具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血壓性能的噻唑烷二酮化合物,其製備方法及其藥物組合物的製作方法

2023-09-11 06:20:45 2

專利名稱：具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血壓性能的噻唑烷二酮化合物,其製備方法及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗糖尿病化合物，其互變異構體，其衍生物，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物及含它們的藥用組合物。本發明尤其涉及通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，可藥用溶劑化物及含它們的藥物組合物。
本發明也涉及製備上述新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，可藥用溶劑化物，新的中間體及含它們的藥物組合物的方法。
本發明上面定義的通式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用於預防和/或治療其中胰島素耐藥為基礎的病生理機制的疾病或症狀。這些疾病或症狀的例子是Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病及包括動脈粥樣硬化在內的其它心血管疾病。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用於治療與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥性。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物也可用於治療糖尿病併發症且可用於預防和/或治療其它疾病如多囊卵巢綜合症(PCOS)，某些腎病包括糖尿病型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化症，腎綜合症、高血壓型腎硬化症、晚期腎病和微蛋白尿症，以及某些飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑，以及用於改善痴呆症的識別功能。本發明背景胰島素耐藥性是胰島素在廣泛濃度範圍內發揮生理作用的能力降低。對胰島素耐藥性而言，身體異常分泌大量胰島素以彌補這種缺陷；否則血糖濃度不可避免升高以致發展成糖尿病。在發達國家，糖尿病是普遍問題，且它與包括肥胖、高血壓、高血脂(臨床研究雜誌(J.Clin.Invest.),(1985)75:809-817,新英格蘭醫學雜誌(N.Engl.J.Med.)(1987)317:350-357；臨床內分泌代謝雜誌(J.Clin.Endocrinol.Metab.),(1988)66:580-583；J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及其它腎併發症(見專利申請WO95/21608)在內的各種異常有關。目前，越來越多的人相信胰島素耐藥性及其相關的高胰島素血症促成了肥胖，高血壓，動脈粥樣硬化和2型糖尿病。胰島素耐藥性與肥胖，高血壓和絞痛的結合已被描述成具有胰島素耐藥性的綜合症，即中樞病因的Link-Syndrome-X。另外，多囊卵巢綜合症(專利申請WO95/07697)，牛皮癬(專利申請WO95/35108)，痴呆(腦行為研究(1996)75:1-11)等也可能由於中樞病因特徵而具有胰島素耐藥性。
大量分子缺陷與胰島素耐藥性有關。這些包括胰島素應答細胞血漿膜上胰島素受體表達下降及胰島素結合到受體後激活的信號轉導通路(包括葡萄糖轉移和糖原合成)的改變。
由於缺損的胰島素作用被認為比胰島素分泌減少在非胰島素依賴型糖尿病及其它相關併發症發展過程中更為重要，所以完全建立在刺激胰島素釋放基礎上的抗糖尿治療的內在適應性受到懷凝。最近，Takeda開發了一類新的化合物，其為式(Ⅱ)5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮衍生物(參見化學藥物公報(Chem.Phar.Bull),1982,30,3580-3600)。在式(Ⅱ)中，Ⅴ表示取代的或未取代的二價芳香基，U表示已在各種專利文獻中報導的各種基團。藉助實施例，U可以表示下面基因(ⅰ)式(Ⅱa)的基團，其中R1為氫，或可被取代的烴殘基或雜環殘基，
R2為氫或可被羥基取代的低級烷基，X為氧或硫原子，Z為羥基化亞甲基或羰基，m為0或1,n為1-3的整數。這些化合物公開於歐洲專利申請0177353中。
這些化合物的一個實例示於式(Ⅱb)
(ⅱ)式(Ⅱc)的基團，其中R1和R2相同或不同，每個表示氫或C1-C5烷基，R3表示氫，醯基，(C1-C6)烷氧基羰基，或芳烷氧羰基，R4與R5相同或不同，各自表示氫，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4,R5一起表示C1-C4亞烷基二氧基，n為1,2或3,W表示CH2,CO,CHOR6基，其中R6表示這些項目中的任一個或定義R3的基團，且可與R3相同或不同。這些化合物公開於歐洲專利申請0139421中。
這些化合物一個實例示於(Ⅱd)中
(ⅲ)式(Ⅱe)的基團，其中A1表示取代或未取代的芳香雜環基，R1表示氫原子，烷基，醯基，芳烷基，其中芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基，n表示2-6的整數，這些化合物公開於歐洲專利0306228中
該化合物的實例示於式(Ⅱf)中
ⅳ)式(Ⅱg)基團，其中Y表示N或CR5,R1、R2、R3、R4和R5表示氫、滷素、烷基等，R6表示氫、烷基、芳基等，n表示0-3的整數。這些化合物公開於歐洲專利申請0604983中
這些化合物的一個實例示於式(Ⅱh)中
ⅴ)式(Ⅱia-d)的基團，其中R1表示氫原子，滷素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基或氰基，X表示S,O或NR，其中R=H或(C1-C6)烷基。這些化合物公開於歐洲專利申請0528734
這類化合物的實例示於式(Ⅱj)中
上述至今已知的某些抗糖尿化合物似乎具有骨髓抑制作用，心和肝毒性或效價低，因此，其治療與控制糖尿病的常規應用不斷受到限制。本發明概述本著開發治療Ⅱ型糖尿病[非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)]的新化合物(它們在較低劑量具有更高強度且高效低毒)的目的，我們的研究集中在安全和更優效能方面，結果開發出了上面定義的通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物。
因此，本發明的主要目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物，及含它們或它們的混合物的藥物組合物。
本發明的另一目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物，及含它們或它們的混合物的藥物組合物，其活性提高，無毒副作用或毒副作用降低。
本發明另一目的是提供一種製備上述式(Ⅰ)新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法。
本發明另一目的是提供含通式(Ⅰ)化合物，其互變異構體、其立體異構體，其多晶型物，其鹽、溶劑化物或其混合物和適當載體溶劑，稀釋劑或在製備這類組合物中通常使用的其它媒介的藥物組合物。本發明詳細描述本發明噻唑烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ)
在上面式(Ⅰ)中，A表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、單獨或稠合的含一個選自氫、氧和硫的雜原子的5元雜環基；或含一個或多個氮原子的取代或未取代的六元單獨或稠合雜環基，環上可含可不含一個或多個氧代基；B和D各表示取代或未取代的N和X之間的烴連接基團，其可含可不含一個或多個雙鍵；X表示CH2基或選自氮、氧和硫的一種雜原子；Ar表示取代或未取代的二價芳香基或雜環基；R1和R2相同或不同，表示氫，低級烷基，滷素，烷氧基或羥基或R1和R2一起表示鍵，p為0-4的整數。
A可為含1-3個氮原子的六元雜環基，A可為取代或未取代的可含至多3個氧代基的單獨或稠合環。
A表示的適當芳香基包括苯基，萘基，菲基，優選苯基和萘基。A表示的適當雜環基包括呋喃基，噻吩塞，吡咯基，喹啉基，4-吡啶酮-2-基，嘧啶基，4-嘧啶酮-2-基，噠嗪基和3-噠嗪酮-2-基，酞嗪基、酞嗪酮基，喹喔啉基，喹喔啉酮基，喹唑啉基，喹唑啉酮基，氮雜吲哚基，萘胺基(naphtharidinyl)，咔唑基，吲哚基，苯並呋喃基，嘧啶酮基等。
A表示的優選基團包括吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯並呋喃基，嘧啶酮基，喹唑啉酮基。
A表示的更優選基團包括吡啶基和喹啉基。
A表示的芳香或雜環基上一種或多種適當的取代基包括羥基；氨基；滷原子如氯，氟，溴，碘；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等；環烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等；環烷氧基如環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基等；芳基如苯基，萘基，芳基可以是取代的；芳烷基如苯甲基或苯乙基，芳烷基可為取代的；雜芳基如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，四唑基，苯並吡喃基，苯並呋喃基等，雜芳基可為取代的；雜環基如吖丙啶基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基等，雜環基可為取代的；芳氧基如苯氧基，萘氧基，芳氧基可為取代的；烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基；芳氧羰基如選擇性取代的苯氧基羰基；芳基氨基如HNC6H5；氨基(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；硫基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基硫基；醯基如乙醯基，丙醯基或苯甲醯基，醯基可為取代的；醯氨基如NHCOCH3,NHCOC2H5,NHCOC3H7,NHCOC6H5；芳烷氧羰基氨基如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基如NHCOOC2H5,NHCOOCH3等；羧酸及其衍生物，如醯胺，象CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONEt2,CONHPh等，羧酸衍生物可為取代的；醯氧基如OOCMe,OOCEt,OOCPh等，其可選擇性被取代；磺酸或其衍生物如SO2NH2,SO2NHMe,SO2NMe2,SO2NHCF3,SO2NHPh等；磺酸衍生物可為取代的。
基團A上所有適當取代基可為取代或未取代的。
當取代基再被取代時，所選取代基選自取代A的那些取代基，可以選自滷素，羥基，或硝基，或選自下列選擇性取代的基團烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，芳基，芳烷基，雜環基，雜芳基，雜芳烷基，醯基，醯氧基，羥烷基，氨基，醯氨基，芳氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物。
A表示的基團上相鄰碳原子上的取代基和與其相連的碳原子也可形成取代或未取代的、芳香的，飽和或不飽和5-7元環結構，其可為碳環或雜環，雜環中一個或多個雜原子選自N、O和S，例如苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，咪唑基，氮雜環丁基，異噁唑基，吖庚因基等，優選苯基，呋喃基和咪唑基。環結構上的取代基可選自可取代由A表示的芳香和雜環基的相同的取代基。
B表示的N和X之間的適當連接基團烴可含1-4個碳原子，優選1-2個，D表示的N和X之間的適當連接基可表示鍵或1-4個碳原子，優選1-2個。式(Ⅰ)化合物總具有連接基B和連接基D。無碳原子的連接基D意謂著連接基D表示鍵。B和D可不含雙鍵或含1-2個雙鍵，無雙鍵或一個雙鍵是優選的。B和D上取代基包括羥基；氨基；滷素如氯，溴或碘；選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，特別是(C1-C6)烷基如甲基，羥甲基，氨甲基，甲氧甲基，三氟甲基，乙基，異丙基，己基等，(C3-C6)環烷基如環丙基，氟代環丙基，環丁基，環戊基，氟代環戊基，環己基，氟代環己基等；(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環烷氧基；芳基如苯基；雜環基如呋喃基，噻吩基等；(C2-C6)醯基；(C2-C6)醯氧基；羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；單或二(C1-C6)烷基氨基；環(C3-C5)烷基氨基；兩個取代基和連接它們的相鄰碳原子可形成取代或未取代的5-7元環，其可含或不含一個或多個選自N、O、S的雜原子；這種環可含可不合一個或多個雙鍵。優選的環包括苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，異噁唑基，吖庚因基等。這種環上的取代基可選自可取代由A表示的芳香或雜環基的相同取代基。
適當的X包括CH2,O,N或S基，優選CH2,N或O，優選的環結構含有氮原子，B和D表示的連接基和X，其為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吖丙啶基和嗎啉基。
更優選環結構包括氮原子，B和D表示的連接基和X，其為吡咯烷基，嗎啉基或吖丙啶基。
Ar表示的基團包括二價亞苯基，亞萘基，吡啶基，喹啉基，苯並呋喃基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，吲哚基，二氫吲哚基，氮雜吲哚基，氮雜二氫吲哚基，茚基，吡唑基等。Ar表示的基團上的取代基包括直鏈或支鏈選擇性滷化的(C1-C6)烷基和選擇性滷代的(C1-C3)烷氧基，滷素，醯基，氨基，醯基氨基，硫基，羧酸和磺酸以及它們的衍生物。
更優選Ar表示取代或未取代二價亞苯基，亞萘基，苯並呋喃基，吲哚基，二氫吲哚基，喹啉基，氮雜吲哚基，氮雜二氫吲哚基，苯並噻唑基或苯並噁唑基。
更優選Ar由二價亞苯基或亞萘基表示，它們可選擇性被甲基、滷代甲基、甲氧基或滷代甲氧基取代。
適當的R1和R2包括氫；低級烷基如甲基，乙基或丙基；羥基，(C1-C3)烷氧基；滷原子如氟，氯，溴或碘，或R1和R2一起表示鍵。
優選R1和R2都表示氫原子或R1和R2一起表示鍵。
適當的p為0-4的整數。優選p為0-2，當p為0時，(CH2)P表示鍵；含N、X和連接基B和D的環結構直接連到氧原子上。
構成本發明一部分的可藥用鹽包括噻唑烷二酮部分的鹽如Li,Na，和K鹽等鹼金屬鹽，Ca和Mg鹽等鹼土金屬鹽，有機鹼如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺，膽鹼等的鹽，銨鹽或取代銨鹽，適當的羧酸鹽，例如鋁鹽，鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽或取代銨鹽。鹽可以為酸加成鹽，其為硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，氫滷酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，棕櫚酸鹽，甲磺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥基萘甲酸鹽，苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，甘油磷酸鹽，氧代戊二酸鹽等。可藥用溶劑化物可為水合物或包括其它結晶溶劑如醇類。
本發明特別有用的化合物包括5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮和5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
本發明的一個特徵是提供了製備式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物的方法，其包括
a)式(Ⅲ)化合物A-L1(Ⅲ)其中A如上定義，L1為滷原子如氯，溴或碘，硫烷基如硫甲基，或能與胺氮原子偶合的基團，與式(Ⅳ)化合物反應
其中B,D,X和p如前定義，Ra為羥基，或能用常規方法轉變成羥基的基團或離去基團如OMs,OTs,Cl,Br或I，產生式(Ⅴ)的化合物(Ⅴ)
其中A,B,D,Ra,X和p如前定義。
用以生產式(Ⅴ)化合物的式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物的反應可在無溶劑或溶劑如DMF,DMSO，丙酮，CH3CN,THF，吡啶或乙醇存在下進行。可使用溶劑混合物。可在惰性氣氛下反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等或其混合物存在下完成反應。鹼量為1-20當量，優選1-10當量。反應溫度可在20℃-180℃之間，優選在50℃-150℃之間。反應時間可為1-48小時，優選1-12小時。在反應中式(Ⅲ)與式(Ⅳ)化合物的比率可為1-20當量，優選1-5當量。
b)Ra為羥基的通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅵ)化合物反應Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如前定義，且Rb為羥基或滷原子如氯或溴，產生式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義；為生產式(Ⅶ)化合物，Ra為羥基的式(Ⅳ)化合物與Rb為滷原子的式(Ⅴ)化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛中進行反應，並可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-80℃之間。反應時間可為1-24小時，優選2-12小時。
可用適當的偶合劑如二環己基脲，三芳基膦/氮雜二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等進行Ra為羥基的通式(Ⅴ)化合物與Rb為羥基的通式(Ⅵ)化合物反應。可在溶劑如THF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等或其混合物存在下進行反應。反應可在惰性氣氛下進行，可用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在DMAP,HOBT存在下完成反應，它們的使用範圍可為0.05-2當量，優選0.25-1當量。反應溫度為0℃-100℃，優選20℃-50℃。反應時間為0.5-24小時，優選6-12小時。
c)式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮反應，生成式(Ⅷ)化合物
其中A,B,D,X,Ar,P如前定義，用常規方法除去反應中產生的水。
為得到步驟(c)中式(Ⅷ)化合物，式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮的反應可在乙酸鈉存在下無溶劑或在溶劑如苯，甲苯，甲氧基乙醇或其混合物存在下進行。依據所用溶劑，反應溫度可為80℃-140℃。也可使用適當的催化劑如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓，或乙酸鈉。可用迪安-斯達克(Dean Stark)水分離器或用吸水劑如分子篩等除去反應中產生的水。
如果需要d)用已知方法還原步驟(c)中得到的通式(Ⅷ)化合物，得到通式(Ⅸ)化合物。
其中A,B,D,X,Ar和p如前定義。
為生產式(Ⅸ)化合物，步(c)中得到的式Ⅷ化合物的還原可在氣態氫和催化劑如Pd/C,Rh/C,Pt/C等存在下進行。可使用催化劑混合物。反應也可在溶劑如二噁烷，乙酸，乙酸乙酯等存在下進行。可使用溶劑混合物。可使用大氣壓和80psi之間的壓力。催化劑可為5-10％Pd/C，所用催化劑量為50-300％w/w。可用金屬溶劑例如鎂/甲醇或甲醇中鈉汞齊進行還原反應。也可在鈷鹽如CoCl2及配體，優選二齒配體如2,2＇-二吡啶基，1,10-菲咯啉，聯肟等存在下用鹼金屬硼氫化物如LiBH4,NaBH4,KBH4等進行反應。
如果需要(e)拆分通式(Ⅷ)及通式(Ⅸ)化合物成其立體異構體，如果需要，(f)用常規方法分別將(c)和(d)中得到的通式(Ⅷ)化合物和通式(Ⅸ)化合物轉化成或將其立體異構體拆分成其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物。
在本發明的實施方案中，可通過將通式(Ⅴ)化合物轉變成通式(Ⅹ)化合物可製備式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X和p如前定義,L2為離去基團如滷素象氯、溴或碘，或甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯等，通式(Ⅹ)化合物再與通式(Ⅵ)化合物反應，式(Ⅵ)中，Ar如前定義，Rb為羥基。
可在無溶劑或在鹼如吡啶，DMAP，三乙胺等存在下用滷化劑如亞硫醯氯，CBr4/PPh3,CCl4/PPh3，滷化磷或用對甲苯磺醯氯，甲磺醯氯，三氟甲烷磺醯氯或酸酐將式(Ⅴ)化合物轉變成式(Ⅹ)化合物。可使用鹼混合物。這些試劑可用1-4當量，優選1-2當量。可使用溫度範圍為-10℃至100℃，優選0℃-60℃。反應時間為0.5-24小時，優選1-12小時。
為生產式(Ⅶ)化合物，式(Ⅹ)化合物與式(Ⅵ)(Rb=OH))化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛下進行反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-80℃之間。反應時間可為1-24小時，優選2-12小時。
在本發明另一方案中，也可通過通式(Ⅺ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，與通式(Ⅲ)化合物反應製備通式(Ⅶ)化合物。
式(Ⅺ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應可在無溶劑或溶劑如DMF,DMSO，丙酮，乙腈，乙醇等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛存在下反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等或其混合物存在下完成反應。鹼量範圍為1-20當量，優選1-10當量。反應溫度可在20℃-180℃之間，優選在50℃-150℃之間，反應時間可為1-48小時，優選1-12小時。式(Ⅲ)和(Ⅺ)化合物量可為1-20當量，優選1-9當量。
通式(Ⅻ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如前定義，R3為保護基，且Ra為離去基團，與通式(Ⅵ)(Rb=OH)的化合物進行反應，隨後用常規方法除去N-保護基，可用來製備通式(Ⅺ)的化合物。
式(Ⅵ)(Rb=OH)化合物與式(Ⅻ)化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛下反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-80℃之間。反應時間可為1-12小時，優選2-6小時。通常根據所用保護基的性質或用酸處理或通過氫化或在適當的鹼存在下除去N-保護基R3。
在本發明另一實施方案中，也可通過上面得到或定義的式(Ⅴ)化合物，其中Ra為OH，與通式(ⅩⅢ)化合物反應。
其中R1,R2和Ar如前定義，R4為氫或氮保護基，例如醯基或三芳基甲基，製備通式(Ⅰ)的化合物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶形物，其可藥用鹽和其可藥用溶劑化物。
可用適當的偶合劑如二環己基脲，三芳基膦/氮雜二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等進行通式(Ⅴ)化合物與通式(ⅩⅢ)化合物反應以生產式(Ⅰ)化合物。可在溶劑如THF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等存在下進行反應。反應可在惰性氣氛下進行，可用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在DMAP-HOBT存在下完成反應，它們的使用範圍可為0.05-2當量，優選0.25-1當量。反應溫度為0℃-100℃，優選20℃-80℃。反應時間為0.5-24小時，優選6-12小時。
在本發明另一實施方案中，也可通過上面得到和定義的通式(Ⅹ)化合物與上面定義的式(ⅩⅢ)化合物反應製備通式(Ⅰ)化合物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物。
可在溶劑如THF,DMF；DMSO,DME等或其混合物存在下進行式(Ⅹ)化合物與式(ⅩⅢ)化合物的反應，以生產式(Ⅰ)化合物。反應可在惰性氣氛下進行，用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；碳酸鈉或碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；氫化鈉等鹼金屬氫化物；正丁基鋰等有機金屬鹼，鹼金屬氨基化物如氨基鈉，或其混合物存在下完成反應。可使用多種溶劑和鹼。鹼量範圍為1-5當量，優選1-3當量。反應溫度為0℃-120℃，優選20℃-100℃。反應時間為0.5-24小時，優選2-12小時。
在本發明另一方案中，可通過式(ⅩⅣ)化合物
其中B,D,R1,R2,R2,X,Ar和p如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應製備前面定義的式(Ⅰ)化合物。
為生產式(Ⅰ)化合物，式(ⅩⅣ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應可在無溶劑或在溶劑如DMF,DMSO，丙酮，乙腈，乙醇和THF或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛下反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na3CO3,KOH,NaOH,NaH，或其混合物存在下完成反應。鹼量可為1-20當量，優選1-6當量。反應溫度可在20℃-180℃之間，優選在50℃-150℃之間。反應時間可為1-48小時，優選1-12小時。通式(Ⅲ)和(ⅩⅣ)化合物的量可為1-20當量，優選1-5當量。
本發明另一方面提供了製備式(ⅩⅣ)新中間體的方法，其包括式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物反應
其中B,D,R3,X,L2,和p如上定義，隨後用常規方法除去保護基。
式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛下反應。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-80℃之間。反應時間可為1-12小時，優選2-6小時。
根據本發明另一方案，也可通過式(ⅩⅥ)化合物
其中B,D,Ar,X和p如上定義，R3為保護基，不包括A-(CH2)k-O-C(=Y)-，其中A表示芳基或雜芳基，k為1-4的整數，Y為選自O,S或NR的雜原子，其中R可為H或低級烷基或烷氧基，與2,4-噻唑烷二酮反應，隨後用常規方法除去N-保護基，來製備其中R1和R2表示鍵的式(ⅩⅥ)化合物。
通式(ⅩⅥ)化合物與2,4-噻唑烷二酮之間的反應可無溶劑在乙酸鈉存在下或在溶劑如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物存在下進行。取決於所使用的溶劑，反應溫度可為80℃-140℃，可使用適當的催化劑如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓或乙酸鈉。用Dean Stark水分離器或用吸水劑如分子篩除去反應中產生的水。
在本發明另一方案中，可通過式(ⅩⅦ)化合物
其中A,B,D,X,P和Ar如上定義，J為氯、溴或碘等滷原子且R為低級烷基，與硫脲反應，隨後用酸處理得到其中A,B,D,X,p和Ar如上定義的式(Ⅰ)化合物。
通式(ⅩⅦ)化合物與硫脲的反應一般在醇溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，異丁醇，2-甲氧基丁醇等或DMSO或四氫噻吩碸存在下進行。可在20℃至所用溶劑回流溫度之間的溫度下進行反應。可使用鹼如NaOAc,KOAc,NaOMe,NaOEt等。通常隨後用無機酸如鹽酸於20℃-100℃下處理反應。
用鹼金屬亞硝酸鹽重氮化式(ⅩⅧ)的氨基化合物，隨後在氫滷酸和催化量氧化銅或滷化銅存在下用丙烯酸酯處理
其中所有符號如上定義，可製備其中J為滷原子的式(ⅩⅦ)化合物。
通過普通方法還原其中全部符號如上定義的新中間體(ⅩⅨ)可製備式(ⅩⅧ)化合物。
式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如上定義，Ra為羥基或離去基團，與式(ⅩⅩ)化合物反應，Rb-Ar-NO2(ⅩⅩ)其中Rb為滷原子如氯或氟或羥基，Ar如上定義，可製備式(ⅩⅨ)新中間體。
為生產式(ⅩⅨ)化合物，式(Ⅴ)化合物與式(ⅩⅩ)化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進行。可在惰性氣氛下反應並可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-100℃之間。反應時間可為1-12小時，優選2-6小時。
在本發明另一方案中，也可通過式(ⅩⅪ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應，製備式(ⅩⅨ)化合物。
式(ⅩⅪ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應可在無溶劑或溶劑如DMF、DMSO、丙酮、乙腈或乙醇存在下進行。可使用溶劑混合物。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在無鹼或在鹼如K2CO3,NaCO3,KOH,NaOH,NaH，或其混合物存在下完成反應。鹼量可為1-20當量，優選1-10當量。反應溫度可在20℃-180℃之間，優選在50℃-150℃之間。反應時間可為1-48小時，優選1-12小時。式(Ⅲ)和(ⅩⅪ)化合物的量可為1-20當量，優選1-9當量。
式(Ⅻ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，R3為保護基，Ra為離去基，與式(ⅩⅩ)(Rb=OH)化合物反應，隨後用常規方法除去N-保護基可製備式(ⅩⅪ)化合物。
式(ⅩⅩ)(Rb=OH)化合物與式(Ⅻ)化合物的反應可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等存在下進行。可使用溶劑混合物。可用惰性氣氛並可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在鹼如K2CO3,NaCO3或NaH存在下完成反應。反應溫度可在20℃-120℃之間，優選在30℃-80℃之間。反應時間可為1-12小時，優選2-6小時。根據所用保護基的性質，或用酸處理或氫化或在適當鹼存在下除去N-保護基R3。
常用的脫保護方法包括用酸如鹽酸，三氟乙酸或鹼如KOH,NaOH,Na2CO3,NaHCO3或K2CO3等處理。這些試劑可用作水溶液或甲醇，乙醇等醇溶液。當取代基為苄基或取代苄基時，也可在催化劑如Pd/碳存在下用氣態氫或常規的氫化轉移方法實現脫保護。
式(Ⅰ)化合物與1-4當量鹼如氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂等在溶劑如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應，製備可藥用鹽。可使用溶劑混合物。也可使用有機鹼象賴氨酸、纈氨酸、二乙醇胺，膽鹼，胍及其衍生物等。另外，酸加成鹽通過用酸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑象乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中處理來製備。也可使用溶劑混合物。
用單純對映體形式的試劑以各種可能方法或通過在單純對映體形式的試劑或催化劑存在下進行反應或通過用常規方法拆分立體異構體混合物可製備構成本發明一部分的化合物的立體異構體，一些優選方法包括使用微生物拆分，拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或手性鹼如番木鱉鹼，金雞納屬生物鹼及其衍生物等所形成的非對映體鹽。
可通過在不同條件下結晶式(Ⅰ)化合物製備構成本發明一部分的各種多晶型物。例如用不同的常用溶劑或其混合物重結晶；不同溫度下結晶；在結晶過程中從極快到極慢的各種冷卻方法。也可通過加熱或融熔化合物，隨後逐漸或慢慢冷卻得到多晶型物。可通過固體探針，NMR光譜，IR光譜，示差掃描量熱法，粉末X-射線數據或其它這類技術測定多晶形物的存在。
本發明也提供了含有上述通式(Ⅰ)化合物，其互變異構體，其立體異構體，變多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物和常用的藥用載體，稀釋劑等的藥物組合物，其用於預防和/或治療其中以胰島素耐藥性為基礎病生理機制的疾病如Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動脈粥樣硬化的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，用於治療糖尿病併發症和其它疾病如多囊卵巢綜合症(PCOS)，某些腎病包括糖尿病型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化症、腎綜合症、高血壓型腎硬化症、晚期腎病和微蛋白尿，以及某些飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑及用於改善痴呆症的識別功能。
藥物組合物可用常用劑型如片劑，膠囊，粉末劑，糖漿劑，溶液劑，混懸劑等，並可含有調味劑，甜味劑等，在適當的固體或液體載體或稀釋劑中或在適當的滅菌介質中形成注射溶液或懸浮液。這類組合物一般含1-25％，優選1-15％按重量計的活性化合物，組合物其餘成分為可藥用載體，稀釋劑或溶劑。
典型的片劑生產方法舉例如下片劑生產實施例a)1)活性成分30g2)乳糖 953)玉米澱粉 30g4)羧甲基纖維素 44g5)硬脂酸鎂 1g200g，共1000片用水均勻混合組分1-3，減壓乾燥後制粒。組分4和5與顆粒充分混合，並用壓片機壓成1000片，每片含30mg活性成分。
b)1)活性成分30g
2)磷酸鈣90g3)乳糖 40g4)玉米澱粉 35g5)聚乙烯基吡咯烷酮 3.5g6)硬脂酸鎂 1.5g200g，共1000片用組分5的水溶液均勻浸溼組分1-4，減壓乾燥後制粒。加入組分6，用壓片機壓制顆粒製備1000片，每片含30mg組分1。
上述式(Ⅰ)化合物通過口服或非腸道途徑給於包括人在內的哺乳動物。優選口服給藥，因為更方便並可避免可能引起的注射疼痛及刺激。然而，由於疾病或其它異常患者不能吞咽藥物或口服後吸收減弱時，非腸道給藥是必要的。對任一途徑，每天單或分劑量範圍為約0.10-約200mg/kg患者體重，優選約0.10-約50mg/kg體重。然而，被治療患者的最佳劑量由負責治療的人決定，一般先用小劑量，隨後進行增加以決定最佳劑量。
適當的可藥用載體包括固體填充劑或稀釋劑和滅菌水或有機溶液。藥物組合物中活性化合物的劑量範圍需達到上述劑量範圍。因此，對口服來說，化合物可與適當的固體或液體載體或稀釋劑結合形成膠囊，片劑，粉末劑，糖漿，溶液劑，混懸劑等。如果需要，藥物組合物可含其它組分如調味劑，甜味劑，賦形劑等。對非腸道給藥來說，化合物可與滅菌水或有機介質結合形成可注射溶液或混懸液。例如可以使用芝麻或花生油溶液，丙二醇水溶液等，以及化合物的水溶可藥用酸加成鹽或化合物的鹼或鹼土金屬鹽的水溶液。按這種方法製備的可注射溶液然後可靜脈、腹內、皮下或肌內給藥，對人優選肌內給藥。
下面就實施例詳細解釋本發明，其僅用於舉例說明而不應理解為對本發明的限制。製備例1(S)-2-羥甲基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷
於160℃在氮氣氛下隨著攪拌加熱2-氯吡啶(118g)和L-脯氨醇(prolinol)(70g)的混合物4小時。冷卻混合物至室溫，倒入水中，反覆用氯仿萃取，乾燥(Na2SO4)並濃縮合併的有機萃取液。用2％MeOH/CHCl3作洗脫劑柱色譜純化粗產品，得到糖漿液狀67.3g(54.5％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.05(m,3H),3.2-3.9(m,4H),4.25(m,1H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),6.58(t,J=6.0Hz,1H),7.5(m,1H),8.02(d,J=4.2Hz,1H).製備例21-(吡啶-2-基)-4-哌啶醇
用類似於製備例1中所述方法由2-氯吡啶(6.7g)和4-哌啶醇(4g)製備半固體標題化合物(3.5g,50％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.6(m,2H),2.0(m,2H),3.15(m,2H),3.9(m,1H),4.1(m,2H),6.59(m, 1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),7.45(m,1H),8.17(d,J=3.6Hz,1H).製備例34-羥基甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶
用類似於製備例1中所述方法由2-氯吡啶(7.8g)和4-羥甲基哌啶(2g)製備糖漿液狀標題化合物(2.7g,80％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.8(m,3H),2.84(t,J=11.7Hz,2H),3.54(d,J=6.2Hz,2H),4.32(大約d,J=13.0Hz,2H),6.59(t,J=5.9Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.46(m,1H),8.18(d,J=3.6Hz,1H).製備例41-(吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸酯
於大約0℃向製備例2中得到的產品(3.25g)和三乙胺(8ml)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液中加入甲磺醯氯(1.7ml)。於室溫攪拌混合物12小時。最後，用水洗反應混合物，乾燥(CaCl2)，濃縮，得到4.7g(100％)標題化合物，熔點66-68℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.8-2.2(m,4H),3.06(s,3H),3.4(m,2H),3.9(m,2H),5.0(m,1H),6.7(m,2H),7.5(m1H),8.18(d,J=3.6Hz,1H).製備例5[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯
用類似於製備例4中所用方法由製備例3得到的4-羥甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶(1.8g)和甲磺醯氯(0.8ml)製備半固體標題化合物(2.1g,83％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.35(m,2H),1.8-2.15(m,3H),2.85(t,J=12.2Hz,2H),3.02(s,3H),4,1(d,J=6.2Hz,2H),4.35(大約d,J=12.8Hz,2H),6.6(m,2H),2.48(t,J=7.8Hz,1H),8.1 8(d,J=3.8Hz,1H).製備例64-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向1-(乙氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(10g)和4-羥基苯甲醛(5.8g)在無水DMF(75ml)中的混合物中加入K2CO3(11g),於80℃攪拌混合物12小時。最後，冷卻反應混合物，加水，用EtOAc萃取。用5％Na2CO3水溶液，隨後用鹽水洗EtOAc萃取液，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸出溶劑，得到半固體標題化合物7g(63.6％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.28(t,J=7Hz,3H),1.7-2.1(m,4H),3.45(m,2H),3.75(m,2H),4.15(q,J=7Hz,2H),4.63(m,1H),7.01(d,J=8.6 Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),9.89(s,1H).製備例74-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛
將製備例6中得到的化合物(4.5g)和濃HCl(40ml)的混合物於100℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3水溶液中和，用CHCl3萃取，乾燥(CaCl2)並真空濃縮，得到3g(90％)半固體標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.75(m,2H),2.05(m,2H),2.75(m,2H),3.2(m,2H),4.55(m,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),7.83(d,J=8.6Hz,2H)9.89(s,1H).製備例8(S)-4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
將40g製備例1中得到的產品在300ml DMF中的溶液在冷卻的同時滴加到16.1g(60％w/w分散液)氫化鈉在300ml DMF中的懸浮液中。室溫攪拌混合物1小時，之後室溫下滴加47.7ml 4-氟苯甲醛在200ml DMF中的溶液。於80℃攪拌反應混合物4小時，最後，加水至反應混合物中。用EtOAc萃取混合物，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸乾溶劑。用5-10％(梯度液)EtOAc/石油醚在矽膠上色譜分離粗產品，得到42.5g(67％)半固體標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.1(m,4H),3.3(m,1H),3.5(m,1H),3.96(t,J=8.7Hz,1H),4.4(dd,J=9.6和3.4Hz,1H),4.55(m,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),6.59(m,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.46 (m,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.18(d,J=3.8 Hz,1H),9.87(s,1H).製備例94-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
萬法A向製備例4中得到的1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸酯(4.5g)和4-羥基苯甲醛(2.5g)在無水DMF(30ml)中的混合物中加入K2CO3(9.7g)，於80℃攪拌混合物10小時。最後，冷卻反應混合物，加水，用EtOAc萃取。用5％Na2CO3水溶液，隨後用鹽水洗EtOAc萃取液，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸出溶劑，得到1.8g(36.3％)標題化合物，熔點114-116℃。方法B按類似於製備例1中所述方法由製備例7中得到的4-(4-哌啶基氧基)苯甲醛(1.0g)和2-氯吡啶(3.6ml)也可製備淺黃色固體標題化合物(0.6g,43％)，熔點114-116℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.9(m,2H),2.1(m,2H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.7(m,1H),6.7(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.49(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),8.2(d,J=3.4Hz,1H),9.89(s,1H).製備例104-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯甲醛
按製備例9方法A中類似方法由製備例5中得到的[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(2.0g)和4-羥苯甲醛(1.1g)製備半固體標題化合物(1.0g,45％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.45(m,2H),1.8-2.25(m,3H),2.89(m,2H),3.92(d,J=6.2Hz,2H),4.36(大約d,J=12.8Hz,2H),6.62(m,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.47(m,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),8.19(d,J=3.6Hz,1H),9.88(s,1H).製備例114-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛
按類似於製備例9方法A的方法由2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基氯化物，HCl鹽(2g)和4-羥基苯甲醛(1.4g)製備稠液狀標題化合物(2.0g,84％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.78(t,J=4.6Hz,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),3.64(t,J=5Hz,4H),4.29(t,J=5.4Hz,2H),6.66(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.5(m,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),8.2(d,J=3.8Hz,1H),9.9(s,1H).製備例12(S)-2-羥甲基-1-(喹啉-2-基)吡咯烷
按製備例1中所類似方法由2-氯喹啉(4g)和L-脯氨醇(14.8g)製備糖漿液狀標題化合物(6g,100％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.1(m,3H),3.4-3.9(m,4H),4.5(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),7.2(m,1H),7.6(m,3H),7.89(d,J=9.0Hz,1H).製備例13(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
按類似於製備例8中所述方法由製備例12中得到的(S)-2-羥甲基-1-(喹啉-2-基)吡咯烷(3g)和4-氟苯甲醛(2.8ml)製備稠液狀標題化合物(1.6g,37％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.2(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.3Hz,1H),4.64(dd,J=10.0和30Hz,1H),4.8(m,1H),6.8(d,J=9.0Hz,1H),6.9-8.0(複合，9H),9 9(s,1H)製備例14(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]硝基苯
將16.5g製備例12中所得產品在DMF(100ml)中的溶液滴加到5.2g(在無機油中50％w/w分散液)氫化鈉在DMF(50ml)中的懸浮液中。室溫攪拌混合物0.5小時，滴加12.3g1-氟-4-硝基苯，然後同溫下攪拌混合物12小時。最後，加水，過濾所得固體，用過量水洗，乾燥，得到9g(36％)標題化合物，熔點118-120℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.15(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.4Hz,1H),4.65(dd,J=10.0和3.2Hz,1H),4.8(bs,1H),6.77(d,J=9.2Hz,1H),7.25(m,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.65(m,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),8 25(d,J=9.2Hz,2H).製備例15(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺
向製備例14中得到的(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]硝基苯(6g)在EtOH(40ml)和濃HCl(40ml)中的溶液中一小份一小份地加入鐵粉(9.6g)。室溫攪拌混合物1小時。過濾溶液，蒸乾濾液。用水稀釋殘餘物，用NaHCO3水溶液中和(pH:7)，用CHCl3萃取，乾燥(CaCl2)，濃縮，得到5.5g(100％)黑色固體標題化合物，熔點138-140℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d215(m,4H),3.5(m,1H),3.6-4.0(m,2H),4.37(dd,J=10.0和3.4Hz,1H),4.7(bs,1H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.6(m,2H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H).製備例162-溴代-3-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基
於5℃以下將NaNO2(1.2g)在水(2.1ml)中的溶液滴加到製備例15中所得的(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基)苯胺(5g),HBr水溶液(48％,8.5ml),MeOH(15ml)和丙酮(37ml)的冰冷攪拌混合物中。於5℃攪拌溶液30分鐘，加入丙烯酸乙酯(10ml)，升溫至60℃。一小份一小份地將Cu2O粉末(140mg)加入劇烈攪拌的混合物。N2氣泡停止發出後，真空濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，用濃NH4OH使其成鹼性，用EtOAc萃取。用鹽水洗EtOAc萃取液，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮。在矽膠上用0-10％(梯度液)甲醇/氯仿色譜分離粗產品，得到2.6g(34％)稠液狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),3.2(dd,J=14.0和6.8Hz,1H),3.35-3.6(m,2H),3.7(m,1H),3.89(t,J=9.4Hz,1H),4.2(m,2H),4.3-4.6(m,2H),4.8(bs,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),7.2(m,5H),7.6(m,2H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H).製備例17(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷
按類似於製備例1中所述方法由2-氯-4-甲基喹啉(17.3g)和L-脯氨醇(59g)製備稠液狀標題化合物(22g,94％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.1(m,3H),2.6(s,3H),3.4-3.9(m,4H),4.5(m,1H),6.6(s,1H),7.25(m,1H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H).製備例18(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡啶烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
按類似於製備例8中所述方法由製備例17得到的(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷(0.5g)和4-氟代苯甲醛(0.33ml)製備稠液狀標題化合物(0.25g,35％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.4Hz,1H),4.65(m,1H),4.8(m,1H),6.65(s,1H),7.2-8.05(複合,8H),9.9(s,1H).製備例19(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基硝基苯
按類似於製備例14中所述方法由製備例17中得到的(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷(10g)和1-氟-4-硝基苯(5.3ml)製備黃色固體標題化合物(8g,53％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.4(m,1H),3.65(m,1H),4.0(t,J=9.5Hz,1H),4.65(dd,J=10和3Hz,1H),4.8(bs,1H),6.65(s,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.1(m,1H),7.7(t,J=8.6Hz,2H),8.24(d,J=9.2Hz,2H).製備例20(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺
將製備例19中得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基硝基苯(5g)溶於EtOAc(20ml)，並在室溫下在10％鈀/炭(0.5g)存在下用氫(50psi)還原直到停止吸入氫(大約16小時)為止。用硅藻土床過濾溶液，用EtOAc儘量洗濾板。減壓蒸乾合併的濾液。用1-10％(梯度液)甲醇/氯仿矽膠色譜分離粗產品，得到4.6g(100％)稠液狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.6(s,3H),3.5(m,1H),3.6-3.9(m,2H),4.35(dd,J=9.8和3.2Hz,1H),4.7(bs,1H),6.7(m,3H),7.0(d,J=8.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.5(m,1H),7.76(t,J=7.2H z,2H).製備例212-氯-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
除用HCl替代HBr外，按類似於製備例16中所述方法由製備例20得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺(13.7g)製備稠液狀標題化合物(15g,85％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.12(dd,J=14.0和7.6Hz,1H),3.32(dd,J=14.2和7.6Hz,1H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.86(t,J=9.2Hz,1H),4.2(q,J=7.2Hz,2H),4.4(m,2H),4.7(bs,1H),6.65(s,1H),7.2(m,5H),7.6(m,1H),7.77(t,J=6.8Hz,2H).製備例222-溴-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
按類似於製備例16中所述方法由製備例20中得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯胺(4.6g)製備稠液狀標題化合物(1.5g,23％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.21(dd,J=14.2和7.0Hz,1H),3.35-3.6(m,2H),3.7(m,1H),3.9(m,1H),4.2(m,2H),4.37(t,J=7.8Hz,1H),4.48(dd,J=9.8和3.4Hz,1H),4.75(bs,1H),6.7(s,1H),7.1-7.4(m,5H),7.6(m,1H),7.8(m,2H).製備例23(3R)-羥基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷
按類似於製備例1中所述方法由2-氯吡啶(40g)和L-脯氨醇(10g)製備稠液狀標題化合物(2.9g,15％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,2H),2.8(bs,可與D2O交換),3.6(m,4H),4.6(bs,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.55(m,1H),7.45(m,1H),8.13(d,J=4.6Hz,1H).製備例24(3R)-1-吡啶-2-基)-3-吡咯烷甲磺酸酯
按類似於製備例4中所述方法由製備例23中得到的(3R)-3-羥基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷(0.2g)和甲磺醯氯(0.18ml)製備稠液狀標題化合物(0.3g,100％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.35(m,2H),3.0(s,3H),3.65(m,2H),3.8(m,2H),5.4(m,1H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),6.6(m,1H),7.5(m,JH),8.16(d,J=4.0Hz,1H).製備例25(3S)-4-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯甲醛
按類似於製備例9方法A中方法由製備例24中得到的(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-吡咯烷甲磺酸酯(0.2g)和4-羥基苯甲醛(0.12g)製備稠液狀標題化合物(0.15g,68％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.35(m,2H),3.65(m,2H),3.8(m,2H),5.15(bs,1H),6.4(m,1H),6.6(m,1H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.45(m,1H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),9.89(s,1H).製備例262-羥甲基-4-(吡啶-2-基)嗎啉
按類似於製備例1中所述方法由2-氯吡啶(54.32g)和2-羥甲基嗎啉(28.0g)製備稠液狀標題化合物(33.0g,72％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.70-2.90(m,1H),2.98(td,J=11.95and 3.33Hz,1H),3.56-3.90(m,4H),3.90-4.20(m,3H),6.58-6.79(m,2H),7.51(t,J=6.89Hz,1H),8.20(d,J=3.73Hz,1H).製備例274-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲氧基]苯甲醛
按類似於製備例8中所述方法由製備例26中得到的2-羥甲基-4-(吡啶-2-基)嗎啉(33.5g)和4-氟苯甲醛(27.85g)製備糖漿液狀標題化合物(39.0g,76％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.89(td,J=12.36和1.89Hz,1H),3.05(td,J=12.36和3.46Hz,1H),3.70-4.40(m,7H),6.60-6.80(m,2H),7.06(d,J=8.72Hz,2H),7.54(t,J=7.20Hz,1H),7.85(d,J=8.72Hz,2H),8.25(d,J=3.83Hz,1H),9.90(s,1H).實施例15-[4-[[1-吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
用Dean Stark水分離器在回流溫度下加熱製備例8中得到的(S)-4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛(33.5g)和2,4-噻唑烷二酮(16.7g)在含哌啶(1.5g)和苯甲酸(1.8g)的甲苯(300ml)中的溶液1小時。冷卻並過濾反應混合物，用H2O洗濾液，乾燥(Na2SO4)，減壓蒸發。用甲醇研製粗產品，過濾，得到27.5g(60％)標題化合物，熔點164℃。D27=-73.6(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.15(m,4H),3.30(m,1H),3.55(m,1H),3.79(t,J=9.2Hz,1H),4.35(dd,J=9.0和3.2Hz,1H),4.6(m,1H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),6 65(t,J=6.8Hz,1H),7.01(d,,J=8.8Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.56(t,J=6.0Hz,1H),8.16(d,J=3.8Hz,1H).實施例25-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
室溫下向實施例1中得到的產品(10g)在甲醇(250ml)中的攪拌懸浮液中加入鎂屑(10.8g)，室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物加到冰水中，用鹽酸水溶液調節pH至6.5-7.0，用氯仿(3×150ml)萃取溶液。用H2O洗合併的萃取液，乾燥(CaCl2)，減壓除去溶劑。用0.5％甲醇/氯仿矽膠色譜分離殘餘物質，得到6.5g(65％)標題化合物，熔點79-80℃。D27=-107.9(c.1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),3.05(m,1H),3.2-3.6(m,3H),3.82(t,J=8.8Hz,1H),4.15(m,1H),4.45(m,2H),6.44(d,J=8.6Hz,1H),6.56(t,J=6.0Hz,1H),6.9(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.46(m,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H)實施例35-[4-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似於實施例1中所述方法由製備例9中得到的4-[1-(吡啶-2-基)-4-哌啶基氧基]苯甲醛(1.5g)製備標題化合物(1.5g,74％)，熔點218-220℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz),d1.9(m,2H),2.1(m,2H),3.5(m,2H).3.9(m,2H),4.65(m,1H),6.62(t,J=5.9Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),7.5(m,3H),7.74(s,1H),8.18(d,J=4.0Hz,1H)實施例45-[4-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似於實施例1中所述方法由製備例10中得到的4-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯甲醛(0.55g)製備標題化合物(0.46g,63％)，熔點233.4℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.45(m,2H),1.9-2.2(m,3H),2.9(t,J=11.7Hz,2H),3.9(d,J=6.2Hz,2H),4.38(大約d,J=13.0Hz,2H),6.61(t,J=5.8Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.5(m,3H),7.75(s,1H),8.18(d,J= 3.8Hz,1H).實施例55-[4-[2-[4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似於實施例1中所述方法由製備例11中得到的4-[2-(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛(1.0g)製備標題化合物(0.85g,64％)，熔點158-160℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6200MHz):d2.88(m,4H),2.98(m,2H),3.65(m,4H),4.25(m,2H),6.67(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.48(m,2H),8.2(d,J=3.6Hz,1H).實施例65-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽
於室溫下攪拌實施例1中得到的產品50(g)和馬來酸(16.7g)在無水丙酮(2L)中的溶液20小時。最後，過濾所得固體，用冷丙酮(2×200ml)洗，減壓乾燥，得到52g(80％)標題化合物，熔點132℃。D27=-77.3(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz):d2.13(bs,4H),3.34(m,1H),3.56(m,1H),4.05((m,1H),4.28(dd,J=9.6和3.8Hz,1H),4.53(bs,1H),6.25(s,2H),6.76(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.72(m,1H),7.79(s,1H),8.13(d,J=4.2Hz,1H),12.6(bs,可與D2O交換)實施例75-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
於0℃向實施例1中得到產品(40g)在無水丙酮(2L)中的溶液中通入HCl氣30分鐘。過濾所得固體，用冷丙酮(2×200ml)洗，減壓乾燥，得到33g(78％)白色固狀標題化合物，熔點241-243℃[α]D27=-131.9(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.1(m,4H),3.5(m,1H),3.8(m,1H),4.19(d.J=5.4Hz,2H),4.8(m,1H),6.95(t,J=6.4H2,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.74(s,1H),8.0(m,2H),12.6(bs,可與D2O交換),14.0(bs,可與D2O交換).實施例85-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽
室溫下向實施例1中得到的5-[[4-[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1g)在MeOH(10ml)中的溶液中加入MeOH中的NaOMe[通過將Na(66mg)溶解在MeOH(5ml)中就地製備]。室溫攪拌反應混合物1小時，然後用Et2O(10ml)稀釋。過濾所得固體，在P2O5上減壓乾燥，得到400mg(38％)白色固狀標題化合物，熔點254-256℃[α]D27=-85.2(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.0(m,4H),3.2(m,1H),3.5(m,1H),3.88(t,J=8.8Hz,1H),4.21(dd,J=9.2和3.0Hz,1H),4.4(bs,1H),6.55(m,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.5(m,3H),8.11(d,J=4.0 Hz,1H).實施例95-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似於實施例6中所述方法由實施例2中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(2g)製備白色固體標題化合物(2g,76％)，熔點58-60℃[α]D27=-80.5(c.1.27,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.25(m,4H),3.05-3.4(m,2H),3.6(m,1H),3.8(m,1H),4.1(m,2H),4.5(m,1H),4.7(m,1H),6.3(s,2H),6.7-7.0(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),8.23(d,J=4.4Hz,1H)實施例105-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似於實施例8中所述方法由實施例2中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(2.7g)製備白色固體標題化合物(0.7g,25％)，熔點260-262℃[α]D27=-63.0(c.0.5,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.05(m,4H),2.45-2.7(m,2H),3.25(m,1H),3.5(m,1H),3.8(t,J=8.8Hz,1H),4.1(m,2H),4.4(bs,1H),6.55(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),7.1(d,J=8.4Hz,2H),7.5(m,1H),8.12(d,J=3.8Hz,1H).實施例115-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
按類似於實施例1中所述方法由實施例13中得到的4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(1.5g)製備淺黃色固體標題化合物(2g,100％)，熔點260-262℃[α]D27=+49.2(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ2.15(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.2Hz,1H),4.58(dd,J=10.0和2.9Hz,1H),4.8(m,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H)7.15-8.0(複合,10H).實施例125-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
在回流溫度下攪拌製備例16中得到的2-溴-3-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(2.5g)，硫脲(0.76g)，NaOAc(0.82g)和EtOH(25ml)4小時，用EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)，濃縮，得到2-亞氨基-5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苄基]-4-噻唑烷二酮，其無需純化而直接用於下步。
在回流溫度下攪拌上述產品，2N HCl(15ml)和EtOH(30ml)的混合物12小時。真空濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物，用飽和NaHCO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗EtOAc萃取液，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮。用0-10％MeOH/CHCl3作洗脫劑矽膠色譜分離殘餘物，得到淺黃色固狀標題化合物(1.6g,68％)，熔點81-83℃。D27=-13.8(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),3.1(dd,J=14.0和10.0Hz,1H),3.5(m,2H),3.69(t,J=8.0Hz,1H),3.9(t,J=9.2Hz,1H),4.5(m,2H),4.75(bs,1H),6.78(d,J=9.2Hz,1H),7.2(m,5H),7.6(m,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H).實施例135-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似於實施例6中所述方法由實施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1.0g)製備黃色固體標題化合物(0.85g,70％)，熔點84-86℃[α]D27=-45.8(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.3(m,4H),3.0.3.4(m,,2H),3.6-4.3(m,4H),4.41(dd,J=8.0和4.0Hz,1H),5.0(bs,1H),6.33(s,2H),6.8(m,2H),7.1(m,3H),7.5(m,1H),7.75(m,2H),8.2(d,J=9.4Hz,2H).實施例145-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似於實施例7中所述方法由實施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1.0g)製備黃色固體標題化合物(0.9g,83％)，熔點144-146℃[α]D27=-100.6(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.1(m,4H),2.9-4.3(複合,7H),4.9(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.52(m,2H),7.9(m,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=9.6Hz,1H).實施例155-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似於實施例8中所述方法由實施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.36g)製備淺黃色固體標題化合物(0.27g,72％)，熔點248-250℃[α]D27=+1.4(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.5-2.8(m,2H),3.4(m,1H),3.7(m,1H),3.88(t,J=9.2Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(m,1H),4.6(bs,1H),6.9-7.3(m,6H),7 5-7.8(m,3H),8.05(d,J=9.2Hz,1H).實施例165-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
按類似於實施例1中所述方法由實施例18中得到的4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(1.8g)製備淺黃色固體標題化合物(1.78g,77％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6200MHz):d2.1(m,4H),2.6(s,3H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),3.97(t,J=9.4Hz,1H),4.55(dd,J=10.0和3.2Hz,1H),4.75(bs,1H),6.65(s,1H),7.2-7.9(複合，9H).實施例175-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
方法A在N2氣氛下於120-130℃攪拌製備例21中得到的2-氯-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(15g)和硫脲(5g)在四氫噻吩碸(20ml)中的混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，加入2-甲氧基乙醇(192ml)，水(50ml)和濃HCl(26ml)。升溫至80℃，攪拌15小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用NH3水溶液洗，再用水洗，乾燥(Na2SO4)，濃縮。用10-40％乙酸乙酯/石油醚(梯度液)作洗脫劑矽膠色譜分離粗產品，得到白色固狀標題化合物(14g,95％)，熔點95-97℃。方法B按類似於實施例12中所述方法由製備例22中得到的2-溴-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(1.5g)製備白色固狀標題化合物(0.12g,15％),熔點95-97℃[α]D27=-31.5(c.1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.1(s,3H),3.1(m,1H),3.5(m,2H),3.7(m,1H),3.9(t,J=9.0Hz,1H),4.5(m,2H),4.75(bs,1H),6.65(s,1H),7.2(m,5H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.78(t,J=8.2Hz,2H).製備例185-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似於實施例6中所述方法由實施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.22g)製備白色固狀標題化合物(0.21g,78％)熔點68-70℃[α]D27=-72.0(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.25(m,4H),2.7(s,3H),3.05-3.45(m,2H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.2(m,2H),4.48(dd,J=8.0和4.2Hz,1H)5.0(m,1H),6.35(s,2H),6.9(m,3H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.7(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,8.4Hz,1H),8.1(d,J=8.2Hz,1H).製備例195-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似於實施例7中所述方法由實施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.22g)製備白色固狀標題化合物(0.2g,86％)熔點120℃。D27=-120.5(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.30(m,4H),2.7(s,3H),3.0-5.0(複合,8H),6.7-8.0(複合,9H),14.2(bs，可與D2O交換)製備例205-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似於實施例8中所述方法由實施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.5g)製備白色固狀標題化合物(0.28g,53％)，熔點229℃。D27=-5.3(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.1(m,4H),2.4-2.7(m.5H),3.4(m,1H),3.65(m,1H),3.85(m,1H),41(m,1H),4.3(m,1H),4.6(bs,1H),6.85(s,1H),7.0-7.3(m,5H),7.6(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H).製備例215-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似於實施例1中所述方法由實施例25中得到的4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲醛(0.7g)製備淺黃色固狀標題化合物(0.5g,52％)，熔點204-206℃。D27=-20.4(c.0.5,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.3(m,2H),3.3-3.9(m,4H),5.27(bs,1H),6.5(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7 6(m,3H),7.76(s,1H),8.05(d,J=4.2Hz,1H),12.6(bs,可與D2O交換).實施例225-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似於實施例6中所述方法由實施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.25g)製備淺黃色固狀標題化合物(0.25g,78％)，熔點176-178℃D27=-15.0(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.3(m,2H),4.8(m,4H),5.3(bs,1H),6.2(s,2H),6.7(m,2H),7.17(d,I=8.6Hz,2H),7.7(m,3H),7.8(s,1H),8.05(d,J=5Hz,1H).實施例235-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似於實施例7中所述方法由實施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.15g)製備白色固狀標題化合物(0.13g,78％)，熔點256-258℃[α]D27=-20.44(c.0.45,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.3(m,2H),3.6-4.0(m,4H),5.4(bs,1H),6.9(t,J=6.6Hz,1H),7.2(m,3H),7.6(d,J=8.4Hz,2H),7.78(s,1H),8.0(m,2H),12.6(bs,可與D2O交換).實施例245-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似於實施例2中所述方法由實施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.7g)製備白色固狀標題化合物(0.25g,35％)，熔點78-80℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.35(m,2H),3.1(m,1H),3.45(m,1H),3.7(m,2H),3.8(m,2H),4.5(m,1H),5.05(b5,1H),6.39(d,J=8.6Hz,1H),6.56(t,J=6.2Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.4 Hz,2H),7.5(m,1H),8.14(d,J=4.6Hz,1H).實施例255-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似於實施例1中所述方法由實施例27中得到的4-[[4-(吡啶-2-基)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯甲醛(16.0g)製備淺黃色固狀標題化合物(19g,89％)，熔點188℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.82-3.18(m,2H),3.70-4.40(m,7H),6.61-6.80(m,2H),7.02(d,J=8.72Hz,2H),7.41(d,J=8.72Hz,2H),7.55(t,J=6.73Hz,1H),7.68(s,1H),8.23(d,J=3.10Hz,1H).實施例265-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似於實施例2中所述方法由實施例25中得到的5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(17.0g)製備白色固狀標題化合物(5.0g,30％)，熔點139-142℃
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.82-3.18,(m,2H),3.11(dd,J=14.12和9.78Hz,1H),3.46(dd,J=14.12和3.73Hz,1H),3.81(td,J=11.53和2.49Hz,1H),3.90-4.35(m,6H),4.48(dd,J=9.78和3.73Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),6.91(d,J=8.63Hz,2H),7.16(d,J=8.63Hz,2H),7.53(t,J=6.87Hz,1H),8.22(d,J=3.41Hz,1H),實施例275-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似於實施例8中所述方法由實施例25中得到的5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(3.1g)製備白色固狀標題化合物(2.9g,89％)，熔點272℃1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.51-2.92(m,2H),3.20-3.40(m,1H),3.53-3.72(m,1H),3.74-4.20(m,7H),4.20-4.40(m,1H),6.69(t,J=5.81Hz,1H),6.86(d,J=8.62Hz,2H),7.11(d,J=5.81Hz,1H),7.21(d,J=8.62Hz,2H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=4.35Hz,1H).
實驗動物群落內突變及對飲食方案的不同敏感度使建立與肥胖和胰島素耐藥性有關的非胰島素依賴型糖尿病動物模型成為可能。為理解疾病的病生理及新的抗糖尿病化合物的效能各實驗室開發了多種遺傳模型如小鼠db/db和ob/ob(見糖尿病(Diabetes),(1982)31(1):1-6)和fa/fa以及Zucker大鼠(Diabetes,(1983),32:830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.lab.(1994).46:1-57)。美國Jackson實驗室開發的純合動物，C57BL/KsJ-db/db鼠肥胖，高血糖，血中胰島素過高及胰島素耐藥(J.Clin.Invest.,(1990)85:962-967)，而雜合的為瘦的且血糖正常。對db/db模型，隨著年齡增長，小鼠逐漸地發展成胰島素缺乏症，一種當血糖水平缺乏控制時人Ⅱ型糖尿病晚期常觀察到的特徵。模型不同，胰腺狀態及其病程不同。由於該模型與Ⅱ型糖尿病模型相似，所以用於試驗本發明化合物降低血糖和甘油三酯的活性。
本發明化合物因改善胰島素耐藥性而表示出降低血糖及甘油三酯的活性。下面體內實驗可證實這一點。
從美國Jackson實驗室得到的8-14周齡體重35-60克的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠用於本實驗。配給小鼠隨意量的標準飼料(國家營養學會，Hyderebad，印度)和酸化水。大於300mg/dl血糖的動物用於試驗。每組為4隻動物。
用含EDTA的肝素化毛細管由眼竇取血(100μl)，離心得到血漿，隨機測量血糖和甘油三酯濃度。分別用葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/過氧化物酶(Dr.Reddy＇s Lab.Diagnostic Division Kits,Hyderabad，印度)方法光譜測量血漿葡萄糖和甘油三酯濃度。為評價生物活性，在第六天給予試驗化合物/載體後1小時收集血樣。
將試驗化合物懸浮在0.25％羧甲基纖維素或水(對水溶化合物)內，隨後通過口服管飼法每天10-30mg/kg的劑量給予試驗組，持續6天。給對照組載體(劑量10ml/kg)。Troglitazo(100mg/kg，每天劑量)用作標準藥物，其在第六天隨機血糖濃度降低28％。
按照下式計算試驗化合物降低血糖和甘油三酯活性
ZC=0天對照組值DC=0天治療組值TC=試驗天對照組值DT=試驗天治療組值在上述試驗中對任一提及的本發明化合物未觀察到副作用
db/db鼠實驗結果表明本發明新化合物對預防或常規治療肥胖，心血管疾病如高血壓，高血脂症及其它疾病也有治療作用，因為從文獻中已知這類疾病是相互關聯的。大鼠亞急性毒性10隻雄性和10隻雌性組成的重量在120-140g的20隻大鼠為一組口服100mg/kg實施例6化合物，持續28天。每天監測行為改變和體重。在第29天殺死大鼠，取血用於血液和生化評價。肉眼並顯微檢查所有活重要器官。
權利要求
1．一種通式(Ⅰ)的化合物，其互變異構體，立體異構體，多晶型物，可藥用鹽或可藥用溶劑化物
其中A表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、單獨或稠合的含一個選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜環基；或含一個或多個氮原子的取代或未取代的六元單獨或稠合雜環基；B和D各表示取代或未取代的N和X之間的烴連接基團，X表示CH2基或選自氮、氧和硫的一種雜原子；Ar表示取代或未取代的二價芳香基或雜環基；R1和R2相同或不同，表示氫，低級烷基，滷素，烷氧基或羥基或R1和R2一起表示鍵，p為0-4的整數。
2．權利要求1的化合物，其中A為取代或未取代的環上含一個或多個氧代基的六元單獨或稠合雜環基。
3．權利要求1的化合物，其中N和X之間的連接基B是飽和的或含一個或多個雙鍵。
4．權利要求1的化合物，其中N和X之間的連接基D是飽和的或含一個或多個雙鍵。
5．權利要求1的化合物，其中B表示的N和X之間的連接基含1-4個碳原子，D表示的N和X之間的連接基含1-4個碳原子或表示鍵。
6．權利要求1的化合物，其中B和D表示的N和X之間的連接基是飽和的或含1-2個雙鍵。
7．權利要求1的化合物，其中雜環含由B和D表示的烴連接基，N和X為3-5元環。
8．權利要求1的化合物，其中A表示的芳香基含1-2個環。
9．權利要求1的化合物，其中A為5元雜環基，其含一個選自氮、氧或硫的雜原子。
10．權利要求1的化合物，其中A為取代芳基，取代的5元雜環基或6元雜環基，其中取代基選自羥基，氨基，滷素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，環氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，醯基，羧酸衍生物，醯氧基或磺酸衍生物。
11．權利要求10的化合物，其中取代基被滷素，低級烷基，低級烷氧基，羥基或氨基取代。
12．權利要求10的化合物，其中A表示的基團上相鄰碳原子上的取代基構成取代或未取代4-7元環結構的一部分，其為芳香的或飽和或不飽和的碳環或芳香或飽和或不飽和的雜環，其中雜原子選自氮、氧或硫原子。
13．權利要求12的化合物，其中環結構上的取代基選自羥基，氨基，滷素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，環氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，醯基，羧酸衍生物，醯氧基和磺酸衍生物。
14．權利要求1的化合物，其中B和D表示的連接基上的取代基選自羥基，氨基，滷素，選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環烷氧基，芳基，雜環基，(C2-C6)醯基，(C2-C6)醯氧基，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，單或二(C1-C6)烷氧基，環(C2-C6)烷基氨基，相鄰碳原子和連接其上的兩個取代基可形成取代或未取代5-7元環結構，其可為芳香或飽和或未飽和碳環或者芳香或飽和或未飽和雜環，其中雜原子選自N、O或S，且該環結構上的取代基選自羥基，氨基，滷素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環烷基，環氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，醯基，羧酸衍生物，醯氧基或磺酸衍生物。
15．一種製備權利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括a)式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權利要求1定義，且R4為羥基，與通式(Ⅵ)化合物反應Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如權利要求1定義，且Rb為羥基或滷原子，產生式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義；b)使a)步得到的式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮反應，產生式(Ⅷ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義。
16．權利要求15的方法，其還包括用已知方法還原權利要求15步(b)中得到的式(Ⅷ)化合物，產生式(Ⅸ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如權利要求15中定義。
17．權利要求15的方法，其還包括將式(Ⅷ)化合物拆分成其立體異構體。
18．權利要求16的方法，其還包括將式(Ⅸ)化合物拆分成其立體異構體。
19．一種製備權利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權利要求1中定義，且Ra為羥基，或式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和p如權利要求1中定義，且L2為離去基，與式(ⅩⅢ)化合物反應
其中R1,R2和Ar如權利要求1中定義，且R4為氫或氮保護基。
20．一種製備權利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構體，其立體異構體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括a)式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權利要求1中定義且Ra為羥基或式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和p如權利要求1中定義，且L2為離去基，與式(ⅩⅩ)化合物反應Rb-Ar-NO2(ⅩⅩ)其中Rb為滷原子或羥基且Ar如權利要求1中定義，產生式(ⅩⅨ)化合物
其中全部符號如權利要求1中定義；b)用已知方法還原上步(a)中得到的式(ⅩⅨ)化合物，得到式(ⅩⅧ)化合物
其中所有符號如權利要求1中定義；c)重氮化式(ⅩⅧ)化合物，隨後用丙烯酸酯/氫滷酸處理，得到式(ⅩⅦ)化合物
其中A,B,D,X,p和Ar如權利要求1中定義，J為滷原子，且R為低級烷基，與硫脲反應，隨後用酸處理；d)上步(c)中得到的式(ⅩⅦ)化合物與硫脲反應，隨後用酸處理，得到權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2都表示氫原子。
21．一種製備中間體(Ⅶ)的方法
其中A,B,D,X,Ar和p如權利要求1中定義，其包括a)式(Ⅺ)化合物
其中B,D,X,Ar和P如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應A-L1(Ⅲ)其中A如上定義，L1為離去基或b)式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和P如上定義，L2為離去基，與式(Ⅵ)化合物反應Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如上定義，Rb為羥基。
22．一種用於預防和/或治療其中胰島素耐藥為基礎病生理機制的疾病的藥物組合物，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動脈粥樣硬化在內的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，糖尿病併發症，多囊卵巢綜合症(PCOS)，腎病包括糖尿型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化症、腎綜合症、高血壓型腎硬化症、晚期腎病、微蛋白尿，以及飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑及用於改善痴呆症的識別功能，該組合物包括權利要求1中定義的通式(Ⅰ)的化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物。
23．權利要求1的化合物，其選自下組化合物5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮和5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
24．權利要求22的藥物組合物，其劑型為片劑，膠囊，粉末劑，糖漿劑，溶液劑或混懸劑。
25．一種預防或治療其中胰島素耐藥性為基礎病生理機制的疾病的方法，其包括給予需要的患者權利要求1的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物；
26．一種藥物組合物，其含有作為有效成分的權利要求23的化合物和可藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
27．一種降低血糖，甘油三酯和游離脂肪酸的方法，包括權利要求1的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物。
28．按照權利要求25的方法，其中疾病為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，心血管疾病，動脈粥樣硬化，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，糖尿病併發症，多囊卵巢綜合症(PCOS)，腎病，包括糖尿病腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化症，腎綜合症，高血壓型腎硬化症，晚期腎病，微蛋白尿，飲食異常，或痴呆症。
29．權利要求1-14或23中任一項的化合物用於預防或治療其中胰島素耐藥是基礎病生理機制的疾病，作為醛糖還原酶抑制劑及改善痴呆症中識別功能的用途，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動脈粥樣硬化在內的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，糖尿病併發症，多囊卵巢綜合症(PCOS)，腎病，包括糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化症，腎綜合症，高血壓型腎硬化症，晚期腎病，微蛋白尿以及某些飲食異常。
30．權利要求1-14或23中任一項的化合物用於製備預防或治療其中胰島素耐藥是基礎病生理機制的疾病、作為醛糖還原酶抑制劑及改善痴呆症中識別功能的藥物的用途，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動脈粥樣硬化在內的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，糖尿病併發症，多囊卵巢綜合症(PCOS)，腎病，包括糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化症，腎綜合症，高血壓型腎硬化症，晚期腎病，微蛋白尿，以及某些飲食異常。
31．一種用於預防或治療其中胰島素耐藥為基礎病生理機制的疾病、作為醛糖還原酶抑制劑和用於改善痴呆症的識別功能的藥物，其包括權利要求1-14或23中任一項的化合物，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，心血管疾病，動脈粥樣硬化，與肥胖和牛皮癬有關的胰島素耐藥，糖尿病併發症，多囊卵巢綜合症(PCOS)，腎病，糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化症，腎綜合症，高血壓型腎硬化症，晚期腎病，微蛋白尿，以及某些飲食異常。
全文摘要
本發明涉及新的抗糖尿病噻唑烷二酮化合物,其互變異構體,其衍生物,其立體異構體,其多晶型物,其可藥用鹽,其可藥用溶劑化物及含它們的可藥用組合物,製備抗糖尿病化合物的方法及其用途。
文檔編號A61K31/496GK1221417SQ97195279
公開日1999年6月30日 申請日期1997年5月2日 優先權日1996年7月26日
發明者V·B·洛雷, B·B·洛雷, S·R·阿拉, R·B·帕拉塞裡, R·拉馬尼傑姆, R·查克拉巴蒂 申請人:雷迪博士研究基金會, 雷迪和切米諾公司