用於治療黏膜中斷的無味配方的製作方法

2023-09-12 14:10:35

專利名稱：用於治療黏膜中斷的無味配方的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療黏膜中斷(mucosal discontinuity)的無味配方。本發明還包括製備該配方的方法和使用該配方的方法。本發明還包括使皮膚剝落的方法，所述的皮膚包括面部皮膚、足底和肘部皮膚。
背景技術：
本文所用的術語「黏膜中斷」指生物體黏膜組織上存在或造成的中斷。黏膜中斷包括由物理力(physical force)或其他機制所導致的創傷，即內部或外部身體損傷或損害。物理力是機械、化學、病毒、細菌或熱致物理力中的一種或多種。該物理力破壞生物體生物結構的正常連續性。
黏膜中斷包括挫傷、皮膚完好的創傷、切口、皮膚被切削器具所破損的創傷、潰瘍、皮膚被鈍(dull or blunt)器損傷的創傷。中斷包括由意外或手術過程導致的創傷。
遭受主要創傷(major wound)和其他中斷的患者可以從增強癒合和緩解疼痛的治療中受益。創傷癒合的機制包括修復組織如黏膜組織的一系列過程。具體地，在修復中再生特化的組織。從而新組織得以重構。
創傷修復通常包括三個階段。第一階段是持續至多約3天的炎症期。第二階段是持續約3-12天的細胞增殖期。第三階段是持續約3天-6個月的重塑期。
在第一炎症期，血小板聚集並凝結形成捕獲血漿蛋白和血細胞的基質，以誘導各種類型細胞的流入。在第二細胞增殖期，形成新的結締組織或肉芽組織和血管。在第三重塑期，肉芽組織被膠原與彈性蛋白纖維的網絡代替，導致疤痕組織的形成。
當由於創傷使細胞受損或死亡時，需要創傷癒合步驟來復甦受損的細胞，並產生新的細胞來代替死亡的細胞。癒合過程產生對細胞毒性的逆轉、對炎症的抑制和對細胞存活力及增殖的刺激。創傷修復通常需要在癒合初始階段中有低水平的氧以抑制氧化性損傷，在癒合後期需要較高水平的氧以通過成纖維細胞促進膠原形成。
一種類型的黏膜中斷包括口瘡性潰瘍。口瘡性潰瘍被認為是由病毒引發的，在某些情況下，也由遺傳、外傷、激素變化和胃腸道因素引發。
口瘡性潰瘍具有從單發性、多發性、圓形到橢圓形的形狀。潰瘍尺寸為2-40mm。潰瘍發生在舌、頰、唇、軟硬跗吸盤(pallet)、牙齦、咽和口腔底的粘液膜上。潰瘍還發現在生殖器、肛門和結膜(conjunctive mucosae)中。
口瘡性潰瘍是極為疼痛的損傷。潰瘍表現為小斑點狀的紅色損傷。潰瘍區快速壞死，留下界限明顯的圓形潰瘍區，直徑約2-5mm。潰瘍相當深，具有代表表面組織的黃白色基底。潰瘍邊緣有些堅硬，黏膜邊緣具有環繞的紅斑區。邊緣紅斑由淺到深，取決於繼發性細菌參與的程度。
口瘡性潰瘍發生約7天後逐漸癒合。常規來說其在約10-14天內癒合，不會留下疤痕。從特徵上說，存在有一種或多種這些潰瘍的復發模式。潰瘍可以每月經常性地發生，有時，個體幾年都不發生潰瘍。現有損傷癒合時形成新的潰瘍。在其他情況下，口瘡性潰瘍可在一年內發生2-3次。損傷還經常發生在一些高度精神壓力之後，但是首先會隨環境的逐漸變化或隨陌生環境中的情緒狀況而發生。
已經發現口瘡性潰瘍在女性中有較高的發生率。在月經期之前的幾天出現潰瘍。對於女性而言，口瘡性口炎的第一次發生經常伴隨月經的發生。經常有報導表明易受這些損傷的女性在孕期不發生這些損傷。存在有這些損傷的發生頻率在女性中比在男性中高的趨勢。雖然潰瘍在任意年齡段發生，但更經常發生在成人中。
術語「復發性壞死性黏膜腺周炎(periadenitis mucosa necrotica recurrens)」有時用於描述融合形成延伸的深度潰瘍區的口瘡。從症狀角度說，約在24-48hrs發現。在口瘡性損傷發生前，有模糊的不適感，有時描述為所述區域發麻。隨著組織經歷壞死和潰瘍形成，損傷變得非常疼痛。口瘡性損傷經常認為是最疼痛的口腔潰瘍。在疲勞時不適感會變得尤其強烈。
該疾病的組織病理學特徵是顯微照片非特異，通常表現為黏膜潰瘍。上皮表面表現出被破壞的中央區。結締組織密集浸潤有淋巴細胞、多形核白細胞、漿細胞和組織細胞。在潰瘍區的基底和側面存在活性纖維化的跡象。
口瘡性潰瘍可差異診斷為創傷性潰瘍、急性皰疹性口炎、藥物性口炎和多形紅斑。口瘡性潰瘍的診斷基於臨床表現和患者發病史。因為生物活檢涉及極端不適感，通常並不必要並應避免，除非需要排除認為是差異診斷性的其他損傷。
已經使用了許多藥物來治療和或緩解口瘡性損傷的不適感。例如，多年來使用腐蝕性(cauterizing)藥物，如酚、鉻酸、明礬和硝酸銀。這些藥物緩解由破壞小神經末端所致的疼痛。損傷的癒合時間由於這些藥物對表面上皮以及基底處和潰瘍區域側的活性纖維化的腐蝕性作用而延長。還嘗試過維生素，結果不一致。使用抗生素也獲得了相矛盾的結果。
一位觀察者發現每天3次局部應用金黴素具有明確效果。隨著治療，潰瘍持續時間從約10天縮短至5天，鎮痛效果持續半小時至2小時。還發現，有時通過使用氧化鎂或濃糖漿的乳液(milk)實現了暫時緩解。還嘗試了其他更奇異的治療方法，極少或沒有成功。這些方法包括接種牛痘病毒和補充營養。
均授權給Van Scott等人的美國專利No.3,920,835、3,984,556和3,988,470分別公開了治療痤瘡、頭屑和掌角化病的方法。這些方法通常包括向受感染的區域塗敷存在於藥學上可接受載體中的包含約1％-20％較低脂肪族化合物組分的局部用組合物，所述的較低脂肪族化合物含有2-6個碳原子，選自α-羥基酸、α-酮酸及其酯和3-羥基丁酸。
授權給Tauda等人的美國專利No.4,416,982公開了通過使過氧化氫與酚或苯胺衍生物在過氧化物酶的存在下反應來分解過氧化氫的方法。
明尼蘇達州聖保羅的Northern研究室製備了一種現有技術配方。該配方是具有濃重酚氣味的紅棕色物質。


圖1a是包括硫酸、山毛櫸雜酚油和純化水的現有技術配方的示意圖。
圖1b是本發明配方及其在治療皮膚和口腔疾病中的應用的示意圖。
圖2是本發明配方中化學品的方程式。
圖3是對本發明配方的特徵的說明。
圖4-6是對用於治療特定皮膚病的本發明配方的特徵的說明。
圖7是用於塗敷本發明配方的裝置的透視圖。

發明內容
本發明的一個實施方案包括製備用於治療特定類型黏膜中斷的一系列配方的方法。該方法包括提供預定濃度的酚、愈創木酚、硫酸和任選的水；使愈創木酚和酚與硫酸和水反應以製備酚磺酸和愈創木酚磺酸以及在某些實施方案中的游離水和游離酸，以產生具有預定濃度的預定酚磺酸異構體、預定愈創木酚磺酸異構體和任選的游離酸和游離水的配方。
本發明的另一實施方案包括用於治療黏膜中斷的配方，包含酚磺酸和酚磺酸異構體；愈創木酚磺酸和愈創木酚磺酸異構體以及單-、雙-形式的愈創木酚磺酸；酚磺酸胺和愈創木酚磺酸鉀。
本發明的另一實施方案包括用於治療口腔黏膜中斷的配方，包含濃度為25-80重量％的酚磺酸；濃度為25-80重量％的愈創木酚磺酸；濃度為13-32重量％的游離硫酸；和濃度為0-3重量％的水。
另一實施方案包括用於治療皮膚黏膜中斷的配方，包含濃度為25-80重量％的酚磺酸；濃度為0-5重量％的酚磺酸銨；濃度為25-80重量％的愈創木酚磺酸；濃度為0-32重量％的游離硫酸；和濃度為0-3重量％的水。
另一實施方案包括用於治療黏膜中斷的裝置，包括注射器和包含在注射器中的本發明配方。
本發明的又一實施方案包括一種系統，包括含酚磺酸、愈創木酚磺酸、酚磺酸銨、愈創木酚磺酸鉀、水和游離酸的成分；和將預定量的兩種或多種成分混合在一起來製備用來治療特定類型黏膜中斷的配方的經校準的機械裝置。
另一個實施方案包括去死皮組合物。所述的去死皮組合物包括含酚磺酸、愈創木酚磺酸和任選的磺基水楊酸的混合物。
具體實施例方式
在該方法和系統方面中，本發明包括用於製備適於治療特定類型黏膜中斷的一系列配方的方法和系統。所述方法包括提供酚、愈創木酚、硫酸和任選的水，使愈創木酚和酚與硫酸和任選的水反應來製備酚磺酸與愈創木酚磺酸以及在某些實施方案中的游離水和游離酸。預定濃度的愈創木酚、酚、硫酸、游離酸和水產生具有預定濃度的酚磺酸的四種異構體、愈創木酚磺酸的七種異構體以及某些實施方案中的游離酸和游離水的配方。通過選擇特定反應參數如時間、溫度和產生預定異構體濃度效果的反應物濃度來預定特定異構體的濃度和濃度比例。
在另一個實施方案中，酚磺酸進一步用氫氧化物如氫氧化銨處理，以製備酚磺酸銨。愈創木酚磺酸用氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鋅處理，以製備愈創木酚磺酸鉀。
本發明的系統包括酚磺酸、愈創木酚磺酸、磺基水楊酸、酚磺酸銨、愈創木酚磺酸鉀、水和美國藥典級(NF)硫酸的成分。該系統還包括將預定量成分混合在一起來製備用來治療特定類型黏膜中斷的配方的經校準的機械裝置。
本發明的另一個實施方案包括使皮膚剝落的方法。該方法包括使已經清洗的皮膚接觸含一種或多種磺酸化酚化合物的溶液或乳霜或洗液或膏或凝膠或泡沫一段時間，以有效使皮膚變熱並產生麻刺感，所述的磺酸化酚化合物包括酚磺酸、愈創木酚磺酸和磺基水楊酸。所述的溶液或乳霜或洗液或膏或凝膠或泡沫包含酚磺酸與一種或多種愈創木酚磺酸和磺基水楊酸的混合物。一些實施方案任選地包括游離酸。在一個實施方案中，混合物包括組分 濃度範圍酚磺酸25-80重量％愈創木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸銨 0-5重量％游離硫酸 0-3重量％水13-30重量％著色劑0.075-0.020重量％本發明的一種去死皮劑(exfoliant)包括酚磺酸的兩種異構體和愈創木酚磺酸的四種異構體。加入水作為該配方的稀釋劑。本發明的另一種去死皮劑還包括磺基水楊酸。又一種去死皮劑實施方案包括檸檬酸。用作足部去死皮劑的一個實施方案包括酚磺酸銨和酚磺酸鋅。這些實施方案包括水或醇或水與醇的混合物作為稀釋劑。
本發明的去死皮劑配方被認為是浸軟角質層，而不滲透到下層的皮膚組織。去死皮劑產生沉澱反應來清潔皮膚，尤其是皮膚表面損傷，而不損害下層皮膚。清潔有助於修復損傷和生長新皮膚。
所述溶液的一個具體實施方案具有下列濃度範圍組分 濃度範圍酚磺酸25-80重量％愈創木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸銨 0-32重量％游離硫酸 0-32重量％水13-30重量％著色劑0.000-0.075重量％另一個配方實施方案如下組分 濃度範圍酚磺酸25-80重量％愈創木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸銨 0-5重量％游離硫酸 0-3重量％水13-30重量％著色劑0.000-0.075重量％本文所用的術語「黏膜中斷」指口腔、鼻腔、胃腸道、呼吸道、結膜、陰道、結腸、膀胱和尿道的潮溼內層(moist lining)上的損傷、潰瘍或炎症。
本文所用的術語「去死皮(Exfoliation)」指上皮或來自任意組織表面的表面細胞的分離和脫落。組織表面包括但不局限於面部皮膚、足底、膝部、肘部、腿部、臂部或其他皮膚區的皮膚。去死皮還包括變硬的皮膚的分離和脫落，如足底和足踝的皮膚、肘部皮膚和身體其他部位的變硬皮膚。
「藥物」指施用於皮膚產生治療或預防異常生物症狀或疾病的益處或效果的配方。
「皮膚萎縮症」指哺乳動物皮膚真皮層的變薄和/或一般退化，通常以膠原和/或彈性程度以及成纖維細胞加倍為特徵。皮膚萎縮是衰老過程的自然結果，但是也可由內在或外在因素如光損傷、燒傷或化學損傷、或暴露於汙染物或過敏原如香菸煙霧所引起。皮膚萎縮經常是由α羥基羧酸治療所導致的不受歡迎的副作用。
在一個實施例中，治療一種類型黏膜中斷，即牙齦炎的配方包括磺酸以及很少或無游離酸。在另一個實施例中，具有游離硫酸的配方中的酚磺酸和愈創木酚磺酸用於治療另一種類型的黏膜中斷，即牙周疾病。通常，包括酚磺酸、磺基水楊酸和愈創木酚磺酸而無游離酸的配方可以用作面部去死皮劑或用於口瘡的治療。包括酚磺酸、磺基水楊酸、酚磺酸鹽和游離酸的配方可以用作用在足部的皮膚去死皮劑。
在產品方面，本發明包括用於治療黏膜中斷的配方，包含酚磺酸、磺基水楊酸、愈創木酚磺酸和某些實施方案中的酚磺酸銨、游離硫酸和水。在一個實施方案中，所述配方包括經分離並純化的酚化合物，如圖1B所示。
純化的酚化合物如圖2所示，包括酚、愈創木酚、水楊酸、間苯二酚和對苯二酚。將純化的酚用硫酸進行處理，以形成磺酸和磺酸鹽，如圖1B所示。將磺酸鹽用鋅、鉀和鈉中的一種或多種進行處理，以形成鹽。其他鹽的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，具體是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。可以使用各種來源的酚化合物來製備本發明的配方。
使用包括酚和愈創木酚的磺酸配方來治療口腔中的黏膜中斷，如口瘡性口炎、口瘡、慢性牙周炎和牙齦炎。使用包括酚和愈創木酚的磺酸鹽的配方來治療皮膚黏膜中斷，如皮膚疾病。包括酚磺酸鹽的配方還可以用作換膚(skin resurfacing)產品。這些酸和鹽產品的細目分類如圖2所示。
當酚用硫酸處理時，反應產物包括酚磺酸的四種異構體。當愈創木酚用硫酸處理時，反應產物包括單-和雙-形式愈創木酚磺酸的七種異構體。酚磺酸的其他來源包括四種異構體。愈創木酚的其他來源包括單-和雙-形式愈創木酚磺酸的七種異構體。
本發明的方法和系統是對用Beechwood雜酚油製備配方的方法和系統的顯著改進，因為本發明的方法、系統和配方不具有現有技術產品的濃重的酚氣味和味道。此外，本發明配方的功效非常高，這是因為酸和鹽都分離自Beechwood雜酚油並彼此分離，或者在不需要Beechwood雜酚油的過程中合成，分別以靶向治療口腔和皮膚的量系統並逐一地共混。
一個配方實施方案是用來治療口腔的黏膜中斷。所述的配方組合物包括濃度為30重量％的酚磺酸；濃度為32重量％的愈創木酚磺酸；濃度為24重量％的游離硫酸；濃度為11.9重量％的水；和濃度為0.075重量％的FDC Red No.40。該配方在25℃下密度為1.59g/mL，總酸度為9.1mM/g，粘度為1025cPs。
該配方用敷藥器塗敷。治療牙周疾病的塗敷接觸時間為每個感染的牙囊(pocket)5-30秒。在一個實施方案中，敷藥器是預先填充的注射器。在另一個實施方案中，敷藥器是一種試劑盒，包括局部麻醉劑和諸如預先填充的注射器的塗敷裝置。局部麻醉劑用傳統的敷藥器如棉籤塗敷。本文所用的術語「局部麻醉劑」指提供局部麻木或痛覺喪失的任意藥物，或提供對傷害感覺通路(傳入和/或傳出)的局部阻斷而並非阿片受體的激動劑或拮抗劑的任意藥物。局部麻醉劑可以是公知的或即將開發的任意局部麻醉劑。適合用於本發明的局部麻醉劑的實例包括氨丁卡因、胺苯呋酮、戊卡因、丁氧普魯卡因、苯佐卡因、貝託卡因、苯柳胺酯、丁哌卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、butoxycaine、卡鐵卡因、氯普魯卡因、古柯乙烯、古柯鹼、環美卡因、地布卡因、二甲異喹、二甲卡因、地哌冬、達克羅寧、ecogonidine、ecogonine、尤普羅辛、非那可明、formocaine、己卡因、hydroxyteteracaine、對-氨基苯甲酸異丁酯、亮氨卡因、左噁屈爾、利多卡因、馬比佛卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、羥乙卡因、parenthoxycaine、芬那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚多卡醇、丙嗎卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮卡因、丙氧苯卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、pseudococaine、吡咯卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、託利卡因、美索卡因、佐拉敏或其藥學上可接受的鹽，或其混合物。所述麻醉劑在一些實施方案中單獨包裝，在其他實施方案中摻入到配方中。
一些試劑盒和配方實施方案包括鎮痛藥。合適的鎮痛藥的例子包括但不局限於醋氯芬酸、醋氨酚、醋氨沙羅、乙醯苯胺、乙醯水楊醯基水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛潑林、雙(乙醯水楊酸)鋁、aminochlorthenoxazin、2-氨基-4-甲基吡啶、aminopropylon、氨基吡啉、水楊酸銨、amtohnetin guacil、安替比林、水楊酸安替比林、安拉非寧、炎爽痛、阿司匹林、撲炎痛、苯噁洛芬、苄哌立隆、苄達明、柏莫洛芬、溴芬酸、對溴乙醯苯胺、5-溴乙醯水楊酸、布西丁、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、布他西丁、乙醯水楊酸鈣、卡馬西平、卡必芬、卡沙侖、氯西諾嗪、水楊醯膽鹼、辛可芬、西拉馬多、氯美辛、氯尼克辛、克羅丙胺、克羅乙胺、右苯噁啶、雙苯米唑、difiunisal、二羥基乙醯水楊酸鋁、雙乙醯水楊酸、安乃近、依莫法宗、enfenamic acid、依匹唑、依特柳酯(etersalate)、乙柳醯胺、依託沙秦、依託度酸、聯苯乙酸、非諾洛芬、氟喹氨苯酯、氟滅酸、氟苯乙碸、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、對異丁基苯乙酸、咪唑水楊酸鹽/酯、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異尼克辛、酮洛芬、酮咯酸、p-lactophcnetide、利非他明、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙醯水楊酸鹽/酯(lysine acerylsalicylate)、乙醯水楊酸鎂、甲氧異丁嗪、甲氧夫啉(metofoline)、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啉水楊酸鹽/酯(morpholine slicylate)、萘普生、奈福泮、尼芬那宗、5-硝基-2』-丙氧基乙醯苯胺、帕沙米特、哌立索唑、非那西丁、鹽酸非那吡啶、非諾可、非諾吡酮、苯基乙醯水楊酸鹽/酯、苯基水楊酸鹽/酯、苯吡氨醇、哌保松、哌立酮、propacetamol、異丙安替比林、ramifenazone、rimazoliummetisulfate、醋水楊胺、水楊苷、水楊醯胺、鄰氨甲醯基苯氧乙酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒洛芬、他尼氟酯、替諾昔康、特羅氨酯、漢防己甲素、替諾立定、託滅酸、曲馬多、tropesin、維米醇、聯苯丁酸和佐美酸。
治療口腔黏膜中斷如牙齦炎的配方的可接受的組成範圍如下組分濃度範圍酚磺酸 25-80重量％愈創木酚磺酸25-80重量％
磺基水楊酸0-30重量％檸檬酸0-30重量％酚磺酸銨 0-32重量％游離硫酸 0-32重量％水13-30重量％治療皮膚黏膜中斷的配方的可接受的組成範圍如下組分濃度範圍酚磺酸 25-80重量％愈創木酚磺酸25-80重量％酚磺酸銨0-5重量％游離硫酸0-3重量％水 0-30重量％著色劑 0.075-0.020重量％這些黏膜中斷包括瘡，如口瘡。
本發明的另一配方實施方案用於治療牙周疾病。可接受的濃度範圍如下組分濃度範圍酚磺酸 25-80重量％愈創木酚磺酸25-80重量％酚磺酸銨0-32重量％游離硫酸0-32重量％水 0-30重量％著色劑 0.00-0.075重量％粘度為70-1000cPs。總酸度為7.20-9.20mM/g。密度為1.46-1.59g/mL。塗敷時間為5-至少60秒。在某些實施方案中敷藥器包括小瓶、預先填充的注射器，或藥籤或這些敷藥器的組合。配方任選地包括如綠色或藍色著色劑。
本發明的配方在一個實施方案中對於口腔黏膜具有液態化學腐蝕劑的用途。治療作用機制包括基於溶解和分解角質的機制，包括透過壞死組織並將其溶解。所述機制還包括基於吸溼和脫水的機制。尤其是，該配方減輕組織腫脹。溶劑化是放熱的，溶劑化緩解(release)酸化作用。所述機制還基於變性劑和角質促凝劑(kerotocoagulant)。該配方導致酸化壞死和氧化作用。該配方還有助於產生充當天然保護帶的替代焦痂/凝塊。
本發明的配方為使用者提供即時的疼痛緩解並加速潰瘍癒合。該配方殺死感染性微生物，在塗敷於潰瘍或其他黏膜中斷的單次應用中是有效的。本發明的配方是自限性的，對於健康的黏膜無害。配方的反應受到水溶劑化作用、屏障膜形成和酸中和作用的限制。
用於塗敷本發明配方的裝置如圖3所示，包括注射器和棉籤。在一個實施方案中，注射器是預先填充的。在一個實施方案中，本發明的配方包封在藥籤裝置中。在另一個實施方案中，配方包封在配有逐滴遞送配方的遞送機械裝置的容器中。在另一個實施方案中，配方是計量的。在另一個實施方案中，配方包封在包括用於加熱或冷卻配方的機械裝置的容器中。所述的機械裝置包括化學品，其由易破封口(breakableseal)分隔在區室中，與本發明的配方相鄰，當合併時產生放熱或吸熱反應。在一個實施方案中，該化學品通過壁與配方分隔開。當使用者破壞易破封口時所述化學品合併。加熱或冷卻通過壁傳遞到配方。本發明的包裝配方運輸到藥房和藥店進行銷售。在其他實施方案中，本發明的配方包裝有麻醉劑。首先將麻醉劑塗敷於黏膜中斷處。
在方法方面，本發明的一個實施方案包括準備治療口腔和皮膚中黏膜中斷的方法。下面實施例中描述了一個方法實施方案。
實施例1在硫酸中製備酚磺酸溶液。該方法包括提高循環水浴的溫度，使水溫為95℃。然後，計算含3.23摩爾苯酚的可用液態酚USP貯液的重量。苯酚分子量為94.11。3.23摩爾苯酚的重量為3.23×94.11+303.97克。液態酚USP的純度通常為89.0％-91.5％。使用經過生產商分析認證的純度值或內部質控分析得到的純度值，計算遞送3.23摩爾苯酚所需的可用液態酚USP貯液的重量。
計算含7.08摩爾的可用貯備硫酸(NF)的量。硫酸NF的純度通常為95.0％-98.0％。將1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置於Mettler PG-5002-S天平上。從貯液瓶中取約400mL液態酚USP裝到600mL的燒杯中。利用可用貯液的重量，由燒杯中加入以液態酚USP重量計的3.23摩爾苯酚。計算提供3.23摩爾苯酚的液態酚的量。
將約400mL貯備硫酸NF加入到600mL Pyrex燒杯中。使含液態酚的1升Corning瓶仍位於Mettler天平上，利用提供7.08摩爾硫酸而計算的可用貯備硫酸NF重量，從燒杯向瓶中加入以貯備硫酸NF重量計的7.08摩爾硫酸。
將5cm磁力攪拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中。將瓶和混合物用置於瓶上的標準Corning低溫罩罩上。混合物在磁力攪拌板上混合30分鐘。將瓶置於預先加熱到95℃的循環水浴中14-24小時。
14-24小時後將瓶從水浴中取出。使瓶冷卻至室溫，貼上識別標籤。
製備愈創木酚磺酸的硫酸溶液。將循環水浴中的水加熱到65℃。計算含1.63摩爾愈創木酚的可用貯備愈創木酚純化試劑的重量。計算含3.41摩爾硫酸的可用硫酸NF貯液的量。將1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置於Mettler PG-5002-S天平上。從可用貯液瓶中取約400mL愈創木酚純化試劑裝到600mL的燒杯中。向瓶中加入以愈創木酚純化試劑重量計的1.63摩爾愈創木酚。
將5cm磁力攪拌棒放置在Pyrex瓶的底部。將瓶放置在磁力攪拌板上，低速攪拌。然後將環架放置在攪拌板旁邊。將溫度計安裝到環架上，使溫度計的末端位於愈創木酚中。將250mL的圓筒也安裝到環架上，使末端從Pyrex瓶口插入。
將約400mL的貯備硫酸NF裝入600mL的Pyrex燒杯中。將第二個600mL燒杯放置到Mettler PG-5002-S天平上。向第二個燒杯中加入以貯備硫酸NF計的3.41摩爾硫酸。使圓筒塞處於閉合位置，將所稱量的硫酸NF從第二個燒杯轉移至安裝在含測定量愈創木酚的Pyrex瓶上方的附加圓筒中。將硫酸以10-20mL的等份從附加圓筒分批加入到瓶中的愈創木酚中，同時保持穩態攪拌。監控混合物的溫度使其保持在55-65℃，直至所有的酸都放入瓶中。
所有的硫酸都加入到混合物中之後，將反應混合物攪拌30分鐘。在瓶上用標準Corning低溫罩將混合物罩上。將瓶放置在預先加熱到65℃的循環水浴中達14-24小時。12-24小時後將瓶取出，使之恢復至室溫。然後將瓶做標記。
然後對酚磺酸溶液和愈創木酚磺酸溶液進行質量控制。通過質控(QualityControl)後，使用Mettler PG-5002-S天平在2升Corning Pyrex bottle No.1395中製備1000克酚磺酸溶液和500克愈創木酚磺酸溶液。稱取1.125克FDC Red #40粉末狀著色劑，並加入到酚磺酸/愈創木酚磺酸混合物中。將瓶反覆顛倒混合至顏色均勻分散。有色的酚磺酸/愈創木酚磺酸混合物即可使用。
實施例2製備面部去死皮劑。如實施例1所述製備酚磺酸溶液，除了為準備4.0摩爾苯酚計算可用貯備液態酚USP的重量。計算含4.0摩爾的可用貯備硫酸NF的量。硫酸NF的重量為392.32克。將4.0摩爾硫酸NF如實施例1所述進行處理。往600mL燒杯中加入400mL的液態酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1L Corning Pyrex No.1395瓶中加入以液態酚USP計的4.0摩爾苯酚。
將約400mL的貯備硫酸NF裝到第二個600mL Pyrex燒杯中。使含液態酚的1L Corning瓶仍置於Mettler天平上，向瓶中加入以貯備硫酸NF重量計的4.0摩爾硫酸。
將5cm的磁力攪拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，並用Corning低溫罩罩上。將溶液混合30分鐘。然後將瓶置於預先加熱到95℃的循環水浴中達14-24小時。14-24小時後，將瓶取出，使之恢復到室溫，並用標籤作標記。
計算含3.50摩爾愈創木酚的可用貯備愈創木酚純化試劑的重量。含3.50摩爾硫酸的可用貯備硫酸NF的量也計算出來。將1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置於Mettler PG-5002-S天平上。將約400mL愈創木酚純化試劑裝到600mL燒杯中。將3.50摩爾的愈創木酚從燒杯中加到1L Pyrex瓶中。如實施例1所述以10-20mL等份將3.50摩爾的硫酸NF分批加到1L Pyrex瓶中，同時在55-65℃保持穩態攪拌，直至所有的酸都放入瓶中。所有的酸都加入並將Corning低溫罩放置在瓶上後將混合物繼續攪拌30分鐘。將瓶置於預先加熱到65℃的循環水浴中達14-24小時。14-24小時後將瓶從水浴中取出。使瓶恢復至室溫，並作標記進行質控。
將750克酚磺酸溶液和750克愈創木酚磺酸溶液合併在2L Corning Pyrex瓶中。加入1.5克的Citronellal香料。通過反覆顛倒所述瓶來混合所述酸，直至均勻共混。
該方法還包括用硫酸處理純化的酚，以製備磺酸和磺酸鹽。該方法還包括使用磺酸治療口腔黏膜中斷，如口瘡性口炎、慢性牙周炎、口瘡和牙齦炎。該方法包括使用磺酸鹽治療皮膚病和用於換膚。
實施例3製備用於足部的皮膚去死皮劑。如實施例1所述製備酚磺酸溶液，除了為準備5.0摩爾苯酚計算可用貯備液態酚USP的重量。計算含5.0摩爾的可用貯備硫酸NF的量。硫酸NF的重量為490.4克。將5.0摩爾硫酸NF如實施例1所述進行處理。往600mL燒杯中加入470.55克的液態酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1LCorning Pyrex No.1395瓶中加入以液態酚USP計的5.0摩爾苯酚。
將約400mL的貯備硫酸NF裝到第二個600mL Pyrex燒杯中。使含液態酚的1L Corning瓶仍置於Mettler天平上，向瓶中加入以貯備硫酸NF重量計的5.0摩爾硫酸。
將5cm的磁力攪拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，並用Corning低溫罩罩上。將溶液混合30分鐘。然後將瓶置於預先加熱到95℃的循環水浴中達14-24小時。14-24小時後，將瓶取出，使之恢復到室溫，並用標籤作標記。
將酚磺酸和燒杯置於Mettler天平上。將300克試劑級的酚磺酸銨加入到酚磺酸中。將30克試劑級酚磺酸鋅加入到酚磺酸中。加入1.5克Citronellal香料。使用手動混合器劇烈攪拌將酸混合。
實施例4
配製治療口瘡的製劑。如實施例1所述製備酚磺酸溶液，除了為準備2.4摩爾苯酚計算可用貯備液態酚USP的重量。計算含5.26摩爾的可用貯備硫酸NF的量。硫酸NF的重量為515.90克。將5.26摩爾硫酸NF如實施例1所述進行處理。往600mL燒杯中加入400mL的液態酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1L CorningPyrex No.1395瓶中加入以液態酚USP計的2.4摩爾苯酚。
將約400mL的貯備硫酸NF裝到第二個600mL Pyrex燒杯中。使含液態酚的1L Corning瓶仍置於Mettler天平上，向瓶中加入以貯備硫酸NF重量計的5.26摩爾硫酸。
將5cm的磁力攪拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，並用Corning低溫罩罩上。將溶液混合30分鐘。然後將瓶置於預先加熱到95℃的循環水浴中達14-24小時。14-24小時後，將瓶取出，使之恢復到室溫，並用標籤作標記。
計算含2.3摩爾愈創木酚的可用貯備愈創木酚純化試劑的重量。再計算含4.82摩爾硫酸的可用貯備硫酸NF的量。將1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置於MettlerPG-5002-S天平上。將約400mL愈創木酚純化試劑裝到600mL燒杯中。將2.3摩爾的愈創木酚從燒杯中加到1L Pyrex瓶中。如實施例1所述以10-20mL等份將4.82摩爾的硫酸NF分批加到1L Pyrex瓶中，同時在55-65℃保持穩態攪拌，直至所有的酸都放入瓶中。所有硫酸都加入並將Corning低溫罩放置在瓶上後將混合物繼續攪拌30分鐘。將瓶置於預先加熱到65℃的循環水浴中達14-24小時。14-24小時後將瓶從水浴中取出。使瓶恢復至室溫，並作標記進行質控。
將750克酚磺酸溶液和750克愈創木酚磺酸溶液合併在2L Corning Pyrex瓶中。加入1.5克的Citronellal香料。通過反覆顛倒所述瓶來混合所述酸，直至均勻共混。
該方法還包括用硫酸處理純化的酚，以製備磺酸和磺酸鹽。該方法還包括使用磺酸治療口腔黏膜中斷，如口瘡性口炎、慢性牙周炎和牙齦炎。該方法包括使用磺酸鹽治療皮膚病和用於換膚。
本發明的另一個實施方案包括去死皮組合物。本發明的去死皮組合物包括乳霜、凝膠、泡沫和膏。配方包括稀釋劑，如水、醇的水溶液、乙二醇或包括至多約4％磺酸化酚去死皮材料的其他非活性載體。對於某些實施方案來說，用於局部塗敷的去死皮材料包括載體、賦形劑或賦形藥，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒並且在藥物、化妝品和皮膚病學上可接受的洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或油膏。此外，如果需要的話，向本組合物中加入滋潤劑或保溼劑。
對於某些實施方案來說，除了稀釋劑，磺酸化酚的配方還包括其他的常規輔藥，如潤膚劑、保溼劑、增稠劑、乳化劑、中和劑(neutralizer)、著色劑、UV吸收劑或濾光劑、防腐劑和或膠凝劑。當用於配方中時，這些輔藥的存在量為約0.5％-30％。
潤膚劑可接受的潤膚劑包括飽和脂肪酸，如豆蔻酸異丙酯、鯨蠟醇十六酸酯和豆蔻酸辛基十二醇酯、蜂蠟；飽和及不飽和脂肪醇，如二十二醇和十六醇；碳水化合物，如礦物油、礦脂、角鯊烯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(fatty sorbitan ester)；羊毛脂和羊毛脂衍生物，如羊毛脂醇乙氧基化、羥基化和乙醯化羊毛脂；膽固醇及其衍生物，動物和植物甘油三酯，如杏仁油、花生油、麥芽油、亞麻油、荷荷巴油、杏核油、胡桃油、棕核油、乳香黃連木油、芝麻油、油菜籽油、杜松油、玉米油、桃核油、罌粟種子油、松油、蓖麻油、大豆油、鱷梨油、紅花油、椰子油、榛子油、橄欖油、葡萄籽油和葵花籽油以及二異硬脂基蘋果酸酯、二異硬脂基二聚酸酯(diisostearyldimerate)和二異硬脂基二聚酸酯(triisostearyltrimerate)。
用於本發明的合適潤膚劑包括異十六醇、棕櫚酸辛酯、異硬脂基新戊酸酯和異十六烷基硬脂基硬脂酸酯，選自礦物油、植物油與動物油的天然或合成油、脂肪與蠟、脂肪酸酯、脂肪醇、烷撐二醇和聚亞烷基二醇醚與酯、脂肪酸及其混合物。
乳化劑合適的乳化劑包括甘油基硬脂酸酯和laureth 23、PEG 20硬脂酸酯和mink-氨基丙基二甲基2-羥基乙基氯化銨。
用於本發明配方的典型保溼劑包括甘油、礦脂和馬來化的植物油。
在某些實施方案中，磺酸化的酚材料和膠凝劑配製在一起。合適的膠凝劑包括水溶性或膠體狀水溶性聚合物，包括纖維素醚，如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨鹽-10、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠和黃原膠。可用於本發明的其他膠凝劑包括丙烯酸/乙酸乙酯共聚物和羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)。還可以使用的是馬來酸酐烷基甲基乙烯基醚和共聚物、天然樹膠和聚甲基丙烯酸酯共聚物。其他合適的膠凝劑包括油凝膠，如三羥基硬脂酸甘油酯和羥基硬脂酸鋁鎂(aluminum magnesium hydroxy stearate)。
本發明配方的某些實施方案包括防腐劑。防腐劑包括苯甲酸鈉和對羥基苯甲酸丙酯以及這些材料的混合物。其他更多的材料包括香料、填料如尼龍、防曬劑、電解質如氯化鈉、蛋白質、抗氧化劑與螯合劑，以及紫外吸收劑。紫外吸收劑包括苯甲酮-3、苯甲酮-4、辛基二甲基PABA(oxytyl dimethyl PABA)(Padimate O)、甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、氰雙苯丙烯酸辛酯(Octocrylene)、對甲基亞苄基樟腦、丁基甲氧基二苯甲醯甲烷、二氧化鈦、氧化鋅和這些材料的混合物。
本發明的去死皮組合物被認為能夠促進細胞更新、光滑皮膚、剝落硬結皮膚、去除皮膚瑕疵、減小肉刺尺寸和皮膚色斑(toning skin)。
除了這些賦形劑和本領域技術人員選擇的其他賦形劑之外，可以理解本發明的藥物組合物和化妝品組合物包括其他成分，例如但不局限於改善或根除老年斑、角質化和皺紋的成分；鎮痛藥、麻醉藥、除痤瘡藥、抗細菌藥、抗酵母藥、抗真菌藥、抗病毒藥、除頭屑藥、抗皮炎藥、止癢藥、止吐藥、抗炎藥、防角質層分離藥、抗幹皮病藥、止汗劑、抗牛皮癬藥、抗皮脂溢性皮炎藥、護髮素和頭髮護理藥、防衰老和除皺藥、皮膚增白藥、去色素藥、維生素、曬褐劑、激素、類維生素A、維生素棕櫚酸酯和維生素E乙酸酯。
本發明還包括增強表皮剝落和/或增強表皮皮膚更新的方法。該方法包括對患病皮膚區域局部施用有效量的本發明組合物達一段時間，以有效增強表皮剝落和/或增強表皮皮膚更新。
本發明還提供了改善皮膚肌理和/或外觀的方法。該方法包括對患病皮膚區域施用有效量的本發明去死皮劑達一段時間，以有效改善皮膚的肌理和/或外觀。在一個實施方案中，施用時間為30秒-30分鐘。
本發明還提供了治療或預防異常皮膚症狀、疾病或病症的方法。該方法包括向患病皮膚區域施用有效量的本發明去死皮劑達一段時間，以有效治療或預防異常皮膚症狀、疾病或病症，所述的去死皮劑包含酚磺酸的兩種異構體、愈創木酚磺酸的四種異構體和任選的磺基水楊酸。所述的時間為30秒-30分鐘。
所述的症狀、疾病或病症包括但不局限於幹皮病、嚴重幹皮病、頭屑、痤瘡、角質化、溼疹、皮膚剝落(flakiness)、老年斑、色素沉著過度皮膚、炎性皮膚病、年齡相關的皮膚變化、需要清潔劑的皮膚和皮膚萎縮效應及牛皮癬。
對於本文所述的任何方法來說，施用有效量的本發明去死皮劑的一種方法是局部塗敷在皮膚區域上。皮膚的去死皮劑用量和局部塗敷頻率變動很大，取決於多種因素，如具體皮膚病症、皮膚病症的嚴重性、所涉及皮膚的部位和/或類型、患病皮膚敏感性以及所需治療程度。根據患者需要施用常規劑量是在技術人員的能力範圍之內的。例如建議日常塗敷為約每周一次至約每天一次。
施用的另一種模式是長期施用。長期施用具有數月到數年的持續期。長期施用也從約每周一次至約每天一次。
用於治療足或其他身體部位胼胝的試劑盒實施方案包括本發明的去死皮劑配方、配方容器和塗敷去死皮配方後磨去胼胝的器具。該器具包括一個或多個研磨墊、刷、研磨板或其他研磨工具。
去死皮劑的一些實施方案應用在溫泉療養室、美容院或專門從事皮膚護理的其他機構。其他實施方案由購買者應用在家庭中。去死皮劑的一些實施方案在藥店、雜貨店和百貨公司有售。
由於這裡公開的發明在不背離其實質和普遍特徵的條件下可以體現為其他具體形式，其中已經簡要說明了一些形式，所以應該認為本文所述的實施方案在各個方面來說均是說明性的，而非限制性的。本發明的範圍由所附的權利要求書指定，而非由說明書指定，位於權利要求書的意圖和等同條款範圍內的所有改變也都包括在本發明的範圍內。
權利要求
1.一種製備用於治療黏膜中斷的一系列配方的方法，包括提供預定濃度的酚、愈創木酚、硫酸和任選的水；使愈創木酚和酚與硫酸和水反應，以製備酚磺酸和愈創木酚磺酸以及在某些實施方案中與游離水和游離酸反應，以產生具有預定濃度的預定酚磺酸異構體、預定愈創木酚磺酸異構體和任選的游離酸與游離水。
2.權利要求1的方法，其中所述的酚磺酸還用包括氫氧化銨的氫氧化物處理，以製備酚磺酸銨。
3.權利要求1的方法，其中所述的愈創木酚磺酸還用包括氫氧化鉀或氫氧化鋅的氫氧化物處理，以製備愈創木酚鉀。
4.權利要求2或3的方法，還包括分離磺酸和磺酸鹽。
5.權利要求4的方法，還包括包裝酚磺酸以治療一種或多種口瘡性口炎、慢性牙周炎和牙齦炎。
6.權利要求4的方法，還包括包裝磺酸鹽以治療一種或多種皮膚病，並用於換膚或口瘡。
7.由權利要求1的方法所生產的產品。
8.由權利要求4的方法所生產的產品。
9.由權利要求3的方法所生產的產品。
10.一種治療黏膜中斷的配方，包含酚磺酸和酚磺酸的異構體；愈創木酚磺酸和愈創木酚磺酸的異構體和單-與雙-形式的愈創木酚磺酸；酚磺酸銨；和愈創木酚磺酸鉀。
11.一種治療口腔黏膜中斷的配方，包含濃度為25-80重量％的酚磺酸；濃度為25-80重量％的愈創木酚磺酸；濃度為0-32重量％的游離硫酸；和濃度為0-3重量％的水。
12.一種治療皮膚黏膜中斷的配方，包含濃度為25-80重量％的酚磺酸；濃度為0-5重量％的酚磺酸銨；濃度為25-80重量％的愈創木酚磺酸；濃度為0-32重量％的游離硫酸；和濃度為0-3重量％的水。
13.一種試劑盒，包括權利要求10、11或12配方、含有所述配方的容器和用於將所述配方遞送到黏膜中斷部位的機械裝置。
14.一種治療黏膜中斷的裝置，包括注射器，和包含在注射器中的權利要求7的配方。
15.一種系統，包括包括酚磺酸、愈創木酚磺酸、酚磺酸銨、愈創木酚磺酸鉀、水和游離酸的成分；和將預定量的兩種或多種成分混合在一起來製備用來治療特定類型黏膜中斷的配方的經校準的機械裝置。
16.權利要求17的系統，還包括水楊酸和磺基水楊酸中的一種或多種。
17.權利要求17的系統，其中計量酚磺酸、愈創木酚磺酸、酚磺酸銨、愈創木酚磺酸鉀以製備用於治療牙齦炎的配方，其中所述配方幾乎不包含或無游離酸。
18.權利要求17的系統，其中計量酚磺酸和愈創木酚磺酸以形成具有游離硫酸的配方，其中所述配方用於治療牙周疾病。
19.權利要求17的系統，其中計量酚磺酸和愈創木酚磺酸，使其濃度對用作面部去死皮劑或用作治療口瘡的製劑有效。
20.權利要求17的系統，其中計量酚磺酸、酚磺酸鹽和游離酸，使其濃度對用作足部去死皮劑有效。
21.一種去死皮組合物，包含含有酚磺酸、愈創木酚磺酸和任選的磺基水楊酸的混合物。
22.權利要求21的去死皮組合物，還包括潤膚劑、保溼劑、增稠劑、乳化劑、中和劑、著色劑、UV吸收劑或濾光劑和防腐劑中的一種或多種。
23.權利要求21的去死皮組合物，其中所述的混合物是凝膠。
24.權利要求21的去死皮組合物，其中所述的混合物是乳霜或膏或泡沫。
25.權利要求21的去死皮組合物，其中所述的混合物pH為2-6。
26.權利要求21的去死皮組合物，其中酚磺酸的濃度最高佔混合物體積的至少約24％。
27.權利要求21的去死皮組合物，其中酚磺酸的濃度佔混合物體積的約4％。
28.權利要求21的去死皮組合物，還包括檸檬酸。
全文摘要
本發明包括製備用於治療黏膜中斷的配方的方法，該方法包括提供酚化合物，並用硫酸處理純化的酚化合物來製備磺酸和磺酸鹽。本發明還包括通過該方法製備的配方。
文檔編號A61Q19/10GK1791381SQ200480003865
公開日2006年6月21日 申請日期2004年1月5日 優先權日2003年1月3日
發明者麥可·巴薩拉 申請人:伊皮恩醫療有限公司