帶有2－脫氧－2－(二苯膦基)或3－脫氧－3－(二苯膦基－α－D－阿卓糖類膦配體的金...的製作方法

2023-09-12 15:23:00

專利名稱：帶有2－脫氧－2－(二苯膦基)或3－脫氧－3－(二苯膦基－α－D－阿卓糖類膦配體的金 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的帶有2-脫氧-2-(二苯膦基)或3-脫氧-3-(二苯膦基)-α-D-阿卓糖類膦配體的金(I)類化合物，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。
本發明一方面提供了通式(I)和(II)化合物及其鹼加成鹽
其中R1代表氫原子或1至3個碳原子的烷基；R2代表氫原子或1至3個碳原子的烷基、醯基，或芳醯基；R3和R4可以相同或不同並各自代表氫原子，或1至3個碳原子的烷基、醯基，或芳醯基，或共同組成一個1至10個原子組成的基團；X代表滷素，或SR5(R5代表1至3個碳原子的烷基，或芳基，或帶S、N、O原子的雜環)，或N(R6)2(R6代表1至3個碳原子的烷基，或芳基，或共同組成一個1至10個原子組成的基團)。
本文所述術語「1至3個碳原子的烷基」表示甲基、乙基、丙》ù或異丙基。
本文所述術語「1至3個碳原子的醯基」表示甲醯基、乙醯基、丙醯基。
本文所述術語「芳醯基」表示，例如，苯甲醯基、苯乙醯基、2-吡啶甲醯基。
本文所述術語「共同組成一個1至10個原子組成的基團」表示，例如，苄叉基、對甲基苄叉基、對乙基苄叉基。
本文所述術語「帶S、N、O原子的雜環」優選下式基團
本文所述術語「滷原子」包括氟、氯、溴或碘原子。
所述鹼加成鹽可以為無機鹼所形成的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂的鹽。
優選的本發明的化合物為[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦]氯化金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦]氯化金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦]氯化金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦]氯化金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)]氯化金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)]氯化金(I)*；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(吡啶-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(吡啶-]′-氧-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)；金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(3′，5′-二甲基-嘧啶-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；膦)(1』，3』-噻唑-2』-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基{甲基2脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；及它們的鹼加成鹽。
*代表這些化合物我們已報導過它們的合成及結構化學方面的知識，但本發明要求它們的用途方面的權利。
例如，這些藥物可用於治療癌和關節炎疾病。
通常劑量隨著所用化合物、需治療的患者以及所屬病人的不同而改變，對於口服途徑給藥的劑量可以為，例如，每天0.1mg至200mg。
本發明的又一方面是提供了藥物組合物，該組合物包括作為活性成份的至少一種如上定義的式(I)、(II)化合物或其藥理上可接受的鹼加成鹽以及與其相結合的一種或多種藥理上可以接受的稀釋劑、載體和/或賦型劑。
對於作為藥物而言，式(I)、(II)化合物及其鹼加成鹽可結合到用於口服或腸胃外途徑給藥的藥物組合中。
例如，這些藥物組合物可以為固體或液體並可以是人藥中通常所用的劑型，如普通片劑或包衣片劑、膠囊(包括明膠膠囊劑)、粒劑、栓劑、溶液劑如注射用溶液劑；它們可以按常規方法製備。所述活性組分可以與藥物組合物中通常所用的賦型劑混合。所述賦型劑如滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、澱粉、硬脂肪鎂，可可脂、動物或植物來源的脂肪物質、鏈烷烴衍生物、甘醇類、各種分散劑或乳化劑及防腐劑。
本發明的另一方面是提供了治療癌和關節炎疾病的方法，該方法包括給以上述患者施用有效量的如上定義的式(I)、(II)化合物或其藥理可接受的鹼加成鹽。本發明由下列非限制性實施例進一步說明。
本發明的通式(I)即為附

圖1，通式(II)即為附圖2。
實施例1將甲基3-脫氧-3-二苯膦基-α-D吡喃阿卓糖苷(3.6g，10mmol)和[Au(SEt2)Cl](3.2g，10mmol)混合於氯仿(100mL)中，於室溫攪拌2小時，將溶劑蒸乾，即得到[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦]氯化金(I)。
實施例2將甲基2-脫氧-2-二苯膦基-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷(3.6g，10mmol)和[Au(SMe2)Cl](2.9g，10mmol)混合於氯仿(100mL)中，於室溫攪拌2小時，將溶劑蒸乾，即得到[(二苯基)(甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦]氯化金(I)。
實施例3將[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦]氯化金(I)(5.9g，10mmol)氯仿(100mL)溶液，與等摩爾的苯並嘧唑-2′-硫醇化鈉的乙醇溶液混合，於室溫攪拌1小時，將溶劑蒸乾，即得到[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(苯並嘧唑-2′-硫醇化)]金(I)。
實施例4將[(二苯基)(甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦]氯化金(I)(5.9g，10mmol)氯仿(100mL)溶液，與等摩爾的苯並惡唑-2′-硫醇化鈉的乙醇溶液混合，於室溫攪拌1小時，將溶劑蒸乾，即得到[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)。
實施例5實施例1的化合物 20mg每片中賦型劑最高至 150mg(具體賦型劑滑石粉、乳糖、澱粉、硬脂肪鎂)實施例6實施例3的化合物 20mg每片中賦型劑最高至 150mg(具體賦型劑滑石粉、乳糖、澱粉、硬脂肪鎂)藥理活性生化試驗方法篩選方法MTT法細胞株 P388-小白鼠白血病藥物濃度10-5，10-6mol/L下表給出了試驗結果對癌細胞生長的抑制率(％)樣品 10-510-6實施例1的化合物98.598.5實施例2的化合物98.598.3實施例3的化合物98.698.5實施例4的化合物98.786.權利要求
1.通式(I)和(II)化合物及其鹼加成鹽
其中R1代表氫原子或1至3個碳原子的烷基；R2代表氫原子或1至3個碳原子的烷基、醯基，或芳醯基；R3和R4可以相同或不同並各自代表氫原子，或1至3個碳原子的烷基、醯基，或芳醯基，或共同組成一個1至10個原子組成的基團；X代表滷素，或SR5(R5代表1至3個碳原子的烷基，或芳基，或帶S、N、O原子的雜環)，或N(R6)2(R6代表1至3個碳原子的烷基，或芳基，或共同組成一個1至10個原子組成的基團)。
2.如權利要求1所要求的化合物，其中R1代表氫原子，甲基，乙基，丙基，或異丙基，且R2，R3，R4，X的定義同權利要求1。
3.如權利要求1或2所要求的化合物，其中R2代表氫原子，甲基，乙基，丙基，或異丙基，甲醯基，乙醯基，丙醯基，苯甲醯基，對甲氧基苯甲醯基，間氯苯甲醯基，且R3，R4，X的定義同權利要求1。
4.如權利要求1至3任意一項所要求的化合物，選自[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦]氯化金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦]氯化金(I)；醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(吡啶-1′-氧-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(2-脫氧-α-D-阿卓糖-2-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(3-脫氧-α-D-阿卓糖-3-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(苯並咪唑-2′-硫醇化)]金(I)*；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(苯並惡唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基2-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-2-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基)(甲基3-脫氧-α-D-吡喃阿卓糖-3-基)膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(1′，3′-噻唑-2′-硫醇化)]金(I)；[(二苯基{甲基2-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-2-基}膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；[(二苯基{甲基3-脫氧-4，6-O-苄叉基-α-D-吡喃阿卓糖苷-3-基}膦)(鄰苯二甲亞胺化)]金(I)；及它們的鹼加成鹽。*代表這些化合物我們已報導過它們的合成和結構化學方面的知識，但本發明要求它們的用途方面的權利。
5.如權利要求1至4任意一項所要求的、本文具體描述的化合物。
6.如權利要求1至4任意一項所要求的、本文任一實施例所描述的化合物。
7.治療上使用的如權利要求1至6任意一項所要求的式(I)、(II)的化合物或其可藥用的鹼加成鹽。
8.用作藥物的如權利要求1至6任意一項所要求的式(I)、(II)的化合物或其可作為藥物的鹼加成鹽。
9.如權利要求1至6任意一項所要求的式(I)、(II)的化合物或其可作為藥物的鹼加成鹽在治療癌和關節炎疾病的用途。
10.藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成份的至少一種如權利要求1至6任意一項所要求的式(I)、(II)的化合物或其可作為藥用的鹼加成鹽以及與其相結合的一種或多種可藥用的稀釋劑、載體和/或賦型劑。
全文摘要
本發明涉及新的帶有2－脫氧－2－(二苯膦基)或3－脫氧－3－(二苯膦基)－α－D－阿卓糖類膦配體的金(Ⅰ)類化合物,含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途,特別是在治療人的癌和關節炎方面的用途。其中R
文檔編號C07H23/00GK1186810SQ9612307
公開日1998年7月8日 申請日期1996年12月31日 優先權日1996年12月31日
發明者施繼成, 陳陵際, 康北笙, 丁健 申請人:中國科學院福建物質結構研究所, 中國科學院上海藥物研究所