(53)與三氯氧磷反應，得到環合的產物(54)。在步驟8中，在三甲基鋁的存在下，通過與芳基胺和雜芳基胺反應將酯衍生物(54)方便地轉化為醯胺(55)。實施例21b進一步舉例說明的反應方案10的7H-吡咯並[2，3-c][1，5]萘啶衍生物。
反應方案11舉例說明了3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧衍生物(62)的合成。在步驟1中，使用甲苯磺醯基甲基異腈和鹼將丙烯酸衍生物(56)轉化為吡咯(57)。步驟2包括在DMF的存在下，將吡咯(57)與三氯氧磷反應，得到醛(58)。催化氫化腈(58)，得到環合產物(59)，在步驟4中，在適宜芳基或雜芳基胺的存在下，適宜三甲基鋁將其轉化為醯胺(60)。在任選的步驟4′和5′中，通過還原胺化將(59)轉化為N-烷基化產物(61)，隨後反應形成醯胺(62)。實施例21d和21e進一步舉例說明了反應方案11的3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧衍生物的製備。
反應方案12舉例說明了5-甲基-3，4，5，6四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧衍生物(74)的合成。在步驟1中，在二氧化硒的存在下，將2-甲基吡啶(63)氧化為醛(64)。在步驟2中，將(64)中的醛基以醛縮二甲醇形式進行保護。在步驟3中，使用氫化鋁理還原(64)，然後在步驟4中，使用二氧化錳氧化，得到醛(67)。在步驟5中，用N-苄基甲基胺還原胺化(67)，得到(68)，然後在酸性條件下，將其脫保護，得到醛(69)。在步驟7中，將醛(69)與乙酸膦酸三乙酯(triethylphosphoro-acetate)和二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀反應，形成丙烯酸衍生物(70)。在步驟8中，(70)與甲苯磺醯基甲基異腈和鹼反應，得到吡咯(71)。在步驟9中，(71)與三氯氧磷和DMF反應，得到醛(72)，然後在步驟10中，氫化(72)得到環合產物(73)。在三甲基鋁和適宜的芳基胺和雜芳基胺的存在下，可方便地將酯(73)轉化為醯胺(74)。實施例21f進一步舉例說明了反應方案12的5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧衍生物的製備。
本領域普通專業技術人員將認識到，正如下列實施例中證明的那樣，用於製備本發明所包括的化合物的原料和附加步驟可以變化。在某些情況下，為實現某些上述的轉化，可能需要保護某些反應性官能團。一般來說，有機合成領域普通專業技術人員應十分清楚這類保護基的需要以及連接和除去這類基團所需的條件。
本發明通過下列實施例進一步舉例加以說明，它們不是旨在將本發明的範圍或實質限制到其中描述的具體方法。
實施例實施例15，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯的製備步驟1往對硝基苯乙胺(45.3mmol)在75mL水中的溶液中加入足量的30％NaOH水溶液，以使pH達到12。水層用二氯甲烷萃取。收集有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到7.4g黃棕色油(98％)。用15分鐘，往該游離鹼(44.58mmol)在乙醚中的部分溶解的混合物中緩慢地加入溴代乙酸叔丁基酯(22.29mmol)。使用高架攪拌裝置，將所得混合物在氮氣環境下攪拌3天半。往該反應混合物中加入水，乙醚層用水洗滌3次並用鹽水洗滌一次。收集水層並用50/50乙醚/乙酸乙酯混合液進行反萃取。收集所有的有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發。該暗橙色固體用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作為流動相進行色譜，得到3.48g黃色固體(56％)1H NMR(CDCl3)1.42(s，9H)，2.90(s，4H)，3.29(s，2H)，7.35(d，2H)，8.13(d，2H)；LRMS計算值280.33，實測值[M+H]281.1。步驟2 往2-(4-硝基-苯基)-乙基氨基-乙酸叔丁基酯在1mL吡啶的混合物中加入N-BOCβ-丙氨酸(0.178mmol)和EDCI(0.214mmol)。在室溫攪拌3.5小時後，減壓蒸發吡啶。將剩餘油狀物加到乙酸乙酯中並用稀鹽酸洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到(3-叔丁氧羰基氨基-丙醯基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-a-氨基-乙酸叔丁基酯，78mg黃色油狀物1H NMR(CD3OD)1.45(d，9H)，1.50(d，9h)，2.46-2.48(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.62-3.75(m，2H)，[4.03，4.11](s，2H)，7.56-7.59(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)；LRMS計算值451.52，實測值[M]451.2。步驟3 往{(3-叔丁氧羰基氨基-丙醯基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸叔丁基酯(2.5mmol)在11mL THF中的混合物中加入22mL水，然後加入NaOH(17.5mmol)。在60℃加熱5.5個小時後，用乙酸(20mmol)處理。將其在冰箱中放置2天半。蒸除THF，剩餘的水性用乙酸乙酯萃取數次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到{(3-叔丁氧羰基氨基-丙醯基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸，983mg暗黃色/棕色油狀物/泡沫物(99％)1HNMR(CD3OD)1.40(d，9H)，2.44-2.45(m，2H)，[2.98，3.03](t，2H)，3.22-3.30(m，2H)，[3.60，3.65](t，2H)，4.06(s，2H)，[7.52，7.54](d，2h)，8.16(t，2H)；LRMS計算值395.42，實測值[M-H]394.0。步驟4 往{(3-叔丁氧羰基氨基-丙醯基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸(0.253mmol)在1ml乙酸酐中的混合物中加入乙炔二羧酸二甲酯乙炔二羧酸二甲酯(0.278mmol)。在85℃攪拌4.5小時後，真空蒸發溶劑。該暗棕色油狀物使用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)作為流動相進行色譜，得到2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-3，4-二羧酸二甲酯，79mg黃色油狀物(66％)1H NMR(CD3OD)1.50(s，9H)，2.84(t，2H)，3.14-3.34(m，4H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，4.33(t，2H)，6.74(t，1H)，7.29(s，1H)，7.44(d，2H)，8.16(d，2H)；LRMS計算值475.50，實測值[M]475.1。步驟5 將2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-3，4-二羧酸二甲酯(0.292mmol)在10HCl/乙酸乙酯中的溶液在室溫攪拌半小時。真空蒸發溶劑並將其在高真空泵下放置數小時，得到139mg白色固體(1H NMR(CD3OD)2.92-2.94(m，2H)，2.97-2.99(m，2H)，3.20(t，3H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，4.26(t，2H)，7.33(d，3H)，8.15(d，2H).LRMS計算值375.38，實測值[M+H]376.2)。將該固體在7mL THF中與三乙胺(1.168mmol)一起在60℃下攪拌16小時。真空蒸發溶劑並用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)作為流動相進行色譜，得到1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，73mg白色固體(73％)1H NMR(CD3OD)2.47(t，2H)，3.16(t，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.74(s，3H)，4.23(t，2H)，7.30(t，3H)，8.11(d，2H)；LRMS計算值343.33，實測值[M+H]344.2。步驟6 在園底燒瓶中，在氮氣下，混合1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯並[3，2c]吡啶-3-羧酸甲酯(48.64mmol)、P4S10(24.32mmol)和240mL吡啶並將其在65℃加熱8小時。在室溫冷卻後將其傾入600mL冰中並攪拌2小時。將黃色固體過濾出來，用水洗滌(2x)並經高真空乾燥18小時，得到1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-硫代-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，10.24g黃色固體(65％)1H NMR(CD3OD)2.43(t，2H)，3.16(t，2H)，3.28-3.33(m，2H)，3.75(s，3H)，4.21(t，2H)，7.16(s，1H)，7.30(d，2H)，8.13(d，2H)；LRMS計算值359.41，實測值[M+H]360.2。步驟7 往1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-硫代-4，5，6，7-四氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(28.16mmol)在130mL丙酮中的溶液中加入MeI(56.32mmol)和K2CO3(84.48mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2.5小時，此時真空蒸發丙酮。將剩餘的油狀物加到二氯甲烷中並用水洗滌兩次。收集有機溶劑，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到4-甲硫基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，9.46g黃色泡沫物(90％)1H NMR(CD3OD)2.34-2.39(m，5H)，3.21(t，2H)，3.56(t，2H)，3.80(s，3H)，4.29(t，2H)，7.32-7.38(m，3H)，8.17(d，2H)；LRMS計算值373.43，實測值[M+H]374.2。步驟8 在園底燒瓶中，混合4-甲硫基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(25.33mmol)、氨基乙醛縮二甲醇(63.32mmol)和125mL MeOH(部分「油化(oiled-out)」，隨後溶入溶液)並在室溫攪拌20小時。真空蒸發溶劑，得到4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，11.56g黃色油狀物/固體，其無需純化即可使用。步驟9 往4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氫-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(25.33mmol)在125mL MeOH中的溶液中加入10mL濃HCl。將其在63℃加熱15小時。由於反應沒有完全，再加入另外5mL濃HCl，並將其於63℃再加熱10小時。真空蒸發溶劑，殘餘物溶於MeOH，此時加入K2CO3(1.2 eq.)。在室溫攪拌1小時後，將固體過濾，用MeOH洗滌，將濾液真空蒸發，得到質子化的黃色固體。將該質子化產物在二氯甲烷和飽和的Na2CO3溶液中攪拌直至完全溶解。分離兩層，水層用二氯甲烷萃取兩次。收集有機層，乾燥並真空蒸發，得到游離鹼，將該鹼在乙酸乙酯中研製，得到6-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱-引達省-8-羧酸甲酯，9.11g黃色固體(77％)1H NMR(CD3OD)2.76(t，2H)，3.18(t，2H)，3.78(s，3H)，4.07(t，2H)，4.28(t，2H)，6.94(s，1H)，7.01(s，1H)，7.31(d，3H)，8.10(d，2H)；LRMS計算值366.38，實測值[M+H]367.2。步驟10 將6-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯(19.67mmol)在100mL DMF中溶液分次用氫化鈉(60％，1.97g，49.18mmol)進行處理。該反應在20℃約2小時後完成。加入氯仿並將該反應混合物冷卻到5℃，然後滴加乙酸(3.15mL，55.08mmol)直至pH為1-3。加入飽和碳酸氫鉀水溶液(150mL)、攪拌並分離。分離的有機相用水洗滌兩次。將濾液直接濃縮。通過高真空除去大部分DMF，得到溼的棕色固體。將該溼的固體冷卻到室溫，加入乙醚，攪拌並過濾，得到棕色固體，使其在空氣中乾燥過夜，得到5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯，9.11g，(77％)1H NMR(CD3OD)3.05(t，2H)，3.86(s，3H)，4.25(t，2H)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，7.40(s，1H)；LRMS計算值217.23，實測值[M+H]216.1。實施例25，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺的製備 在室溫下，往2-氟苯胺(84μL，0.829mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中加入2M三甲基鋁的甲苯溶液(414μL，0.829mmol)並將該反應物在室溫攪拌0.5小時。然後將該溶液灌洗乾淨，得到5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯(90mg，0.415mmol)並在回流下攪拌10小時。該反應混合物用二氯甲烷稀釋並倒入水(30mL)中。將整個混合物濾過硅藻土，然後分離。水相用二氯甲烷洗滌，合併的有機相經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物經Flash-40色譜純化，得到產物5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)醯胺，63mg，呈玻璃質油狀物(48％)1H NMR(DMSO)3.25(t，2H)，4.44(t，2H)，7.23-7.42(m，4H)，7.57-7.63(m，2H)，7.96(s，1H)；LRMS計算值296.30，實測值(M-H)295.0。實施例2a5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸氫溴酸鹽 將5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯(516mg)和48％氫溴酸(5mL)的溶液在60℃加熱60小時。將該混合物冷卻到室溫並真空濃縮。用乙醚將殘餘物製成漿狀物並潷析乙烯。重複該過程，直至乙醚層中不再能看見顏色。剩餘的固體經真空乾燥，得到5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸氫溴酸鹽，350mg，棕色固體1H NMR(DMSO-d6)3.17(2H，t)，4.40(2H，t)，7.35(1H，d)，7.57(1H，d)，7.63(1H，s)，12.34(1H，s)，12.45(1H，s)。實施例2b5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟苯基)醯胺 將5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸氫溴酸鹽(58mg)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸鹽(181mg)、三乙胺(0.07mL)、4-氟苯胺(30mg)和N，N-二甲基甲醯胺(4mL)的混合物在40℃加熱18小時。將該混合物冷卻到室溫，用水(15mL)處理並用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合併的有機層用水(2×15mL)和鹽水(1×15mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。殘餘物經製備性矽膠薄層色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟苯基)醯胺，淺棕色固體，18mgLRMS計算值296.30，實測值[M+H]297.2。實施例2c4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯 按照實施例1中概述的方法製備該標題化合物，使用3-氨基丁酸為原料電子霧化MS m/z232[M+1]；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.62(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(s，1H)，6.81(s，1H)，4.43(m，1H)，3.68(s，3H)，3.05(dd，1H)，2.67(dd，1H)，1.38(d，3H)。實施例2d4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸甲酯 按照實施例1中概述的方法製備該標題化合物，使用3-氨基-3-甲基丁酸為原料電子霧化MS m/z 246[M+1]；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.70(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18(s，1H)，6.82(s，1H)，3.68(s，3H)，2.85(s，2H)，1.40(s，6H)。實施例2e4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苯基醯胺 將4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸氫溴酸鹽(25mg)、苯胺(12mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(23mg)、1，4-二惡烷(1.5mL)和水(1.5mL)的混合物在室溫攪拌4天。加入0.5N氫氧化鈉溶液(3mL)並將該混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合併的有機層用鹽水洗滌(1×10mL)，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。殘餘物經製備性矽膠薄層色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苯基醯胺，乳液狀固體，7mgLRMS計算值292.34，實測值[M+H]293.2。實施例34-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4-異丙氧基苯基)醯胺 將氯甲酸乙酯(66μL)滴加到4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸氫溴酸鹽(192mg)、三乙胺(0.33mL)和N，N-二甲基甲醯胺(5mL)的冰冷混合物中。將該混合物在0℃攪拌1小時後，在室溫攪拌30分鐘。加入2-氟-4-異丙氧基苯胺(66mg)並將該混合物在室溫攪拌18小時。該混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然後用水(25mL)處理，再用乙酸乙酯萃取(3×50mL)合併的有機層用水(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。殘餘物用製備性矽膠薄層色譜純化，用乙醚洗脫，得到棕色固體，將其用乙醇(2mL)和飽和的碳酸鉀水溶液(1mL)處理，並將該混合物在60℃下加熱30分鐘。將該混合物冷卻到室溫，用水(3mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合併的有機層用鹽水洗滌(1×10mL)經硫酸鎂乾燥並真空濃縮。油狀殘餘物經製備性矽膠薄層色譜純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4-異丙氧基苯基)醯胺，淺黃色固體，10mgLRMS計算值368.40，實測值[M+H]369.2。實施例4採用如反應方案1中概括表示的方法以及在實施例1、2-2e和3中進一步說明的方法，合成表1中所示的化合物。
表1-表8中用於表示取代基的表頭，如R1、R2、Ar僅用於它們出現的表中。
實施例5a2-甲基-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-h]喹啉-9-羧酸乙酸酯的製備步驟1將二碳酸二叔丁基酯(1.09g，5.02mmol)緩慢地加到三乙胺(0.697mL，5.02mmol)、4-二甲基氨基吡啶(51mg，0.42mmol)和4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(0.81g，4.18mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌2小時，加入8mL飽和碳酸氫鈉溶液並分離兩相，水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發。進行快速矽膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.10g，89％)，無色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.605(9H，s)，2.126(2H，m)，2.510(2H，t)，3.133(2H，t)，3.844(3H，s)，7.701(1H，s).MS(ES+)294(M+1)。 步驟2使用注射器，往4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.10g，3.74mmol)、NaI(841mg，5.61mmol)和三乙胺(1.56mL，11.22mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入三甲基甲矽烷基氯(0.707mL，5.61mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌15小時，加入30mL的乙酸乙酯/己烷(1∶1，其中具有數滴三乙胺)來稀釋該溶液。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)。分層，水相用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取(3×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到4-三甲基甲矽烷氧基-6，7-二氫吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.3g，100％)，呈粘稠的紅色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.180(9H，s)，1.576(9H，s)，2.343(2H，m)，2.930(2H，t)，3.781(3H，s)，4.826(1H，t)，7.580(1H，s).MS(ES+)366(M+1). 步驟3a)在200℃將氧化鋁(3g，中性的)活化4小時。在氮氣環境下將其冷卻到室溫。加入ZnCl2(1M乙醚液，3.7mL)並將該溶液在室溫再攪拌30分鐘，之後使用旋轉蒸發儀和泵除去溶劑。在0℃下，將新鮮製得的Al2O3-ZnCl2粉末緩慢地加到4-三甲基甲矽烷氧基-6，7-二氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.3g，3.7mmol)和甲基乙烯基甲酮(1.54mL，18.5mmol)的混合物中。該反應混合物在0℃攪拌3小時後，用30mL二氯甲烷稀釋。濾出固體殘餘物。將數滴水加到該溶液中並將其加熱至沸1分鐘。該溶液經硫酸鈉乾燥並使用旋轉蒸發儀除去有機溶劑。進行快速矽膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1-1∶1)洗脫，得到混合物(1.06g，二酮產物與原料)中間體。
b)將最後一步得到的混合物(760mg)與乙酸銨(804mg，10.45mmol)在乙酸(15mL)中的溶液置於安有與大氣相通的冷凝器的園底燒瓶中。將該溶液在100℃加熱4小時。用旋轉蒸發儀除去乙酸。將固體殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)中。分離各層，水層用二氯甲烷∶2-丙醇(4∶1)(4×15mL)萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥並蒸發。進行快速矽膠色譜，用5％MeOH/CH3CN洗脫，得到2-甲基-5，7-二氫-6H-吡咯並[2，3-h]喹啉-9-羧酸甲酯(178mg，兩步產率為27％)，其呈近白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.453(3H，s)，2.704(2H，t)，2.887(2H，s)，3.791(3H，s)，6.878(1H，d)，7.313(1H，s)，7.426(1H，d).MS(ES+)243(M+1)。 實施例5b9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸乙酯的製備步驟1將二碳酸二叔丁基酯(4.46g，20mmol)緩慢加到三乙胺(2.84mL，20mmol)、4-二甲基氨基吡啶(414mg，3.4mmol)和4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯(3.8g，17.04mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌45分鐘。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，分離各層，水相用二氯甲烷萃取(4×30mL)。合併有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發。進行快速矽膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)進行洗脫，得到4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(4.6g 83％)，其呈淺黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.277(3H，t)，1.568(9H，s)，1.855(4H，m)，2.744(2H，m)，3.205(2H，m)，4.229(2H，q)，7.589(1H，s).MS(ES+)322(M+1)。 步驟2通過注射器，往4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.17g，6.72mmol)、NaI(1.51g，10.07mmol)和三乙胺(2.80mL，20.14mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中緩慢地加入三甲基甲矽烷基氯(1.27mL，10.07mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌20小時，然後分配到50mL乙酸乙酯/己烷(1∶1，其中有數滴三乙胺)和30mL飽和NaHCO3溶液中。分離各層，水相用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取(3×20mL)合併的有機層經鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發，得到4-三甲基甲矽烷氧基-7，8-二氫-6H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.56g，100％)，其呈粘稠的紅色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.177(9H，s)，1.308(3H，t)，1.585(9H，s)，1.906(2H，m)，2.016(2H，m)，2.974(2H，t)，4.243(2H，q)，5.353(1H，t)，7.627(1H，s).MS(ES+)395(M+1)。 步驟3a)將氧化鋁(5g，中性的)在200℃活化2小時。將其在氮氣氛下冷卻到室溫。加入ZnCl2(1M的乙醚液，7.1mL)並將該溶液在室溫再攪拌30分鐘，之後用旋轉蒸發儀和泵蒸發溶劑。在0℃下，將新鮮製得的Al2O3-ZnCl2粉末緩慢加到4-三甲基甲矽烷氧基-7，8-二氫-6H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.56g，6.51mmol)和甲基乙烯基甲酮(5mL，60mmol)的混合物中。將該反應混合物在0℃攪拌2小時後，用30mL二氯甲烷稀釋。濾除固體產物。將數滴水加到濾液中，將其加熱至沸騰1分鐘。該溶液經硫酸鈉乾燥並通過旋轉蒸發儀除去有機溶劑。進行快速矽膠色譜，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1-1∶1)洗脫，得到中間體混合物(1.15g，二酮產物與原料)。
b)將最後一步得到的混合物(1.15g)與乙酸銨(2.3g，30mmol)在乙酸(25mL)中的溶液置於安有與大氣相通的冷凝器的園底燒瓶中。將該溶液在100℃加熱2小時。用旋轉蒸發儀除去乙酸。將固體殘餘物溶於二氯甲烷(30mL)和飽和NaHCO3(30mL)中。分離各層，水層用二氯甲烷∶2-丙醇(4∶1)(3×30mL)萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥並蒸發。進行快速矽膠色譜，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸乙酯(347mg，兩步產率為18％)，其呈近白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.192(3H，t)，2.153(2H，m)，2.472(3H，s)，2.568(4H，m)，4.145(2H，q)，7.003(1H，d)，7.355(1H，s)，7.521(1H，d).MS(ES+)271(M+1)。 實施例5c3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸乙酯的製備步驟1將異惡唑(18g，0.26mol)和阮內鑷(2g)在200mL MeOH中的溶液在50psi氫化20小時。過濾反應混合物，除去催化劑，蒸發溶劑，得到黃色固體的標題化合物(12g，67％)。mp 96-98℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.387(1H，m)，7.395(1H，d)，8.812(1H，d)。 步驟2將4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯(7.0g，31.67mmol)、3-氨基-丙-2-烯醛(3.37g，47.5mmol)和乙酸銨(365mg，4.75mmol)在三乙胺(7mL)中的混合物在110℃加熱4小時。將其冷卻到室溫並將固體殘餘物溶於100mL二氯甲烷和100mL飽和NaHCO3溶液中。分離各層，水相用4∶1DCM/2-丙醇萃取(4×100mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發。進行快速矽膠色譜，用EtOAc三乙胺(20∶1)，得到3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸乙酯(1.6g，20％)，其呈近白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.247(3H，t)，2.227(2H，m)，2.631(4H，m)，4.197(2H，q)，7.170(1H，m)，7.405(1H，s)，7.686(1H，d)，8.375(1H，d).MS(ES+)257(M+1)。 實施例5d3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸[1-(2-乙基氨基乙基)-2-氧代-1，2二氫吡啶-3-基]醯胺的製備通過略有改變的包括形成吡啶酮的重排反應的途徑製備該標題化合物。步驟1 在0℃下，往2-(四氫吡喃-2-氧基)乙醇(5.4g，36.6mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(5.8g，36.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(1.0M叔丁醇溶液，44mL)。然後將該混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑並經矽膠柱色譜分離殘餘物(己烷∶乙酸乙酯4∶1)，得到5.8g油狀的3-硝基-2-[[2-(四氫-吡喃-2-基氧)-乙氧基]吡啶。步驟2 將3-硝基-2-[2-(2-四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶(5.8g)和10％Pd/C(500mg)在乙醇(30mL)中的混合物置於帕爾瓶中並在50-60psi下加壓處理4小時。將所得混合物濾過硅藻土並真空濃縮，得到5.0g的5.8g 3-氨基-2-[[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶。步驟3 在室溫下，往2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶-3-基胺(2.3g，9.7mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入AlMe3(2M甲苯液，4.9mL)。在室溫攪拌1小時後，加入3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸乙酯(500mg，1.95mmol)的DCM(10mL)的溶液。將該混合物回流過夜。冷卻後，加入水(5mL)，並將所得混合物用DCM萃取。將合併的DCM萃取液乾燥並除去溶劑。殘餘物經矽膠柱色譜分離(5％甲醇的DCM溶液)，得到850mg油狀的3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸{2-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-乙氧基]-吡啶-3-基}醯胺。步驟4 將3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸{2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-吡啶-3-基}醯胺(850mg)和對甲苯磺酸一水合物(700mg)在甲醇(30mL)中的溶液回流1小時。除去溶劑，殘餘物用DCM萃取並用碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥並除去溶劑，得到700mg 3，4，5，6-四氫-3，10二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸[2-(2-羥基-乙氧基)吡啶-3-基]醯胺。步驟5 在0℃下，往3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸[2-(2-羥基-乙氧基)吡啶-3-基]醯胺(150mg，0.41mmol)和三乙胺(125mg，1.2mmol)在DCM(10mL)中的混合物中滴加甲磺醯氯(94mg，0.82mmol)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘。將該混合物在0℃攪拌15分鐘。除去溶劑，殘餘物溶於乙腈(10mL)中並轉移到密封試管中。加入乙胺(1mL)並將該混合物在60℃加熱3小時。除去溶劑，殘餘物經製備性TLC分離，得到87mg 3，4，5，6-四氫-3，10二氮雜苯並[e]奧-1-羧酸[1-(2-乙基氨基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]醯胺。LRMS計算值391.5；實測值M-1390.2。實施例5e使用反應方案2和3所示的方法，製備表2所示的化合物。 實施例63-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸乙酯 步驟1在0℃下，往4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯(4.80g，21.7mmol)和Et3N(3.93mL，28.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中一次性加入Boc2O(5.68g，26.0mmol)。使該反應混合物在0℃攪拌10分鐘，然後在室溫攪拌18小時。然後將該反應混合物用半飽和的氯化銨水溶液(70mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取一次，合併的萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物通過快速矽膠色譜，用4∶1己烷-乙酸乙酯進行洗脫，然後用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到7.00g(定量)的4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯，其呈淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(m，2H)，2.78(m，2H)，1.86(m，4H)，1.60(s，9H)，1.31(t，J＝7.2Hz) 步驟2在密封試管中，將4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.13g，3.52mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(1.02g，7.04mmol)在60℃攪拌4.5小時。冷卻後，將稠漿物加到乙醚中並過濾。該固體用乙醚洗滌並乾燥，得到847mg(87％)的5-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯，其呈淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.93(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06(s，6H)，2.68(m，2H)，2.47(m，2H)，1.80(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。 步驟3將5-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯(840mg)和甲醚乙酸鹽(956mg，9.1mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在120℃攪拌4小時。冷卻後，該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用半飽和的碳酸氫鈉水溶液(25mL)、H2O(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。水相用氯仿反萃取兩次，合併的萃取液經碳酸鉀乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化。首先用30∶1 CHCl3-MeOH，然後用20∶1 CHCl3-MeOH並最後用15∶1CHCl3-MeOH洗脫，得到606mg(77％)3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸乙酯，其呈淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.30(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.43(s，1H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例73，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺 在0℃、氮氣環境下，往2-氟苯胺(108mg，0.972mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中緩慢地加入AlMe3(0.49mL，2.0M甲苯溶液)。將所得溶液在室溫攪拌1小時。接下來，一次性地加入3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜苯並[e]奧-]-羧酸乙酯(50mg，0.194mmol)。然後將所得混合物在回流下攪拌2小時。冷卻後，該反應混合物小心地用飽和氯化銨水溶液(～5mL)和一些水稀釋。該混合物劇烈攪拌15分鐘後，用二氯甲烷萃取三次。合併的萃取液經碳酸鉀乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化。首先用40∶1 CHCl3-MeOH，然後用30∶1CHCl3-MeOH並最後用20∶1 CHCl3-MeOH洗脫，得到45mg(72％)3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2氟-苯基)-醯胺，其呈淺黃色固體。電子霧化質譜m/z 321[M-1]。實施例7a3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯 步驟1往4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(4.6mmol)、碘化鈉(9.3mmol)和三乙胺(13.9mmol)在15mL乙腈中的混合物中加入三甲基甲矽烷基氯(9.3mmol)。在室溫攪拌2小時後，用20mL飽和的NaHCO3溶液處理並用EtOAc萃取數次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到4-三甲基甲矽烷氧基-7，8-二氫-6H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯，其呈棕色油狀物(95％).1H NMR(CDCl3)0.15(s，9H)，1.32(t，3H)，1.60(s，9H)，1.83-1.97(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，3.00(t，2H)，4.33(q，2H)，5.40(t，1H)，7.62(s，1H)。 步驟2在氮氣氛下，將氯化鉍(III)(0.1mmol)和碘化鈉(0.3mmol)加到乾燥的燒瓶中並通過注射器加入5mL CH2Cl2/乙醚(9/1)的混合物。然後加入乙醯氯(2.2mmol)並將該混懸液在室溫攪拌5分鐘。加入4-三甲基甲矽烷氧基7，8-二氫-6H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2mmol)在5mL相同混合溶劑中的溶液。在室溫攪拌2小時後，用20mL飽和的NaHCO3溶液處理該混合物，並用二氯甲烷萃取數次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到油狀的5-乙醯基-4氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(86％).LRMS 363.4實測值(M+1)364.2 步驟3
密封的試管內是5-乙醯基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.1mmol)和甲醚乙酸鹽(5.5mmol)以及10mLEtOH。將該混合物在120℃加熱48小時。真空蒸發溶劑，殘餘物加到二氯甲烷中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，殘餘物用10％MeOH的二氯甲烷溶液作為流動相進行色譜，得到7-甲基-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜苯並[e]奧-1-羧酸乙酯(36％).LRMS 271.1實測值(M+1)272實施例7b使用反應方案4所示的方法以及在實施例6和7-7a中進一步說明的方法，合成表3所示的下列化合物。 實施例81-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯和2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯 將乙基5-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯(100mg，0.362mmol)和甲基肼(83mg，1.81mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在100℃攪拌3小時。冷卻後，反應混合物用二氯甲烷稀釋並用半飽和的NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。二氯甲烷萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化。首先用3∶1 EtOAc-己烷(+0.5％Et3N)，然後用100％乙酸乙酯(+0.5％Et3N)洗脫分離兩種配向異構體(regioisomers)。前一種餾分23mg(25％)1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯；電子霧化質譜m/z 260[M+1]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.32(br s，1H)，7.39(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，2.10(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).後一種餾分69mg(74％)2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯；電子霧化質譜m/z 260[M+1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(br s，1H)，7.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.82(m，2H)，2.67(m，2H)，1.96(m，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例92-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)醯胺 在0℃、氮氣環境下，往2-氟苯胺(103mg，0.926mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中緩慢地加入AlMe3(0.46mL，2.0M甲苯溶液)。將所得溶液在室溫攪拌1小時，接下來，一次性地加入2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯(60mg，0.231mmol)。然後將所得混合物回流下攪拌2小時。冷卻後，該反應混合物小心地用飽和的NH4Cl水溶液(～5mL)和一些H2O稀釋。該混合物劇烈攪拌30分鐘後，用CH2Cl2(包含一些(～5％)MeOH)萃取三次。合併的萃取液經K2CO3乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化。首先用40∶1 CHCl3-MeOH，然後用30∶1 CHCl3-MeOH，最後用20∶1 CHCl3-MeOH洗脫，將包含純產物的餾分濃縮，得到殘餘物，然後將該殘餘物用乙醚顆粒化。將懸浮物過濾，固體用乙醚洗滌並乾燥，得到45mg(60％)2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺，其呈近白色固體。電子霧化質譜m/z 325[M+1]。實施例101-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)醯胺 按照實施例9的方法，使用2-氟苯胺和1-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯製備該標題化合物。電子霧化質譜m/z 325[M+1]。實施例114，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯 以類似於實施例8的方式，使用5-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫環庚三烯並[b]吡咯-3-羧酸乙酯和肼乙酸鹽製備該標題化合物。該粗產物無需純化，即可加到下步反應中。電子霧化質譜m/z 246[M+1]；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＞13.0(br s，1H)，11.65(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.20(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.76(m，2H)，1.84(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例124，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺的製備 步驟1採用實施例8中所述方法，使用4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯、2.3當量Boc2O，和2.5當量Et3N製備5，6-二氫-4H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-2，7，9-三羧酸2，7-二叔丁基酯9-乙酯。電子霧化質譜m/z 446[M+1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.62(s，1H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(m，2H)，2.68(m，2H)，1.99(m，2H)，1.61(s，9H)，1.59(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。 步驟2在0℃、氮氣環境下，往2-氟苯胺(202mg，1.82mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中緩慢地加入AlMe3(0.91mL，2.0M甲苯溶液)。將所得溶液在室溫攪拌1小時，接下來，一次性地加入5，6-二氫-4H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-2，7，9-三羧酸2，7-二叔丁基酯9-乙酯(162mg，0.364mmol)。然後將所得混合物回流下攪拌2小時。冷卻後，該反應混合物小心地用飽和的NH4Cl水溶液(～5mL)和一些H2O稀釋。該混合物劇烈攪拌30分鐘後，用CH2Cl2(包含一些(～5％)MeOH)萃取三次。合併的萃取液經K2CO3乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化。得到102mg(68％)僅包含一個Boc基團的醯胺產物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(td，J-8.1，1.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.36(s，1H)，7.18-7.03(m，3H)，3.37(m，2H)，2.79(m，2H)，2.03(m，2H)，1.62(s，9H).然後將該產物溶於4mL EtOH和1mL濃鹽酸水溶液中。將該溶液在室溫攪拌過夜並在90℃攪拌3小時。然後將該化合物在氮氣氛下濃縮，得到固體，該固體再懸浮於水中並過濾。該固體用水和乙醚充分洗滌，乾燥後得到34mg(44％)4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺，其呈淺黃色/近白色固體。電子霧化質譜m/z 311[M+1]。實施例12a2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺 步驟1在0℃、氮氣環境下，將2-(2-羥基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯(866mg，2.99mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液用吡啶(0.73mL，8.98mmol)處理，然後用甲磺醯氯(0.28mL，3.59mmol)處理。將該反應混合物在0℃下攪拌10分鐘並在室溫攪拌4小時。然後將反應混合物真空濃縮。粗產物2-(2-甲磺醯氧基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯無需純化即可使用。電子霧化質譜m/z366[M-1]。 步驟2往2-(2-甲磺醯氧基-乙基)-4，5，6，7四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯(158mg，0.43mmol)的CH3CN溶液中加入過濾二乙胺(＞3eq)和過量K2CO3。在密封管中將該反應混合物在83℃攪拌過夜。然後該反應混合物用CH2Cl2萃取並用水洗滌。然後再用CH2Cl2萃取兩次。合併的萃取液經K2CO3乾燥並濃縮。粗產物經快速矽膠色譜純化，得到107mg(72％)2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯。電子霧化質譜m/z 343[M-1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(br，1H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.81(m，2H)，2.65(m，2H)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H)，1.94(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)。 步驟3在0℃、氮氣下，往2-氨基-1，3，4-噻唑(81mg，0.798mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2.0M三甲基鋁的甲苯溶液(0.4mL，0.798mmol)。然後在將混合物在室溫攪拌1小時。通過套管，往所得溶液中加入2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯(55mg，0.16mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液，然後用0.5mL衝洗。然後將該反應混合物在回流下攪拌4小時。冷卻後，該反應混合物通過加入少量2.0M NaOH水溶液和水進行處理。加入少量MeOH，並將所得混合物劇烈攪拌30分鐘。將該混合物濾過硅藻土濾墊，用包含某些(～5％)MeOH的CH2Cl2溶液洗滌。濃縮濾液，殘餘物經製備性薄層色譜(矽膠)純化。用20∶1 CHCl3-MeOH(+1％三乙胺)展開兩次，得到53mg(83％)2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺，其呈近白色固體。電子霧化質譜m/z 398[M-1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(br，1H)，8.79(s，1H)，7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝0.6Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.06(m，2H)，3.00(m，2H)，2.79(m，2H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，1.97(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)。將該固體溶於3-4mL EtOH中並用～3當量1.0M HCl的乙醚溶液處理。該溶液攪拌10分鐘後，真空濃縮除去大部分EtOH。加入甲基叔丁基醚，使所得沉澱物顆粒化並過濾。在氮氣氛下，該固體用乙醚洗滌並乾燥，得到54mg(77％)2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺的鹽酸鹽。電子霧化質譜m/z398[M-1]；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ11.32(br，1H)，9.22(s，1H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，4.71(m，2H)，4.02(m，2H)，3.37(q，J＝7.2Hz，4H)，3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，1.99(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，6H)。實施例12b使用反應方案6中所示方法以及實施例8-12中進一步說明的方法，製備表4中所示化合物。 實施例134，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯 在密封管中，將4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.6mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(5.2mmol)混合併在60℃加熱3小時。冷卻到室溫後，真空除去揮發性物質。往該殘餘物中加入羥胺鹽酸鹽(7.8mmol)和7mL EtOH。將該混合物在100℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並將殘餘物加到CH2Cl2中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，殘餘物用10％MeOH的CH2Cl2溶液作為流動相進行色譜，得到4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯，其呈白色固體(76％)。1H NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.78(t，2H)，2.95(t，2H)，4.38(q，2H)，7.26(s，1H)，8.03(s，1H)，8.77(s，1H)。實施例143-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯 密封試管中存在5-乙醯基-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.1mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.2mmol)和10mLEtOH。將該混合物在100℃加熱16小時。真空蒸發溶劑並將殘餘物加到CH2Cl2中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，殘餘物用10％MeOH的CH2Cl2溶液作為流動相進行色譜，得到3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸乙酯，其呈白色固體(76％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD)1.3(t，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.10(s，3H)，2.35(t，2H)，2.75-2.82(m，2H)，4.21(q，2H)，7.15(s，1H)。實施例14a使用反應方案7所示方法和實施例13-14中進一步說明的方法製備表5所示化合物。 實施例152-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯 步驟1往4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.4mmol)在10mL 1，4-二惡烷的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(2.9mmol)，然後加入K2CO3(2.9mmol)的5mL水溶液。在室溫攪拌16小時後，往該混合物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取數次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯，700mg，其呈暗黃色/棕色油狀物(95％).1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)，1.62(s，9H)，2.11-2.19(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，3.17(t，2H)，4.37(q，2H)，7.70(s，1H)。 步驟2往4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(33mmol)在140mL THF中的溶液滴加苯基三甲基溴化銨(33mmol)在56mL THF中的溶液。在室溫攪拌1.5小時後，傾入200mL 5％NaHCO3溶液中，然後用EtOAc萃取數次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並真空蒸發。該黑棕色的油狀物使用乙酸乙酯∶己烷1∶10作為流動相進行色譜，得到5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯，5g，其呈白色固體(40％)。1H NMR(CDCl3)1.39(t，3H)，1.62(s，9H)，2.42-2.51(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，4.35(q，2H)，4.58(t，1H)，7.79(s，1H)。 步驟3往5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(0.78mmol)在10mL CH3OH中的溶液中加入硫代乙醯胺(1.55mmol)。在回流下攪拌16小時後，真空除去溶劑。該棕色的油狀物使用EtOAc∶己烷1∶1，然後用5％MeOH的CH2Cl2作為流動相進行色譜，得到2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯，其呈白色固體(34％).1H NMR(DMSO-d6)1.27(t，3H)，2.60(s，3H)，2.78(t，2H)，2.96(t，2H)，4.19(q，2H)，7.21(s，1H)，11.44(s，1H)。實施例162-乙基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯 基本上按照實施例15步驟3中所述的方法，通過5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯與硫代丙醯胺反應製備該標題化合物。1H NMR(CDCl3)1.33-1.42(m，6H)，2.80-2.90(m，2H)，2.98-3.10(m，4H)，2.37(q，2H)，7.24(s，1H)，8.60(s，1H)。實施例172-甲基-3，4，5，6-四氫-咪唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯 往5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氫-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.66mmol)在15mL 1，4-二惡烷中的溶液中加入乙脒鹽酸鹽(3.32mmol)。在回流下攪拌16小時後，真空除去溶劑。往殘餘物中加入14mL CHCl3和2mL MeOH並將該混合物攪拌10分鐘。濾出固體。濃縮母液並使用10％MeOH的CH2Cl2溶液作為流動相進行色譜，得到2-甲基-3，4，5，6-四氫-咪唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯，其呈白色固體(30％).1H NMR(DMSO-d6)1.30(t，3H)，2.28(s，3H)，2.70(t，2H)，2.79(t，2H)，4.22(q，2H)，7.20(s，1H)，10.58(s，1H)，11.43(s，1H)。實施例182-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊[e]奧-9-羧酸甲酯 步驟1藉助冷浴，往4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸3-甲酯1-叔丁基酯(1.1g，3.6mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中分次加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲(1.5g，5.4mmol)，並將所得混合物在室溫攪拌18小時。加入水並將該反應混合物用乙醚萃取。合併的乙醚層用飽和的鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。殘餘物經進行快速矽膠色譜進行純化(10％EtOAc/Hex-25％EtOAc/Hex)，得到915mg 5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯，其呈嫩黃色油狀物(66％).1HNMR(CDCl3)1.59(s，9H)，1.72-1.84(m，1H)，2.12-2.25(m，2H)，2.43-2.58(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，4.75(m，1H)，7.79(s，1H). 步驟2將5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(467mg，1.2mmol)、4-脒基吡啶鹽酸鹽(953mg，6.1mmol)和NaHCO3(813mg，9.7mmol)在二惡烷(20mL)中的混合物回流20小時。冷卻到室溫後，加入MeOH(5mL)並將該混合物過濾。將濾液真空濃縮，棕色殘餘物經快速矽膠色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到197mg 2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸甲酯，其呈黃色固體(53％)。1HNMR(CDCl3)2.06(五重峰，2H)，2.98(t，2H)，3.04(t，2H)，3.91(s，1H)，7.46(s，1H)，7.76(d，2H)，8.28(br s，1H)，8.56(d，2H).實施例192-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜環戊[e]-奧-9-羧酸苯基醯胺 在室溫下，往苯胺(155L，1.7mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三甲基鋁(0.85mL 2M甲苯溶液，1.7mmol)並將該混合物攪拌30分鐘。往其中加入2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸甲酯(51mg，0.17mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液並將該混合物回流18小時並用CH2Cl2稀釋。在劇烈攪拌下，緩慢地加入MeOH(5mL)。將該混合物濾過硅藻土，真空濃縮並經快速矽膠色譜純化，得到20mg 2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基醯胺，其呈黃色固體(32％)。LRMS計算值369.43實測值(M+H)370.07實施例202-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸甲酯 將5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氫-4H-環庚三烯並[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(880mg，2.27mmol)和硫代乙醯胺(426mg，4.54mmol)在MeOH(20mL)中的混合物回流20小時並真空濃縮。該殘餘物經快速矽膠色譜純化(50％EtOAc/Hex-10％ MeOH/CH2Cl2)，得到382mg 2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸甲酯，其呈黃色泡沫體(64％)。1HNMR(CD3OD)2.18(五重峰，2H)，2.61(s，3H)，2.70(t，2H)，2.78(t，2H)，3.73(s，3H)，7.29(s，1H)實施例21使用反應方案8所示的方法以及實施例15-20中進一步說明的方法製備表6所示的化合物。 實施例21a4，5，6，7-四氫-1，3a，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺的製備 步驟1將4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酸丙酯(2.0g)和NaN3(2.0g)在50mL三氟乙酸中的化合物在60-80℃攪拌3天，期間在第一天、第二天和第三天加入另外2.5g NaN3。用水稀釋後，該化合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氫鈉、鹽水洗滌並減壓濃縮。殘餘物用10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫進行矽膠色譜，得到500mg泡沫狀的4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯並[3，2-c]吖庚因-3-羧酸丙酯。步驟2將步驟1中得到的化合物(500mg)和P4S10(2.0g)在20mL吡啶中的混合物在80℃加熱過夜。將其冷卻並真空蒸發，然後用水稀釋並攪拌。濾出不溶性物質，母液用CH3Cl3/EtOAc(1∶4)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到120mg 4-硫基-1，4，5，6，7，8-六氫吡咯並[3，2-c]吖庚因-3-羧酸丙酯。步驟3將步驟2得到的化合物(120mg)、Hg(OAc)2(160mg)和2，2-二甲氧基-乙胺(0.5mL)在5mL THF中的混合物在室溫攪拌2小時。真空除去揮發物。殘餘物溶於15mL MeOH和1mL 37％HCl。將所得混合物在50℃加熱過夜。將其冷卻並真空蒸發，然後用MeOH和CH2Cl2(2∶1)稀釋。將該混合物濾過硅藻土。母液濃縮為殘餘物，往其中加入乙酸乙酯、水和K2CO3。分離有機層並將其濃縮為固體(57mg)，即為4，5，6，7-四氫-1，3a，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸丙酯。步驟4在氮氣氛下，往攪拌下的氨基吡嗪(100mg)在5mL二氯乙烷中的溶液中加入AlMe3的甲苯溶液(2M，0.5mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時。一次性地加入25mg步驟3得到的化合物。將所得混合物在60℃加熱過夜。將其冷卻並用水處理，再用CH2Cl2稀釋。分離有機層並將其用鹽水洗滌、乾燥並濃縮。殘餘物進行矽膠色譜，用10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到5mg4，5，6，7-四氫-1，3a，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺。實施例21b2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸吡啶-2-基醯胺的製備步驟1 將15.4g(0.1mol)6-甲氧基-3-硝基吡啶和20.4g(0.1mol)1-氯甲磺醯基-4-甲基-苯溶於100mL DMF並冷卻到5℃。往該溶液中滴加100mL(0.1mol)1M叔丁醇鉀的THF溶液，同時使溫度保持在＜10℃。將該黑色反應混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物蒸發除去THF，往剩餘的溶液中加入100mL水。過濾收集生成的黑棕色沉澱。該固體用異丙基醚研製1小時並過濾，得到12克6-甲氧基-3-硝基-2-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶。1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.60(m，2H)，7.30(m，2H)，6.80(d，1H)，5.10(s，1H)，3.75(s，3H)，2.40(s，3H).質譜m/e＝323.1(p+1)，TLC(CDCI3)Rf＝0.45步驟2 將5.0g(15.5mmol)6-甲氧基-3-硝基-2-(甲苯-4-磺醯基甲基)-吡啶和1.8mL(16mmol)乙基溴代乙酸酯的混合物溶於20mL DMF。往該溶液中加入4.4g(32mmol)K2CO3並將該反應混合物在50℃加熱18小時。將反應混合物冷卻到室溫並用300mL水稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到7.2克6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺醯基]-乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.60(d，2H)，7.30(d，2H)，6.80(d，1H)，6.30(m，1H)，4.0(q，2H)，3.80(s，3H)，3.60(m，1H)，3.10(m，1H)，2.40(s，3H)，1.10(t，3H).質譜m/e＝409.0(p+1).TLC(7/3己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.5。步驟3 往10.2克(0.0259mol)在500mL乙醇中的溶液中加入大約1克阮內鑷。該混合物在40psi下氫化18小時。將該混合物過濾並蒸發日漸，得到9.45克[3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺醯基-乙酸乙酯.1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.8(m，5H)，7.10(m，1H)，6.5(m，1H)，5.2(m，1H)，4.0(q，2H)，3.25(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，1.1(s，3H).質譜m/e＝365.3(p+1).TLC(7/3己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.4。步驟4 往溶於150mL二氯甲烷中的9.45g(0.026m)[3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基H甲苯-4-磺醯基]-乙酸乙酯溶液中加入150mL飽和的碳酸氫鈉，然後加入5.56mL(0.038m)苄氧羰基氯。將該反應混合物在室溫攪拌20小時。分離水層與有機層，並將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到15.73克[3-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺醯基]-乙酸乙酯，其呈黑色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.8(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，10H)，6.7(m，1H)，5.2(m，3H)，4.0(m，2H)，3.3(s，3H)，3.1(m，2H)，1.1(m，3H)。TLC(7/3己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.6。步驟5 往冷卻的(5℃)溶於160mL THF中的15.7g(0.031mol)(3-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-(甲苯-4-磺醯基)-乙酸乙酯溶液中滴加31mL 1N叔丁醇鉀的THF溶液。使該反應混合物溫熱到室溫並攪拌2小時。該反應用5mL水處理並蒸發。將殘餘物溶於200mL乙酸乙酯和200mL水中。將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在375克矽膠上進行色譜，用7/3己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到5.57克3-[3-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.8(m，2H)，7.4(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，5.2(s，2H)，4.2(q，2H)，3.9(s，3H)，1.3(t，3H).質譜m/e＝357(p+1)。步驟6 將3.96g(0.02mol)甲苯磺醯基甲基胩在50mL THF中的溶液冷卻到-70℃。往該溶液滴加40.6mL二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀(0.5M甲苯溶液)。添加完畢後，使該混合物在-70℃下攪拌45分鐘。往該混合物中滴加溶於50mL THF中的5.5g(0.015mol)3-(3-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯溶液。將該反應混合物溫熱到室溫並攪拌20小時。該反應混合物用水處理並用乙酸乙酯萃取。有機萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在150g矽膠上進行色譜，使用50/50乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到3.2g 4-(苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ9.20(m，1H)，8.10(m，1H)，7.60(m，1H)，7.30(m，5H)，6.90(m，1H)，6.70(m，1H)，5.10(s，2H)，4.10(q，2H)，3.90(s，3H)，1.90(s，1H)，1.10(t，3H).TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.9。步驟7 10mL份的DMF冷卻到5℃。往其中加入2.26mL(0.024mol)磷醯氯。將該混合物溫熱到室溫，攪拌15分鐘後，冷卻到5℃。往該溶液中滴加3.2g(0.08mol)4-(苄氧基羰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯溶於15mLDMF中的溶液。使該反應混合物溫熱到室溫並攪拌3小時。將該反應混合器小心地傾入100mL飽和碳酸氫鈉中。用固體碳酸鉀將pH調至8並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在150g矽膠上進行色譜，首先用乙酸乙酯，然後用10/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併適宜的餾分，得到1.46克8-甲氧基-3H-吡咯並[2，3-c]喹啉-1-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ9-10(s，1H)，8.35(d，1H)，8.10(s，1H，7.2(s，1H)，7.05(d，1H)，4.4(q，2H)，4.10(s，3H)，1.40(t，3H).質譜m/e＝260(p+1).TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.3。步驟8 將0.56克(6.0mmol)2-氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的溶液冷卻到5℃。往該溶液中加入2.25mL(4.5mmol)三甲基鋁(2M甲苯溶液)。然後將該混合物在室溫攪拌45分鐘。而後，將該溶液滴加到溶於15mL二氯甲烷中的0.4g(1.5mmol)8-甲氧基-3H-吡咯並[2，3c]喹啉-1-羧酸乙酯溶液中。將該混合物在35℃加熱18小時。使該反應混合器冷卻到5℃並用20mL飽和氯化鈉溶液處理。30分鐘後，過濾反應混合物。收集得到的固體在水中攪拌並用1N HCl調至pH為1.8。過濾該混合物。濾液用1N NaOH調至pH＝9.0。收集褐色固體沉澱，用丙酮洗滌並乾燥。該固體用50mL 1/1甲醇/氯仿研製並過濾，得到300mg2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-cH1，5]二氮雜萘-9-羧酸吡啶-2-基醯胺.1H NMR(CDCIl3)δ12.3(s，1H)，9.1(s，1H)，8.5(m，2H)，8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，7.85(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，4.2(s，3H).質譜m/e＝320(p+1)。實施例21c使用反應方案10所示的方法，以及實施例21b中進一步說明的方法，製備表7所示化合物。 實施例21d3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺的製備步驟1 在氮氣氛下，將溶於200mL無水THF中的13.55g(0.069mol)甲磺醯基甲基胩溶液冷卻到-70℃。往該溶液中滴加138mL(0.069mol)二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀(0.5M甲苯溶液)，同時將溫度保持在＜-65℃。添加完畢後，將該混合物在-70℃下攪拌1小時。往該溶液中滴加溶於150mL無水THF中的8.68g(0.048mol)3-(3氰基-吡啶基-2-基)丙烯酸甲酯(A.N.Kost，L.N.Zhukauskaite，Chem.Heterocycic Compds.English Trans.，1971，7，469-473)溶液，同時使溫度保持在-65℃。將該反應混合物在-65℃攪拌45分鐘，然後溫熱到-10℃並再攪拌2小時。該反應用75mL水處理並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在400g矽膠上進行色譜，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到5.4克4-氰基-吡啶-2-基-1H-吡咯-3羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.05(m，1H)，3.7(s，3H).質譜m/e＝228(p+1).TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.5。步驟2 在氮氣氛下，將30mL(360mmol)DMF在200mL二氯甲烷中的溶液冷卻到5℃。往其中加入16mL(180mmol)磷醯氯，同時使文地保持＜10℃。添加完畢後，將該反應攪拌0.5小時。往其中滴加溶於100mL二氯甲烷的4.0g(18mmol)4-氰基-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯溶液。然後將該反應混合物在40℃加熱48小時。將該反應混合物冷卻到室溫後，緩慢地傾入300mL飽和的碳酸氫鈉中。然將從水層萃取得到的有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在150克矽膠上進行色譜，使用1/1乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。合併適宜的餾分，得到0.75g 4-(3-氰基-吡啶-2-基)-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。1HNMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(m，1H)，8.1(m，1H)，7.75(m，1H)，7.5(m，1H)，3.75(s，3H)。質譜m/e＝256.2(p+1).TLC(10/1乙酸乙酯/氯仿)Rf＝0.7。繼續對柱進行洗脫，得到2.5克原料吡咯甲酯。步驟3 將溶於含2mL濃鹽酸的40mL甲醇的0.75g(2.9mmol)4-(3-氰基-吡啶-2-基-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯和500mg 10％Pd/C催化劑在50 PSI下氫化24小時。將反應混合物過濾並蒸發。殘餘物溶於50mL水和乙酸乙酯中的混合液中。乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到0.35克回收的原料。用1N NaOH將水層的pH調至9.0並蒸發。殘餘物用氯仿研製。合併氯仿萃取液，經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在9克矽膠上進行色譜，使用5/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併的適宜餾分並蒸發，得到180mg 3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.50(m，1H)，7.50(m，1H)，7.20(s，1H)，7.05(m，1H)，3.90(s，2H)，3.75(s，2H)，3.80(s，3H).質譜m/e＝244.3(p+1).TLC(5/1/0.1氯仿/甲醇/氫氧化銨)Rf＝0.2。步驟4
在氮氣氛下，往0.38mL(4mmol)3-氟苯胺在2mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.5mL(3mmol)三甲基鋁(2M甲苯溶液)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。往該混合物中加入溶於8mL二氯甲烷的0.12g(0.5mmol)3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸甲酯溶液。將該反應混合物在40℃加熱24小時；冷卻到室溫並用0.5mL飽和NaCl處理。攪拌30分鐘後，加入另外的5mL二氯甲烷和2克無水硫酸鈉。過濾該反應混合物。蒸發濾液並在10克矽膠上進行色譜，使用10/1/0.5氯仿/甲醇/氫氧化銨作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到23mg 3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜苯並(e)奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺。1H NMR(CD3OD)δ8.70(m，1H)，7.90(m，1H)，7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，7.30(m，3H)，6.90(m，1H)，3.87(s，2H)，3.70(s，2H).質譜m/e＝323.2(p+1).TLC(10/1/0.1氯仿/甲醇/氫氧化銨)Rf＝0.3。實施例21e5-苄基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺的製備步驟1(反應方案11步驟4′) 將130mg(0.53mmol)3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸甲酯和0.6mL(0.6mmol)苯甲醛的混合物溶於10mL二氯乙烷中。往該溶液中加入270mg(1.3mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉並將所得混合物在室溫攪拌18小時。加入10mL飽和Na2HCO3溶液並將該溶液攪拌60分鐘。將有機層從水層中分離出來，經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在10克矽膠上進行色譜，使用50/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併適宜的餾分，得到118mg 5-苄基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.6(d，1H)，7.55(d，1H)，7.3(m，6H)，7.1(m，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.55(s，2H)，3.35(s，2H).質譜m/e＝334.3(p+1).TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.15。步驟2(反應方案11步驟5′) 往110mg(1.2mmol)2-氨基吡啶在2mL二氯甲烷中的溶液中滴加0.5mL(1.0mmol)三甲基鋁(2M甲苯溶液)。將該混合物在室溫攪拌0.5小時。將所得溶液滴加到溶於8mL二氯甲烷的68mg(0.2mmol)5-苄基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸甲酯溶液中，並將該溶液在40℃加熱4小時。該反應混合物通過滴加0.75mL 1N NaOH進行處理，然後用無水硫酸鈉乾燥。將反應混合物過濾並蒸發濾液。殘餘物在9克矽膠上進行色譜，使用50/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到65mg 5-苄基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺。1H NMR(CDCl3)δ14.1(s，1H)，11.0(s，1H)，8.8(m，1H)，8.4(m，2H)，7.7(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，6H)，6.95(m，1H)，3.7(s，2H)，3.55(s，2H)，3.50(s，2H).質譜m/e＝396.3(p+1).TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.6實施例21f5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜苯並(e)奧-1-羧酸吡啶-2-基-醯胺的製備步驟1 將11.3g(0.069mol)2-甲基-煙酸乙酯和8.4g(0.076mol)二氧化硒在150mL二惡烷中的混合物在氮氣氛下回流4小時。將該反應混合物冷卻到室溫並過濾。蒸發濾液，殘餘物在400克矽膠上色譜，使用50/50乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。合併適宜的餾分，得到5g 2-甲醯基-鹽酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.5(m，1H)，4.30(q，2H)，1.4(t，3H).TLC(7/3己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.2。步驟2 將溶於150mL甲醇中的15.4g(0.086mol)2-甲醯基-鹽酸乙酯和17.9g(0.094mol)對甲苯磺酸一水合物回流8小時。將該反應混合物冷卻到室溫並蒸發溶劑。將殘餘物加到水中並用1N NaOH將pH調至9.0。該水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉並乾燥。殘餘物在400g矽膠上進行色譜，使用1/1乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到11.25克2-二甲氧基甲基-鹽酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.0(d，1H)，7.2(m，1H)，6.0(s，1H)，4.3(q，2H)，3.4(s，6H)，1.3(t，3H)。步驟3 將溶於150ml乙醚的11.3g(0.05mol)2-二甲氧基甲基煙酸乙酯和2.09g(0.055mol)氫化鋁理在室溫攪拌18小時。加入另外530mg氫化鋁理並將該反應混合物再攪拌3小時。用冰浴冷卻反應混合物並用6mL 1N NaOH和8g硫酸鈉十水合物處理。半小時後，過濾反應混合物並蒸發濾液。殘餘物在180g矽膠上進行色譜，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到4.45g(2-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)甲醇。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.70(d，1H)，7.20(m，1H)，5.35(s，1H)，4.75(s，2H)，3.40(s，3H)。步驟4 將321mg(1.75mmol)(2-二甲氧基甲基吡啶-3-基)-甲醇和763mg(8.77mmol)MnO2在10mL甲苯中的混合物回流1.5小時。將該反應混合物冷卻到室溫並過濾。蒸發濾液，得到271mg 2-二甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(d，1H)，7.30(m，1H)，5.40(s，2H)，4.40(s，6H)。步驟5 往2.0g(11mmol)2-二甲氧基甲基吡啶-3-甲醛和1.6mL(12mmol)N-苄基甲基胺在30mL二氯乙烷中的混合物中加入4.7g(22mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。將該反應在室溫攪拌18小時。往該混合物中加入20mL水。攪拌1小時後，用1N NaOH將反應混合物的pH調至8.0。將有機層與水層分離，乾燥並蒸發，得到1.9克苄基-(2-二甲氧基甲基-吡啶-3-基甲基)甲基-胺。1H NMR(CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.9(d，1H)，7.3(m，6H)，5.6(s，1H)，3.7(s，2H)，3.5(s，2H)，3.3(s，6H)，2.1(s，3H).質譜m/e＝287.8(p+1).TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.2。步驟6 將溶於20mL丙酮和20mL 1N HCl的1.9g(6.6mmol)苄基-(2-二甲氧基甲基-吡啶-3-基-甲基)-甲基-胺的混合物在65℃加熱6小時。將該反應混合物冷卻到室溫並蒸發除去丙酮。往所得殘餘物中加入40mL乙酸乙酯並用5NNaOH將該混合物的pH調至9.0。將有機層與水層分離，用硫酸鈉乾燥並蒸發，得到1.5克3-(苄基-甲基-氨基)-甲基-吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.7(m，1H)，8.15(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，5H)，4.0(s，2H)，3.6(s，3H)，2.1(s，3H).TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.4。步驟7 在氮氣氛下，將1.9mL(9.4mmol)乙膦酸三乙酯(triethyl phosphoroacetate)在25mL無水THF中的溶液冷卻到-50℃。往其中滴加19mL(9.5mmol)二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀(0.5M甲苯溶液)。10分鐘後，滴加溶於10mL無水THF的1.5g(6.2mmol)3-(苄基-甲基-氨基)-甲基-吡啶-2-甲醛溶液。添加完畢後，將該反應混合物溫熱到室溫並攪拌2小時。該反應用20mL水處理並用乙酸乙酯萃取。將該乙酸乙酯萃取液用硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在40g矽膠上進行色譜，使用3/1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到1.8g 3-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-丙烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.5(d，1H)，8.2(d，1H)，7.7(m，1H)，7.3(m，5H)，7.1(d，1H)，4.3(q，2H)，3.65(s，2H)，3.55(s，2H)，2.10(s，3H)，1.30(t，3H).質譜m/e＝311.3(p+1).TLC(2/1己烷/乙酸乙酯) Rf＝0.7。步驟8 在氮氣氛下，將2.3g(11.6mmol)甲磺醯基甲基胩在25mL無水THF中的溶液冷卻到-50℃。往該溶液中滴加23mL(11.6mmol)二(三甲基甲矽烷基)氨基鉀(0.5M甲苯溶液)，同時使溫度保持＜-50℃。添加完畢後，將該混合物攪拌0.5小時。往該混合物中滴加溶於10mL無水THF中的1.8g(5.8mmol)3-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-丙烯酸乙酯溶液，同時將溫度保持在＜-50℃。添加完畢後，該反應混合物用10mL水處理並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘餘物再溶於約100mL乙酸乙酯和100mL水中。用1N HCl將該混合物的pH調至2.0。將乙酸乙酯層與水層分離。往水層中加入另外100mL乙酸乙酯並用1N NaOH將pH調至9.0。將乙酸乙酯層與水層分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到1.9克4-{3-[[苄基-甲基-氨基]甲基]-吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.5(m，1H)，8.0(m，1H)，7.35(s，6H)，7.30(m，5H)，7.20(m，1H)，6.60(s，1H)，4.0(q，2H)，3.42(s，2H)，3.38(s，2H)，2.0(s，3H)，1.0(t，3H).質譜m/e＝350.3(p+1).TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.35。步驟9 在氮氣氛下，將溶於20mL二氯甲烷的6mL DMF溶液冷卻到5℃。往其中滴加2mL(22mmol)磷醯氯。將反應在室溫攪拌30分鐘並將該溶液加到冷卻的(5℃)溶於20mL二氯甲烷的3-[[苄基-甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}丙烯酸乙酯溶液中。然後將該反應混合物在室溫攪拌18小時。該反應混合物用20mL飽和碳酸氫鈉處理並用乙酸乙酯萃取。有機萃取液經硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物在100g矽膠上進行色譜，使用4/1乙酸乙酯/氯仿作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到1.5g 4-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-5-甲醯基-1H-吡咯-3羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ11.1(s，1H)，9.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，5H)，4.0(q，2H)，2.95(s，2H)，2.85(s，2H)，2.0(s，3H)，1.0(t，3H).質譜m/e＝378.3(p+1).TLC(10/1乙酸乙酯/氯仿)Rf＝0.6。步驟10 往1.5克(4mmol)4-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-5-甲醯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯在包含2mL濃鹽酸的50mL乙醇中的溶液中加入500mg 10％Pd/C並將該混合物在50PSI下氫化48小時。將反應混合物過濾並蒸發濾液。殘餘物在100g矽膠上進行色譜，使用10/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併適宜的餾分，得到495mg 5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(s，1H)，7.15(m，1H)，4.10(q，2H)，3.50(s，2H)，3.40(s，2H)，2.40(s，2H)，1.20(t，3H).質譜m/e＝378.3(p+1).TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.15。步驟11 在氮氣氛下，往0.17g(1.8mmol)2-氨基吡啶在2mL二氯甲烷中的溶液加到0.75mL(1.5mmol)三甲基鋁(2M甲苯溶液)。將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然後將該混合物滴加到溶於8mL二氯甲烷中的84mg(0.3mmol)5-甲基-3，4，5，6-四氫3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸乙酯溶液中。將該反應混合物在40℃加熱18小時。使反應混合物冷卻到室溫並用0.2mL 1N NaOH處理。往其中加入無水硫酸鈉並將反應物過濾。將濾液蒸發，殘餘物在20g矽膠上進行色譜，使用5/1氯仿/甲醇作為洗脫劑。合併適宜的餾分並蒸發，得到60mg5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並(e)奧-1-羧酸吡啶-2-基-醯胺。1H NMR(CDCl3)δ13.9(s，1H)，11.1(s，1H)，8.8(m，1H)，8.4(m，2H)，7.7(m，3H)，7.2(m，1H)，6.9(m，1H)，3.6(s，2H)，3.4(s，2H)，2.4(s，3H).質譜m/e＝320.2(p+1).TLC(5/1氯仿/甲醇)Rf＝0.5。實施例21g使用反應方案11和12中所示方法，以及實施例21d-21f進一步說明的方法，製備表8所示化合物。 實施例22本發明的放射性標記的探針化合物的製備通過使用包含至少一個放射性同位素的原子的前體進行其合成來製備作為放射性標記的探針的本發明化合物。放射性同位素優選選自下列的至少一種碳(優選14C)、氫(優選3H)、硫(優選35S)或碘(優選125I)。這類放射性標記的探針一般通過放射性同位素供貨商將放射性標記的探針化合物的常規合成方法特殊化來合成。這類供貨商包括Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，MenloPark，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO和MoravekBiochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標記的探針化合物也可通過下列方法方便地經催化製備氚化乙酸的鉑催化交換、氚化三氟乙酸的酸催化交換或使用氚氣的多相催化交換方法。這類製備反應也可通過任何上段中列出的供貨商，使用本發明的化合物作為底物，以常規的放射標記形式方便地進行。此外，如果合適，某些前體可使用氚氣進行催化-滷素交換、不飽和鍵的氚氣還原或者使用硼氚化鈉還原。實施例23受體放射自顯影法受體放射自顯影法(受體映射)如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology的8.1.1-8.1.9部分所述(1998)，John Wiley Sohs，New York，使用如前面的實施例所述製備的本發明放射性標記化合物在體外進行。實施例24結合測定該測定方法是檢測GABAA結合親和性的標準方法。本發明化合物對GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點的高度親和性和高度選擇性使用Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1981；1569838-9842和J.Neurosci.19833433-440)描述的結合測定方法來證實。
切分大鼠的皮層組織並在25體積(w/v)的緩衝液A(0.05M Tris HCl緩衝液，pH7.4，於4℃)中進行勻化。該組織勻化物在低溫(4℃)以20,000xg離心20分鐘。潷析上清液，將沉澱在相同體積的緩衝液中再勻化，並再次在20,000xg下離心。潷析該離心步驟的上清液，將沉澱在-20℃貯存過夜。然後使沉澱融化並再懸浮於25體積的緩衝液A(原始重量/體積)，在20,000xg下進行離心並潷析上清液。將該洗滌步驟重複一次。最後將沉澱再懸浮於50體積的緩衝液A中。
包含100μl組織勻化物、100μl放射性配體(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-Flumazenil]，特異性活性80Ci/mmol)和試驗化合物或對照品(見下)的培養物用緩衝液A加至500μl總體積。在4℃培養30分鐘，然後迅速濾過Whatman GFB濾器，以分離游離的和結合的配體。將濾器用新鮮的緩衝液A洗滌兩次並在液體閃爍計數器中進行計數。使用10μM安定(ResearchBiochemicals International，Natick，MA)代替3H Ro15-1788測定非特異性結合(對照)。重複三次，收集數據，並計算每種化合物對特異性總結合(特異性總結合＝總結合-非特異性結合)的平均百分抑制率。
用通過上述測定百分抑制率的方法的每條曲線獲得的至多11個點的10-12M-10-5M間隔化合物濃度，獲得競爭結合曲線。根據Cheng-Prussof方程計算Ki值。當以這種測定方法進行測試時，式I的優選化合物的Ki值小於1μM，本發明的更優選的化合物具有小於500nM的Ki值，高度優選的化合物具有小於100nM的Ki值。實施例25電生理學使用下面的測定方法確定本發明的方法是否可用作GABAA受體的苯並二氮雜環庚三烯位點的激動劑、拮抗劑或逆向激動劑。
按照White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)和White、Gurley、Hartnett、Stiling和Gregory(Receptors and Channels 31-5，1995)的描述並適當調整來進行測定。在具有-70mV的電壓的膜上，採用雙電極電壓鉗技術進行電生理學記錄。Xenopus Laevis卵母細胞是酶促分離的並與分別以4∶1∶4的α、β和γ亞基比例混合的非聚腺苷酸化的cRNA一起進行注射。在White等人的出版物中描述的九中α、β和γ亞基的組合中，優選的組合是α1β2γ2、α2β3γ2、α2β3γ2和α5β3γ2。在各種組合中，所有的亞基cRNAs優選是人克隆體或者都是大鼠克隆體。這些克隆亞基各自的序列可得自GENBANK，如人α1，GENDANK編號為X14766；人α2，GENBANK編號為A28100；人α3，GENBANK編號為A28102；人α5，GENBANK編號為A28104；人β2，GENBANK編號為M82919；人β3，GENBANK編號為Z20136；人β2，GENBANK編號為X15376；大鼠α1，GENBANK編號為L08490；大鼠α2，GENBANK編號為L08491；大鼠α3，GENBANK編號為L08492；大鼠α5，GENBANK編號為L08494；大鼠β2，GENBANK編號為X15467；大鼠β3，GENBANK編號為X15468；和大鼠γ2，GENBANK編號為L08497。對於各種亞基組合，注入各組成亞基的充足信使，以提供＞10nA的電流擴增(當應用1μM GABA時)。
在產生＜10％的可產生的最大GABA電流的GABA濃度(如1μM-9μM)下，對化合物進行評價。為評價濃度/作用關係，將各卵母細胞與濃度增高的化合物接觸。以電流擴增的百分數計算化合物功效100*((Ic/I)-1)，其中Ic是在試驗化合物的存在下觀測到的GABA引起的電流擴增，I是在沒有試驗化合物的情況下觀測到的GABA引起的電流擴增。
在完成了濃度/作用曲線後，測定化合物對苯並二氮雜環庚三烯位點的特異性。充分洗滌卵母細胞以除去前面應用的化合物，將卵母細胞與GABA+1μM Ro15-1788接觸，然後與GABA+1μM Ro15-1788+試驗化合物進行接觸。如上所述，計算由於加入化合物產生的百分變化。用不存在1μMRo15-1788時觀測到的電流擴增的百分變化減去在Ro15-1788的存在下觀測到的百分變化。採用標準方法，用這些淨變化數值計算平均功效和EC50。為評價平均功效和EC50值，平均各細胞的濃度/作用數據並帶入對數方程。
現已對本發明以及實施和應用本發明的方式和方法進行了全面、清楚、簡明和準確的描述，以便於可以使所屬領域的任何普通專業技術人員實施和應用本發明。應該清楚，上面描述了本發明的優選實施方案，在不偏離權利要求所述的本發明實質和範圍的情況下，可進行改變。為特別指出和清楚表述本發明的主題，下面的權利要求書對本說明書進行了總結。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽， 其中b-環是5-9元環；E表示(CR1R2)k、-CR1＝CR2-、-O-(CR1R2)k-、-(CR1R2)k-O-、-N＝CR1-、-CR1＝N-、-NR′-(CR1R2)k-或-(CR1R2)k-NR′-，-S-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-S-，-SO-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-SO-，-SO2-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-SO2-，，其中R1和R2獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；k是0、1、2或3；R′表示氫、C1-C6烷基、C1-C6鏈烷醯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或一-或二C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基C1-C6烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；G是氧或NH；J表示(CR5R6)d，其中d是0或1；並且R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地是氫或R100，其中每個R100獨立地選自滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SR10、-SO(R10)、-SO2(R10)、具有1-3個環的芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環，並且至少一個所述的環中具有1-約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中各個芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；各個R10獨立地是具有至多8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烷基，其包含0、1或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；基團 是A環並且表示包含至少一個氮、氧或硫原子的可任選被取代的飽和的、部分飽和的或芳族的雜環，其中A環可任選地被至多3個獨立地選自R100的基團取代；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；X是氫、羥基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；T是氫、滷素、羥基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；Q是飽和的碳環或雜環、部分不飽和的碳環或雜環、芳基或雜芳基，其中各個基團具有1-3個環，其中每個環包含3-8個環原子，並且其中各個雜環和雜芳基包含至少一個具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的環；並且其中各個碳環、雜環、芳基或雜芳基可任選地1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；W是一個鍵、氧、NH、硫、-CH＝CH-、-C≡C2-或CR7R8，其中R7和R8相同或不同並且表示氫、C1-C6烷基、滷代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，或者CR7R8表示C3-C7環烷基；Z是氫、羥基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、CO(C1-C6)烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C6)烷基、C3-C7環烷基(C1-C4)烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基或NR11COR12，其中R11和R12相同或不同並且表示氫或C1-C6烷基，或者NCOR11R12表示雜環烷酮環，或者Z是飽和的碳環或雜環基、部分不飽和的碳環或雜環基、芳基或者雜芳基，其中各個基團具有1-3個環，其中各個飽和的環包含3-8個環原子並且各個芳香的或部分不飽和的環包含5-8個環原子，並且其中各個雜環和雜芳基包含至少一個具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的環；並且其中各個碳環、雜環、芳基和雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基； 和 獨立地表示飽和的碳鏈，該碳鏈可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代滷素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7環烷基；m是0、1、2或3；並且n是0、1、2或3。
2.權利要求1的化合物或鹽，其中G是NH；E表示(CR1R2)k；A環表示下式的基團 該基團表示選自下列的飽和的、部分不飽和的或芳香的雜環噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基(pyridonyl)、嘧啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡地嗪基、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三唑酮、4，5-二氫咪唑基和1，4，5，6-四氫嘧啶基，其中所有的氨基-氫可任選地被RA代替，其中U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；RA選自(C1-C6)烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基、或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；R3和R4是碳原子上的取代基並且獨立地具有與R5和R6相同的定義；並且q是1或2；R5和R6獨立地是氫或R100，其中各個R100獨立地選自滷素、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6滷代烷基、-COOH、-SO2NH2、-NH((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-O((C1-C6)烷基1)、-SO2N((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-SO2NH((C1-C6)烷基1)、-NHCO((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)CO((C1-C6)烷基1)、-NHCO2((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)CO2((C1-C6)烷基1)、-NHSO2((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)SO2((C1-C6)烷基1)、-SO2NHCO((C1-C6)烷基1)、-CONH2、-SO2N((C1-C6)烷基1)CO((C1-C6)烷基1)、-CO2((C1-C6)烷基1)、-CONHSO2((C1-C6)烷基1)、-CON((C1-C6)烷基1)SO2((C1-C6)烷基1)、-CONH((C1-C6)烷基1)、-CON((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-CO((C1-C6)烷基1)和-SO0-2((C1-C6)烷基1)；其中各個烷基1是可任選地被至多3個獨立地選自下列的取代基取代的C1-C6烷基羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-SO2NH((C1-C4)烷基)、-NHCO((C1-C4)烷基)、-COOH、-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-N((C1-C4)烷基)CO((C1-C4)烷基)、-NHSO2((C1-C4)烷基)、-N((C1-C4)烷基)CO2((C1-C4)烷基)、-CONH((C1-C4)烷基)、-NHCO2((C1-C4)烷基)、-CONHSO2((C1-C4)烷基)、-CO((C1-C4)烷基)、-N((C1-C4)烷基)SO2((C1-C4)烷基)、-SO2NHCO((C1-C4)烷基)、-SO2N((C1-C4)烷基)CO((C1-C4)烷基)、-CON((C1-C4)烷基)SO2((C1-C4)烷基)、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-CO2((C1-C4)烷基)、-SO0-2((C1-C4)烷基)和(C3-C7)環烷Q是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、羥基吡啶基、嘧啶基、嘧啶酮基(pyrimdinonyl)、哌嗪基、吡嗪基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基或三氮唑並吡嗪基，這些基團各自是未取代的或被至多獨立地選自Ri和Rii的取代基取代，其中Ri表示羥基、氰基、滷素、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、C1-C6滷代烷基或C1-C6滷代烷氧基；並且Rii表示(C1-C6)烷基，該烷基可任選地包含1-2個選自氮、硫和氧的雜原子並且可任選地被一個或多個碳環或雜環基取代；Z是氫、羥基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C3)烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基，或者NR11COR12，其中R11和R12相同或不同並且表示氫或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，或者NR11COR12表示C3-C7雜環烷酮環，或者Z是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環丁烷、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡地嗪基、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、噻二唑基、三唑基、惡二唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三唑酮、4，5-二氫咪唑基或1，4，5，6-四氫嘧啶基，這些基團各自可任選地被一、二或三個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基； 和 獨立地表示飽和的可任選地被一、二或三個取代基取代的碳鏈。
3.權利要求2的化合物或鹽，其中U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；並且Y是碳或CH；
4.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
5.權利要求4的化合物或鹽，其中E是-CH2-或-CH2CH2-；R3、R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T獨立地是氫、甲基或乙基。
6.權利要求5的化合物或鹽，其中E是亞甲基並且R3、R4、R5和R6是氫。
7.權利要求5的化合物或鹽，其中E是亞甲基；R3和R4是氫，R5是氫並且R6是具有(R)立體化學的甲基。
8.權利要求5的化合物或鹽，其中E是亞甲基；R3和R4是氫，R5是氫，並且R6是具有(S)立體化學的甲基。
9.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
10.權利要求9的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
11.權利要求10的化合物或鹽，其中每次出現的各個R3、R4、R5和R6獨立地選自氫、滷素、氨基、羥基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；並且X和T是氫。
12.權利要求11的化合物或鹽，其中兩個R3基團都是氫或者一個R3是甲基，另一個是氫或甲基；R4是氫；並且R5和R6都是氫。
13.權利要求11的化合物或鹽，其中兩個R3基團都是氫；R4是甲基；並且R5和R6都是氫。
14.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
15.權利要求14的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
16.權利要求15的化合物或鹽，其中R3、R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T是氫。
17.權利要求16的化合物或鹽，其中R3、R4、R5和R6是氫並且X和T是氫。
18.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
19.權利要求2的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
20.權利要求19的化合物或鹽，其中RA是(C1-C6)烷基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基、或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基；R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T獨立地是氫、甲基或乙基。
21.權利要求19的化合物或鹽，其中R4、R5和R6是氫；X和T是氫；並且RA是甲基、乙基或吡啶基。
22.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
23.權利要求22的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
24.權利要求23的化合物或鹽，其中R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T是氫。
25.權利要求24的化合物或鹽，其中R4是甲基並且R5、R6、X和T是氫。
26.權利要求25的化合物或鹽，其中A環是
27.權利要求25的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
28.權利要求27的化合物或鹽，其中RA是甲基、乙基或吡啶基；R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T是氫。
29.權利要求28的化合物或鹽，其中R4是氫；RA是甲基；並且X和T是氫。
30.權利要求2的化合物或鹽，其中A環是
31.權利要求30的化合物或鹽，其中E是亞乙基。
32.權利要求2的化合物或鹽，其中R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T是氫。
33.權利要求2的化合物或鹽，其中R4是甲基，並且R5、R6、X和T是氫。
34.權利要求2的化合物或鹽，其中A環選自
35.權利要求1的化合物，其具有下式結構 其中D是氮或CR3，其中R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、羥基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基；並且R5a是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、被下列基團任意取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基。
36.權利要求35的化合物，其中D是CR3。
37.權利要求35的化合物，其中D是氮。
38.權利要求36或37的化合物，其中R5a是氫。
39.權利要求38的化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基。
40.權利要求39的化合物，其中各個R3是氫並且R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
41.權利要求40的化合物，其中R3a是氫、C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基。
42.權利要求1的化合物，其具有下式的結構 其中M是NR′或氧；D是氮或CR3其中R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、羥基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基或者被芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基；並且R5a和R5b獨立地是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各個苯基和吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基。
43.權利要求42的化合物，其中D是CR3。
44.權利要求42的化合物，其中D是氮。
45.權利要求43或44的化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是NR′，其中R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-和二(C1-C6)烷基氨基；並且R5a和R5b是氫。
46.權利要求45的化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
47.權利要求46的化合物，其中各個R3是氫並且，R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
48.權利要求47的化合物，其中R3a是氫、C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基。
49.權利要求48的化合物，其中R′是氫、C1-C6烷基或者被苯基和吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被下列基團取代滷素、羥基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
50.權利要求43或44的化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是氧；並且R5a和R5b是氫。
51.權利要求50的化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基/滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
52.權利要求51的化合物，其中各個R3是氫並且R3a是氫、C1-C6烷基、滷素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。
53.權利要求52的化合物，其中R3a是氫、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C6烷氧基。
54.權利要求9、14、18、22、26和30任一項的化合物，其中b環具有下列基團 其中M是NR′或氧；並且R5a和R5b獨立地是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基，或者苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各個苯基和吡啶基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；並且R′是氫或C1-C6烷基。
55.權利要求54的化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是NR′，其中R′是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，或者芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或雜芳基(C1-C6)烷基，其中各個芳基和雜芳基可任選地被至多3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；並且R5a和R5b是氫。
56.權利要求55的化合物，其中X和T是氫；並且R3a和各個R3獨立地表示氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任選地被一或兩個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基和氨基的基團取代。
57.權利要求56的化合物，其中R′是氫、C1-C6烷基或被苯基或吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各個苯基或吡啶基可任選地被滷素、羥基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
58.權利要求54的化合物，其中R5和R6獨立地是氫或C1-C6烷基；M是氧；並且R5a和R5b是氫。
59.權利要求54的化合物，其中R5和R6都是氫，X是氫或甲基，R5a和R5b獨立地是氫或C1-C2烷基，M是NR′，其中R′是甲基，並且 表示吡啶基或吡唑基，吡啶基或吡唑基可任選地被C1-C3烷基取代。
60.權利要求9、14、18、22、26和30中任一項的化合物，其中b環具有下式結構 其中R5a是氫、羥基、滷素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基或苯基，所述苯基可任選地被下列基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基。
61.下式的化合物或鹽 其中E表示(CR1R2)k，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；基團 是A環且表示任意取代的飽和的、部分不飽和的或芳香的雜環，它們包含至少氮、氧或硫原子，其中 表示通過單鍵或雙鍵連接的V和Y；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環並且至少一個所述的環具有1-約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中所述各個碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基的基團取代；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；X是氫、羥基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；T是氫、滷素、羥基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。
62.權利要求61的化合物或鹽，E表示(CR1R2)k，其中R1和R2在各種情況下獨立地選自氫、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、滷代烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；k是0、1、2或3；A環表示下式的基團 它表示飽和的、部分不飽和的或芳香的雜環，它們選自噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡地嗪基、哌啶基、惡唑基、異惡唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三氮唑酮、4，5-二氫咪唑基和1，4，5，6-四氫嘧啶基，其中任何一個氨基-氫可任選地被RA置換，其中 和 表示單鍵、雙鍵或芳香鍵2，U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；RA選自(C1-C6)烷基、任意取代的碳環芳基和任意取代的雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-8元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自N、O和S的雜原子；R3和R4是碳原子上的取代基並且獨立地具有與R5和R6相同的定義；並且q是1或2；並且R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6滷代烷基、-COOH、-SO2NH2、-NH((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-O((C1-C6)烷基1)、-SO2N((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-SO2NH((C1-C6)烷基1)、-NHCO((C，-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)CO((C1-C6)烷基1)、-NHCO2((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)CO2((C1-C6)烷基1)、-NHSO2((C1-C6)烷基1)、-N((C1-C6)烷基1)SO2((C1-C6)烷基1)、-SO2NHCO((C1-C6)烷基1)、-CONH2、-SO2N((C1-C6)烷基1)CO((C1-C6)烷基1)、-CO2((C1-C6)烷基1)、-CONHSO2((C1-C6)烷基1)、-CON((C1-C6)烷基1)SO2((C1-C6)烷基1)、-CONH((C1-C6)烷基1)、-CON((C1-C6)烷基1)((C1-C6)烷基1)、-CO((C1-C6)烷基1)和-SO0-2((C1-C6)烷基1)；其中各個烷基1可任選地被至多3個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-SO2NH((C1-C4)烷基)、-NHCO((C1-C4)烷基)、-COOH、-SO2N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-N((C1-C4)烷基)CO((烷基)烷基)、-NHSO2((C1-C4)烷基)、-N((C1-C4)烷基CO2((C1-C4)烷基)、-CONH((C1-C4)烷基)、-NHCO2((C1-C4)烷基)、-CONH2SO2((C1-C4)烷基)、-CO((C1-C4)烷基)、-N((C1-C4)烷基)SO2((C1-C4)烷基、-SO2NHCO((C1-C4)烷基)、-SO2N((C1-C4)烷基)CO((C1-C4)烷基)、-CON((C1-C4)烷基)SO2((C1-C4)烷基)、-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-CO2((C1-C4)烷基)、-SO0-2((C1-C4)烷基和(C3-C7)環烷基；X是氫、羥基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；T是氫、滷素、羥基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。
63.權利要求62的化合物或鹽，其中U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳或CH；並且Y是碳或CH；
64.權利要求62的化合物或鹽，其中A環表示
65.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是 E是-CH2-或-CH2CH2-；並且R3、R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或甲氧基。
66.權利要求65的化合物或鹽，其中X和T是氫；E是亞乙基；R4是氫；並且R5和R6是氫；並且各個R3是滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，其中只有一個R3不是氫。
67.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是 其中E是亞乙基；R5、R6、X和T是氫；並且R3是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
68.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是
69.權利要求62的化合物或鹽，具有下式結構 其中R5、R6、X和T是氫；並且R4選自氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
70.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是
71.權利要求70的化合物或鹽，具有下式的結構 其中E是亞乙基；R5、R6、X和T是氫；並且RA選自氫、甲基、乙基和苯基。
72.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是
73.權利要求72的化合物或鹽，其中RA是氫；R5、R6、X和T是氫；E是亞乙基；並且R4是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
74.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是
75.權利要求74的化合物或鹽，其中E是亞乙基；R5、R6、X和T是氫；並且R4是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
76.權利要求62的化合物或鹽，其中A環是
77.權利要求76的化合物或鹽，具有下式的結構 其中E是亞乙基；R5、R6、X和T是氫；並且R4是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
78.下式的化合物 其中A是氧或硫；E表示(CR1R2)k，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有2-3個5-7元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且所述碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(Cx-C6)烷基氨基；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵，並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；並且RB是氫、甲基、乙基或苄基。
79.下式的化合物或鹽 其中B是-SCH3或-NH(CH2)CH(OCH3)2；E表示(CR1R2)x，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中所述各個碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵並具有一個或多個獨立地選自下列的取代基羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；並且R3選自氫、甲基、乙基和苄基。
80.下式的化合物 其中E表示(CR1R2)k，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；R3和R4獨立地具有與R5和R6相同的定義；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中所述各個碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；T選自氫、滷素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基。
81.下式的化合物， 其中E表示(CR1R2)k，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；RB選自氫、甲基、乙基和苄基；X選自氫、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中所述各個碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；並且T選自氫、滷素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
82.下式的化合物 其中E表示(CR1R2)k，其中R1和R2相同或不同並且獨立地表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6滷代烷基、C1-C6滷代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；並且k是0、1、2或3；R3的定義與R5和R6相同；R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6獨立地選自氫、滷素、羥基、硝基、氰基、R10、氨基、C1-C6滷代烷基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SO0-2(R10)、具有1-3個環的碳環芳基和雜芳基，所述雜芳基具有1-3個5-7元環並且所述環中的至少一個具有1至約3個選自氮、氧和硫的雜原子，並且其中所述各個碳環芳基或雜芳基可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、羥基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；R10獨立地是直鏈、支鏈或環狀的烷基，它們包含零個、一個或多個雙鍵或三鍵並且可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代羥基、氧代、滷素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7環烷基；並且RB選自氫、甲基、乙基和苄基；RC在各種情況下獨立地選自叔丁氧羰基、苯基、苯基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基和乙基氨基甲醯基；並且T選自氫、滷素、羥基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
83.權利要求1、4、9、14、18、22、26、30或34任一項的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、吡唑基、異惡唑基、吡嗪基、三唑基(C1-C6)烷基、噠嗪基、2-氧代-3-氫吡啶基、惡唑基、惡二唑基、苯並咪唑-5-基，它們各自可任選地被1、2或3個獨立地選自下列的基團取代滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6滷代烷氧基、1，3-二氧雜環戊烷基、乙基-甲磺醯基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧雜環庚三烯基、1，4-二惡烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6鏈烷醯基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被滷代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6))烷氧基。
84.權利要求1的化合物，它是選自5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氯-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苯基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸2-氟-苄基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苄基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸對甲苯基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸間甲苯基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸鄰甲苯基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；{4-[(5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羰基)-氨基]-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-甲基氨基甲基-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3，4-二氟-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-三氟甲基-苯基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-氟-苯基}-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-叔丁基-異惡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]噻二唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸噻唑-2-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-3-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸喹啉-3-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-4-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸嘧啶-2-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡嗪-2-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-2-基醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-氯-吡嗪-2-基)-醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺。
85.權利要求1的化合物，其選自3-二甲基氨基甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；3-二乙基氨基甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸對甲苯基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-2-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸喹啉-3-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸嘧啶-2-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-4-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡嗪-2-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-3-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸對甲苯基醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氯-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸4-氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-4-基醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡嗪-2-基醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-3-基醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸喹啉-3-基醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺。
86.權利要求1的化合物，其選自4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-溴-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[6-(3-異丙氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基]醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸嘧啶-2-基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡嗪-2-基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-5-甲硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-4-基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[6-(2-丙基氨基-乙氧基)-吡啶-3-基]-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苯基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-3-基醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[4-(2-丙基氨基乙氧基)苯基]醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基苯基)醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-氟苯基)醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2氟-4-甲氧基苯基)醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4-異丙氧基苯基)醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4-異丙氧基苯基)醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸[4-(2-丙基氨基乙氧基)苯基]醯胺；4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸{4-[2-(4-苄基哌啶基)乙氧基]苯基}醯胺；2，3-二-二甲基氨基甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸吡啶-2-基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸鄰甲苯基醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4甲氧基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸間甲苯基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3，4-二甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氟-4-甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-氯-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3，4-二氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-丙基-苯基)-醯胺。
87.權利要求1的化合物，其選自(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，5-二甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-5-甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氟-4-甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氟-2-甲基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，5-二氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-乙基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-丙基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-乙基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3，4-二甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2，3，4-三氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-二氟甲氧基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-氯-噠嗪-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3，4-二甲氧基-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-甲基-喹啉-6-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)-醯胺；(S)4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-醯胺；4，4-二甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-丙氧基-苯基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(4-乙氧基-3-氟-苯基)-醯胺；(R)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(3-丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；(R)-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；(R)-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；(S)-4-甲基-5，6-二氫-4H-1，3a，6-三氮雜-不對稱引達省-8-羧酸(5-丙氧基-吡啶-2-基)-醯胺。
88.權利要求1的化合物，其選自9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸苯基醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；9-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-乙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氟-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸{4-[2-(乙基-甲磺醯基-氨基)-乙氧基]-苯基]醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺。
89.權利要求1的化合物，其選自8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10--二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-氯-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸嘧啶-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-4-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸鄰甲苯基-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-溴-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；丙基-(2-{5-[(3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羰基)-氨基]-吡啶-2-氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；乙基-(2-{4-[(3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
90.權利要求1的化合物，其選自；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氯-吡啶-4-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，5-二氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，3-二氫-苯並[1，4]二惡英-6-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-異丙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚三烯-7-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-三氟甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-苯氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡嗪-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，3-二氫-[1，4]二惡英並[2，3-b]吡啶-6-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(3-異丙氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-醯胺。
91.權利要求1的化合物，其選自3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-溴-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-乙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(1-乙基-氮雜環丁烷-3-基氧)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，1 0-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸噠嗪-3-基醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；8-甲基-3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-醯胺。
92.權利要求1的化合物，其選自3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-正丙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-惡唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-乙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙氧基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸鄰甲苯基-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，5-二氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸苯並[1，3]二氧雜環戊烯-5-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，3-二氫-苯並[1，4]二惡英-6-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-異丙氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]二氧雜環庚三烯-7-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-苯氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡嗪-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；丙基-(2-{4-[(3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-乙氧基-3-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[3-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-醯胺；丙基-(2-{4-[(3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[3-氟-4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸{4-[2-(環丙基甲基-氨基)-乙氧基]-3-氟-苯基}醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[3-(2-乙氧基-乙基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸噠嗪-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸喹啉-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(3-異丙氧基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-氯-5-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-溴-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-溴-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氯-3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氯-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，1 0-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-乙基-6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺。
93.權利要求1的化合物，其選自3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸嘧啶-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e[奧-1-羧酸(4-氯-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(4-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3，5-二氯-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(2，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[4-(2-異丙氧基-乙氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氟-2-甲基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-氟-2-甲基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-甲氧基-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[2-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸6-甲基-噠嗪-3-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，10-二氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2，3-二氫-[1，4]二惡英並[2，3-b]吡啶-6-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[3-(2-氧代-丁氧基)-苯基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-惡唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-4-基醯胺；7-甲基-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；7-甲基-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-甲基-異惡唑-5-基)-醯胺；7-甲基-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(5-丙基-[1，3，4]惡二唑-2-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[1-(3-環丁基氨基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-4-基醯胺；7-甲基-3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，8，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-吡啶-2-基]-醯胺。
94.權利要求1的化合物，其選自2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-3-基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2，3-二氫-苯並[1，4]二惡英-6-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(3-氟-4-甲氧基苯基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[3-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(2-乙氧基-乙氧基)苯基]-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2，3-二氫-[1，4]二惡英並[2，3-b]吡啶-6-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；(R)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(四氫-呋喃-3-基氧)-苯基]-醯胺；(S)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(四氫-呋喃-3-基氧)-苯基]-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸鄰甲苯基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-2-基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-甲氧基-吡啶-2-基)-醯胺；2-(2-羥基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-3-基醯胺；2-乙基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-3-基醯胺；2，3-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；2，3-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺；2-(2-乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-3-基醯胺；2-(2-乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；2-(2-乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺；2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氫-2H-1，2，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基醯胺。
95.權利要求1的化合物，其選自4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基-醯胺；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(3-甲氧基-苯基)-醯胺；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2，3-二氫-苯並[1，4]二惡英-6-基)-醯胺；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；丙基-(2-{4-[(4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)醯胺；4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-3-基醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-乙氧基-吡啶-2-基)-醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸2-(5-甲基[1，3，4]噻二唑-2-基)-醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(5-甲基-異惡唑-3-基)-醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡啶-2-基醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺；3-甲基-4，5，6，7-四氫-1-氧雜-2，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(6-甲基-吡啶-2-基)-醯胺。96.權利要求1的化合物，其選自；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-咪唑-1-基甲基苯基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(2-乙基氨基乙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸[4-(2-丙基氨基乙氧基)-苯基]-醯胺；乙基-(2-{4-[(2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羰基)-氨基]苯氧基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯；(2-{4-[(2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙基)-丙基-氨基甲酸叔丁基酯；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸苯基醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸(1H-苯並咪唑-5-基)-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸{4-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-醯胺；2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-醯胺；2-乙基-5，6-二氫-4H-噻唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸苯基醯胺；2-甲基-3，4，5，6-四氫-咪唑並[4，5-e]吲哚-8-羧酸苯基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(2-氟-苯基)醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；2-環丙基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-乙氧基-苯基)醯胺；2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3H-1，3，7-三氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)醯胺；2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸苯基醯胺；2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺；2-甲基-4，5，6，7-四氫-3-硫雜-1，7-二氮雜-環戊二烯並[e]奧-9-羧酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺。
97.權利要求1的化合物，其選自2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(2，4-二氯-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸吡啶-2-基醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(4-氯-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(4-乙氧基-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸鄰甲苯基醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸吡嗪-2-基醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(3-甲氧基-苯基)醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(2，4-二氟-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(4-氟-苯基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸對甲苯基醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺；2-甲氧基-7H-吡咯並[2，3-c][1，5]二氮雜萘-9-羧酸異惡唑-3-基醯胺。
98.權利要求1的化合物，其選自5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(1H-吡唑-3-基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；5-苄基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；5-吡啶-2-基甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-2-基醯胺；5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸吡啶-3-基醯胺；5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[3]奧-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[e]奧-1-羧酸(3-氟-苯基)-醯胺；5-甲基-3，4，5，6-四氫-3，5，10-三氮雜-苯並[3]奧-1-羧酸異惡唑-3-基醯胺。
99.權利要求83的化合物，其中E是-CH2-或-CH2CH2-；R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T獨立地是氫、甲基或乙基。
100.權利要求5的化合物或鹽，其中E是亞甲基並且R3、R4、R5和R6是氫。
101.權利要求83的化合物，其中Q是苯基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-3-氫吡啶基，它們各自可任選地被1或2個獨立地選自下列的基團取代滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7環烷基氨基、C3-C7環烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、嗎啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6滷代烷氧基、1，3-二氧雜環戊烷基、乙基-甲磺醯基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧雜環庚三烯基、1，4-二氧六環基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、嗎啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氮雜環丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6鏈烷醯基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被滷代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氫呋喃氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷氧基、氧雜環丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。
102.權利要求83的化合物，其中d是0或1；E是-N＝CR2-；R3、R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T獨立地是氫、甲基或乙基。
103.權利要求102的化合物或鹽，其中d是0；並且R1、R3、R4、R5和R6是氫。
104.權利要求83的化合物，其中d是0或1；E是-NR′-(CR1R2)k；R3、R4、R5和R6獨立地是氫、滷素、氨基、羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且X和T獨立地是氫、甲基或乙基。
105.權利要求102的化合物或鹽，其中d是1；並且R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫。
106.一種藥物組合物，包含權利要求1的化合物或鹽與至少一種可藥用載體或賦形劑。
107.一種改變GABAA受體的信號轉導活性的方法，所述方法包括將表達這類受體的細胞與包含權利要求1的化合物或鹽的溶液接觸，所述溶液的濃度足以可檢測地改變細胞的電生理學，其中細胞的電生理學的可檢測變化是指GABAA受體的信號轉導活性的改變。
108.一種改變GABAA受體的信號轉導活性的方法，所述方法包括將表達這類受體的細胞與包含權利要求1的化合物或鹽的溶液接觸，所述溶液的濃度足以可檢測地改變表達GABAA受體的細胞在體外的氯離子電導率。
109.權利要求108的方法，其中細胞的可檢測的電生理變化是細胞的氯離子電導率的變化。
110.權利要求109的方法，其中細胞重組表達異種GABAA受體並通過細胞內記錄或膜片箝記錄測定細胞的電生理學變化。
111.權利要求110的方法，其中所接觸的細胞是動物體內的神經元細胞，溶液是體液，並且以動物行為的重現性變化測定細胞的電生理學變化。
112.權利要求111的方法，其中動物是人，細胞是腦細胞，並且體液是腦脊液。
113.一種改變GABAA受體的信號轉導活性的方法，所述方法包括將表達GABAA受體的細胞與一定濃度的權利要求1所述的化合物或鹽接觸，其中該濃度足以在體外抑制RO15-1788與表達人GABAA受體的細胞結合。
114.一種治療焦慮、抑鬱、睡眠障礙或阿爾茨海默氏痴呆症的方法，該方法包括對需此治療的患者施用有效量的權利要求1的化合物或鹽。
115.一種證明細胞或組織中存在GABAA受體的方法，所述方法包括製備多個匹配的細胞或組織樣品，如下製備至少一個對照樣品將至少一個匹配的細胞或組織樣品(未預先與任何權利要求1的化合物或鹽接觸)與對照溶液接觸(在允許RO15-1788與細胞或組織樣品內的GABAA受體結合的條件下)，所述對照溶液包含第一測量摩爾濃度的所選擇的權利要求1的化合物或鹽的可檢測標記製品，還包含第二測量摩爾濃度的所選擇的化合物或鹽的未標記製品，其中第二測量濃度大於第一測量濃度，如下製備至少一個實驗樣品將至少一個匹配的細胞或組織樣品(未預先與任何權利要求1的化合物或鹽接觸)與實驗溶液接觸(在允許RO15-1788與細胞或組織樣品內的GABAA受體結合的條件下)，所述實驗溶液包含第一測量摩爾濃度的所選擇的化合物或鹽的可檢測標記製品，但不包含大於或等於所述第一測量濃度的任何權利要求1的化合物或鹽的未標記製品；洗滌該至少一個對照樣品以除去未結合的所選擇的化合物或鹽，製備至少洗滌一次的對照樣品；洗滌該至少一個實驗樣品以除去未結合的所選擇的化合物或鹽，製備至少洗滌一次的實驗樣品；在至少洗滌一次的對照樣品中，測定所有殘留的結合的可檢測標記的所選擇化合物或鹽的可檢測標記物的量；在至少洗滌一次的實驗樣品中，測定所有殘留的結合的可檢測標記的所選擇化合物或鹽的可檢測標記物的量；將每個至少洗滌一次的實驗樣品中測得的可檢測標記物的量與每個至少洗滌一次的對照樣品中測得的可檢測標記物的量；其中，通過比較表明在至少洗滌一次的實驗樣品中的可檢測標記物的量大於在至少任何洗滌一次的對照樣品中的測定的可檢測標記物的量，該比較證明了實驗樣品中存在GABAA受體。
116.權利要求115的方法，其中細胞或組織樣品是組織切片。
117.權利要求115的方法，其中可檢測標記物是放射性標記物或者直接或間接發光的標記物。
118.權利要求115的方法，其中每個細胞或組織樣品是組織切片，可檢測標記物是放射性標記物或者直接或間接發光的標記物，可檢測標記物通過放射自顯影法檢測以形成至少一個的樣品中的每個放射自顯影圖。
119.權利要求115的方法，其中通過觀察放射自顯影圖測定樣品中可檢測標記物的量，所述的比較是指放射自顯影圖的曝光密度的比較。
120.一種包裝，包括容器中的權利要求106的藥物組合物，還包括至少下列之一的標誌物使用該組合物治療焦慮障礙患者的說明書，或者使用該組合物治療抑鬱患者的說明書，或者使用該組合物治療睡眠障礙或者的說明書。
121.一種包裝，包括容器中的權利要求106的藥物組合物，還包括至少下列之一的標誌物使用該組合物治療阿爾茨海默氏痴呆患者的說明書或者使用該組合物促進患者認知的說明書。
122.權利要求1的化合物或鹽用於製備藥物的用途。
123.權利要求1的化合物或鹽用於治療焦慮、抑鬱、睡眠障礙或阿爾茨海默氏痴呆的用途。
全文摘要
本發明公開了下式的雜環化合物及其可藥用鹽，其中變項A、V、Y、J、E、X、G、Q、W、Z、b、n和m如本發明所定義。這些化合物是GABA
文檔編號A61K31/4188GK1468241SQ01816990
公開日2004年1月14日 申請日期2001年8月6日 優先權日2000年8月7日
發明者喬治·梅納德, 丹尼爾·約翰納斯, 袁軍, 謝玲紅, 馬努卡·高希, 喬治·P·盧克, 劉曉軍, 阿特·內格爾, 勞倫斯·艾伯特·溫森特, 凱文·S·柯裡, 王哲清, 李京凱, 約翰納斯, 艾伯特 溫森特, 高希, P 盧克, S 柯裡, 喬治 梅納德, 內格爾 申請人:神經原公司, 普菲澤爾公司