用於提高CFTR活性的化合物、組合物和方法與流程

2023-09-12 09:07:30

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年7月31日申請的美國臨時申請第62/199,661號、2015年7月24日申請的美國臨時申請第62/196,839號、2015年1月12日申請的美國臨時申請第62/102,244號和2014年12月23日申請的美國臨時申請第62/096,374號的權利和優先權，所述申請中的每一個的內容都通過全文引用的方式併入本文中。

背景技術：

細胞通常利用傳感器和路徑網絡在蛋白質合成、摺疊、運輸、聚集和降解之間維持平衡，稱為蛋白質穩態(西提亞(sitia)等人，《自然(nature)》426：891-894，2003；朗恩(ron)等人，《自然評論：分子細胞生物學(natrevmolcellbiol)》8：519-529，2007)。細胞維持蛋白質穩態或蛋白質動態平衡指的是控制構成蛋白質組的個別蛋白質的構形、結合相互作用、位置和濃度。體內蛋白質摺疊是通過摺疊多肽鏈與大分子細胞組分(包括多種類別的伴侶蛋白和摺疊酶)之間使聚集降到最低的相互作用實現的(懷斯曼(wiseman)等人，《細胞(cell)》131：809-821，2007)。給定蛋白質是否在特定細胞類型中摺疊取決於伴侶蛋白、摺疊酶、代謝物等的分布、濃度和亞細胞位置(懷斯曼(wiseman)等人)。囊性纖維化和其它蛋白質錯誤摺疊疾病是由蛋白質穩態(蛋白質動態平衡)環境處置對正常生理機能至關重要的錯誤摺疊突變蛋白質的降低的高能穩定性的能力不平衡引起的(鮑爾奇(balch)等人，《科學(science)》319，916-9(2008)；鮑爾斯(powers)等人，《生物化學年評(annurevbiochem)》78，959-91(2009)；赫特(hutt)等人，《歐洲生物化學學會聯合會快報(febslett)》583，2639-46(2009))。

囊性纖維化(cf)是由囊性纖維化跨膜傳導調控因子(cftr)基因突變導致的，所述基因編碼多次跨膜上皮細胞氯通道(瑞爾登(riordan)等人，《生物化學年評(annurevbiochem)》77，701-26(2008))。約90％患者具有至少一個等位基因上的苯丙氨酸(phe)508缺失(δf508)。這種突變導致蛋白質摺疊的能量學破壞，引起內質網(er)中的cftr降解。δf508突變因此與有缺陷的摺疊和運輸和加強的突變cftr蛋白降解有關(瞿(qu)等人，《生物化學雜誌(jbiolchem)》272，15739-44(1997))。質膜處的功能性cftr通道損失擾亂了離子性穩態(cl-、na+、hco3-)和氣管表面水合作用，導致肺功能降低(瑞爾登(riordan)等人)。纖周液體體積減少和粘液粘度提高阻礙粘液纖毛清除，導致慢性感染和發炎，這是cf疾病的表型特點(布歇(boucher)，《內科雜誌(jinternmed)》261，5-16(2007))。除了呼吸功能障礙之外，δf508cftr還影響其它器官(胰臟、腸道、膽囊)的正常功能，表明所述功能缺失影響多個下遊路徑，這將需要矯正。

除了囊性纖維化之外，cftr基因突變和/或cftr通道的活性還牽涉於其它病況中，包括(例如)先天性雙側輸精管缺失(cbavd)、急性、復發性或慢性胰臟炎、彌散性支氣管擴張、哮喘、過敏性肺麴黴病、抽菸相關的肺病，如慢性阻塞性肺病(copd)、乾眼病、休格連氏綜合症(sjogren′ssyndrome)和慢性鼻竇炎(斯隆(sloane)等人.(2012)，《公共科學圖書館·綜合(plosone)》7(6)：e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；邦別裡(bombieri)等人(2011)，《囊性纖維化期刊(jcystfibros.)》2011年6月；10增刊2：s86-102；(艾伯特(albert)等人(2008)，《臨床呼吸醫學(clinicalrespiratorymedicine)》，第三版，莫斯比出版公司(mosbyinc.)；萊溫(levin)等人.(2005)，《眼科研究與視力學(investophthalmolvissci.)》，46(4)：1428-34；弗魯薩爾(froussard)(2007)，《胰臟(pancreas)》35(1)：94-5)。

所屬領域仍然需要提高cftr活性的化合物、組合物和方法，和治療cf、其它cftr相關疾病和其它蛋白質錯誤摺疊疾病的方法。

技術實現要素：

本公開部分地基於所公開的化合物(如具有所公開的化學式的那些)可以如人類支氣管上皮(hbe)細胞中所測量提高囊性纖維化跨膜傳導調控因子(cftr)活性的發現。

舉例來說，本文公開具有下式的化合物：

和其藥學上可接受的鹽、立體異構體和前藥，其中：

x1是cr33或n；

x3選自由以下各項組成的組：o、s和nrhh；

pp是1、2或3；

r11每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、滷素、c1-4烷基(任選地經一個、兩個或三個滷素取代)；

r31選自由以下各項組成的組：氫、滷素和c1-4烷基；

r33選自由以下各項組成的組：h、滷素、c1-4烷基和-nr′r″

l1選自由以下各項組成的組：c1-6亞烷基、c3-6亞環烷基、c3-6亞環烷基-c1-4亞烷基、c1-3亞烷基-nrhh-s(o)w-、-c1-3亞烷基-s(o)w-nrhh-、c3-6亞環烷基-c0-2亞烷基-s(o)w-nrhh和c3-6亞環烷基-c0-2亞烷基nrhh-s(o)w-，其中l1可任選地經一個、兩個或三個選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基和c1-3烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rff的取代基取代)；

r44選自由以下各項組成的組：h、滷素、羥基、c1-3烷氧基、雜環基和5-6元單環或8-10元雙環雜芳基，其具有一個、兩個或三個各自選自o、n和s的雜原子；其中雜環基和雜芳基可任選地經一個或兩個各自獨立地選自的rgg取代基取代；

rff每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基、c3-6環烷基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2，其中c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基和c3-6環烷基可以任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，rgg每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、-nr′r″、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、-s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2；c1-6烷基、c3-6環烷基和c1-6烯基，其中c1-6烷基、c3-6環烷基和c1-6烯基任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rjj的取代基取代；和雜環基，其任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rll的取代基取代；

rjj每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c3-6環烷基、c1-6烷氧基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rkk的取代基取代)、雜環基、c(o)oh、-c(o)oc1-6烷基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、-s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2；

rkk每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、c3-6環烷基和雜環基(任選地經c1-6烷基取代))、c3-6環烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)、苯基、雜環基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)和雜芳基；

rll每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c3-6環烷基)和雜環基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)；

r′和r″每次出現時各自獨立地選自h和c1-4烷基，或與其所連接的氮一起形成雜環；

w是0、1或2；以及

rhh每次出現時選自由以下各項組成的組：h、c1-6烷基和c3-6環烷基。

本文還涵蓋藥物組合物，包括所公開的化合物(如具有所公開的化學式，如式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)的那些化合物)和藥學上可接受的載劑或賦形劑。在某些實施例中，所述組合物可以包括至少一種如本文別處所述的其它cftr調節劑或至少兩種各自獨立地如本文別處所述的其它cftr調節劑。

在其它實施例中，提供一種提高(例如增加)有需要的受試者體內的囊性纖維化跨膜傳導調控因子(cftr)活性的方法，包含向所述受試者投予有效量的具有例如式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)的所公開的化合物。

在這些實施例中的一些中，一種或多種(例如一種或兩種)突變cftr(例如δf508、s549n、g542x、g551d、r117h、n1303k、w1282x、r553x、621+1g＞t、1717-1g＞a、3849+10kbc＞t、2789+5g＞a、3120+1g＞a、i507del、r1162x、1898+1g＞a、3659delc、g85e、d1152h、r560t、r347p、2184insa、a455e、r334w、q493x和2184delacftr)的活性提高(例如增加)。在某些實施例中，δf508cftr活性提高(例如增加)。在其它實施例中，兩種突變cftr(例如δf508和g551d；δf508和a455e；或g542x；δ508f)的活性提高(例如增加)。

在這些實施例中的一些中，受試者(例如人類患者)患有與cftr活性降低有關的疾病(例如囊性纖維化、先天性雙側輸精管缺失(cbavd)、急性、復發性或慢性胰臟炎、彌散性支氣管擴張、哮喘、過敏性肺麴黴病、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性鼻竇炎、乾眼病、蛋白c缺乏症、a-β-脂蛋白血症、溶酶體貯積病、1型乳糜微粒血症、輕度肺病、脂質代謝過程缺陷、1型遺傳性血管性水腫、凝血纖維蛋白溶解、遺傳性血色素沉著病、cftr相關的代謝綜合症、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能障礙、遺傳性肺氣腫、休格連氏綜合症(sjogren′ssyndrome)、家族性高膽固醇血症、包涵體細胞病(i-celldisease)/偽赫爾勒氏病(pseudo-hurler)、粘多糖病、桑德霍夫/泰-薩奇病(sandhof/tay-sachs)、ii型克裡格勒-納賈爾病(crigler-najjartypeii)、多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、拉容氏侏儒症(larondwarfism)、髓過氧化物酶缺乏、原發性副甲狀腺低能症、黑素瘤、cdg1型糖基化病、先天性甲狀腺高能症、成骨不全、遺傳性纖維蛋白原血症、act缺乏、尿崩症(di)、神經生理性尿崩症、腎源性尿崩症、夏-馬-圖三氏綜合症(charcot-marietoothsyndrome)、佩-梅病(perlizaeus-merzbacherdisease)、阿茲海默氏病(alzheimer′sdisease)、帕金森氏病(parkinson′sdisease)、肌萎縮性側索硬化、進行性核上麻痺、皮克氏病(pick′sdisease)、亨延頓氏病(huntington′sdisease)、i型脊髓小腦失調、脊髓延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(dentatorubralpallidoluysian)、肌強直性營養不良、遺傳性克雅氏病(hereditarycreutzfeldt-jakobdisease)(由於朊病毒蛋白處理缺陷引起)、法布裡病(fabrydisease)和斯託斯勒-謝恩克爾綜合症(straussler-scheinkersyndrome))。在某些實施例中，所述疾病是囊性纖維化。

本文還涵蓋一種治療患有囊性纖維化的患者的方法，包含向所述患者投予有效量的所公開的化合物。

在一些實施例中，本文所述的方法可以進一步包括投予一種其它cftr調節劑或投予至少兩種其它cftr調節劑。在某些實施例中，至少一種cftr調節劑是cftr校正劑(例如vx-809、vx-661、vx-983、vx-152、vx-440、glpg2222和glpg2665)或增效劑(例如艾維卡福(ivacaftor)和染料木素)。在這些實施例中的一些中，至少兩種其它治療劑中的一個是cftr校正劑(例如vx-809、vx-661、vx-983、vx-152、vx-440、glpg2222和glpg2665)並且另一個是cftr增效劑(例如艾維卡福和染料木素)。

另一方面，提供一種鑑別提高cftr活性的候選試劑的方法，包括：(i)使表達cftr蛋白的細胞與候選試劑和所公開的化合物接觸；(ii)在候選試劑和所公開的化合物存在下測量細胞中的cftr活性；和(iii)將所述cftr活性與在無測試試劑存在下的cftr活性比較，其中在測試試劑存在下的cftr活性提高指示所述試劑提高cftr活性。在某些實施例中，細胞表達突變cftr蛋白。在某些實施例中，通過測量cftr的氯通道活性和/或其它離子傳輸活性來測量cftr活性。在這些實施例中的一些中，所述方法是高通量的。在這些實施例中的一些中，候選試劑是cftr校正劑或cftr增效劑。

具體實施方式

如本文所用，除非另外規定，否則措辭「一個/種」意思是包括一個/種或多個/種。舉例來說，術語「一種試劑」涵蓋單個試劑和兩種或更多種試劑的組合。

如上文所論述，本公開部分針對如本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，藥物組合物、提高cftr活性的方法和治療囊性纖維化的方法。

舉例來說，本文公開具有下式的化合物：

和其藥學上可接受的鹽、立體異構體和前藥，其中：

x1是cr33或n；

x3選自由以下各項組成的組：o、s和nrhh；

pp是1、2或3；

r11每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、滷素、c1-4烷基(任選地經一個、兩個或三個滷素取代)；

r31選自由以下各項組成的組：氫、滷素和c1-4烷基；

r33選自由以下各項組成的組：h、滷素、c1-4烷基和-nr′r″，其中r′和r″每次出現時各自獨立地選自h和c1-4烷基或與其所連接的氮一起形成雜環；

l1選自由以下各項組成的組：c1-6亞烷基、c3-6亞環烷基、c3-6亞環烷基-c1-4亞烷基、c1-3亞烷基-nrhh-s(o)w-、-c1-3亞烷基-s(o)w-nrhh-、c3-6亞環烷基-c0-2亞烷基-s(o)w-nrhh和c3-6亞環烷基-c0-2亞烷基nrhh-s(o)w-，其中l1可任選地經一個、兩個或三個選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基和c1-3烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rff的取代基取代)：

r44選自由以下各項組成的組：h、滷素、羥基、c1-3烷氧基、苯基、-o-苯基、-nr′-苯基、雜環基和5-6元單環或8-10元雙環雜芳基，其具有一個、兩個或三個各自選自o、n和s的雜原子；其中苯基、-o-苯基、-nr′-苯基、雜環基和雜芳基可以任選地經一個或兩個各自獨立地選自rgg的取代基取代；

rff每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基、c3-6環烷基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2，其中c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4烯基和c3-6環烷基可以任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基；

rgg每次出現時選自由以下各項組成的組：

a)滷素、羥基、氰基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、-s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2；

b)c1-6烷基、c3-6環烷基和c1-6烯基，其中c1-6烷基、c3-6環烷基和c1-6烯基任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rjj的取代基取代；以及

c)雜環基，任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自r11的取代基取代；

rjj每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c3-6環烷基、c3-6環烷氧基、c1-6烷氧基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自rkk的取代基取代)、雜環基、c(o)oh、-c(o)oc1-6烷基、-nr′r″、-nr′-s(o)w-c1-3烷基、-s(o)w-nr′r″和-s(o)w-c1-3烷基，其中w是0、1或2；

rkk每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、c3-6環烷基和雜環基(任選地經c1-6烷基取代))、c3-6環烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)、苯基、雜環基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)和雜芳基；

rll每次出現時選自由以下各項組成的組：滷素、羥基、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c3-6環烷基)和雜環基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基和c1-6烷基)；

r′和r″每次出現時各自獨立地選自h和c1-4烷基；

w是0、1或2；以及

rhh每次出現時選自由以下各項組成的組：h、c1-6烷基和c3-6環烷基。

舉例來說，在這些實施例中的一些中，上述化學式中的一個或多個的l1是c1-3亞烷基、c3-5亞環烷基或c3-6亞環烷基-c1-4亞烷基和/或r31是h或f。

在某些實施例中，rgg選自由以下各項組成的組：

其中r29選自c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、c1-6烷氧基和環烷基)和雜環基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、c1-6烷基和c1-6烷氧基)。舉例來說，r29可以選自由以下各項組成的組：

在一實施例中，所公開的化合物具有下式：

其中qq是0或1。舉例來說，在某些實施例中，所公開的化合物可以具有下式：

舉例來說，如上述化學式中的r44可以選自由以下各項組成的組：吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。在其它實施例中，r44選自由以下各項組成的組：

其中x每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：o、s、nrhh、c、c(r88)和c(r88)(r99)；x2每次出現獨立地選自由以下各項組成的組：o、s和nrhh；r″是h或c1-4烷基，各r66、r77、r88和r99每次出現時獨立地選自h和rgg，且n是0、1、2或3。

在某些實施例中，r66、r77、r88和r99中的每一個每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、滷素、羥基、c1-6烷基、c3-6環烷基和雜環基，其中c1-6烷基、c3-6環烷基和雜環基任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-s(o)w-c1-3烷基(w是0、1或2)和-nr′s(o)2c1-6烷基。在一些實施例中，r′是h或c1-4烷基。在某些實施例中，r66、r77和r88可以選自由以下各項組成的組：h、滷素、甲基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、乙基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、丙基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、異丙基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、正丁基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、叔丁基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)、仲丁基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)和異丁基(任選地經一個、兩個或三個各自選自以下各項的取代基取代：滷素、羥基、甲氧基和乙氧基)。

在某些實施例中，pp是0、1或2，並且r11選自h、f或甲基。

舉例來說，本文提供一種由下式表示的化合物：

其中x2選自由以下各項組成的組：o、s或nrhh(如上文所定義的)；

r76選自由以下各項組成的組：c1-6烷基(任選地間雜有一個或多個氧原子或nr″，並且任選地經一個或多個選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、s(o)w-c1-3烷基(w是0、1或2)、c3-6環烷基(任選地經一個或多個選自以下各項的取代基取代：雜環基、c1-6烷基和滷素)和雜環基(任選地經一個或多個選自以下各項的取代基取代：雜環基、c1-6烷基和滷素))；和雜環基(任選地經一個或多個選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、羥基、s(o)w-c1-3烷基(w是0、1或2)、c3-6環烷基(任選地經一個或多個選自以下各項的取代基取代：雜環基、c1-6烷基和滷素)和雜環基(任選地經一個或多個選自以下各項的取代基取代：雜環基、c1-6烷基和滷素)。

本文還公開具有式(ia)或式(iia)的化合物

或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中：

r1選自由以下各項組成的組：

r2選自由以下各項組成的組：任選經取代的芳基和任選經取代的雜芳基；

r3a和r3b各自獨立地選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的芳基、滷基、orc、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)nrc、n(rd)(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nnrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrc、s(o)nnrdrd、oc(o)orc、(c＝nrd)rc、任選經取代的雜環和任選經取代的雜芳基；

r4a選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的芳基、滷基、orc、s(o)nrc、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)rc、n(rd)(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrdrd、oc(o)orc、(c＝nrd)rc、任選經取代的雜環和任選經取代的雜芳基；

r4b選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的芳基、任選經取代的雜環和任選經取代的雜芳基；

ra選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的雜環、任選經取代的芳基、任選經取代的雜芳基、c(o)orc、c(o)rc、c(o)c(o)rc和s(o)nrc；

或者，ra和其所連接的氮原子與相鄰c(rb1)(rb1)或c(rb2)(rb2)一起形成含有一個或多個環氮原子的任選經取代的4到12元雜環，其中所述雜環任選地含有一個或多個選自氧和硫的環雜原子；

各rb1和rb2每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的雜環、任選經取代的芳基、任選經取代的雜芳基、滷基、orc、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)nrc、n(rd)(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nnrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrc、s(o)nnrdrd、oc(o)orc和(c＝nrd)rc；或者，兩個孿位rb1基團或兩個孿位rb2基團和其所連接的碳一起形成c(o)基團，又或者，兩個孿位rb1基團或兩個孿位rb2基團與其所連接的碳原子一起形成螺c3-c12環烷基、螺c3-c12環烯基、螺雜環、螺芳基或螺雜芳基，其各自任選地經取代；

y選自由以下各項組成的組：s(o)n、nrd、nrds(o)n、nrds(o)nnrd、nrdc(o)、nrdc(o)o、nrdc(o)c(o)、nrdc(o)nrd、s(o)nnrd和o；

各rc每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的雜環、任選經取代的芳基和任選經取代的雜芳基；

各rd每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c1-c10烷氧基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的雜環、任選經取代的芳基和任選經取代的雜芳基；或兩個孿位rd基團與其所連接的氮原子一起形成任選經取代的雜環或任選經取代的雜芳基；

k是0或1；

m是0、1、2、3、4或5；

各n獨立地是0、1或2。

在一些實施例中，m是0、1或2。在一些實施例中，k是0。在一些實施例中，m是0、1或2，k是0。

在一些實施例中，r3a和r3b中的每一個是氫。

在一些實施例中，ra是氫或c1-c4烷基(任選地經1、2或3個滷素取代)。

在一些實施例中，rb1和rb2各自獨立地選自由以下各項組成的組：氫、羥基、c1-4烷氧基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自滷素和羥基的取代基取代)和c1-c4烷基(任選地經一個、兩個或三個獨立地選自滷素和羥基的取代基取代)。在某些實施例中，rb1和rb2每次出現時是氫。

在一些實施例中，r2選自由以下各項組成的組：苯基和具有一個或兩個各自選自n、s和o的雜原子的5-6元雜芳基，其中r2任選地經一個或兩個各自獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素和c1-c4烷基(任選地經一個、兩個或三個滷素取代)。

在某些實施例中，r2是苯基。

在其它實施例中，r2選自由以下各項組成的組：任選經取代的噻吩基、任選經取代的呋喃基和任選經取代的吡啶基。

在一些實施例中，r4a選自由以下各項組成的組：任選經取代的c1-c6烷基、任選經取代的c3-c7環烷基、苯基、orc、c(o)orc、c(o)rc、任選經取代的雜環基和任選經取代的雜芳基，其中rc每次出現時獨立地選自由h和c1-6烷基組成的組。

在某些實施例中，r4a是雜環基或5-6元單環或8-10元雙環雜芳基，其具有一個、兩個或三個選自n、s或o的雜原子，其中雜環基或雜芳基任選地經一個、兩個或三個每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自滷素和羥基的取代基取代)、c1-6烷氧基(任選地經一個、兩個或三個滷素取代)、羥基，和nrdrd，其中rd每次出現時獨立地選自h和c1-4烷基，或兩個rd與其所連接的n一起形成雜環)。舉例來說，r4a可選自由以下各項組成的組：四氫吡喃基、噻二唑基、四氫呋喃基和嗎啉基。作為另一實例，r4a可以是含有一個、兩個或三個環氮原子的單環雜芳基。作為另一個實例，r4a可選自由以下各項組成的組：呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌嗪基和苯並咪唑基，其各自任選地經取代。

在某些實施例中，r4a選自由以下各項組成的組：

其中各x獨立地是o、s或nrg；

各rg獨立地選自由以下各項組成的組：氫、c1-c4烷基、c3-c6環烷基，和

各r6、r7和r8每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c16炔基、c3-c7環烷基、c3-c7環烯基、苯基、雜環基、雜芳基、滷基、羥基、羧基、orc、nrdrd、c(o)orc、cn、c(o)rc，其中r6、r7和r8的c1-6烷基、c2-c6烯基、c2-c16炔基、c3-c7環烷基、c3-c7環烯基、苯基、雜環基和雜芳基可各自任選地經一個、兩個或三個選自以下各項的取代基取代：滷基、羥基、c1-6烷基和c1-6烷氧基；

rc是c1-4烷基；以及

rd每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：h和c1-4烷基，或所述兩個rd與其所連接的n一起形成雜環。

在一些實施例中，所公開的化合物具有式(ib)或式(iib)：

其中r11選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基和滷基。在某些實施例中，r4a是任選經取代的c3-c7環烷基(例如任選經取代的環丙基或任選經取代的環丁基)。

在這些實施例中的一些中，r4a經具有下式的取代基取代：

其中各rh每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：氫、滷基、羥基、c1-c6烷基和c3-c6環烷基，或兩個孿位rh基團獨立地與其所連接的碳原子一起形成任選經取代的碳環或雜環基；

r9選自由以下各項組成的組：氫、滷基、cn、羥基、甲基(任選地經一個、兩個或三個選自滷素和羥基的取代基取代)、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c6環烷基、c1-6烷氧基、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)nrc、nrd(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nnrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrc、s(o)nnrdrd、oc(o)orc、(c＝nrd)rc；

rc每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組：h、c1-c6烷基、c3-6環烷基、雜環基和雜芳基；

rd每次出現時獨立地選自h和c1-4烷基，或所述兩個rd與其所連接的n一起形成雜環；並且p是0、1或2。

舉例來說，r4a可以選自由以下各項組成的組：

其中

各r10獨立地選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c6烷基、任選經取代的c2-c6烯基、任選經取代的c2-c6炔基、任選經取代的c3-c6環烷基、任選經取代的c3-c6環烯基、任選經取代的芳基、滷基、orc、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)nrc、nrd(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nnrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrc、s(o)nnrdrd、oc(o)orc、(c＝nrd)rc、任選經取代的雜環和任選經取代的雜芳基；或者，兩個孿位r10基團與其所連接的碳原子一起形成螺c3-c7環烷基、螺c3-c7環烯基、螺雜環、螺芳基或螺雜芳基，其各自任選地經取代；又或者，兩個鄰接的r10基團與其所連接的碳原子一起形成選自由以下各項組成的組的任選經取代的稠合環基：c4-c8環烷基、c4-c8環烯基、4到8元雜環、芳基和雜芳基，其各自任選地經取代；另外或者，與非相鄰碳原子連接的兩個r10基團與其所連接的碳原子一起形成選自由以下各項組成的組的橋接環基：c3-c8環烷基、c3-c8環烯基和4到8元雜環，其各自任選地經取代；

各rh獨立地選自由以下各項組成的組：氫、滷基、任選經取代的c1-c10烷基和任選經取代的c3-c6環烷基，或兩個孿位rb基團獨立地與其所連接的碳原子一起形成任選經取代的雜環或任選經取代的雜芳基；

r9選自由以下各項組成的組：氫、任選經取代的c1-c10烷基、任選經取代的c2-c10烯基、任選經取代的c2-c10炔基、任選經取代的c3-c12環烷基、任選經取代的c3-c12環烯基、任選經取代的芳基、滷基、orc、nrdrd、c(o)orc、no2、cn、c(o)rc、c(o)c(o)rc、c(o)nrdrd、nrdc(o)rc、nrds(o)nrc、n(rd)(coorc)、nrdc(o)c(o)rc、nrdc(o)nrdrd、nrds(o)nnrdrd、nrds(o)nrc、s(o)nrc、s(o)nnrdrd、oc(o)orc、(c＝nrd)rc、任選經取代的雜環和任選經取代的雜芳基；並且p是0、1或2。

在一些實施例中，y是s、s(o)2或s(o)2nrd。

在一些實施例中，r4b是雜環基或5-6元單環或8-10元雙環雜芳基，其具有一個、兩個或三個選自n、s或o的雜原子，其中所述雜環基或雜芳基任選地經一個、兩個或三個每次出現時獨立地選自由以下各項組成的組的取代基取代：滷素、c1-6烷基(任選地經一個、兩個或三個各自獨立地選自滷素和羥基的取代基取代)、c1-6烷氧基(任選地經一個、兩個或三個滷素取代)、羥基，和nrdrd，其中rd每次出現時獨立地選自h和c1-4烷基，或兩個rd與其所連接的n一起形成雜環)。舉例來說，r4b可選自由以下各項組成的組：呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、哌嗪基和苯並咪唑基，其各自任選地經取代。

示範性化合物顯示於下表1中：

表1

本文還涵蓋藥物組合物，包括所公開的化合物，如具有式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)的那些化合物，和藥學上可接受的載劑或賦形劑。在某些實施例中，所述組合物可以包括至少一種如本文別處所述的其它cftr調節劑或至少兩種各自獨立地如本文別處所述的其它cftr調節劑。

應理解，本文所述的特定實施例可以與本文所述的其它特定實施例組合使用。舉例來說，如上文所論述，在一些實施例中，r2a是氟，並且在上文所述的一些實施例中，a是任選經取代的咪唑基或吡唑基。舉例來說，涵蓋所公開的式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)的化合物，其中r2a是氟並且a是任選經取代的咪唑基或吡唑基。

現將更具體地描述本公開的特徵和其它細節。在進一步描述本發明之前，將說明書、實例和所附權利要求書中採用的特定術語集合於此。這些定義應根據本公開的其餘部分進行閱讀並且如所屬領域的技術人員所理解。除非另外定義，否則本文中所用的所有技術和科學術語都具有與所屬領域普通技術人員通常所理解相同的含義。

應了解，本文對本發明的描述的解釋應該與化學鍵結的定律和原理一致。

除非另外規定，否則如本文所用的術語「烷基」指的是具有規定碳原子數的分支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基；例如「c1-c10烷基」表示具有1到10個碳原子的烷基，並且具有1-6、1-4或1-3個碳原子的直鏈或分支鏈烴在本文中分別稱為c1-6烷基、c1-4烷基和c1-3烷基。烷基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。

如本文所用，術語「烯基」指的是具有規定碳原子數並且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈和分支鏈部分。示範性烯基包括(但不限於)具有2-6或3-4個碳原子的直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱為c2-6烯基和c3-4烯基。示範性烯基包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

如本文所用，術語「炔基」指的是具有規定碳原子數並且具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈和分支鏈部分。

如本文所用的術語「環烷基」指的是具有3個或更多個碳原子，例如3-10、3-6或4-6個碳的飽和環烷基部分，在本文中分別稱為例如c3-10環烷基、c3-6環烷基或c4-6環烷基。環烷基的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和金剛烷基。

如本文所用，術語「環烷氧基」指的是環烷基與氧連接(環烷基-o-)。示範性環烷氧基包括(但不限於)具有3-6個碳原子的環烷氧基，在本文中稱為c3-6環烷氧基。示範性環烷氧基包括(但不限於)環丙氧基、環丁氧基、環己氧基等。

如本文所用的術語「環烯基」指的是具有3個或更多個碳原子的環烯基部分。

如本文所用的術語「環炔基」指的是具有5個或更多個碳原子的環炔基部分。

「亞烷基」意思是具有指定碳數的直鏈或分支鏈飽和脂肪族二價基團。「亞環烷基」指的是具有指定碳數的碳環飽和烴基的二價基團。

如本文所用的術語「烷氧基」指的是直鏈或分支鏈烷基與氧連接(烷基-o-)。示範性烷氧基包括(但不限於)具有1-6或2-6個碳原子的烷氧基，在本文中分別稱為c1-6烷氧基和c2-6烷氧基。示範性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。

除非另外規定，否則術語「雜環」或「雜環基」涵蓋雜環烷基、雜環烯基、雜雙環烷基、雜雙環烯基、雜多環烷基、雜多環烯基等。雜環烷基指的是環內含有一個或多個雜原子(o、s或n)的環烷基。如本文所用的雜環烯基指的是環內含有一個或多個雜原子(o、s或n)的環烯基。雜雙環烷基指的是環內含有一個或多個雜原子(o、s或n)的雙環烷基。如本文所用的雜雙環烯基指的是環內含有一個或多個雜原子(o、s或n)的雙環烯基，雜環基指的是例如飽和或部分不飽和4-到12或4-10元環結構，包括橋接或稠合環，並且其環結構包括一到三個雜原子，如氮、氧和硫。如果可能，雜環基環可以通過碳或氮連接到相鄰基團。雜環基的實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃或二氫呋喃等。

環烷基、環烯基和雜環基還包括與上文針對這些各別類別中的每一個所述的基團類似但經一個或多個氧代部分取代的基團。

如本文所用的術語「芳基」指的是單環或多環芳香族碳環系統。多環芳基是包含至少一個芳香族環的多環環系統。多環芳基可以包含稠合環、共價連接的環或其組合。術語「芳基」涵蓋芳香族基團，如苯基、萘基、茚基、四氫萘基和茚滿基。芳基可以經取代或未經取代。在一些實施例中，芳基是c4-c10芳基。任選經取代的芳基的實例是苯基、經取代的苯基、萘基和經取代的萘基。

如本文所用的術語「雜芳基」指的是環內含有一個或多個雜原子(o、s或n)的芳香族碳環基團。除非另外規定，否則雜芳基可以是單環或多環。雜芳基可以另外經取代或未經取代。預期雜芳基包括經一個或多個氧代部分取代的環系統。多環雜芳基可以包含稠合環、共價連接的環或其組合。多環雜芳基是包含至少一個在環內含有一個或多個雜原子的芳香族環的多環環系統。雜芳基的實例包括(但不限於)吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯並呋吖基、苯並噻吩基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、吡咯並嘧啶基、噻唑並吡啶基、噁唑並吡啶基和氮雜吲哚基。前述雜芳基可以是c-連接的或雜原子-連接的(如果這種情況是可能的)。舉例來說，衍生自吡咯的基團可以是吡咯-1-基(n-連接)或吡咯-3-基(c-連接)。在一些實施例中，雜芳基是4到12元雜芳基。在其它實施例中，雜芳基是單環或雙環4到10元雜芳基。

術語「經取代的」指的是通過包括(但不限於)並且除非另外規定，否則是以下的取代基獨立置換一個、兩個或三個或更多個氫原子的取代：-c1-c12烷基、-c2-c12烯基、-c2-c12炔基、-c3-c12環烷基、-c3-c12環烯基、c3-c12環炔基、-雜環、-f、-cl、-br、-i、-oh、-no2、-n3、-cn、-nh2、氧代、硫酮基、-nhrx、-nrxrx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-orx、-c(o)ry、-c(o)c(o)ry、-oco2ry、-oc(o)ry、oc(o)c(o)ry、-nhc(o)ry、-nhco2ry、-nhc(o)c(o)ry、nhc(s)nh2、-nhc(s)nhrx、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nhrx、-nhc(nh)rx、-c(nh)nhrx和(c＝nrx)rx；-nrxc(o)rx、-nrxc(o)n(rx)2、-nrxco2ry、-nrxc(o)c(o)ry、-nrxc(s)nh2、-nrxc(s)nhrx、-nrxc(nh)nh2、-nrxc(nh)nhrx、-nrxc(nh)rx、-c(nrx)nhrx-s(o)ry、-nhso2rx、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-c3-c12-環烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-rx或-甲硫基甲基，其中rx選自由以下各項組成的組：氫、-c1-c12烷基、-c2-c12烯基、-c2-c12炔基、-c3-c12環烷基、-芳基、-雜芳基和-雜環，且-ry選自由以下各項組成的組：氫、-c1-c12烷基、-c2-c12烯基、-c2-c12炔基、-c3-c12環烷基、-芳基、-雜芳基、-雜環、-nh2、-nh-c1-c12烷基、-nh-c2-c12烯基、-nh-c2-c12炔基、-nh-c3-c12環烷基、-nh-芳基、-nh-雜芳基和-nh-雜環。應理解，芳基、雜芳基、烷基等可以進一步經取代。

如本文所用的術語「滷基」或「滷素」指的是f、c1、br或i。

如本文所用的術語「滷烷基」指的是具有1到(2n+1)個獨立地選自f、cl、br或i的取代基的烷基，其中n是烷基中碳原子的最大數目。應理解，滷烷基是任選經取代的烷基的具體實例。

如本文所用的術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」指的是基團-oh。

如所屬領域的技術人員將理解，「h」是氫的符號，「n」是氮的符號，「s」是硫的符號，「o」是氧的符號。「me」是甲基的縮寫。

本公開的化合物可以含有一個或多個手性中心並且因此以立體異構體形式存在。本文所用的術語「立體異構體」由全部對映異構體或非對映異構體組成。這些化合物可以視立體生成碳原子周圍的取代基的構形而定由符號「(+)」、「(-)」、「r」或「s」命名，但所屬領域的技術人員將了解一種結構可以隱含地指示手性中心。本公開涵蓋所公開的化合物的多種立體異構體和其混合物。對映異構體或非對映異構體的混合物在命名時可以用「(±)」表示，但是所屬領域技術人員將認識到，結構可以隱含地指示手性中心。

本公開的化合物可以含有一個或多個雙鍵，並且因此以取代基在碳-碳雙鍵周圍排布產生的幾何異構體形式存在。符號表示可以是如本文所述的單鍵、雙鍵或三鍵的鍵。碳-碳雙鍵周圍的取代基用「z」或「e」構形表示，其中術語「z」和「e」根據iupac標準使用。除非另外規定，否則描繪了雙鍵的結構涵蓋「e」和「z」異構體兩個。碳-碳雙鍵周圍的取代基或者可以稱為「順式」或「反式」，其中「順式」表示取代基在雙鍵的同一側並且「反式」表示取代基在雙鍵的兩側。

本公開的化合物可以含有碳環或雜環，並且因此以取代基在環周圍排布產生的幾何異構體形式存在。取代基在碳環或雜環周圍的排布以「z」或「e」構形命名，其中術語「z」和「e」根據iupac標準使用。除非另外規定，否則描繪碳環或雜環環的結構涵蓋「z」和「e」異構體兩個。碳環或雜環周圍的取代基也可以稱為「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示取代基在環平面的同一側並且術語「反式」表示取代基在環平面的兩側。取代基安置在環平面的同一側和兩側的化合物的混合物用「順式/反式」表示。

所公開的化合物的個別對映異構體和非對映異構體可以按合成方式由含有不對稱或立體對稱中心的市售起始物質製備，或通過製備外消旋混合物，隨後通過所屬領域普通技術人員眾所周知的拆分方法來製備。這些拆分方法由以下示範：(1)將對映異構體的混合物與手性助劑連結，通過再結晶或色譜法分離非對映異構體的所得混合物並且從助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性拆分劑形成鹽，(3)在手性液相色譜柱上直接分離光學對映異構體的混合物或(4)使用立體選擇性化學或酶促試劑進行動力學拆分。外消旋混合物還可以通過眾所周知的方法(如手性相液相色譜或使化合物在手性溶劑中結晶)拆分成其組成對映異構體。立體選擇性合成在所屬領域中是眾所周知的，這是一種在形成新立體異構中心期間或轉換預先存在的立體異構中心期間由單一反應物形成立體異構體的不均衡混合物的化學反應或酶反應。立體選擇性合成涵蓋對映選擇性和非對映選擇性轉換，並且可能涉及手性助劑的使用。舉例來說，參看卡雷爾(carreira)和卡維諾(kvaerno)，《經典立體選擇性合成(classicsinstereoselectivesynthesis)》，威利出版社(wiley-vch)：魏因海姆(weinheim)，2009。在描述或描繪特定化合物時，希望涵蓋化學結構和所述結構的互變異構體。

術語「對映異構純」意思是化合物的立體異構純組合物。舉例來說，立體化學純組合物是不含或基本上不含所述化合物的其它立體異構體的組合物。在另一實例中，對於具有一個手性中心的化合物，化合物的對映異構純組合物不合或基本上不含其它對映異構體。在另一實例中，對於具有兩個手性中心的化合物，對映異構純組合物不含或基本上不含其它非對映異構體。

在描述或描繪特定立體化學時，打算意指特定對映異構體相對於其它對映異構體過量存在。當與在具體位置處具有s構形的化合物相比過量存在時，化合物在所述位置處具有r構形。當與在具體位置處具有r構形的化合物相比過量存在時，化合物在所述位置處具有s構形。

本文公開的化合物可以與藥學上可接受的溶劑(如水、乙醇等)的溶劑化和非溶劑化形式存在，並且希望所公開的化合物包括溶劑化和非溶化形式兩個。在一個實施例中，所公開的化合物是非晶形，或在另一實施例中，是單個多晶型物。在另一實施例中，所公開的化合物是多晶型物的混合物。在另一實施例中，所公開的化合物呈結晶形式。

本文還涵蓋同位素標記的化合物，其與本文列舉的那些一致，但一個或多個原子置換成原子質量或質量數與自然界中一般存在的原子質量或質量數不同的原子。可以併入到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。舉例來說，所公開的化合物的一個或多個h原子可以置換成氘。

特定同位素標記的所公開的化合物(例如用3h和14c標記的那些)適用於化合物和/或底物組織分布分析法中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素因為其容易製備和可檢測性而尤其優選。另外，用較重同位素(如氘(即2h))取代可以獲得因較高代謝穩定性導致的特定治療優勢(例如體內半衰期延長或劑量需求降低)並且因此在一些情況下可能是優選的。同位素標記的化合物一般可以通過以下與本文實例中公開的那些程序類似的程序，通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。

在一些實施例中，所公開的化合物的一個或多個氮原子(如果存在)可以氧化成n-氧化物。

用於製備本文所公開的化合物的代表性合成途徑在實例部分中提供。如所屬領域的技術人員將理解，可以使用柱色譜從反應混合物分離非對映異構體。

所公開的化合物還可以使用文獻中所述的方法製備，包括(但不限於)《藥物化學雜誌(j.med.chem.)》2011，54(13)，4350-64；《俄羅斯有機化學雜誌(russianjournaloforganicchemistry)》，2011，47(8)，1199-1203；美國專利申請公開第2009/0036451a1號；wo2008/046072a2和美國專利第4,336,264號，其中每一個的內容以引用的方式明確併入本文中。

如上文所論述，本文的一個實施例中涵蓋一種提高受試者體內的cftr活性的方法，包含投予有效量的所公開的化合物。本文還涵蓋一種治療患有與cftr活性有關的病況的患者的方法，包含向所述患者投與有效量的本文所描述的化合物。

「治療(treating/treatment)」包括防止或延遲症狀、併發症或疾病的生物化學標誌發作、減輕或改善症狀或阻止或抑制疾病、病況或病症進一步發展。「受試者」是打算治療或需要治療的動物。「患者」是需要治療的人類受試者。

「有效量」指的是足以實現所需和/或所列舉作用的試劑的量。在治療方法的情形中，足以改善病症的一種或多種症狀和/或預防病症進展的「有效量」的治療劑引起病症消退和/或實現所需作用。

術語「調節」涵蓋增加、提高、抑制、降低、遏制等。術語「增加」和「提高」意思是通過直接或間接方式產生淨增益。如本文所用，術語「抑制」和「降低」涵蓋通過直接或間接方式產生淨值降低。

在一些實例中，當cftr活性與不投予化合物時的cftr活性相比有增加時，cftr活性在投予本文所描述的化合物之後提高。cftr活性涵蓋例如cftr的氯通道活性和/或其它離子傳輸活性(例如hco3-傳輸)。在這些實施例中的一些中，一種或多種(例如一種或兩種)突變cftr(例如δf508、s549n、g542x、g551d、r117h、n1303k、w1282x、r553x、621+1g＞t、1717-1g＞a、3849+10kbc＞t、2789+5g＞a、3120+1g＞a、i507del、r1162x、1898+1g＞a、3659delc、g85e、d1152h、r560t、r347p、2184insa、a455e、r334w、q493x和2184delacftr)的活性提高(例如增加)。預期患者可以具有一個或多個類別的cftr突變，如(但不限於)i類cftr突變、ii類cftr突變、iii類cftr突變、iv類cftr突變、v類cftr突變和vi類突變。預期受試者(例如人類受試者)cftr基因型包括(但不限於)同型合子突變(例如δf508/δf508和r117h/r117h)和混合異型合子突變(例如δf508/g551d；δf508/a455e；δf508/g542x；δ508f/w1204x；r553x/w1316x；w1282x/n1303k；591δ18/e831x；f508del/r117h/n1303k/3849+10kbc＞t；δ303k/384；和df508/g178r)。

在某些實施例中，突變是i類突變，例如g542x；ii/i類突變，例如δf508/g542x混合異型接合突變。在其它實施例中，突變是iii類突變，例如g551d；ii類/iii類突變，例如δf508/g551d混合異型接合突變。在其它實施例中，突變是v類突變，例如a455e；ii類/v類突變，例如δf508/a455e混合異型接合突變。在cftr基因的超過1000種已知突變中，δf508是最盛行的cftr突變，其導致蛋白質錯誤摺疊並且削弱從內質網到頂端膜的運輸(多莫(dormer)等人.(2001).《細胞科學雜誌(jcellsci)》114，4073-4081；http：//www.genet.sickkids.on.ca/app)。在某些實施例中，δf508cftr活性提高(例如增加)。在某些實施例中，δf508cftr活性和/或g542xcftr活性和/或g551dcftr活性和/或a455ecftr活性提高(例如增加)。cftr活性的提高可以例如使用文獻描述的方法測量，包括(例如)尤斯室分析法(ussingchamberassay)、膜片鉗分析和hbeieq分析(戴沃(devor)等人.(2000)，《美國生理學雜誌：細胞生理學(amjphysiolcellphysiol)》279(2)：c461-79；多斯瑪尼斯(dousmanis)等人.(2002)，《普通生理學雜誌(jgenphysiol)》119(6)：545-59；布拉什(bruscia)等人.(2005)，《美國國家科學院院刊(pnas)》103(8)：2965-2971)。

如上文所論述，本發明還涵蓋一種治療囊性纖維化的方法。本文還提供治療其它與cftr活性有關的病況(包括與cftr活性缺乏有關的病況)的方法，包含投予有效量的所公開的化合物。

舉例來說，本文提供一種處理與cftr活性缺乏或降低有關的病況的方法，包含投予提高cftr活性的有效量的所公開的化合物。與cftr活性缺乏有關的病況的非限制性實例是囊性纖維化、先天性雙側輸精管缺失(cbavd)、急性、復發性或慢性胰臟炎、彌散性支氣管擴張、哮喘、過敏性肺麴黴病、抽菸相關的肺病，如慢性阻塞性肺病(copd)、慢性鼻竇炎、乾眼病、蛋白c缺乏症、a-β-脂蛋白血症、溶酶體貯積病、1型乳糜微粒血症、輕度肺病、脂質代謝過程缺陷、1型遺傳性血管性水腫、凝血纖維蛋白溶解、遺傳性血色素沉著病、cftr相關的代謝綜合症、慢性支氣管炎、便秘、胰臟功能障礙、遺傳性肺氣腫和休格連氏綜合症。

在一些實施例中，所公開的治療方法進一步包含投予其它治療劑。舉例來說，在一個實施例中，本文提供一種投予所公開的化合物和至少一種其它治療劑的方法。在某些方面，所公開的治療方法包含投予所公開的化合物和至少兩種其它治療劑。其它治療劑包括例如粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、消炎劑、離子通道調節劑、用於基因療法的治療劑、cftr校正劑和cftr增效劑，或調節cftr活性的其它試劑。在一些實施例中，至少一種其它治療劑選自由以下各項組成的組：cftr校正劑和cftr增效劑。cftr校正劑和增效劑的非限制性實例包括vx-770(艾維卡福)、vx-809(3-(6-(1-(2，2-二氟苯並[d][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、vx-661(1-(2，2-二氟-1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-n-[1-[(2r)-2，3-二羥基丙基]-6-氟-2-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1h-吲哚-5-基]-環丙烷甲醯胺基)、vx-983、vx-152、vx-440和ataluren(ptc124)(3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、fdl169、glpg1837/abbv-974(例如cftr增效劑)、glpg2665、glpg2222(例如cftr校正劑)；和例如以引用的方式併入本文中的wo2014/144860和2014/176553中所述的化合物。調節劑的非限制性實例包括qbw-251、qr-010、nb-124，和例如wo2014/045283、wo2014/081821、wo2014/081820、wo2014/152213、wo2014/160440、wo2014/160478、us2014027933、wo2014/0228376、wo2013/038390、wo2011/113894、wo2013/038386和wo2014/180562中所述的化合物，其中那些公開中公開的調節劑預期是其它治療劑並且以引用的方式併入。消炎劑的非限制性實例包括n6022(3-(5-(4-(1h-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氨甲醯基-2-甲基苯基)-1h-吡咯-2-基)丙酸)、ctx-4430、n1861、n1785和n91115。

在一些實施例中，本文所述的方法可以進一步包括投予其它治療劑或投予至少兩種其它cftr治療劑。在一些實施例中，本文所述的方法可以進一步包括投予一種其它cftr調節劑或投予至少兩種其它cftr調節劑。在某些實施例中，至少一種cftr調節劑是cftr校正劑(例如vx-809、vx-661、vx-983、vx-152、vx-440、glpg2222和glpg2665)或增效劑(例如艾維卡福、染料木素和glpg1837)。在這些實施例中的一些中，至少兩種其它治療劑中的一個是cftr校正劑(例如vx-809、vx-661、vx-983、vx-152和vx-440)並且另一個是cftr增效劑(例如艾維卡福和染料木素)。在這些實施例中的一些中，至少兩種其它治療劑中的一個是cftr校正劑(例如glpg2222或glpg2665)並且另一個是cftr增效劑(例如glpg1837)。在這些實施例中的一些中，至少兩種其它治療劑中的一個是cftr校正劑(例如vx-809或vx-661)並且另一個是cftr增效劑(例如艾維卡福)。在這些實施例中的一些中，至少一種cftr調節劑是提高終止密碼子的通讀的試劑(例如nb124或ataluren)。

因此，另一方面，本公開提供一種治療與cftr活性缺乏或降低有關的病況(例如囊性纖維化)的方法，包括向有需要的受試者(例如有需要的人類患者)投予有效量的所公開的化合物和至少一種或兩種其它cftr治療劑(例如至少一種或兩種其它cftr治療劑，例如其中至少一種或兩種其它治療劑中的一個任選地是cftr校正劑或調節劑(例如vx-809、vx-661、vx-983、vx-152、vx-440、glpg2222、glpg2665、nb124、ataluren)和/或另一個是cftr增效劑(例如艾維卡福、染料木素和glpg1837)；例如至少兩種其它治療劑中的一個是glpg2222或glpg2665，並且另一個是glpg1837；或至少兩種其它治療劑中的一個是vx-809或vx-661，並且另一個是艾維卡福)。在某些實施例中，受試者的cftr基因型包括(但不限於)一個或多個i類cftr突變、一個或多個ii類cftr突變、一個或多個iii類cftr突變、一個或多個iv類cftr突變或一個或多個v類cftr突變，或一個或多個vi類cftr突變。在某些實施例中，受試者的cftr基因型包括(但不限於)一個或多個同型合子突變(例如δf508/δf508或r117h/r117h)和/或一個或多個混合異型合子突變(例如δf508/g551d；δf508/a455e；δf508/g542x；δ508f/w1204x；r553x/w1316x；w1282x/n1303k；f508del/r117h；n1303k/3849+10kbc＞t；δf508/r334w；df508/g178r，和591δ18/e831x)。在某些實施例中，受試者的cftr基因型包括i類突變，例如g542xi類突變，例如δf508/g542x混合異型接合突變。在其它實施例中，受試者的cftr基因型包括iii類突變，例如g551diii類突變，例如δf508/g551d混合異型接合突變。在其它實施例中，受試者的cftr基因型包括v類突變，例如a455ev類突變，例如δf508/a455e混合異型接合突變。在某些實施例中，δf508cftr活性和/或g542xcftr活性和/或g551dcftr活性和/或a455e活性提高(例如增加)。在某些實施例中，所公開的化合物和一種或兩種其它治療劑的組合提供的活性提高(例如活性增加)在與各治療組分個別地提供的活性提高相比較時，超過累加作用。

舉例來說，本文提供一種治療具有以下cftr基因突變(g1244e、g1349d、g178r、g551s、s1251n、s1255p、s549n、s549r、g970r或r117h)中的一個或多個的患者，和/或例如具有f508del突變的一個或兩個拷貝或δf508突變的一個拷貝和導致cftr蛋白中的門控作用的第二突變的患者(例如是δf508和g551d突變的異型接合的患者)、具有δf508突變的一個拷貝和導致殘餘cftr活性的第二突變的患者，或具有δf508突變的一個拷貝和導致殘餘cftr活性的第二突變的患者的方法，包含投予有效量的所公開的化合物。如本文所述，這類示範性方法(例如具有如上文所述的那些突變的一個或突變的患者)可以包括例如向這類患者投予組合療法，例如向所述患者投予(同時或依序)有效量的艾維卡福和有效量的可以用作擴增劑的所公開的化合物。與單獨艾維卡福投予相比，這類投予可能導致例如人類支氣管上皮細胞(具有例如一個或兩個突變拷貝(例如δf508突變))中的氯傳輸增加。包括所公開的化合物的另一組合療法還可以包括有效量的通讀劑(例如ataluren、nb124)和作用量的可以用作擴增劑的所公開的化合物。

如本文所用的短語「組合療法」指的是向患者共投予所公開的化合物、cftr增效劑(例如艾維卡福)和任選地一種或多種cftr校正劑(例如vx-661和/或魯瑪卡託(lumacaftor))，作為打算從這些治療劑的共同作用提供有益作用的特定治療方案的部分的實施例。舉例來說，組合的有益作用可以包括(但不限於)由治療劑的組合產生的藥物動力學或藥效學共同作用。舉例來說，與單獨艾維卡福或cftr校正劑(例如魯瑪卡託或vx-661)一起投予所公開的化合物可能導致與接收單獨艾維卡福或接收艾維卡福和校正劑(魯瑪卡託或vx-661)的具有g551d突變的細胞或患者中的氯活性水平相比實現臨床改良(或更好)的功能水平(例如具有δf508突變的hbe細胞或患者中的氯活性所測量)；或例如，與單獨艾維卡福或與艾維卡福和cftr校正劑(例如魯瑪卡託或vx-661)一起投予所公開的化合物可能導致與例如50％或更多野生型細胞的氯活性水平相比實現臨床改良(或更好)的功能水平(例如具有a455e突變的hbe細胞或患者中的氯活性所測量)；或向患者(例如具有g551diii類突變)投予所公開的化合物和艾維卡福時與投予單獨艾維卡福相比可顯示例如約兩倍或更高的艾維卡福活性改良。通常經限定時間段(視所選組合而定通常一天、幾天、幾周、幾個月或幾年)組合投予所公開的治療劑。組合療法打算包涵以依序方式投予多種治療劑，也就是說其中各治療劑在不同時間投予，和以大體上同時的方式投予這些治療劑或至少兩種治療劑。可以例如通過向受試者投予具有固定比率的各治療劑的單獨片劑或膠囊或投予針對每種治療劑的多個單獨膠囊來實現大體上同時投予。可以通過任何適當途徑實現各治療劑的依序或大體上同時投予，包括(但不限於)經口途徑、吸入途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑和通過黏膜組織直接吸收。治療劑可以通過相同途徑或不同途徑投予。舉例來說，所選組合的第一治療劑可以通過靜脈內注射或吸入或噴霧器投予，而組合的其它治療劑可以經口投予。或者，例如，全部治療劑可以經口投予或全部治療劑可以通過靜脈內注射、吸入或霧化投予。

組合療法還可以包涵與其它生物活性成分和非藥物療法進一步組合投予如上文所述的治療劑。如果組合療法進一步包含非藥物治療，那麼非藥物治療可以在任何適合時間進行，只要能實現治療劑和非藥物治療的組合的共同作用產生的有益作用。舉例來說，在適當情形中，當從治療劑的投予暫時去除非藥物治療達一天、幾天或甚至幾周時仍然能獲得有益作用。

所公開組合的組分可以同時或依序向患者投予。應了解，組分可以存在於相同藥學上可接受的載劑中，並且因此同時投予。或者，活性成分可以存在於同時投予或依序投予的獨立醫藥載劑中，如常規口服劑型。

另一方面，提供一種鑑別提高cftr活性的候選試劑的方法，包括：(i)使表達cftr蛋白的細胞與候選試劑和所公開的化合物接觸；(ii)在候選試劑和所公開的化合物存在下測量細胞中的cftr活性；和(iii)將所述cftr活性與在無測試試劑存在下的cftr活性比較，其中在測試試劑存在下的cftr活性提高指示所述試劑提高cftr活性。在某些實施例中，細胞表達突變cftr蛋白。在某些實施例中，通過測量cftr的氯通道活性和/或其它離子傳輸活性來測量cftr活性。在這些實施例中的一些中，所述方法是高通量的。在這些實施例中的一些中，候選試劑是cftr校正劑或cftr增效劑。

如本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」指的是所公開的組合物中使用的所公開的化合物中可能存在的酸性或鹼性基團的鹽。本發明組合物中所包括的化合物是鹼性化合物，能夠與多種無機酸和有機酸形成各種鹽。可以用於製備這類鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽，包括(但不限於)蘋果酸鹽、乙二酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明組合物中所包括的化合物是酸性化合物，能夠與多種藥理學上可接受的陽離子形成鹼鹽。這類鹽的實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，具體來說鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。本發明組合物中所包括的包括鹼性部分或酸性部分的化合物還可以與多種胺基酸形成藥學上可接受的鹽。本發明的化合物可以含有酸性基團和鹼性基團；例如一個氨基和一個羧酸基。在這類情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽的形式存在。

在一個實施例中，預期的方法可以包括例如投予本文所述的化合物的前藥，例如式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)化合物或其藥物組合物的前藥。

術語「前藥」指的是體內轉型產生所公開的化合物或化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉型可以通過多種機制(例如通過酯酶、醯胺酵素、磷酸酶、氧化和或還原代謝)在多個位置(例如腸腔或在腸道、血液或肝臟的中間節點)發生。前藥是所屬領域中眾所周知的(例如參看勞季奧(rautio)，昆普萊能(kumpulainen)等人，《自然評論：藥物發現(naturereviewsdrugdiscovery)》2008，7，255)。舉例來說，如果本發明化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團，那麼前藥可以包含通過將酸基團的氫原子置換成以下基團，如(c1-8)烷基、(c2-12)烷基羰氧基甲基、具有4到9個碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5到10個碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3到6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4到7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基甲基)乙基、具有5到8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基甲基)乙基、具有3到9個碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10個碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-n，n-(c1-2)烷基氨基-(c2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲醯基-(c1-2)烷基、n，n-二(c1-2)烷基氨甲醯基-(c1-2)烷基和n-哌啶基-、n-吡咯烷基-或(n-嗎啉基)(c2-3)烷基形成的酯。

類似地，如果本發明的化合物含有醇官能團，那麼前藥可以通過將醇基的氫原子置換成以下基團，如(c1-6)烷基羰氧基甲基、1-((c1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-6)烷基羰氧基)乙基(c1-6)烷氧基羰氧基)甲基、n-(c1-6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二醯基、(c1-6)烷基羰基、α-氨基(c1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基，或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基來形成，其中各α-氨基烷基羰基獨立地選自天然存在的l-胺基酸、p(o)(oh)2、-p(o)(o(c1-6)烷基)2或糖基(從半縮醛形式的碳水化合物去除羥基產生的基團)。

如果本發明的化合物併入有胺官能團，那麼前藥可以例如通過形成醯胺或氨基甲酸酯、n-烷基羰氧基烷基衍生物、(氧代間二氧雜環戊烯基)甲基衍生物、n-曼尼希鹼、亞胺或烯胺來形成。另外，仲胺可以代謝地裂解產生生物活性伯胺，或叔胺可以代謝地裂解產生生物活性伯胺和仲胺。舉例來說，參看辛普利科(simplício)等人，《分於(molecules)》2008，13，519和其中的參考文獻。

在某些實施例中還預期使用本文所述的化合物的包合物、包含所述包合物的藥物組合物和所述包合物的使用方法。本文還涵蓋所公開的化合物或其藥物組合物的包合物。

如上文所論述，本發明還涵蓋投予包含藥學上可接受的載劑或賦形劑和本文所描述的化合物的藥物組合物。所公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物或前藥可以在包含藥學上可接受的載劑或賦形劑的藥物組合物中投予。賦形劑可以基於治療應用中組合物的預期投予途徑進行選擇。組合物的投予途逕取決於打算治療的病況。舉例來說，靜脈內注射對於全身性病症的治療是優選的並且經口投予對於治療胃腸病症是優選的。所屬領域的技術人員無需過度實驗結合標準劑量反應研究可以判斷打算投予的組合物的投予途徑和劑量。作出那些決定時要考慮的相關環境包括打算治療的病況、打算投予的組合物的選擇、個別患者的年齡、體重和反應，和患者症狀的嚴重程度。包含所公開的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑合物、包合物或前藥的藥物組合物可以通過多種途徑投予，包括(但不限於)腸胃外、經口、經肺、經眼、經鼻、經直腸、經陰道、經耳、局部、經頰、經皮、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、眼內、腦內、淋巴管內、關節內、鞘內和腹膜內。組合物還可以取決於所需調配物而包括藥學上可接受的無毒載劑或稀釋劑，其定義為通常用以調配用於動物或人類投予的藥物組合物的媒劑。選擇不會影響藥理學試劑或組合物的生物活性的稀釋劑。這類稀釋劑的實例是蒸餾水、生理學磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(ringer′ssolution)、右旋糖溶液和漢克氏溶液(hank′ssolution)。另外，藥物組合物或調配物還可以包括其它載劑、佐劑或無毒性、非治療性、非免疫原性穩定劑等。藥物組合物還可以包括大型緩慢代謝的大分子，如蛋白質、多糖，如殼聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(如乳膠官能化sepharosetm、瓊脂糖、纖維素等)、聚合胺基酸、胺基酸共聚物和脂質聚集體(如油滴或脂質體)。

所公開的組合物可以腸胃外投予，例如通過靜脈內、肌肉內、鞘內或皮下注射投予。腸胃外投予可以通過向溶液或懸浮液中併入組合物來實現。這類溶液或懸浮液還可以包括無菌稀釋劑，如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶劑。腸胃外調配物還可以包括抗菌劑，如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯、抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，和螯合劑，如edta。還可以添加緩衝劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和調整張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。可以將腸胃外製劑密封在由玻璃或塑料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。

另外，組合物中可以存在如溼潤劑或乳化劑的輔助物質、表面活性劑、ph緩衝物質等。藥物組合物的其它組分是石油、動物、植物或合成來源的那些組分，例如花生油、大豆油和礦物油。一般來說，如丙二醇或聚乙二醇的二醇是優選的液體載劑，對於可注射溶液來說尤其如此。

可注射調配物可以製備成液體溶液或懸浮液；也可以製備成適於在注射之前溶解或懸浮於液體媒劑中的固體形式。如上文所論述，製劑也可以在如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物的脂質體或微粒中乳化或包封來提高輔助作用[蘭格(langer)，《科學(science)》249：1527，1990和漢斯(hanes)，《先進藥物輸送評論(advanceddrugdeliveryreviews)》28：97-119，1997]。本文所述的組合物和藥理學試劑能夠以積存注射或植入式製劑的形式投予，它們能夠以允許活性成分持續或脈衝式釋放的方式調配。

適於其它投予模式的其它調配物包括經口、鼻內和經肺調配物、栓劑、經皮應用和經眼傳遞。對於栓劑來說，粘合劑和載劑包括例如聚烷二醇或三酸甘油酯；這類栓劑可以由含有約0.5％到約10％，優選地約1％到約2％範圍內的活性成分的混合物形成。經口調配物包括賦形劑，如藥物級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。局部應用可導致經皮或皮內傳遞。經皮傳遞可以使用皮膚貼或使用傳遞體實現。[保羅(paul)等人，《歐洲免疫學雜誌(eur.j.immunol.)》25：3521-24，1995；賽維(cevc)等人，《生物化學與生物物理學報(biochem.biophys.acta)》1368：201-15，1998]。

對於經口治療性投予，可以將藥物組合物與賦形劑組合併且以片劑、糖衣片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、口香糖等形式使用。片劑、丸劑、膠囊、糖衣片等還可以含有粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑和調味劑。粘合劑的一些實例包括微晶纖維素、黃芪膠或明膠。賦形劑的實例包括澱粉或乳糖。崩解劑的一些實例包括海藻酸、玉米澱粉等。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂或硬脂酸鉀。助流劑的實例是膠態二氧化矽。甜味劑的一些實例包括蔗糖、糖精等。調味劑的實例包括胡椒薄荷、水楊酸甲酯、橙調味劑等。用於製備這些各種組合物的材料應該是藥學上純淨的並且在所用量時無毒性。在另一實施例中，組合物以片劑或膠囊形式投予。

多種其它材料可以塗層形式存在或用來調節劑量單元的物理形式。舉例來說，片劑可以經蟲膠、糖或兩者包覆。除了活性成分之外，糖漿或酏劑可以含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和如櫻桃或橙風味的調味劑等。對於經陰道投予，藥物組合物可以呈子宮託、棉塞、乳霜、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧形式。

藥物組合物還可以通過經鼻投予來投予。如本文所用，經鼻投予或鼻部投予包括向患者的鼻孔或鼻腔的黏膜投予組合物。如本文所用，用於鼻部投予組合物的藥物組合物包括治療有效量的化合物，所述化合物通過眾所周知的方法製備成例如以鼻噴霧、鼻滴劑、懸浮液、凝膠、軟膏、乳霜或粉末形式投予。還可以使用鼻棉塞或鼻海綿投予組合物。

對於局部投予，適合調配物可以包括生物相容性油狀物、蠟、凝膠、粉末、聚合物或其它液體或固體載劑。這類調配物可以通過直接向受影響的組織施用來投予，例如治療結膜組織感染的液體調配物可以逐滴投予至受試者的眼睛，或者乳霜調配物可以投予至皮膚。

直腸投予包括向直腸或大腸中投予藥物組合物。這可以使用栓劑或灌腸劑實現。栓劑調配物容易通過所屬領域中已知的方法製備。舉例來說，栓劑調配物可以通過以下方式製備：將甘油加熱到約120℃，將藥物組合物溶解於甘油中，混合已經加熱的甘油，隨後可以添加純水，並且將熱混合物倒入至栓劑模具中。

經皮投予包括通過皮膚經皮吸收組合物。經皮調配物包括貼片、軟膏、乳霜、凝膠、油膏等。

除了向主要功能是與外部環境進行氣體交換的任何部位、組織或器官投予本文所述的調配物的常見含義之外，出於本發明的目的，「肺」還將意味著包括與呼吸道，具體來說鼻竇，連接的組織或空腔。對於經肺投予，涵蓋含有活性劑的氣霧調配物、手動泵噴霧、噴霧器或加壓定劑量吸入器和乾粉調配物。這種類型的適合調配物還可以包括如抗靜電劑的其它試劑，來維持所公開的化合物呈有效氣霧劑形式。

用於傳遞氣霧劑的藥物傳遞裝置包含含有如所描述的藥物氣霧劑調配物的具有計量閥的適合氣霧劑罐，和適於容納所述罐並且允許藥物傳遞的啟動器外殼。藥物傳遞裝置中的罐具有超過約15％罐總體積的頂部空間。通常，將打算用於經肺投予的化合物在溶劑、表面活性劑和推進劑的混合物中溶解、懸浮或乳化。混合物加壓保持於用計量閥密封的罐中。

本公開還涵蓋與受試者的蛋白質動態平衡功能障礙有關的病況的治療，其包含向所述受試者投予有效量的所公開的化合物來提高、改良或回復蛋白質的蛋白質動態平衡。蛋白質動態平衡指的是蛋白質穩態。蛋白質穩態功能障礙是蛋白質錯誤摺疊、蛋白質聚集、有缺陷的蛋白質運輸或蛋白質降解的結果。舉例來說，本公開涵蓋投予矯正蛋白質錯誤摺疊、減少蛋白質聚集、矯正或恢復蛋白質運輸和/或影響蛋白質降解的所公開的化合物，例如式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)，來治療與蛋白質動態平衡功能障礙有關的病況。一些方面，投予矯正蛋白質錯誤摺疊和/或矯正或恢復蛋白質運輸的所公開的化合物，例如式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)。在囊性纖維化中，突變型或缺陷型酶是囊性纖維化跨膜傳導調控因子(cftr)。這種蛋白質的最常見突變中的一個是δf508，它是導致蛋白質上的第508(508)位置處胺基酸苯丙氨酸(f)損失的三個核苷酸缺失(δ)。如上文所述，突變型囊性纖維化跨膜傳導調控因子以錯誤摺疊的狀態存在並且特徵在於與野生型cftr相比運輸發生改變。可能有蛋白質動態平衡功能障礙，例如可能以錯誤摺疊的狀態存在的其它示範性蛋白質包括(但不限於)葡糖腦苷脂酶、己糖胺a、天冬氨醯葡糖胺酶、α-半乳糖苷酶a、半胱氨酸轉運體、酸性穀物酶(acidceremidase)、酸性α-l-海藻糖苷、保護性蛋白質、組織蛋白酶a、酸性β-葡糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶、α-l-艾杜糖醛酸酶、半乳糖腦苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶b、芳基硫酸酯酶a、n-乙醯基半乳胺糖-6-硫酸酯硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、n-乙醯基葡糖胺-1-磷酸轉移酶、酸性鞘磷脂酶、npc-1、酸性α-葡糖苷酶、β-己糖胺b、肝素n-硫酸酯酶、α-n-乙醯葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡糖苷n-乙醯基轉移酶、n-乙醯基葡糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶、α-n-乙醯基半乳糖胺酶、α-神經醇胺酶、β-葡糖苷酸酶、β-己糖胺a和酸性脂肪酶、聚穀氨醯胺、α-突觸核蛋白、tdp-43、超氧化歧化酶(sod)、aβ肽、τ蛋白、甲狀腺素運載蛋白和胰島素。式(ia)、(iia)、(ib)、(iib)、(iii)或(iv)的化合物可以用於恢復上文所述的蛋白質的蛋白質動態平衡(例如矯正摺疊和/或改變運輸)。

蛋白質構形疾病涵蓋功能獲得病症和功能缺失病症。在一個實施例中，蛋白質構形疾病是功能獲得病症。術語「功能獲得病症」、「功能獲得疾病」、「毒性功能獲得病症」和「毒性功能獲得疾病」在本文中可以互換地使用。功能獲得病症是特徵為聚集相關的蛋白質毒性增加的疾病。在這些疾病中，聚集超過了細胞內部和/或外部的清除率。功能獲得疾病包括(但不限於)與聚穀氨醯胺聚集有關的神經退化性疾病、路易體疾病(lewybodydisease)、肌萎縮性側索硬化、甲狀腺素運載蛋白相關的聚集疾病、阿茲海默氏病(alzheimer′sdisease)、馬查多-約瑟夫病(machado-josephdisease)、大腦b-澱粉樣血管病變、視網膜神經節細胞退化、τ蛋白病變(進行性核上麻痺、皮質基底核退化症、額顳葉退化症)、伴隨澱粉樣變性的腦出血、亞歷山大病(alexanderdisease)、絲氨酸蛋白酶抑制劑病變、家族性澱粉樣變性神經病變、老年性全身性澱粉樣變性、apoai澱粉樣變性、apoaii澱粉樣變性、apoaiv澱粉樣變性、芬蘭型家族性澱粉樣變性、溶菌酶澱粉樣變性、血纖維蛋白原澱粉樣變性、透析性澱粉樣變性、包涵體肌炎/肌病變、白內障、甲狀腺髓樣癌、心房澱粉樣變性、垂體泌乳素瘤、遺傳性格子狀角膜變性、皮膚苔蘚樣澱粉樣變性、角膜乳鐵蛋白澱粉樣變性、角膜乳鐵蛋白澱粉樣變性、肺泡蛋白沉積症、牙源性澱粉樣瘤、精囊澱粉樣、鐮狀細胞病、危重病肌病變、希佩爾-林道病(vonhippel-lindaudisease)、1型脊髓小腦共濟失調、安格爾曼綜合症(angelmansyndrome)、巨軸索神經病變、伴隨佩吉特氏骨病的包涵體肌病變(inclusionbodymyopathywithpagetdiseaseofbone)、額顳葉型痴呆(ibmpfd)和朊病毒病。與聚穀氨醯胺聚集有關的神經退化性疾病包括(但不限於)亨廷頓氏病、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮、幾種形式的脊髓小腦性共濟失調和脊髓延髓肌肉萎縮。阿茲海默氏病的特徵在於形成兩種類型的聚集物：aβ肽的胞外聚集物和微管相關τ蛋白的胞內聚集物。甲狀腺素運載蛋白相關的聚集疾病包括例如老年性全身性澱粉樣變性和家族性澱粉樣變性神經病變。路易體疾病的特徵為α-突觸核蛋白聚集並且包括例如帕金森氏病、路易體性痴呆(lbd)和多發性系統萎縮症(sma)。朊病毒病(也稱為可傳播性海綿狀腦病或tse)特徵為朊病毒蛋白聚集。示範性人類朊病毒病是克雅氏病(cjd)、變異型克雅氏病、格斯曼-斯託斯勒-謝恩克爾綜合症(gerstmann-straussler-scheinkersyndrome)、致命性家族性失眠症和庫魯病(kuru)。在另一實施例中，錯誤摺疊蛋白質是α-1抗胰蛋白酶。

在另一實施例中，蛋白質構形疾病是功能缺失病症。術語「功能缺失疾病」和「功能缺失病症」在本文中可互換地使用。功能缺失疾病是特徵為蛋白質低效摺疊導致蛋白質過度降解的疾病群組。功能缺失疾病包括例如溶酶體貯積病。溶酶體貯積病是特徵為特異性溶酶體酶缺乏的疾病群組，其可存在於多個組織中，導致通常由於缺乏酶退化的分子的積累。溶酶體酶缺乏可以在溶酶體運輸中涉及的溶酶體水解酶或蛋白質中發生。溶酶體貯積病包括(但不限於)天冬氨醯葡萄糖胺尿症、費勃萊氏病(fabry′sdisease)、巴滕病(battendisease)、胱氨酸症、法伯病(farber)、海藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸苷貯積症(galactasidosialidosis)、高雪氏病(gaucher′sdisease)(包括1、2和3型)、gml神經節苷脂貯積病、亨特氏病(hunter′sdisease)、胡-舍二氏病(hurler-scheie′sdisease)、克拉貝病(krabbe′sdisease)、α-甘露糖苷貯積症、β-甘露糖苷貯積症、馬-拉二氏病(maroteaux-lamy′sdisease)、異染性腦白質營養不良、莫爾丘a綜合症(morquioasyndrome)、莫爾丘b綜合症、粘脂貯積症ii、粘脂貯積症iii、尼曼-匹克病(neimann-pickdisease)(包括a型、b型和c型)、龐貝氏病(pompe′sdisease)、山多夫氏病(sandhoffdisease)、沙費利波綜合症(sanfilipposyndrome)(包括a型、b型、c型和d型)、辛德勒病(schindlerdisease)、辛德勒-坎扎齊病(schindler-kanzakidisease)、唾液酸貯積症、斯賴綜合症(slysyndrome)、泰薩二氏病(tay-sach′sdisease)和沃爾曼氏病(wolmandisease)。

在另一實施例中，與蛋白質動態平衡功能障礙有關的疾病是心血管疾病。心血管疾病包括(但不限於)冠狀動脈疾病、心肌梗塞、中風、再狹窄和動脈硬化。與蛋白質動態平衡功能障礙有關的病況還包括局部缺血性病況，如缺血性/再灌注性損傷、心肌缺血、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、中風、局部缺血性心臟病和大腦缺血。

在另一實施例中，涵蓋與蛋白質動態平衡功能障礙有關的疾病的治療，所述疾病是糖尿病和/或糖尿病併發症，包括(但不限於)糖尿病性視網膜病變、心肌病變、神經病變、腎病變和傷口癒合受損。

在另一實施例中，涵蓋與蛋白質動態平衡功能障礙有關的疾病的治療，所述疾病是眼病，包括(但不限於)年齡相關性黃斑變性(amd)、糖尿病性黃斑水腫(dme)、糖尿病性視網膜病變、青光眼、白內障、色素性視網膜炎(rp)和乾性黃斑變性。

在其它實施例中，所公開的方法針對與蛋白質動態平衡功能障礙有關的疾病的治療，其中所述疾病影響呼吸系統或胰臟。在某些其它實施例中，預期方法涵蓋選自由以下各項組成的組的病況的治療：多內分泌腺病/高胰島素血症、糖尿病、腓骨肌萎縮症(charcot-marietoothsyndrome)、佩梅病(pelizaeus-merzbacherdisease)和哥爾罕綜合症(gorham′ssyndrome)。

與蛋白質動態平衡功能障礙有關的其它病況包括血紅素病、發炎疾病、中間絲疾病、藥物誘發性肺損傷和聽力損失。舉例來說，本文提供治療以下疾病的方法：血紅素病(如鐮狀細胞貧血)、發炎性疾病(如發炎性腸病、結腸炎、強直性脊柱炎)、中間絲疾病(如非酒精性和酒精性脂肪性肝病)和藥物誘發的肺損傷(如甲胺喋呤誘發的肺損傷)。在另一實施例中，提供治療聽力損失(如噪音誘發的聽力損失、氨基糖苷類誘發的聽力損失和順鉑誘發的聽力損失)的方法，其包含投予所公開的化合物。

其它病況包括與蛋白質運輸缺陷有關並且可以根據所公開的方法治療的那些病況，包括：pgp突變、herg運輸突變、精氨酸血管加壓素受體2中的腎性尿崩症突變、磺醯脲受體1中的嬰幼兒持續性高胰島素血症性低血糖症(phh1)突變和α1at。

本發明是通過以下實例繪示的，所述實例不打算以任何方式是限制性的。

範例

本文所述的化合物可以基於本文所含的傳授內容和所屬領域中已知的合成程序以許多方式製備。除非另外指示，否則在下文所述的合成方法的描述中，應理解所提議的全部反應條件(包括溶劑選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗和處理程序的持續時間)可以根據所述反應的條件標準選擇。有機合成領域的技術人員應理解，多個分子部分上存在的官能團應與所提議的試劑和反應相容。所屬領域技術人員將顯而易知與反應條件不相容的取代基，並且因此指出替代方法。用於實例的起始物質可以在市面上購得或容易根據標準方法從已知材料製備。本文識別為「中間物」的至少一些化合物預期為本發明化合物。

製備(反-3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯

步驟1：3-氨基-環丁烷-1-酮：將socl2(15.6g，131.46mmol)添加到3-氧代環丁烷甲酸(5.0g，43.82mmol)於無水dcm(30ml)中的冰冷卻的溶液中並且使反應混合物回流3小時。將反應混合物冷卻到室溫並且減壓去除揮發物獲得粗化合物，將其與甲苯(20ml×2)共沸蒸餾去除酸性痕量物質。將粗化合物溶解於無水丙酮(15ml)中並且在0℃下經30分鐘向所得溶液添加nan3(5.69g，87.64mmol)於水(20ml)中的溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，並且向反應混合物中添加碎冰。水相用乙醚(3×50ml)萃取，經硫酸鈉乾燥並且濃縮至約1/4體積。接著，將反應混合物添加到甲苯(70ml)中並且加熱到90℃，直到停止逸出n2(約30分鐘)。在0℃下向所得反應混合物添加20％hcl(50ml)，並且將反應混合物溫和地加熱到90℃持續16小時。分離有機層並且用水(50ml)洗滌。真空濃縮水層獲得呈褐色固體狀的產物(5g，粗產物)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.75(br，3h)，3.92-3.86(被溶劑信號遮蔽的m，2h)，3.38-3.31(m，3h)。

步驟2：(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯：將tea(29.72g，293.73mmol)逐滴添加到3-氨基環丁烷-1-酮(5.0g，58.74mmol)和boc2o(25.64g，117.49mmol)於dmf(80ml)中的溶液中，並且在室溫下攪拌反應混合物2小時。tlc指示起始物質完全消耗之後，反應混合物用水(100ml)稀釋並且用乙醚(6×70ml)萃取。合併的有機層用鹽水(2×100ml)洗滌並且經na2so4乾燥。減壓去除溶劑獲得粗化合物，其通過矽膠(100-200)柱色譜使用含30％乙酸乙酯的正己烷純化獲得呈灰白色固體狀的產物(5.3g，兩個步驟之後65％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ4.91(br，1h)，4.25(br，1h)，3.41-3.34(m，2h)，3.07-3.00(m，2h)，1.44(s，9h)。

步驟3：順-3-羥基環丁基)氨基甲酸叔丁酯：在n2氣氛下，在-78℃下，經20分鐘時間段將三仲丁基硼氫化鋰溶液(thf中的1m溶液)(8.053ml，8.05mmol)逐滴添加到(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.40mmol)於thf(25ml)中的溶液中，並且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。經10分鐘時間段向所得反應混合物添加naoh(3.25g)於水(4ml)中的溶液，隨後經20分鐘時間段添加30％h2o2水溶液(3ml)。使反應混合物升溫至室溫並且用乙酸乙酯(100ml)稀釋。分離有機層並且用10％na2so3水溶液(40ml)，隨後鹽水(40ml)洗滌。有機層經na2so4乾燥且減壓濃縮獲得粗化合物，其通過中性氧化鋁柱色譜使用含50％乙酸乙酯的正己烷作為洗脫劑進一步純化，獲得所需化合物。化合物用正己烷洗滌獲得呈白色固體狀的產物(0.750g，74％)。熔點119℃(文獻值117℃)；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.63(br，1h)，4.03-3.96(m，1h)，3.66-3.64(m，1h)，2.76-2.72(m，2h)，1.91(br，1h)，1.79-1.76(m，2h)，1.42(s，9h)。

步驟4：順-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯：將三乙胺(1.0g，9.93mmol)添加到(順-3-羥基環丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.62g，3.31mmol)於dcm(30ml)中的冷(-10℃)溶液，隨後逐滴添加甲磺醯氯(0.45g，3.97mmol)，並且在-10℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用dcm(100ml)稀釋並且用水(5ml)，隨後用稀檸檬酸(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機層經na2so4乾燥，減壓濃縮獲得呈白色固體狀的產物(0.800g，粗產物)，其未經進一步純化即原樣用於下一步驟中。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.73-4.66(m，2h)，3.85-3.80(m，1h)，2.98(s，3h)，2.93-2.86(m，2h)，2.20-2.13(m，2h)，1.42(s，9h)。

步驟5：(反-3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯：將nan3(0.49g，7.54mmol)添加到甲磺酸順-3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯(0.8g，3.01mmol)於無水dmf(20ml)中的溶液中並且在85℃下加熱混合物16小時。反應混合物用水(40ml)稀釋並且用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水相。合併的有機層用鹽水(50ml×4)洗滌並且經na2so4乾燥。減壓去除溶劑獲得呈灰白色固體狀的粗產物(0.73g)。

製備(順-3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯

步驟1：反-4-硝基苯甲酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯：向(順-3-羥基環丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，80.11mmol)和4-硝基苯甲酸(1.47g，88.12mmol)於無水thf(60ml)中的冰冷卻溶液中添加三苯膦(3.15g，12.01mmol)，隨後逐滴添加diad(8.09g，40.05mmol)，並且在室溫下攪拌反應混合物2天。減壓去除溶劑獲得粗化合物，其通過矽膠(100-200目)柱色譜純化。用含50％乙酸乙酯的正己烷洗脫，隨後用乙醚(4ml×2)洗滌獲得呈白色固體狀的產物(2.3g，85％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.29-8.27(q，2h，j＝8.92hz)，8.21-8.19(q，2h，j＝8.92hz)，5.37-5.32(m，1h)，4.77(br，1h)，4.41-4.38(m，1h)，2.64-2.58(m，2h)，2.47-2.40(m，2h)，1.44(s，9h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝336.8。

步驟2a：反-3-羥基環丁基氨基甲酸叔丁酯：將反-4-硝基苯甲酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯(2.3g，68.38mmol)添加到k2co3(1.41g，10.25mmol)於meoh(50ml)和水(10ml)中的懸浮液中並且在回流下加熱反應混合物2小時。冷卻反應混合物並且經硅藻土床過濾。減壓濃縮濾液獲得呈灰白色固體狀的粗產物(4.2g，粗產物)，其未經進一步純化即原樣使用。

步驟2b：反-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯：在-10℃下，將三乙胺(6.8g，67.29mmol)添加到反-氨基甲酸叔丁基-3-羥基環丁酯(4.2g，22.43mmol)於dcm(100ml)中的懸浮液中，隨後逐滴添加甲磺醯氯(3.08g，26.91mmol)並且在-10℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用dcm(100ml)稀釋且用水(50ml)，隨後鹽水(30ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色固體狀的粗產物(3.4g，粗產物)，其未經純化即原樣用於下一步驟。

步驟2c：順-(3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯：在室溫下，將疊氮化鈉(2.08g，32.035mmol)添加到反-甲磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁酯(3.4g，12.81mmol)於無水dmf(20ml)中的溶液中，並且在85℃下加熱反應混合物16小時。粗反應混合物用水(50ml)稀釋並且用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水相。合併的有機層用鹽水(50ml×4)洗滌並且經na2so4乾燥。減壓去除溶劑獲得粗化合物，其通過中性氧化鋁柱色譜使用含10％meoh的dcm作為洗脫劑純化獲得呈白色固體狀的產物(1.0g，兩個步驟之後68％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.66(br，1h)，3.86-3.84(m，1h)，3.57-3.53(m，1h)，2.76-2.69(m，2h)，1.92-1.85(m，2h)，1.42(s，9h)。

製備反-3-(3-苯基異噁唑-5-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸

步驟1：3-苯基異噁唑-5-羰基氯：將dmf(0.5ml)添加到3-苯基異噁唑-5-甲酸(10g，52.86mmol，1.00當量)和乙二醯氯(8.74g，68.86mmol，1.30當量)於二氯甲烷(200ml)中的溶液中並且在0℃下攪拌溶液1小時。真空濃縮所得混合物獲得11.265g(粗產物)呈黃色固體狀的3-苯基異噁唑-5-羰醯氯。

步驟2：3-反-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯：在n2下，將3-苯基異噁唑-5-羰基氯(8.21g，39.54mmol，1.50當量)於二氯甲烷(60ml)中的溶液逐滴添加到3-反-氨基環丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g，26.28mmol，1.00當量)和diea(6.79g，52.54mmol，2.00當量)於二氯甲烷(30ml)中的溶液中。在0℃下攪拌所得溶液2小時，接著用100ml5％k2co3水溶液淬滅。所得溶液用二氯甲烷萃取並且合併有機層，乾燥且真空濃縮獲得9.7g(粗產物)呈淡黃色固體狀的3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝343.1。

步驟3：-3-反-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸：在室溫下攪拌3-反-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯(9.7g，28.33mmol，1.00當量)和三氟乙酸(30ml)於二氯甲烷(100ml)中的溶液6小時。真空濃縮所得混合物，溶解於20ml甲苯中並且通過過濾收集固體獲得5.116g(63％)呈淡黃色固體狀的3-反-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝287.0。

製備(r)-2-甲氧基丙醯肼

步驟1：(2r)-2-甲氧基丙酸甲酯：將ag2o(6.1g，26.4mmol，1.10當量)添加到碘甲烷(27.3g，192mmol，8.00當量)和(2r)-2-羥基丙酸甲酯(2.5g，24mmol，1.00當量)於乙腈(30ml)中的溶液中並且在85℃下在油浴中攪拌溶液16小時。過濾固體並且用dcm(100ml)稀釋混合物。所得混合物用水(3×50ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得2g(70％)呈無色油狀的(2r)-2-甲氧基丙酸甲酯。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ3.92-3.87(m，1h)，3.76(s，3h)，3.40(s，3h)，1.42-1.40(d，j＝6.8hz，3h)。

步驟2：(2r)-2-甲氧基丙醯肼：在70℃下，在油浴中，攪拌(2r)-2-甲氧基丙酸甲酯(2g，16.93mmol，1.00當量)和水合肼(5.3g，84.70mmol，5.00當量)於乙醇(50ml)中的溶液16小時。所得混合物真空濃縮獲得2g(粗產物)呈淡黃色油狀的(2r)-2-甲氧基丙醯肼。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝119。

用於醯胺偶合的通用程序(1)：在室溫下，將edc·hcl(1.98mmol)、hobt·h2o(1.32mmol)和適當胺(1.45mmol)添加到3-苯基異噁唑-5-甲酸(1.32mmol)於thf(10ml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應混合物15小時並且濃縮反應混合物至乾燥。粗固體用etoac(3×10ml)萃取並且用水洗滌。合併的有機層經na2so4乾燥並且濃縮。粗化合物通過combiflash色譜法純化獲得相應醯胺。

實例1：n-(2-甲氧基乙基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物1(0.120g，37.0％)；1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ7.82-7.79(m，2h)，7.50-7.45(m，3h)，7.21(s，1h)，6.98-6.97(br，1h)，3.68-3.64(m，2h)，3.57-3.55(t，2h)，3.40(s，3h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝247.2；hplc純度：220nm下99.76％和254nm下99.64％。

實例2：3-苯基-n-((四氫呋喃-2-基)甲基)異噁唑-5-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈白色固體狀的化合物2(0.110g，30.6％)；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.82-7.80(m，2h)，7.49-7.45(m，3h)，7.25-7.21(d，j＝14.9hz，1h)，6.95(br，1h)，4.08-4.06(m，1h)，3.92-3.89(m，1h)，3.81-3.71(m，2h)，3.44-3.39(m，1h)，2.06-1.99(m，1h)，1.96-1.91(m，2h)，1.63-1.58(m，1h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝273.2；hplc純度：220nm下99.78％和254nm下99.79％。

實例3：n-(2-(n-嗎啉基)乙基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

使用通用程序1獲得呈白色固體狀的化合物3(0.125g，31.5％)；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.82-7.80(m，2h)，7.49-7.46(m，3h)，7.21(s，2h)，3.75-3.72(t，4h)，3.58-3.53(q，2h)，2.61-2.58(t，2h)，2.51-2.50(m，4h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝302.1；hplc純度：220nm下99.81％和254nm下99.87％。

實例4：n-(3-(1h-咪唑-1-基)丙基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

使用通用程序1獲得呈白色固體狀的化合物4(0.127g，32.6％)；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.82-7.79(m，2h)，7.52(s，1h)，7.50-7.46(m，3h)，7.22(s，1h)，7.08(s，1h)，6.98-6.97(m，1h)，6.79-6.76(m，1h)，4.08-4.04(t，2h)，3.52-3.47(m，2h)，2.18-2.11(m，2h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝297.2；hplc純度：220nm下98.05％和254nm下97.78％。

實例5：n-反-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯：將dppa(4.0g，1.1當量)逐滴添加到3-氧代環丁烷甲酸(1.5g，1.0當量)和tea(1.5g，1.1當量)於甲苯(30ml)中的冷(-5～5℃)溶液，並且在-5～0℃下攪拌16小時。在0～10℃下，反應混合物用nahco3(2×9ml)、水(1×9ml)和nacl水溶液(1×4.5ml)洗滌。合併的有機層經na2so4乾燥，過濾並且將t-buoh(7.5ml)添加到濾液中。在90～100℃下加熱反應混合物16小時。在60～70℃下真空濃縮混合物，懸浮於tbme(4.5ml)中，過濾，並且經空氣乾燥固體獲得1.15g(純度：98.5％，產率：47.2％)呈白色固體狀的產物。

步驟2：(順-3-羥基環丁基)氨基甲酸叔丁酯：將(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.0當量)於thf(1ml)中的溶液逐滴添加到nabh4(20.4mg，0.5當量)於thf(1.8ml)和水(2ml)中的冷(低於-70℃)溶液中，將溫度維持於-80～-70℃下(持續約2小時來完成添加)。在-60～-50℃下攪拌混合物3小時，向反應混合物添加水(2ml)並且使其升溫到15℃。反應混合物接著用乙酸乙酯(2ml，2×1ml)萃取並且合併的有機層用鹽水(1ml)洗滌。在真空下在35～40℃下濃縮有機層，將固體溶解於甲苯(1ml，80～90℃)中，並且逐漸冷卻到25-30℃持續2.5小時。在25-30℃下攪拌混合物2小時，過濾，並且在空氣中乾燥固體獲得呈灰白色固體狀的產物(177mg，順：反比率(96.4：3.6)，產率：87.6％)。

步驟3：(反-3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯：在0-10℃下攪拌pph3(315mg)和diad(243mg)於thf(3ml)中的溶液20分鐘。逐滴添加(順-3-羥基環丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，1.0當量)和dppa(265mg，1.2當量)於thf(1ml)中的溶液並且接著升溫到25-30℃，並且攪拌2小時。向反應混合物添加鹽水(3ml)，用乙酸乙酯(3ml)萃取，接著真空濃縮獲得粗油狀物。混合物通過sio2柱色譜純化並且用乙酸乙酯/石油醚(0％～10％)逐漸洗脫。產物懸浮於正庚烷(0.3ml)中並且在20～25℃下攪拌0.5小時。過濾混合物並且在空氣中乾燥固體獲得產物，通過1hnmr檢驗到產率85％並且順/反比率＝4∶96。

步驟4：(反-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯：在90～95℃下加熱(反-3-疊氮基環丁基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，1.0當量)和丙-2-炔-1-醇(326mg，5.0當量)於dmf(1.2ml)中的溶液20小時。在65℃下真空濃縮混合物獲得4和5區位異構體的約1∶1混合物(353mg)。通過sfc純化混合物獲得呈固體狀的(反-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯(101mg32％產率，純度：99.9％(205nm))。

步驟5：(1-(反-3-氨基環丁基)-1h-1，2，3-三唑-5-基)甲醇鹽酸鹽：在20～30℃下，將(反-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，1.0當量)緩慢添加(5份)到hcl/二噁烷溶液(3.5mol/l，2ml)，接著在20～30℃下攪拌18小時。在55℃下真空濃縮反應混合物獲得呈固體狀的產物(93.4mg，分析：按游離鹼計67％，y：100％)。

步驟6：n-(反-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：將dipea(388mg，3.00mmol，3.00當量)逐滴添加到3-苯基異噁唑-5-甲酸鋰(190mg，0.97mmol，1.00當量)、[1-[反-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-5-基]甲醇鹽酸鹽(204mg，1.00mmol，1.00當量)和hatu(684mg，1.80mmol，1.80當量)於dmf(5ml)中的0℃溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著用50ml水/冰稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×30ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內h2o/ch3cn＝100∶1增加到h2o/ch3cn＝1∶100；檢測器，uv254nm，獲得100mg(30％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝340；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.54-9.52(d，j＝7.2hz，1h)，7.96-7.94(m，2h)，7.69-7.63(m，2h)，7.56-7.54(m，3h)，5.45-5.42(t，j＝5.6hz，1h)，5.27-5.20(m，1h)，4.80-4.71(m，1h)，4.56-4.55(d，j＝5.6hz，2h)，2.93-2.87(m，2h)，2.81-2.75(m，2h)。

實例6：n-反-3-(5-((r)-1-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1a：(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸甲酯：向250ml圓底燒瓶中放置(2r)-2-羥基丙酸甲酯(5g，48.03mmol，1.00當量)和咪唑(6.5g，95.59mmol，2.00當量)於二氯甲烷(100ml)中的溶液，隨後在0℃下，逐滴添加叔丁基(氯)二甲基矽烷(8.7g，57.72mmol，1.20當量)於二氯甲烷(50ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。通過添加100ml水/冰淬滅反應物。用二氯甲烷(3×100ml)萃取所得溶液並且合併有機層。所得混合物用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得7g(67％)呈無色油狀的(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸甲酯。

步驟1b：(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯肼：向250ml圓底燒瓶中放置(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙酸甲酯(7g，32.06mmol，1.00當量)於乙醇(100ml)中的溶液。向溶液中添加肼(10g，159.81mmol，5.00當量，80％)。在油浴中，在90℃下攪拌所得溶液15小時。通過添加水/冰淬滅所得溶液。將所得溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得6.5g(93％)呈無色油狀的(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯肼。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝219.

步驟1：(反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯：在氮氣下向250ml圓底燒瓶中放置3-順-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(8g，61.47mmol，1.00當量)、2，3-二氫-1h-異吲哚-1，3-二酮(18.1g，123.02mmol，2.00當量)和三苯膦(32.3g，123.15mmol，2.00當量)於thf(100ml)中的溶液，隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diad(24.9g，123.14mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2.5小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶5)一起施加到矽膠柱上。粗產物從10∶1比率的石油醚/乙酸乙酯再結晶獲得7.2g(45％)呈白色固體狀的反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝260。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.85-7.82(m，2h)，7.74-7.71(m，2h)，5.08-5.04(m，1h)，3.75(s，3h)，3.34-3.32(m，1h)，3.20-3.12(m，2h)，2.66-2.60(m，2h)。

步驟2：反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸：向100ml圓底燒瓶中放置反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(7.2g，27.77mmol，1.00當量)於1，4-二噁烷(100ml)中的溶液。向溶液中添加5m鹽酸水溶液(10ml)。在油浴中，在80℃下攪拌所得溶液4小時。真空濃縮所得混合物獲得6.2g(91％)呈白色固體狀的反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸。lc-ms(es，m/z)：[m-1]-＝244。

步驟3：(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-n-[反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁基]羰基]丙醯肼：向250ml圓底燒瓶中放置反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸(6.2g，25.28mmol，1.00當量)、(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯肼(6.61g，30.27mmol，1.20當量)和hatu(14.4g，37.89mmol，1.50當量)於thf(100ml)中的溶液，隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diea(9.81g，75.91mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。接著通過添加100ml水/冰淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶4)一起施加到矽膠柱上獲得7g(62％)呈無色油狀的(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-n-[反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁基]羰基]丙醯肼。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝446。

步驟4：2-[反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-2，3-二氫-1h-異吲哚-1，3-二酮：向250ml圓底燒瓶中放置(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-n-[[反-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁基]羰基]丙醯肼(6.95g，15.60mmol，1.00當量)和tea(7.89g，77.97mmol，5.00當量)於二氯甲烷(100ml)中的溶液，隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氯(8.92g，46.79mmol，3.00當量)於二氯甲烷(50ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液15小時。接著通過添加100ml水/冰淬滅反應物。用二氯甲烷(2×50ml)萃取所得溶液並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內h2o/ch3cn＝100∶1增加到h2o/ch3cn＝1∶100；檢測器，uv254nm，獲得3.28g(49％)呈無色油狀的2-[反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-2，3-二氫-1h-異吲哚-1，3-二酮。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝428。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ7.72-7.70(m，2h)，7.60-7.58(m，2h)，5.04-4.96(m，2h)，3.83-3.78(m，1h)，3.26-3.24(m，2h)，2.67-2.62(m，2h)，1.49-1.48(d，j＝6.8hz，3h)，0.76(s，9h)，0.01(s，3h)，0.00(s，3h)。

步驟5：反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁烷-1-胺：向250ml圓底燒瓶中放置2-[反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-2，3-二氫-1h-異吲哚-1，3-二酮(1.18g，2.76mmol，1.00當量)於乙醇(100ml)中的溶液。向溶液添加水合肼(3.45g，55.13mmol，20.00當量，80％)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。過濾固體。真空濃縮所得混合物獲得760mg(粗產物)呈無色油狀的反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁烷-1-胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝298。

步驟6：n-(反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：向100ml圓底燒瓶中放置3-苯基異噁唑-5-甲酸鋰(300mg，1.54mmol，1.20當量)、3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁烷-1-胺(380mg，1.28mmol，1.00當量)和hatu(728mg，1.92mmol，1.50當量)於thf(50ml)中的溶液。隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diea(500mg，3.87mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。所得溶液用50ml水/冰稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×30ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得300mg(50％)呈灰白色粗固體狀的n-(反-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝469。

步驟7：n-(反-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：向50-ml圓底燒瓶中放置n-(3-[反-5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(300mg，0.64mmol，1.00當量)和tbaf(四氫呋喃中1mol/l，1ml)於thf(5ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時並且用20ml水稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(3×30ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×10ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(20∶1)一起施加到矽膠柱上。通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內h2o/ch3cn＝100∶1增加到h2o/ch3cn＝1∶100；檢測器，uv254nm，獲得149.2mg呈白色固體狀的(66％)n-(反-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝355；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.48-9.46(d，j＝7.6hz，1h)，7.96-7.93(m，2h)，7.67(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.95-5.94(d，j＝5.6hz，1h)，4.95-4.89(m，1h)，4.73-4.63(m，1h)，3.77-3.71(m，1h)，2.73-2.50(m，4h)，1.50-1.48(d，j＝6.8hz，3h)。

實例7：n-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：氯化氰基甲基三苯基鏻：將氯乙腈(10g，0.132mol)逐滴添加到三苯膦(23.5g，0.0895mol)於(120ml)甲苯中的溶液中並且在回流下加熱6小時。將反應混合物冷卻到室溫，過濾固體並且用(2×20ml)乙醚洗滌。獲得呈白色固體狀的化合物(15g，49.58％)。1h-nmr(400mhz，dmso)δ8.02-7.97(m，3h)，7.90-7.79(m，12h)，5.94(s，1h)，5.90(s，1h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝301.7

步驟2：3-(2-甲基-2h-吡唑-3-基)-丙烯腈(4)：在室溫下，向2-甲基-2h-吡唑-3-甲醛3(3.8g，0.0345mol)於甲苯(50ml)中的經攪拌溶液中添加氯化氰基甲基三苯基鏻(12.8g，0.0389mol)。接著逐滴添加dbu(1.52ml，0.0099mol)並且加熱到回流3小時。反應完成之後，在真空下完全蒸餾除去甲苯。在combi快速色譜上純化所得粗產物，所要產物在15％etoac：己烷中洗脫獲得呈白色固體狀的產物(1.1g，24.01％產率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.46-7.45(d，j＝176hz，1h)，7.3-7.25(m，1h)，6.56(s，1h)，5.79-5.75(d，j＝16.34hz，1h)，3.93(s，3h)。lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝134.1。

步驟3：3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙-1-胺：在室溫下將雷尼ni(1g，水懸浮液中50％)添加到3-(2-甲基-2h-吡唑-3-基)-丙烯腈(1.0g，0.0075mol)於乙醇(10ml)中的溶液中。接著在氫氣氣氛下攪拌反應混合物16小時，經硅藻土床過濾並且用乙醇(2×10ml)洗滌。在真空下蒸發濾液獲得呈黃色油狀的化合物(0.9g，86.53％產率)。粗產物直接用於醯胺偶合。

步驟4：n-(3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：將edc·hcl(0.220g，0.00115mol)和hobt.h2o(0.129g，0.00084mol)添加到3-苯基異噁唑-5-甲酸(0.150g，0.00076mol)於thf(5ml)中的溶液並且在室溫下攪拌20分鐘。向這種反應混合物添加3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙-1-胺(0.16g，0.00115mol)和dipea(0.590ml，0.0023mol)並且攪拌16小時。在旋轉式蒸發器上濃縮反應混合物並且使用combiflash純化混合物，在35％etoac：己烷(0.115g，47.23％)中洗脫呈灰白色固體狀的所要產物。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.54-7.53(m，1h)，7.50-7.48(m，1h)，7.38-7.37(d，j＝1.84hz，1h)，7.15-7.14(m，1h)，6.88(br，1h)，6.81(s，1h)，3.79(s，3h)，3.56-3.51(q，2h)，2.71-2.67(t，2h)，2.02-1.95(m，2h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝316.9；hplc純度：220nm下95.83％和254nm下98.85％。

實例8：n-(2-甲氧基乙基)-4-苯基呋喃-2-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物8。產率：57％；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.42(br，1h)，8.35(s，1h)，7.66(d，j＝7.6hz，2h)，7.57(s，1h)，7.42(t，j＝7.6hz，2h)，7.31(t，j＝7.3hz，1h)，3.44-3.39(m，4h)，3.26(s，3h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝246.0；hplc純度220nm下99.32％和254nm下99.35％。

實例9：4-苯基-n-((四氫呋喃-2-基)甲基)呋喃-2-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物9。產率：46％；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.42(br，1h)，8.35(s，1h)，7.66(d，j＝7.6hz，2h)，7.59(s，1h)，7.42(t，j＝7.2hz，2h)，7.31(t，j＝7.2hz，1h)，3.97(m，1h)，3.79(m，1h)，3.64(m，1h)，3.27(s，2h)，1.90-1.78(m，3h)，1.61(m，1h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝271.9；hplc純度220nm下98.21％和254nm下98.35％。

實例10：n-(2-(n-嗎啉基)乙基)-4-苯基呋喃-2-甲醯胺

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物10。產率：42％；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.35(m，2h)，7.67(d，j＝7.6hz，2h)，7.54(s，1h)，7.42(t，j＝7.2hz，2h)，7.31(t，j＝7.2hz，1h)，3.56(s，4h)，3.36(s，2h)，2.46-2.40(m，6h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝300.7；hplc純度220nm下99.42％和254nm下99.36％。

實例11：n-(3-(1h-咪唑-1-基)丙基)-4-苯基呋喃-2-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物11。產率：33％；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.54(t，j＝5.6hz，1h)，8.36(s，1h)，7.67(d，j＝7.2hz，2h)，7.56(s，1h)，7.43(t，j＝7.2hz，2h)，7.31(t，j＝7.2hz，1h)，7.21(s，1h)，6.89(s，1h)，4.02(t，j＝6.8hz，2h)，3.23(q，j＝6.8hz，2h)，1.97(五重峰，j＝6.8hz，2h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝296.1；hplc純度220nm下99.51％和254nm下99.21％。

實例12：n-環丙基-4-苯基呋喃-2-甲醯胺：

使用通用程序1獲得呈灰白色固體狀的化合物12(0.032g，19.04％)；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.66(s，1h)，7.48-7.46(m，2h)，7.41-7.36(m，3h)，7.31-7.24(m，1h)，6.44(s，1h)，2.89-2.85(m，1h)，0.89-0.84(m，2h)，0.65-0.61(m，2h)；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝228.1；hplc純度：220nm下99.57％和254nm下99.02％。

實例13：n-(反-3-(5-(1-(甲基磺醯基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-反-(3-[[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]羰基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：向3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(5g，17.47mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50ml)中的溶液中添加t3p(50％)(55.6g，5.00當量)、tea(8.83g，87.26mmol，5.00當量)和(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯肼(4.95g，22.67mmol，1.30當量)並且在30℃下攪拌溶液1.5小時。接著通過添加水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取並且合併有機層，乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶1)一起施加到矽膠柱獲得8.45g(粗產物)呈淡黃色固體狀的n-反-(3-[[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]羰基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝487.1。

步驟2：n-反-(3-[5-[(r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：將i2(20.74g，5.00當量)和tea(9.98g，98.63mmol，6.00當量)添加到ph3p(21.56g，5.00當量)於二氯甲烷(50ml)中的溶液中，隨後逐滴添加n-反-(3-[[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]羰基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(8g，16.44mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50ml)中的溶液。在0℃下攪拌所得溶液2.5小時，接著通過添加水淬滅，並且用二氯甲烷萃取溶液，並且合併有機層，乾燥且真空濃縮獲得3.19g(41％)呈褐色固體狀的n-反-(3-[5-[(r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝469.1。

步驟3：n-反-(3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌n-反-(3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(25.3g，53.99mmol，1.00當量)和吡啶氫氟酸鹽(15g，151.35mmol，2.80當量)於甲醇(50ml)中的溶液5小時。接著通過添加水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取並且合併有機層，乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於50ml甲苯中並且通過過濾收集固體獲得1.85g(10％)呈黃色固體狀的n-反-(3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝355.0。

步驟4：(r)-甲磺酸1-[5-反-[3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酯：將tea(1.28g，12.65mmol，3.00當量)和mscl(0.725g，1.50當量)添加到n-反-(3-[5-[(r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(1.5g，4.23mmol，1.00當量)於二氯甲烷(50ml)中的溶液中並且在0℃下攪拌溶液3小時。接著通過添加200ml飽和nh4cl淬滅反應物，用二氯甲烷萃取並且合併有機層，乾燥且真空濃縮獲得1.72g(94％)呈黃色固體狀的(r)-甲磺酸1-[5-反-[3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酯；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝433.0。

步驟5：n-反-(3-[5-[1-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在100℃下攪拌(r)-甲磺酸1-[5-反-[3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酯(400mg，0.92mmol，1.00當量)和names(132mg，2.00當量)於dmf(3ml)中的溶液5小時。真空濃縮所得混合物並且將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(4∶5)一起施加到矽膠柱上獲得254mg(71％)呈黃色固體狀的n-反-(3-[5-[1-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝385.0。

步驟6：n-(3-[5-反-[1-甲磺醯基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌n-(3-[5-反-[1-(甲基磺醯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(230mg，0.60mmol，1.00當量)和mcpba(0.42g，4.00當量)於二氯甲烷(5ml)中的溶液2小時。真空濃縮所得混合物並且將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(25∶1)一起施加到矽膠柱上獲得80mg(32％)呈黃色固體狀的n-(3-[5-反-[1-甲磺醯基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺外消旋混合物；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝417.01hnmr(dmso-d6，400mhz，ppm)：δ9.44(s，1h)，7.93-7.91(m，2h)，7.65(s，1h)，7.54-7.52(m，3h)，5.16-5.11(m，1h)，4.69-4.63(m，1h)，3.78-3.75(m，1h)，3.14(s，3h)，2.72-2.65(m，4h)，1.74-1.70(m，3h)；hplc純度：254nm下97.1％。

實例14：n-(反-3-(5-((r)-1-甲氧基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[反-3-[n-[(2r)-2-甲氧基丙醯基]肼羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：將tea(315mg，3.11mmol，2.97當量)和t3p(667mg)添加到反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(300mg，1.05mmol，1.00當量)和(2r)-2-甲氧基丙醯肼(185mg，1.57mmol，1.49當量)於四氫呋喃(5ml)中的溶液中並且在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮所得混合物，用5ml甲醇稀釋。通過過濾收集固體並且在烘箱中減壓乾燥獲得呈白色固體狀的200mg(49％)3-苯基-n-[反-3-[n-[(2r)-2-甲氧基丙醯基]肼羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝387.2。

步驟2：3-苯基-n-[反-3-[5-[(1s)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：3-苯基-n-[反-3-[n-[(2r)-2-甲氧基丙醯基]肼羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(150mg，0.39mmol，1.00當量)添加到pph3(150mg，0.57mmol，1.47當量)、i2(150mg)和tea(120mg，1.19mmol，3.05當量)於二氯甲烷(5ml)中的溶液並且在0℃下攪拌混合物2小時。所得混合物用水(2×5ml)洗滌且真空濃縮。通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯(waters))純化粗產物：柱：xbridgec18obd製備型柱10μm，19mm×250mm；移動相，水(0.5％nh4hco3)和ch3cn；梯度；10分鐘內40％ch3cn到45％ch3cn；檢測器，uv254nm，獲得101.8mg(71％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[(1s)-1-甲氧基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝369.0；1hnmr(dmso-d6，300mhz，ppm)：δ9.46-9.44(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.93(m，2h)，7.66(s，1h)，7.55-7.54(m，3h)，4.72-4.64(m，2h)，3.78-3.73(m，1h)，3.29(s，3h)，2.73-2.61(m，4h)，1.51-1.49(d，j＝6.8hz，3h)；hplc純度：254nm下99.1％。

實例15和16∶3-苯基-n-(反-3-(5-((s)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)異噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-(反-3-(5-((r)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)異噁唑-5-甲醯胺

將三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(491mg，2.12mmol，1.50當量)添加到3-苯基-n-[反-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(500mg，1.41mmol，1.00當量)和氫化鈉(85mg，2.12mmol，1.50當量)於dmf(10ml)中的溶液中並且在室溫下攪拌溶液2小時。反應混合物用水(30ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，並且合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯)純化粗產物：柱：xbridgec18obd製備型柱10μm，19mm×250mm；移動相a：水(10mmol/lnh4hco3)，移動相b：acn；流動速率：25ml/min；梯度：8分鐘內15％b到65％b；254/220nm。通過具有以下條件的手性製備型hplc純化異構體：柱：chiralpakia2×25cm，5μm；移動相a：己烷；hplc，移動相b：etoh，hplc流動速率：18ml/min；梯度：15分鐘內40b到40b；254/220nm；rt1：9.505；rt2：11.208。這產生19.1mg(3％)呈白色固體狀的前部峰和16.8mg呈白色固體狀的第二峰。

前部峰：lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝437.1。1h-nmr(dmso-d6，300mhz，ppm)：δ7.87-7.86(m，2h)，7.49-7.47(m，3h)，7.37(s，1h)，5.00-4.94(m，1h)，4.11-4.02(m，2h)，3.81-3.74(m，1h)，2.78-2.68(m，4h)，1.64-1.62(d，j＝6.6hz，3h)；hplc純度：254nm下98.6％。

第二峰：lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝437.1；1hnmr(dmso-d6，300mhz，ppm)：δ7.86(br，2h)，7.48(br，3h)，7.37(s，1h)，5.00-4.94(m，1h)，4.10-4.02(m，2h)，3.79-3.77(m，1h)，2.78-2.69(m，4h)，1.64-1.62(d，j＝6.6hz，3h)；hplc純度：254nm下98.9％。

實例17：n-(反-3-(5-(1-環丁氧基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

將氫化鈉(84mg，2.10mmol，3.00當量)分部分添加到環丁醇(150mg，2.08mmol，3.00當量)於dmf(10ml)中的冷(0℃)溶液中，並且在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。將(r)-甲磺酸1-[5-反-[3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙酯(300mg，0.69mmol，1.00當量)添加到混合物中並且在25℃下再攪拌2小時。接著通過添加100ml水淬滅反應物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。通過製備型tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)純化粗產物獲得50.2mg(18％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-(1-環丁氧基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝409.4；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.46-9.43(d，j＝7.2hz，1h)，7.95-7.92(m，2h)，7.65(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，4.78-4.64(m，2h)，4.04-3.99(m，1h)，3.77-3.74(m，1h)，2.71-2.50(m，4h)，2.18-2.14(m，1h)，1.97-1.85(m，2h)，1.75-1.57(m，2h)，1.49-1.47(d，j＝6.6hz，3h)，1.47-1.40(m，1h)；hplc純度：254nm下98.0％。

實例18：n-(反-3-(5-(1-(環丁基甲氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

將(溴甲基)環丁烷(83mg，0.56mmol，2.00當量)添加到3-苯基-n-[反-3-[5-(1-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(100mg，0.28mmol，1.00當量)和氫化鈉(17mg，0.42mmol，1.50當量)於dmf(2ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時，通過添加水(20ml)淬滅反應混合物並且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取溶液。合併有機層並且經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯)純化粗產物：柱：xbridge製備型c18obd柱19×150mm，5μm；移動相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流動相b：acn；流動速率：20ml/min；梯度：8分鐘內40％b到80％b；254nm，獲得21.2mg(18％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(環丁基甲氧基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝421.0；1hnmr(dmso-d6，300mhz，ppm)：δ9.46-9.43(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.93(m，2h)，7.66(s，1h)，7.57-7.54(m，3h)，4.81-4.74(m，1h)，4.72-4.64(m，1h)，3.77-3.74(m，1h)，3.49-3.36(m，2h)，2.70-2.65(m，4h)，1.96-1.91(m，2h)，1.88-1.80(m，2h)，1.75-1.67(m，2h)，1.50-1.48(d，j＝6.6hz，3h)；hplc純度：254nm下99.8％。

實例19：n-(反-3-(5-(1-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

使用實例18中所示的方法製備標題化合物。

實例20：n-(反-3-(5-((r)-1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-[(甲磺醯基氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯：將mscl(549mg，4.82mmol，1.20當量)和tea(606mg，6.00mmol，1.50當量)添加到3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(750mg，4.01mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20ml)中的溶液中並且在室溫下攪拌溶液3小時。所得溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液(1×30ml)、水(1×30ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得980mg(92％)呈無色油狀的3-[(甲磺醯基氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。

步驟2：3-[(1-[5-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯：將3-[(甲磺醯基氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(670mg，2.53mmol，1.50當量)添加到3-苯基-n-[反-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(600mg，1.69mmol，1.00當量)和t-buok(570mg，5.08mmol，3.00當量)於thf(15ml)中的溶液。在80℃下在油浴中攪拌反應物16小時，接著用乙酸乙酯(100ml)稀釋。所得溶液用水(2×30ml)、鹽水(1×30ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶10到1∶2)一起施加到矽膠柱上獲得287mg(32％)呈淡黃色固體狀的3-[(1-[5-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝524.2。

步驟3：3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌3-[(1-[5-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]乙氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(237mg，0.45mmol，1.00當量)和tfa(1.5ml)於dcm(4ml)中的溶液2小時。通過添加20ml碳酸鈉飽和水溶液淬滅反應物並且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合併的有機層用水(1×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得150mg(78％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝424.2。

步驟4：3-苯基-n-[反3-(5-[1-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：將hcho(57mg，0.70mmol，1.50當量)添加到3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(150mg，0.35mmol，1.00當量)於甲醇(3ml)中的溶液中並且攪拌30分鐘。向反應混合物添加nabh(oac)3(150mg，0.71mmol，2.00當量)並且在室溫下攪拌16小時。通過過濾去除固體之後，通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯)純化粗產物(3ml)：柱：xbridgec18obd製備型柱10μm，19mm×250mm；移動相a：水(10mmol/lnh4hco3)，移動相b：acn；流動速率：20ml/min；梯度：8分鐘內15％b到45％b；220/254nm，獲得68.6mg(44％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反3-(5-[1-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝438.2；1hnmr(cdod，400mhz)：δ7.89-7.87(m，2h)，7.51-7.50(m，3h)，7.39(s，1h)，4.85-4.78(m，2h)，3.85-3.59(m，3h)，3.48-3.43(m，2h)，3.16-3.11(m，2h)，2.87-2.73(m，4h)，2.60-2.57(m，1h)，2.35-2.33(m，3h)，1.61-1.58(m，3h)；hplc純度：254nm下97％。

實例21：三氟乙酸n-(反-3-(5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(1.706g，5.96mmol，1.00當量)和cdi(1.933g，11.92mmol，2.00當量)於四氫呋喃(30ml)中的溶液0.5小時。向反應混合物添加水合肼(1.118g，22.33mmol，3.75當量)並且在室溫下攪拌2小時。產物通過添加水來沉澱並且通過過濾來收集獲得780mg(44％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝301.2。

步驟2：3-苯基-n-[反-3-[[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醯肼基]羰基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：將1-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(172.5mg，1.50mmol，1.50當量)、hatu(570mg，1.50mmol，1.50當量)和diea(387mg，2.99mmol，3.00當量)添加到3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(300mg，1.00mmol，1.00當量)於dmf(10ml)中的溶液中，接著在室溫下攪拌2小時。通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內mecn/h2o＝5∶95增加到mecn/h2o＝95∶5；檢測器，uv254nm，獲得200mg(50％)呈灰白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醯肼基]羰基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝398.0。

步驟3：3-苯基-n-[反-3-[5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：將i2(232mg)和tea(276mg，2.73mmol，5.99當量)添加到pph3(239mg，0.91mmol，2.00當量)於dcm(20ml)中的冷(0℃)溶液中。在0℃下，向混合物添加3-苯基-n-[反-3-[[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醯肼基]羰基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(181mg，0.46mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，用50mldcm稀釋，用nahso3水溶液(2×50ml)洗滌且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶1)一起施加到製備型tlc上。通過具有以下條件的製備型hplc(hplc-10)純化所得粗產物：柱：xbridgec18obd製備型柱10μm，19mm×250mm；移動相a：水(10mmol/lnh4hco3)，移動相b：acn；流動速率：20ml/min；梯度：10分鐘內20％b到30％b；254和220nm，獲得50mg(29％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m-tfa+h]+＝380.1；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ10.19-10.12(m，1h)，9.49-9.47(d，j＝7.5hz，1h)，7.95-7.92(m，2h)，7.66-7.64(d，j＝8.1hz，1h)，7.56-7.54(t，j＝3.3hz，3h)，4.75-4.62(m，6h)，3.78-3.69(m，1h)，2.94(s，3h)，2.44-2.72(m，4h)；hplc純度：254nm下97.1％。

實例22：n-反-3-(5-(氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：將cdi(2.26g，13.94mmol，2.00當量)添加到n-反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(根據實例13中所示的程序製備，2g，6.99mmol1.00當量)於thf(3ml)中的溶液並且在室溫下攪拌溶液1小時，隨後添加水合肼(1.33g，21.25mmol，3.00當量，80％)。在室溫下再攪拌所得溶液1小時，接著用水淬滅。通過過濾去除固體之後，真空濃縮所得混合物並且殘餘物用10ml甲醇洗滌獲得960mg(46％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝301.1。

步驟2：3-苯基-n-[反-3-[(氧雜環丁烷-3-基甲醯肼基)羰基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：將氧雜環丁烷-3-甲酸(170mg，1.67mmol，1.00當量)、t3p(5.3g，8.33mmol，5.00當量，50％)和tea(838mg，8.3mmol，5.00當量)添加到3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(500mg，1.66mmol，1.00當量)於thf(50ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘，接著通過添加200ml水淬滅。用二氯甲烷(3×200ml)萃取所得溶液並且合併有機層。所得混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘固體用2ml甲醇洗滌獲得420mg(66％)呈灰白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[(氧雜環丁烷-3-基甲醯肼基)羰基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝385.0。

步驟3：3-苯基-n-[反-3-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：在0℃下，將i2(579mg，2.28mmol，2.50當量)、tea(598mg，5.91mmol，6.50當量)和3-苯基-n-[反-3-[(氧雜環丁烷-3-基甲醯肼基)羰基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(350mg，0.91mmol，1.00當量)添加到pph3(597mg，2.28mmol，2.50當量)於二氯甲烷(30ml)中的冷溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著通過添加水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10∶1)一起施加到矽膠柱上獲得100.4mg(30％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.46-9.44(d，1h，j＝7.5hz)，7.95-7.92(m，2h)，7.66(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，4.95-4.90(m，2h)，4.83-4.79(m，2h)，4.75-4.51(m，2h)，3.78-3.71(m，1h)，2.70-2.65(m，4h)；hplc純度：254nm下96.5％。

實例23：n-(反-3-(5-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-(反-3-(2-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-羰基)肼-1-羰基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌硫雜環丁烷-3-甲酸1，1-二氧化物(500mg，3.4mmol，1.00當量)、3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(1.0g，3.4mmol，1.00當量)、t3p(10ml)和tea(4ml)於四氫呋喃(20ml)中的溶液1小時。接著通過添加水淬滅反應物，並且通過過濾收集固體獲得30mg(42％)呈淡黃色固體狀的n-(反-3-(2-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-羰基)肼-1-羰基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺。lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝433.1。

步驟2：n-(反-3-(5-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在100℃下，在油浴中攪拌n-(反-3-(2-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-羰基)肼-1-羰基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(400mg，0.92mmol，1.00當量)於pocl3(8ml)中的溶液3小時。通過添加碳酸氫鈉水溶液/冰淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取並且合併有機層。所得混合物用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得105.8mg(28％)呈白色固體狀的n-(反-3-(5-(1，1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝415.2；1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ9.46-9.42(m，1h)，7.95-7.91(m，2h)，7.66-7.65(m，1h)，7.55-7.54(m，3h)，4.75-4.57(m，5h)，4.23-4.14(m，1h)，3.73-3.52(m，1h)，2.70-2.66(m，4h)；hplc純度：254nm下99.2％。

實例24和25：n-順-(3-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-反-(3-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯：攪拌三氟乙酸氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯(1.3g，4.26mmol，1.00當量)、1-甲基哌啶-4-酮(482mg，4.26mmol，1.10當量)和乙酸(255mg，4.25mmol，1.00當量)於dce(20ml)中的溶液30分鐘，隨後添加nabh(oac)3(1.44g，6.79mmol，1.60當量)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。接著通過添加水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取並且合併有機層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與dcm/meoh(10∶1)一起施加到矽膠柱獲得830mg(68％)呈黃色油狀的1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝289.2。

步驟2：1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸：將鈀/碳(100mg)添加到1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯(830mg，2.88mmol，1.00當量)於甲醇(20ml)中的溶液中，將溶液脫氣並且用氫氣反填充。在室溫下攪拌所得溶液2小時，並且濾出固體。真空濃縮所得混合物獲得570mg(粗產物)呈淡黃色油狀的1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝199.1。

步驟3：3-苯基-n-[反-3-([[1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌3-苯基-n-[反-3-(肼羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(409mg，1.36mmol，1.00當量)、1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(270mg，1.36mmol，1.00當量)、t3p(4.3g，6.76mmol，5.00當量，50％)和tea(688mg，6.80mmol，5.00當量)於四氫呋喃(10ml)中的溶液30分鐘。接著通過添加水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取並且合併水層，且真空濃縮。通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內甲醇/h2o＝5∶95增加到甲醇/h2o＝95∶5；檢測器，uv254nm，獲得220mg(34％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-([[1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝481.2。

步驟4：在100℃下攪拌3-苯基-n-[反-3-([[1-(1-甲基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(160mg，0.33mmol，1.00當量)於pocl3(8ml)中的溶液1小時。接著通過添加水/冰淬滅反應物，使用碳酸氫鈉水溶液將溶液的ph值調整到8。所得溶液用二氯甲烷萃取並且合併有機層，用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。通過具有以下條件的製備型hplc(hplc-10)純化粗產物：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.05％nh4hco3)和acn(8分鐘內27.0％acn到37.0％)；檢測器，uv254/220nm，獲得19.6mg(13％)呈白色固體狀的前部峰和4.2mg(3％)呈灰白色固體狀的第二峰。

前部峰：lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝463.2；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.45-9.43(d，1h，j＝7.5hz)，7.95-7.92(m，2h)，7.66(s，1h)，7.56-7.53(m，3h)，4.67-4.64(m，1h)，3.85-3.80(m，1h)，3.73-3.69(m，1h)，3.60-3.55(m，2h)，3.29-3.24(m，3h)，2.68-2.62(m，5h)，2.12(s，3h)，2.04-1.98(m，1h)，1.91-1.84(m，2h)，1.62-1.58(m，2h)，1.21-1.11(m，2h)；hplc純度：254nm下97.8％。

第二峰：lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝463.2；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.47-9.44(d，1h，j＝7.8hz)，7.95-7.92(m，2h)，7.66(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，4.72-4.64(m，1h)，3.77-3.74(m，1h)，3.62(s，2h)，3.29(s，3h)，2.71-2.66(m，6h)，2.40-2.30(m，1h)，2.12(s，3h)，1.89-1.75(m，4h)，1.29-1.25(m，2h)；hplc純度：254nm下95.1％。

實例26∶3-苯基-n-(反-3-(5-(1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)異噁唑-5.甲醯胺

使用實例20中所示的類似方法製備標題化合物。

實例27：n-(反-3-(5-(1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：氮雜環丁烷-1，3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯：在室溫下攪拌1-[(叔丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(5g，24.85mmol，1.00當量)、bnbr(4.65g，27.19mmol，1.10當量)和dbu(5.67g，37.24mmol，1.50當量)於甲苯(80ml)中的溶液4小時。接著通過添加水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶6)一起施加到矽膠柱上，獲得5.4g(75％)呈無色油狀的氮雜環丁烷-1，3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯；lc-ms(es，m/z)：[m+h-boc]+＝192.0。

步驟2：2，2，2-三氟乙酸氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯：在室溫下攪拌氮雜環丁烷-1，3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5.4g，18.53mmol，1.00當量)和三氟乙酸(7ml)於二氯甲烷(50ml)中的溶液隔夜。真空濃縮所得混合物獲得7g(粗產物)呈淡黃色油狀的2，2，2-三氟乙酸氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯；lc-ms(es，m/z)：[m+h-tfa]+＝191.8。

步驟3：1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯：將2，2，2-三氟乙酸氮雜環丁烷-3-甲酸環己基甲酯(1.3g，4.18mmol，1.00當量)、環丁烷甲醛(358mg，4.26mmol，1.00當量)和乙酸(255mg，4.25mmol，1.00當量)於dce(20ml)中的溶液攪拌30分鐘，接著添加nabh(oac)3(1.44g，6.79mmol，1.60當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著通過添加水淬滅反應物，用二氯甲烷萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(20∶1)一起施加到矽膠柱獲得650mg(59％)呈無色油狀的1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝260.1。

步驟4：1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸：向1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸苯甲酯(650mg，2.51mmol，1.00當量)於甲醇(10ml)中的溶液添加鈀/碳(65mg)並且將溶液脫氣，並且用氫氣反填充。在室溫下攪拌所得溶液2小時。濾出固體且真空濃縮獲得425mg(99％)呈白色固體狀的1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝170.1。

步驟5：3-苯基-n-[反-3-([[1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌3-苯基-n-[(反-3-(肼羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(300mg，1.00mmol，1.00當量)、1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(200mg，1.20mmol，1.20當量)、t3p(3.18g，5.00mmol，5.00當量，50％)和tea(505mg，4.99mmol，5.00當量)於四氫呋喃(10ml)中的溶液30分鐘。接著通過添加水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取並且合併水層，且真空濃縮。通過具有以下條件的快速製備性hplc(intelflash-1)純化粗產物：柱，c18；移動相，30分鐘內mecn/h2o＝5∶95增加到mecn/h2o＝95∶5；檢測器，uv254nm，獲得210mg(47％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-([[1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝452.1。

步驟6：3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：在n2下，將i2(401mg，1.58mmol，2.50當量)、tea(415mg，4.10mmol，6.50當量)和3-苯基-n-[反-3-([[1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲醯肼基]羰基)環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺(285mg，0.63mmol，1.00當量)添加到ph3p(414mg，1.58mmol，2.50當量)於二氯甲烷(20ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用水淬滅，接著用乙酸乙酯萃取，並且合併有機層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與dcm/meoh(25∶1)一起施加到矽膠柱上。通過具有以下條件的製備型hplc(hplc-10)純化所得粗產物：柱，xbridge製備型c18obd柱，19×150mm，5μm；移動相，水(0.05％nh4hco3)和acn(8分鐘內30％acn到80％)；檢測器，uv254nm，獲得呈白色固體狀的125.6mg(46％)3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(環丁基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝434.3；1hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.45-9.43(d，1h，j＝7.6hz)，7.95-7.93(m，2h)，7.65(s，1h)，7.55-7.54(m，2h)，4.71-4.63(m，1h)，3.88-3.81(m，1h)，3.74-3.67(m，1h)，3.59-3.55(t，2h，j＝7.2hz)，3.31(s，1h)，3.29-3.26(d，1h，j＝6.8hz)，2.70-2.63(m，4h)，2.45-2.43(m，2h)，2.32-2.24(m，1h)，1.99-1.95(m，2h)，1.88-1.73(m，2h)，1.67-1.59(m，2h)；hplc純度：254nm下99.3％。

實例28和29：n-(順-3-(5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-(順-3-(4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：1-[順-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-5-基]甲醇鹽酸鹽：在室溫下攪拌n-[順-3-[4/5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯(使用與實例36類似的程序製備；400mg，1.49mmol，1.00當量)於鹽酸/meoh(5ml)中的溶液18小時。真空濃縮所得混合物，並且用3ml二噁烷稀釋。固體通過過濾來收集並且在烘箱中減壓乾燥獲得301mg(粗產物)呈白色固體狀的1-[順-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-5-基]甲醇鹽酸鹽；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝167.1。

步驟2：3-苯基-n-[順-3-[4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[順-3-[5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：將diea(787mg，6.09mmol，3.00當量)逐滴添加到[1-[順-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]甲醇鹽酸鹽(410mg，2.00mmol，1.00當量)於nmp(4ml)中的冷溶液(10℃)並且在25℃下攪拌30分鐘，隨後在0到10℃下在攪拌下逐滴添加3-苯基異噁唑-5-羰基氯(310mg，1.64mmol，1.00當量)於nmp(1ml)中的溶液。攪拌反應物30分鐘，接著通過添加0.5ml甲醇淬滅。在25℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加40ml水。粗固體通過過濾來收集並且通過製備型hplc純化：柱：xbridgebeh130製備型c18obd柱19×150mm，5μm，13nm；移動相a：水(10mmol/lnh4hco3)，移動相b：acn；流動速率：20ml/min；梯度：8分鐘內22％b到47％b；254nm，獲得152mg(22％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[順-3-[5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺和143.15mg(28％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[順-3-[4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[順-3-[5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝340.0；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.48-9.45(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.66-7.62(m，2h)，7.56-7.54(m，3h)，5.46-5.42(m，1h)，4.89-4.80(m，1h)，4.58-4.57(d，j＝5.4hz，2h)，4.45-4.35(m，1h)，2.92-2.80(m，4h)；hplc純度：254nm下99.2％。

3-苯基-n-[順-3-[4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺：lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝340.0；1hnmr(300mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.41-9.39(d，j＝8.4hz，1h)，8.16(s，1h)，7.96-7.93(m，2h)，7.67(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.23-5.19(t，j＝5.6hz，1h)，4.98-4.92(m，1h)，4.55-4.53(d，j＝5.4hz，2h)，4.45-4.37(m，1h)，2.98-2.90(m，2h)，2.75-2.65(m，2h)；hplc純度：254nm下99.3％。

實例30和31：n-(反-3-(5-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-5-苯基異噁唑-3-甲醯胺和n-(反-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-5-苯基異噁唑-3-甲醯胺

步驟1：氧雜環丁烷-3-甲醛：在25℃下攪拌氧雜環丁烷-3-基甲醇(2g，22.70mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20ml)和1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘醯-3(1h)-酮(11.7g，27.59mmol，1.00當量)中的溶液2小時。濾出固體並且真空濃縮混合物獲得2.1g(粗產物)呈黃色油狀的氧雜環丁烷-3-甲醛。

步驟2：3-乙炔基氧雜環丁烷：在25℃下攪拌氧雜環丁烷-3-甲醛(2.1g，24.39mmol，1.00當量)、碳酸鉀(6.6g，47.75mmol，2.00當量)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(7g，36.44mmol，1.50當量)於甲醇(30ml)中的溶液3小時。所得溶液用150ml水稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得820mg(41％)呈無色油狀的3-乙炔基氧雜環丁烷。

步驟3：反-3-疊氮基環丁烷-1-胺：在25℃下攪拌n-[反-3-疊氮基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(1g，4.71mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20ml)/濃hcl水溶液(5ml)中的溶液2小時。真空濃縮所得混合物獲得800mg(粗產物)呈黃色油狀的順-3-疊氮基環丁烷-1-胺。

步驟4：3-苯基-n-[反-3-疊氮基環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺：將hatu(1.37g，3.60mmol，1.50當量)、diea(928mg，7.18mmol，3.00當量)和3-苯基-異噁唑-5-甲酸(453mg，2.39mmol，1.00當量)添加到反-3-疊氮基環丁烷-1-胺(800mg，7.13mmol，1.00當量)於二氯甲烷(15ml)中的溶液並且在25℃下攪拌混合物2小時。所得溶液用150mlh2o稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取並且合併有機層。有機層用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物與石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)一起施加到矽膠柱上，獲得390mg(19％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[反-3-疊氮基環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝284.1。

步驟5：5-苯基-n-[反-3-[4-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-3-甲醯胺和5-苯基-n-[反-3-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-3-甲醯胺：在100℃下攪拌3-苯基-n-[(反-3-疊氮基環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(283mg，1.00mmol，1.00當量)和3-乙炔基氧雜環丁烷(410mg，4.99mmol，5.00當量)於dmf(10ml)中的溶液16小時。所得溶液用100mlh2o稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取並且合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。通過製備型tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5)純化粗產物。通過具有以下條件的手性製備型hplc(製備型hplc-032)分離所得異構體：柱，phenomenexlux5u纖維素-4axia裝填，250×21.2mm，5μm；移動相，己烷和乙醇(保持於50.0％乙醇中20分鐘)；檢測器，uv254/220nm，獲得16.8mg(5％)呈白色固體狀的5-苯基-n-[反-3-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-3-甲醯胺和29.1mg(8％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[4-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺。

5-苯基-n-[反-3-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-3-甲醯胺：lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝366.1；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.51-9.49(d，j＝7.2hz，1h)，7.96-7.94(m，3h)，7.68(s，1h)，7.57-7.56(m，3h)，4.97-4.93(m，3h)，4.75-4.70(m，1h)，4.66-4.62(m，2h)，4.48-4.42(m，1h)，2.86-2.74(m，4h)；hplc純度：254nm下99.5％。

5-苯基-n-[反-3-[4-(氧雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-3-甲醯胺：lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝366.1；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.52-9.50(d，j＝6.9hz，1h)，8.33(s，1h)，7.96-7.93(m，2h)，7.68(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.34-5.24(m，1h)，4.92-4.88(m，2h)，4.76-4.65(m，3h)，4.42-4.32(m，1h)，2.91-2.75(m，4h)；hplc純度：254nm下98％。

實例32和33：n-(反-3-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-(反-3-(5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯：在室溫下攪拌3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.74g，19.97mmol，1.00當量)和戴斯-馬丁試劑(dess-martinreagent)(12.72g，30.00mmol，1.50當量)於二氯甲烷(100ml)中的溶液2小時。濾出固體，真空濃縮所得混合物獲得3.8g(粗產物)呈白色固體狀的3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。

步驟2：3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯：在室溫下攪拌3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.7g，19.98mmol，1.00當量)、碳酸鉀(8.28g，59.91mmol，3.00當量)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(5.76g，29.98mmol，1.50當量)於甲醇(50ml)中的溶液3小時。所得溶液用200ml乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得3.282g(粗產物)呈黃色油狀的3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯。

步驟3：3-[1-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯：在140℃下，將3-苯基-n-[反-3-疊氮基環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(327mg，1.15mmol，1.00當量)和3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(627mg，3.46mmol，3.00當量)於dmf(4ml)中的溶液置於微波反應器中6小時。真空濃縮所得混合物並且將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶1)一起施加到矽膠柱上，獲得553mg(粗產物)呈黃色固體狀的3-[1-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1h-1，2，3-三唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-[1-[反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝465.3。

步驟4：3-苯基-n-[反-3-[4/5-(氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺鹽酸鹽：在室溫下攪拌3-[1-反-3-(3-苯基異噁唑-5-醯胺基)環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(553mg，1.19mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10ml)/鹽酸水溶液(6n，6ml)中的溶液2小時。真空濃縮所得混合物獲得551mg(粗產物)呈褐色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[4/5-(氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺鹽酸鹽的混合物；lc-ms(es，m/z)：[m-hcl+h]+＝365.3。

步驟5：n-(反-3-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-(反-3-(5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：在室溫下攪拌3-苯基-n-[反-3-[4/5-(氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺鹽酸鹽，pom的混合物(302mg，6.86mmol，4.99當量)和乙酸(165mg，2.75mmol，2.00當量)於dcm(20ml)中的溶液30分鐘。向反應混合物添加nabhcn(346mg，5.49mmol，4.00當量)並且將其在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物並且通過具有以下條件的製備型hplc(hplc-10)純化粗產物：柱，xbridgec18obd製備型柱，19mm×250mm；移動相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(8分鐘內40.0％acn到90.0％)；檢測器，uv254/220nm。這產生50mg粗第一峰，20mg(4％)呈白色固體狀的第二峰和75mg(15％)呈白色固體狀的第三峰。接著，粗第一峰通過具有以下條件的製備型hplc(hplc-10)純化：柱，xbridgec18obd製備型柱，19mm×250mm；移動相，水(0.05％tfa)和acn(10分鐘內20.0％acn到50.0％)；檢測器，uv254/220nm，獲得30mg呈黃色油狀的產物。

第一峰(推定結構)：

第二峰(推定結構)：lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝379.2；1hnmr(400mhz，cd3od，ppm)：8.05(s，1h)，7.89-7.88(d，j＝2.8hz，2h)，7.52-7.51(m，3h)，7.43(s，1h)，5.11(br，1h)，4.90-4.88(m，1h)，4.74-7.54(m，1h)，4.54-4.46(m，2h)，4.36-4.25(m，2h)，3.10-2.91(m，5h)，2.89-2.88(m，2h)；hplc純度：254nm下99.4％。

第三峰：n-(反-3-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：lc-ms[m+h]+＝379.3；1hnmr(400mhz，dmso-d6，ppm)：δ9.53-9.51(d，j＝6.8hz，1h)，8.23(s，1h)，7.96-7.74(m，2h)，7.69(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.28-5.24(m，1h)，4.72-4.67(m，1h)，3.64-3.56(m，3h)，3.12-3.09(m，2h)，2.88-2.75(m，4h)，2.08(s，3h)；hplc純度；254nm下98.7％。

實例34：n-(反-3-(5-(1-(甲基磺醯基)乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

製備中間物a和b：

步驟1：n-[反-3-[4/5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]氨基甲酸酯：在100℃下，在油浴中，攪拌n-[反-3-疊氮基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(2g，9.42mmol，1.00當量)和(2r)-丁-3-炔-2-醇(3.3g，47.08mmol，5.00當量)於dmf(5ml)中的溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(3∶1)一起施加到矽膠柱上，獲得2.1g(79％)呈淡黃色固體狀的n-[反-3-[4/5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯的混合物；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝283.2。

步驟2：(1r)-1-[1-[反-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]乙醇：在室溫下攪拌n-[反-3-[4/5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]氨基甲酸叔丁酯的混合物於二噁烷(10ml)/鹽酸水溶液(6n，3ml)中的溶液2小時。真空濃縮所得混合物獲得1.45g(粗產物)呈淡黃色固體狀的(1r)-1-[1-[反-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]乙醇的混合物；lc-ms-ph(es，m/z)：[m+h]+＝183.1。

步驟3：n-(反-3-(5-((r)-1-羥基乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(a)和n-(反-3-(4-((r)-1-羥基乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(b)：將diea(2.55g，3.00當量)和3-苯基異噁唑-5-羰基氯(1.77g，8.53mmol，1.30當量)逐滴添加到(1r)-1-[1-[反-3-氨基環丁基]-1h-1，2，3-三唑-4/5-基]乙醇的混合物於二氯甲烷(20ml)中的冷(0℃)溶液中並且在0℃下攪拌混合物2小時。所得混合物用鹽酸水溶液(2n)(1×50ml)和碳酸鉀(5％)(1×100ml)洗滌，真空濃縮，並且通過製備型hplc純化粗產物獲得0.236g(10％)n-(反-3-(5-((r)-1-羥基乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和0.333g(14％)呈白色固體狀的n-(反-3-(4-((r)-1-羥基乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝354.2。

製備n-(反-3-(5-(1-(甲基磺醯基)乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：

步驟4：n-(反-3-(5-((r)-1-氯乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：將mscl(81.3mg，2.00當量)逐滴添加到3-苯基-n-[(反-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(126mg，0.36mmol，1.00當量)和tea(108mg，3.00當量)於二氯甲烷(20ml)中的0℃溶液並且在室溫下攪拌溶液5小時。混合物用30ml二氯甲烷稀釋，用cuso4水溶液(2×30ml)洗滌且真空濃縮獲得151mg(粗產物)呈褐色油狀的n-(反-3-(5-((r)-1-氯乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝372.1。

步驟5：在100℃下，在油浴中，攪拌n-(反-3-(5-((r)-1-氯乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(151mg，0.41mmol，1.00當量)和nasme(50mg，2.00當量)於dmf(5ml)中的溶液5小時。接著通過添加20ml水淬滅反應物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×10ml)洗滌且真空濃縮獲得189mg(粗產物)呈褐色油狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(甲基磺醯基)乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝384.4。

步驟6：將mcpba(338mg，1.96mmol，4.00當量)分數批添加到3-苯基-n-[反-3-[5-[1-(甲基磺醯基)乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]異噁唑-5-甲醯胺(189mg，0.49mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10ml)中的0℃溶液中並且在室溫下攪拌混合物5小時。反應混合物用50ml二氯甲烷稀釋，用na2s2o3水溶液(1×50ml)洗滌且真空濃縮。通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯)純化粗產物：柱，xbridge製備型c18，5μm，19×150mm；移動相，具有0.08％nh4hco3的水和ch3cn(10分鐘內30％ch3cn到70％ch3cn，2分鐘內到95％並且2分鐘內降到30％)；檢測器，uv254nm和220nm，獲得23.3mg(11％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[1-甲磺醯基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝416.2；1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ9.52-9.49(d，j＝12.0hz，1h)，7.95-7.93(m，3h)，7.69(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.36-5.29(m，1h)，4.93-4.87(m，1h)，4.85-4.76(m，1h)，3.01(s，3h)，2.92-2.78(m，4h)，1.69-1.67(d，j＝7.2hz，3h)；hplc純度：254nm下99.2％。

實例35：n-(反-3-(4-(1-(甲基磺醯基)乙基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

通過如實例34中所示類似的程序使用中間物b作為起始物質製備標題化合物。通過具有以下條件的製備型hplc(沃特斯)純化粗產物：柱，xbridge製備型c18，5μm，19×150mm；移動相，具有0.08％nh4hco3的水和ch3cn(10分鐘內30％ch3cn到75％ch3cn，2分鐘內到95％並且2分鐘內降到30％)；檢測器，uv254nm和220nm，獲得54.5mg(17.6％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[反-3-[5-[1-甲磺醯基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-異噁唑-5-甲醯胺；lc-ms(es，m/z)：[m+h]+＝416.2；1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ9.54-9.52(d，j＝7.2hz，1h)，8.43(s，1h)，7.96-7.94(m，2h)，7.68(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.37-5.29(m，1h)，4.72-4.68(m，2h)，2.95(s，3h)，2.88-2.81(m，4h)，1.68-1.66(d，j＝7.2hz，3h)；hplc純度：254nm下98.4％。

實例36∶3-(4-氟苯基)-n-(反-3-(5-((r)-1-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)環丁基)異噁唑-5-甲醯胺

標題化合物使用與實例13中所示的方法類似的方法製備並且通過具有以下條件的快速製備型hplc(intelflash-1)純化：柱，c18；移動相，30分鐘內h2o/ch3cn＝100∶1增加到h2o/ch3cn＝1∶100；檢測器，uv254nm，獲得37.7mg(25％)白色固體；lc-ms(es，m/z)：[m+1]+＝373.0；1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.49-9.47(d，j＝7.6hz，1h)，8.03-7.98(m，2h)，7.68(s，1h)，7.42-7.37(m，2h)，5.97-5.95(d，j＝6hz，1h)，7.96-4.89(m，1h)，4.71-4.65(m，1h)，3.76-3.72(m，1h)，2.73-2.60(m，4h)，1.50-1.48(d，j＝6.4hz，3h)；hplc純度：254nm下99.8％。

實例37和38：n-((1s，3s)-3-((5-((r)-1-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-((1r，3r)-3-((5-((r)-1-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)亞環丁基)乙酸乙酯.向250ml圓底燒瓶放置n-(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯(13g，70.19mmol，1.00當量)於甲苯(100ml)中的溶液，接著添加(乙酯基亞甲基)三苯基磷烷(cemtpp)(25.7g，73.77mmol，1.05當量)。在100℃下攪拌所得溶液2小時。真空濃縮所得混合物，接著將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶5)洗脫獲得呈白色固體狀的16.7g(93％)2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]亞環丁基)乙酸乙酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝256.2。

步驟2：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁基)乙酸乙酯.向250ml圓底燒瓶中放置2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]亞環丁基)乙酸乙酯(16.7g，65.41mmol，1.00當量，如上文所製備)於meoh(100ml)中的溶液，接著添加鈀/碳(1g)。將溶液脫氣並且用氫氣反填充。在室溫下攪拌所得溶液3小時。通過過濾去除固體，接著減壓濃縮所得溶液獲得15.5g(92％)呈無色油狀的2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁基)乙酸乙酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝258.2。

步驟3：2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁基)乙酸.向500毫升圓底燒瓶中放置2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁基)乙酸乙酯(15.5g，60.23mmol，1.00當量)於thf/h2o(150/50ml)和lioh(2.16g，90.20mmol，1.50當量)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著減壓濃縮所得混合物。所得溶液用200mlnahso4水溶液稀釋，用3×150mletoac萃取，接著合併有機萃取物。溶液用2×100ml鹽水洗滌，乾燥並且減壓濃縮，獲得13.8g(粗產物)呈無色油狀的2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁基)乙酸。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝230.1。

步驟4：n-(3-[2-[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]-2-氧代乙基]環丁基)氨基甲酸叔丁酯.向500-ml圓底燒瓶放置2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁基)乙酸(13g，56.70mmol，1.00當量)於thf(250ml)中的溶液。向這種溶液中添加(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯肼(18.6g，85.18mmol，1.50當量)、tea(28.9g，285.60mmol，5.00當量)和t3p(72g，113.21mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著用400mlh2o稀釋並且用etoac(3×300ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×300ml)洗滌，經na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物與石油醚/etoac(2∶1)一起施加到矽膠柱上，獲得14.5g(60％)呈黃色油狀的n-(3-[2-[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]-2-氧代乙基]環丁基)氨基甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝430.3。

步驟5：n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯.向用氮氣淨化和維持的250-ml3頸圓底燒瓶放置pph3(2.84g，10.83mmol，2.00當量)於dcm(100ml)中的溶液。向這種溶液添加i2(2.75g，10.83mmol，2.00當量)、tea(3.7g，36.56mmol，5.00當量)和n-[3-([n-[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙醯基]肼羰基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.1g，7.22mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用150mlh2o稀釋並且用etoac(2×150ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用石油醚/etoac(5∶1)洗脫獲得2g(67％)呈黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝412.3。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.11-5.02(m，1h)，4.15-4.08(m，1h)，3.02-2.92(m，2h)，2.59-2.52(m，1h)，2.26-2.19(m，1h)，2.14-2.08(m，1h)，1.70-1.62(m，2h)，1.58-1.56(d，j＝7.6hz，2h)，1.43(s，9h)，0.88(s，9h)，0.11(s，3h)，0.04(s，3h)。

步驟6：3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺.向100ml圓底燒瓶中放置n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯(2g，4.86mmol，1.00當量)於dcm(50ml)中的溶液，接著添加tfa(3ml，8.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著減壓濃縮獲得2.5g(粗產物)呈黃色粗油狀的3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝312.2。

步驟7：n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺(1g，粗產物)於dcm(50ml)中的溶液，接著添加3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(468mg，2.47mmol，1.00當量)、hatu(1.28g，3.37mmol，1.20當量)和diea(1.1ml，2.80當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，用水(3×50ml)洗滌，接著減壓濃縮獲得680mg(粗產物)呈黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝483.2。

步驟8：n-[3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺。向100-ml3頸圓底燒瓶中放置n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺(1g，2.07mmol，1.00當量)於thf(20ml)中的溶液，接著添加py.hf(2.5ml，8.00當量)。在0℃下攪拌所得溶液2小時，接著通過添加100ml鹽水淬滅。所得混合物用etoac(3×100ml)萃取，接著合併有機萃取物，用nahco3(2×100ml)、鹽水(2×100ml)洗滌，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用石油醚/etoac(1∶3)洗脫，獲得460mg呈淡黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝369.2。

n-[3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺(520mg，1.41mmol，1.00當量)通過具有以下條件的製備型sfc純化：柱：phenomenexlux5u纖維素-4，250×50mm；移動相a：co2：50，移動相b：meoh製備型：50；流動速率：150ml/min；220nm；rt1：6.38；rt2：7.33，獲得98.6mg(19％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和78.7mg(15％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝369.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.23-9.20(d，j＝7.8hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，5.92(s，1h)，4.92-4.85(q，j＝6.6hz，1h)，4.35-4.27(m，1h)，2.99-2.97(d，j＝6.6hz，2h)，2.45-2.35(m，3h)，1.98-1.92(m，2h)，1.47-1.44(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.0％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝369.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.23-9.20(d，j＝8.4hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，5.92(s，1h)，4.92-4.85(q，j＝6.6hz，1h)，4.35-4.28(m，1h)，2.99-2.97(d，j＝6.6hz，2h)，2.45-2.35(m，3h)，1.98-1.92(m，2h)，1.47-1.44(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.3％。

實例39和40：3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

使用與實例37中所示的方法類似的方法製備標題化合物。通過具有以下條件的手性製備型hplc分離混合物：柱：repairedia，21.2×150mm，5μm；移動相a：己烷-hplc，移動相b：etoh-hplc；流動速率：20ml/min；梯度：11.5分鐘內50b到50b；254/220nm；rt1：7.21；rt2：8.75。這產生95mg(34％)呈白色固體狀的3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和79.6mg(28％)呈白色固體狀的3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝386.9。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.23-9.20(d，j＝7.8hz，1h)，8.02-7.97(m，2h)，7.63(s，1h)，7.42-7.36(m，2h)，5.92-5.90(d，j＝5.4hz1h)，4.91-4.87(m，1h)，4.35-4.28(m，1h)，2.99-2.97(d，j＝6.9hz，2h)，2.45-2.40(m，3h)，1.97-1.92(m，2h)，1.47-1.44(d，j＝6.9hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.3％。

3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝386。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.31-9.29(d，j＝7.2hz，1h)，8.01-7.96(m，2h)，7.64(s，1h)，7.41-7.35(m，2h)，5.92-5.90(d，j＝5.7hz1h)，4.93-4.84(m，1h)，4.58-4.51(q，j＝7.5hz，1h)，3.10-3.07(d，j＝7.8hz，2h)，2.70-2.64(s，1h)，2.38-2.29(m，2h)，2.18-2.09(m，2h)，1.46-1.44(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.0％。

實例41和42：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯.向250ml圓底燒瓶中放置n-(3-[2-[(2r)-2-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]丙烷肼基]-2-氧代乙基]環丁基)氨基甲酸叔丁酯(6g，13.97mmol，1.00當量)於甲苯(100ml)中的溶液，接著添加勞森試劑(lawesson′sreagent)(8.5g，21.02mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌所得溶液1.5小時，接著減壓濃縮。所得溶液用200mlh2o稀釋，接著用etoac(3×200ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×200ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過快速製備型hplc(combiflash-1：柱，c18；移動相，x：h2o(0.5％nh4hco3)，y：can，40分鐘內x/y＝80/20增加到x/y＝5/95；檢測器，uv254nm)純化粗產物獲得2.2g(37％)呈黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h-boc]+＝328.0。

步驟2：3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺.向50ml圓底燒瓶中放置n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.14mmol，1.00當量)於dcm(20ml)和tfa(4ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著減壓濃縮獲得3g(粗產物)呈黃色油狀的3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺。

步驟3：n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50ml圓底燒瓶中放置3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺(500mg，1.53mmol，1.00當量)於dcm(20ml)中的溶液，接著添加hatu(753mg，1.98mmol，1.30當量)、3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(317mg，1.68mmol，1.10當量)和diea(589mg，4.56mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1：5)洗脫，獲得320mg(42％)呈黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝499.1。

步驟4：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向10-ml圓底燒瓶中放置n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺(320mg，0.64mmol，1.00當量)於meoh(3ml)中的溶液，接著添加py.hf(1ml)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，用50mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶1)洗脫。通過手性製備型hplc(製備型hplc-004：柱，phenomenexlux5u纖維素-4axia裝填，250×21.2mm，5μm；移動相，己烷和ipa(在18分鐘內保持50.0％ipa)；檢測器，uv254/220nm)分離所得異構體獲得88.7mg(36％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和57.8mg(23％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝385.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.23-9.20(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，6.26-6.24(d，j＝5.1hz，1h)，5.09-5.03(m，1h)，4.35-4.28(m，1h)，3.19-3.16(d，j＝7.2hz，2h)，2.43-2.34(m，3h)，1.98-1.92(m，2h)，1.49-1.47(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：97.9％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝385。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.31-9.29(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.64(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，6.25-6.24(d，j＝5.1hz，1h)，5.09-5.01(m，1h)，4.60-4.52(m，1h)，3.29-3.26(m，2h)，2.66-2.62(m，1h)，2.37-2.27(m，2h)，2.18-2.12(m，2h)，1.49-1.47(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.4％。

實例43和44：3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

使用與實例41中所示的方法類似的方法製備標題化合物。通過製備型sfc(製備型sfc100：柱，phenomenexlux5u纖維素-4axia裝填，250×21.2mm，5μm；移動相，co2(60％)，etoh(0.2％dea)--(40％)；檢測器，uv220nm)分離所得異構體，獲得125mg(22％)呈白色固體狀的3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和110.8mg(20％)呈白色固體狀的3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-(4-氟苯基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝403。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.24-9.22(d，j＝8.0hz，1h)，8.01-7.98(m，2h)，7.63(s，1h)，7.41-7.37(m，2h)，6.25(s，1h)，5.05-5.04(m，1h)，4.34-4.28(m，1h)，3.18-3.16(d，j＝6.8hz，2h)，2.45-2.36(m，3h)，1.94-1.92(m，2h)，1.48-1.47(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.4％。

3-(4-氟苯基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝403.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.32-9.29(d，j＝7.5hz，1h)，8.02-7.97(m，2h)，7.65(s，1h)，7.42-7.36(m，2h)，6.25-6.24(d，j＝5.1hz，1h)，5.09-5.01(m，1h)，4.62-4.50(m，1h)，3.29-3.26(d，j＝8.1hz，2h)，2.69-2.60(m，1h)，2.37-2.27(m，2h)，2.19-2.10(m，2h)，1.49-1.47(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：96.3％。

實例45和46：n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺和n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-(噻吩-2-基亞甲基)羥基胺.向100ml圓底燒瓶中放置噻吩-2-甲醛(5g，44.58mmol，1.00當量)於etoh(50ml)中的溶液，接著添加nh2oh.hcl(3.7g，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用etoac萃取反應物。合併有機萃取物，乾燥並且減壓濃縮獲得4.5g(79％)呈黃色油狀的n-(噻吩-2-基亞甲基)羥基胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝128.0。

步驟2：3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯.向100ml圓底燒瓶中放置n-(噻吩-2-基亞甲基)羥基胺(4.5g，35.39mmol，1.00當量)於h2o(50ml)中的溶液，接著添加丙-2-炔酸甲酯(8ml，2.50當量)、kcl(2.6g，1.00當量)和過硫酸氫鉀(14.4g，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用etoac(3×100ml)萃取反應物。合併有機萃取物，乾燥並且減壓濃縮獲得5.4g(73％)呈黃色固體狀的3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝210.0。

步驟3：3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸.向250ml圓底燒瓶中放置3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯(5.4g，25.81mmol，1.00當量)於thf和h2o(30ml/10ml)中的溶液，接著添加lioh(1.33g，55.53mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。減壓濃縮後，殘餘物用100mlh2o稀釋，接著用etoac(2×30ml)洗滌所得溶液。使用hcl將水層的ph值調整到3，接著用etoac(3×100ml)萃取溶液。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得3.2g(64％)呈白色固體狀的3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝196.1。

步驟4：n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100-ml3頸圓底燒瓶中放置3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺(1.25g，4.02mmol，1.00當量)於dcm(30ml)中的溶液，接著添加3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸(800mg，4.10mmol，1.02當量)、hatu(2.3g，6.05mmol，1.50當量)和diea(3.1g，24.01mmol，6.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著用鹽水(2×60ml)洗滌，經無水na2so4乾燥且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶8)洗脫獲得2.3g(粗產物)呈黃色油狀的n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝489.2。

步驟5：n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺和n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100-ml3頸圓底燒瓶放置n-[3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺(1.1g，2.25mmol，1.00當量)於meoh(50ml)中的溶液，接著添加py.hf(6ml)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於etoac(60ml)中，用nahco3溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，接著經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶3)洗脫，獲得150mgph-pts-005-0005和ph-pts-005-0017的混合物。通過手性製備型hplc(柱：phenomenexlux5u纖維素-4，axia裝填，250×21.2mm，5μm；移動相a：己烷，移動相b：etoh；流動速率：20ml/min；梯度：27分鐘內30b到30b；254/220nm；rt1：19.83；rt2：23.28)分離混合物，獲得52.6mg呈白色固體狀的n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺和51.3mg呈白色固體狀的n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lc-ms-ph-pts-005-0005-0：(es，m/z)：[m+h]+＝375.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.24-9.20(d，j＝7.5hz，1h)，7.80-7.78(m，2h)，7.59(s，1h)，7.26-7.23(m，1h)，5.92-5.90(d，j＝5.7hz，1h)，4.93-4.84(m，1h)，4.35-4.27(m，1h)，2.99-2.96(d，j＝6.6hz，2h)，2.47-2.37(m，3h)，1.97-1.91(m，2h)，1.46-1.44(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：95.9％。

n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-3-(噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝375.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.32-9.30(d，j＝7.2hz，1h)，7.80-7.78(d，j＝4.5hz，2h)，7.60(s，1h)，7.26-7.23(m，1h)，5.93-5.91(d，j＝5.4hz，1h)，4.93-4.85(m，1h)，4.58-4.51(m，1h)，3.10-3.08(d，j＝7.8hz，2h)，2.72-2.65(m，1h)，2.83-2.29(m，2h)，2.18-2.11(m，2h)，1.47-1.44(d，j＝6.9hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.7％。

實例47和48：n-((1r，3r)-3-((5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-((1r，3r)-3-((4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-((1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺.向50ml圓底燒瓶中放置((1r，3r)-4-甲基苯磺酸3-(3-苯基異噁唑-5-甲醯胺基)環丁基)甲酯(1.5g，3.52mmol，1.00當量)於dmf(15ml)中的溶液，接著添加nan3(390mg，6.00mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌所得溶液5小時，通過添加20ml冰/水淬滅，並且用dcm(2×30ml)萃取。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶20)洗脫獲得0.9g(86％)呈白色固體狀的n-((1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺。lcms：(es，m/z)：[m+h]+＝298.1。

步驟2：n-((1r，3r)-3-((5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和n-((1r，3r)-3-((4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺.向25ml圓底燒瓶中放置n-((1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺(700mg，2.35mmol，1.00當量)於mf(5ml)中的溶液，接著添加丙-2-炔-1-醇(660mg，11.77mmol，5.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液24小時，接著減壓去除溶劑。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶5)洗脫。通過製備型sfc(柱：lux5u纖維素-3，axia裝填，250×21.2mm；移動相a：co2：70，移動相b：meoh：30；流動速率：40ml/min；220nm；rt1：4.47；rt2：5.32)分離所得混合物獲得120mg(27％)呈白色固體狀的n-((1r，3r)-3-((5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺和119.8mg(27％)呈白色固體狀的n-((1r，3r)-3-((4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺。

n-((1r，3r)-3-((5-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.29-9.27(d，j＝7.2hz，1h)，8.00(s，1h)，7.93-7.90(m，2h)，7.63(s，1h)，7.55-7.52(m，3h)，5.17-5.13(t，j＝5.7hz，1h)，4.60-4.49(m，5h)，2.74-2.70(m，1h)，2.31-2.12(m，4h)。純度(hplc，254nm)：98.8％。

n-((1r，3r)-3-((4-(羥基甲基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環丁基)-3-苯基異噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.30-9.27(d，j＝7.5hz，1h)，7.93-7.90(m，2h)，7.63-7.60(m，2h)，7.57-7.52(m，5h)，5.51-5.47(t，j＝5.7hz，1h)，4.66-4.60(m，3h)，4.53-4.47(m，2h)，2.86-2.78(m，1h)，2.30-2.15(m，4h)。純度(hplc，254nm)：96.9％。

實例49：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-(氧雜環丁烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(肼羰基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置(1r，3r)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(2.87g，10.03mmo1，1.00當量)於thf(50ml)中的溶液，接著添加cdi(3.24g，20.00mmol，2.00當量)。在25℃下攪拌所得溶液1小時，接著添加n2h4.h2o(2.1g，30.00mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液16小時，接著用300mlh2o稀釋。通過過濾收集固體並且在烘箱中減壓乾燥獲得487mg(16％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(肼羰基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝301.1。

步驟2：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(氧雜環丁烷-2-基甲醯肼基)羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向25ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(肼羰基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(280mg，0.93mmol，1.00當量)於dmf(5ml)中的溶液，接著添加hatu(570mg，1.50mmol，1.50當量)、diea(361mg，2.79mmol，3.00當量)和氧雜環丁烷-2-甲酸(143mg，1.40mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用50mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產物獲得220mg(61％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(氧雜環丁烷-2-基甲醯肼基)羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝385.1。

步驟3：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-(氧雜環丁烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100-ml3頸圓底燒瓶中放置pph3(299mg，1.14mmol，2.00當量)於dcm(20ml)中的溶液，接著添加i2(290mg，1.14mmol，2.00當量)和tea(230mg，2.27mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘，接著添加3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(氧雜環丁烷-2-基甲醯肼基)羰基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(220mg，0.57mmol，1.00當量)並且在室溫下攪拌1小時。反應物用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱並且用etoac/石油醚(2∶1)洗脫，獲得174.8mg(83％)呈灰白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-(氧雜環丁烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.3。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.45(d，j＝7.2hz，1h)，7.93-7.91(m，2h)，7.65(s，1h)，7.54-7.52(m，3h)，5.88-5.84(t，j＝7.6hz，1h)，4.72-4.62(m，3h)，3.81-3.74(m，1h)，3.12-2.96(m，2h)，2.73-2.66(m，4h)。純度(hplc，254nm)：99.5％。

實例50：4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯.向50-ml圓底燒瓶放置3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(1.89g，9.99mmol，1.00當量)於dcm(20ml)中的溶液，接著添加乙二醯氯(1.9g，14.97mmol，1.50當量)和一滴dmf。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著添加meoh(5ml)。在室溫下攪拌反應物1小時，接著減壓濃縮獲得1.9g(94％)呈黃色固體狀的3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯。

步驟2：4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯.向25ml圓底燒瓶中放置3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯(1g，4.92mmol，1.00當量)於碸(10ml)中的溶液，接著添加selectfluor(3.54g，10.00mmol，2.00當量)。在120℃下攪拌所得溶液16小時，用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)純化粗產物獲得250mg(25％)呈白色固體狀的4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝222.0。

步驟3：4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸.向25ml圓底燒瓶中放置4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯(250mg，1.13mmol，1.00當量)於thf/h2o(10/3ml)中的溶液，接著添加lioh(82mg，3.42mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用50mlh2o稀釋。使用濃12mhcl將溶液的ph調整到4-5，接著用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得210mg(90％)呈白色固體狀的4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸。

步驟3：4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1s)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置4-氟-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(210mg，1.01mmol，1.00當量)於dcm(10ml)中的溶液，接著添加hatu(570mg，1.50mmol，1.50當量)、(1r，3r)-3-5-[(1s)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基環丁烷-1-胺(300mg，1.01mmol，1.00當量)和diea(387mg，2.99mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶5)洗脫獲得360mg(73％)呈白色固體狀的4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1s)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝487.3。

步驟4：4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向25-ml圓底燒瓶中放置4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(360mg，0.74mmol，1.00當量)於甲醇(6ml)中的溶液，接著添加py.hf(2ml)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著用50mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型hplc(hplc-10：柱，xbridgec18obd製備型柱，19mm×250mm；移動相，水(0.5％nh4hco3)和acn(8分鐘30.0％acn到50.0％)；檢測器，uv254/220nm)純化粗產物獲得133.3mg(48％)呈白色固體狀的4-氟-3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝372.9。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.49-9.47(d，j＝7.2hz，1h)，7.99-7.94(m，1h)，7.65-7.60(m，1h)，7.52(s，1h)，7.48-7.37(m，2h)，5.96-5.95(d，j＝6.4hz，1h)，4.95-4.89(m，1h)，4.70-4.64(m，1h)，3.78-3.72(m，1h)，2.72-2.63(m，4h)，1.49-1.48(d，j＝6.8hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.7％。

實例51和52：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：n-(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯.向1000-ml3頸圓底燒瓶中放置3-氧代環丁烷-1-甲酸(20g，175.29mmol，1.00當量)於甲苯(400ml)中的溶液，接著添加tea(19.5g，192.71mmol，1.10當量)和dppa(53g，192.73mmol，1.10當量)。在0℃下攪拌所得溶液隔夜，接著在0～10℃下用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×120ml)、h2o(1×120ml)和鹽水(1×60ml)洗滌。溶液經無水na2so4乾燥並且過濾。向這種溶液中添加t-buoh(100ml)，接著在100℃下攪拌反應物16小時。減壓去除溶劑，接著殘餘物用tbme(60ml)洗滌獲得8.3g(26％)呈淡白色固體狀的n-(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.94(brs，1h)，4.29(brs，1h)，3.48-3.36(m，2h)，3.13-3.01(m，2h)，1.48(s，9h)。

步驟2：n-[(1s，3s)-3-羥基環丁基]氨基甲酸叔丁酯.向250ml圓底燒瓶中放置n-(3-氧代環丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.3g，44.81mmol，1.00當量)於thf/h2o＝9∶1(100ml)中的溶液，接著在-70℃下分部分添加nabh4(830mg，22.54mmol，0.50當量)。在-50℃下攪拌所得溶液1小時，接著通過添加水淬滅反應物。混合物用etoac萃取，合併有機萃取物並且減壓去除溶劑。在80℃下將殘餘物溶解於20ml甲苯中，接著將溶液冷卻到室溫並且攪拌1小時。通過過濾收集固體獲得7.56g(90％)呈白色固體狀的n-[(1s，3s)-3-羥基環丁基]氨基甲酸叔丁酯。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.67(brs，1h)，4.08-4.01(m，1h)，3.69-3.66(m，1h)，2.82-2.76(m，2h)，2.00(brs，1h)，1.88-1.75(m，2h)，1.46(s，9h)。

步驟3：(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁酯.向用惰性氮氣氣氛淨化和維持的250-ml3頸圓底燒瓶中放置n-[(1s，3s)-3-羥基環丁基]氨基甲酸叔丁酯(7.56g，40.38mmol，1.00當量)於thf(100ml)中的溶液，接著添加pph3(15.89g，60.58mmol，1.50當量)和pnba(7.43g，1.10當量)。隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diad(12.25g，60.58mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，接著反應物通過添加水淬滅並且用etoac萃取。合併有機萃取物，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於10mletoh中並且在室溫下攪拌2小時。通過過濾收集固體，獲得10.8g(80％)呈白色固體狀的(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁酯。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.28-8.17(m，4h)，5.36-5.32(m，1h)，4.77(brs，1h)，4.36(brs，1h)，2.65-2.56(m，2h)，2.47-2.38(m，2h)，1.43(s，9h)。

步驟4：(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-氨基環丁酯三氟乙酸鹽.向100ml圓底燒瓶中放置(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]環丁酯(10.8g，32.11mmol，1.00當量)於dcm(25ml)和tfa(7ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，接著減壓去除溶劑獲得10.3g(92％)呈白色固體狀的(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-氨基環丁酯三氟乙酸鹽。1hnmr(300mhz，cd3od)δ8.28-8.25(m，4h)，5.52-5.44(m，1h)，4.09-4.00(m，1h)，2.85-2.62(m，4h)。

步驟5：(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁酯.向250ml圓底燒瓶中放置(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-氨基環丁酯三氟乙酸鹽(4g，11.42mmol，1.00當量)、diea(7.4g，57.26mmol，5.00當量)和3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(2.6g，13.74mmol，1.20當量)於dcm(100ml)中的溶液。向這種溶液中添加hatu(6.5g，17.09mmol，1.50當量)，接著在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應物用h2o淬滅並且用etoac萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶5)洗脫獲得4.57g(98％)呈白色固體狀的(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝408.1。

步驟6：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-羥基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置(1r，3r)-4-硝基苯甲酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁酯(4.4g，10.80mmol，1.00當量)於meoh/h2o＝2∶1(30ml)中的溶液，接著添加k2co3(4.4g，31.83mmol，3.00當量)。在40℃下攪拌所得混合物隔夜。反應物用h2o淬滅，接著用etoac萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經na2so4乾燥，接著減壓濃縮獲得2.2g(79％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-羥基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝259.1。

步驟7：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-疊氮基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-羥基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(2.2g，8.52mmol，1.00當量)、dppa(2.8g，10.17mmol，1.20當量)和pph3(3.3g，12.58mmol，1.50當量)於thf(40ml)中的溶液，接著逐滴添加diad(2.6g，12.86mmol，1.50當量)。在30℃下攪拌反應物1小時，通過添加鹽水淬滅，並且用etoac萃取。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脫獲得860mg(36％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-疊氮基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

步驟8：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向10-ml密封試管中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-疊氮基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(550mg，1.94mmol，1.00當量)於dmf(2.5ml)中的溶液，接著添加(2r)-丁-3-炔-2-醇(680mg，9.70mmol，5.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液隔夜。減壓去除溶劑之後，將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1∶3)一起施加到矽膠柱上。通過製備型sfc(製備型sfc80-1：柱，chiralpakad-h，2×25cm；移動相，co2(50％)和乙醇(50％)；檢測器，uv220nm)分離所得混合物獲得170.0mg(25％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和222mg(32％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.50-9.47(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.90(m，2h)，7.66(s，1h)，7.61(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.52-5.50(d，j＝6.0hz，1h)，4.95-4.85(m，2h)，4.45-4.31(m，1h)，2.94-2.80(m，4h)，1.45-1.43(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.4％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.41-9.39(d，j＝8.4hz，1h)，8.13(s，1h)，7.96-7.93(m，2h)，7.68(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.30-5.28(d，j＝4.8hz，1h)，5.00-4.80(m，2h)，4.48-4.35(m，1h)，2.98-2.89(m，2h)，2.74-2.64(m，2h)，1.43-1.41(d，j＝6.6hz，3h)。

實例53和54：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向10-ml密封試管中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-疊氮基環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(500mg，1.77mmol，1.00當量)於dmf(2.5ml)中的溶液，接著添加(2s)-丁-3-炔-2-醇(618mg，8.82mmol，5.00當量)。在100℃下攪拌反應物隔夜，接著減壓濃縮。將殘餘物與etoac/石油醚(1∶3)一起施加到矽膠柱上。通過製備型sfc(製備型sfc80-1：柱，chiralpakad-h，2×25cm；移動相，co2(55％)和甲醇(45％)；檢測器，uv220nm)分離所得混合物獲得106.1mg(17％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和192.2mg(31％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.50-9.47(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.90(m，2h)，7.66(s，1h)，7.61(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.52-5.50(d，j＝6.0hz，1h)，4.95-4.85(m，2h)，4.45-4.31(m，1h)，2.94-2.80(m，4h)，1.45-1.43(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：96.0％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝354。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.41-9.39(d，j＝8.1hz，1h)，8.13(s，1h)，7.96-7.93(m，2h)，7.68(s，1h)，7.56-7.54(m，3h)，5.30-5.28(d，j＝4.5hz，1h)，5.00-4.92(m，1h)，4.88-4.80(m，1h)，4.48-4.35(m，1h)，2.98-2.89(m，2h)，2.74-2.50(m，2h)，1.43-1.41(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：97.7％。

實例55和56：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：(1s，3s)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯.向250-ml3頸圓底燒瓶中放置(1r，3r)-3-羥基環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.87mmol，1.00當量)、2，3-二氫-1h-異吲哚-1，3-二酮(1.04g，7.07mmol，1.19當量)和pph3(2.5g)於thf(60ml)中的溶液。隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diad(300mg)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著通過添加50ml水淬滅反應物。所得溶液用etoac(3×50ml)萃取並且合併有機層。所得混合物用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶40)洗脫獲得810mg呈白色固體狀的(1s，3s)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝302.2。

步驟2：(1s，3s)-3-氨基環丁烷-1-甲酸叔丁酯.向2000-ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯(810mg，2.64mmol，1.00當量)於etoh(50ml)中的溶液，接著添加n2h4.h2o(400mg，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，接著通過過濾去除固體。減壓濃縮濾液獲得500mg呈淡黃色油狀的粗產物(1s，3s)-3-氨基環丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms[m+h]+＝172.1

步驟3：(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯.向100ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-氨基環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，9.93mmol，1.00當量)於dcm(50ml)中的溶液，接著添加3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(1.9g，10.04mmol，1.00當量)、hatu(5.7g，14.99mmol，1.50當量)和diea(3.9g，30.18mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著通過添加水淬滅並且用etoac萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶7)洗脫獲得2g(59％)呈白色固體狀的(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝343.2。

步驟4：(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸.向25ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯(830mg，2.42mmol，1.00當量)於dcm(10ml)和tfa(3ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著減壓濃縮反應物獲得680mg(98％)呈淡黃色固體狀的(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸。

步驟5：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100-ml3頸圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(1.2g，4.19mmol，1.00當量)於thf(50ml)中的溶液，隨後在0℃下經5分鐘分部分添加lialh4(319mg，8.41mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著通過添加100ml2nhcl淬滅，並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得860mg(75％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝273.1。

步驟6：[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯.向50-ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(860mg，3.16mmol，1.00當量)於dcm(20ml)中的溶液，接著添加dmap(781mg，6.39mmol，2.00當量)和tscl(779mg，4.09mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液16小時，用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得1.1g(82％)呈黃色固體狀的[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝427.2。

步驟7：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向25ml圓底燒瓶中放置[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(1.1g，2.58mmol，1.00當量)於dmf(10ml)中的溶液，接著添加nan3(254mg，3.91mmol，1.50當量)。在80℃下攪拌所得溶液1小時，用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(5×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，且減壓濃縮獲得750mg(98％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

步驟8：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向25ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(350mg，1.18mmol，1.00當量)於dmf(5ml)中的溶液，接著添加(2r)-丁-3-炔-2-醇(420mg，5.99mmol，5.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液16小時，接著用50mlh2o稀釋並且用etoac(3×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(5∶1)洗脫。通過手性製備型hplc(製備型hplc-009：柱，chiralpakib，2×25cm，5μm；移動相，己烷和乙醇(在29分鐘內保持15.0％乙醇)；檢測器，uv254/220nm)分離純異構體獲得29.4mg(7％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和31.6mg(7％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.25-9.22(d，j＝7.8hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.63-7.60(d，j＝6.9hz，2h)，7.55-7.53(m，3h)，5.53-7.51(d，j＝6.0hz，1h)，4.93-4.85(m，1h)，4.43-4.40(d，j＝7.2hz，2h)，4.35-4.27(m，1h)，2.64-2.55(m，1h)，2.39-2.30(m，2h)，2.03-1.94(m，2h)，1.48-1.46(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：95.2％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.22-9.19(d，j＝7.8hz，1h)，7.90-7.76(m，2h)，7.84(s，1h)，7.59(s，1h)，7.55-7.46(m，3h)，5.19-5.18(d，j＝4.5hz，1h)，4.80-4.76(m，1h)，4.35-4.24(m，3h)，2.60-2.50(m，1h)，2.33-2.25(m，2h)，1.95-1.88(m，2h)，1.37-1.35(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：95.0％。

實例57和58：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.

向25ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(270mg，0.91mmol，1.00當量)於甲苯(5ml)中的溶液，接著添加(2s)-丁-3-炔-2-醇(315mg，4.49mmol，5.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液16小時，接著減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/etoac＝1∶5)純化粗產物。通過手性製備型hplc(2#-gilsongx281(hplc-09)：柱：chiralpakib，2×25cm，5μm；移動相a：己烷，移動相b：etoh；流動速率：20ml/min；梯度：15分鐘內30b到30b；254/220nm；rt1：7.642；rt2：10.588)分離所得混合物，獲得32.8mg(10％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和68.5mg(21％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.24-9.22(d，j＝7.6hz，1h)，7.94-7.92(m，2h)，7.62-7.60(d，j＝8.4hz，1h)，7.55-7.53(m，3h)，5.52-5.50(d，j＝6.0hz，1h)，4.95-4.83(m，1h)，4.43-4.40(m，2h)，4.35-4.31(m，3h)，2.54-2.52(m，1h)，2.36-2.33(m，2h)，2.05-1.98(m，2h)，1.48-1.46(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：93.1％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.24-9.22(d，j＝7.6hz，1h)，7.94-7.92(m，2h)，7.87(s，1h)，7.62(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，5.22-5.21(d，j＝4.8hz，1h)，4.85-4.79(m，1h)，4.38-4.37(d，j＝7.2hz，2h)，4.34-4.28(m，1h)，2.54-2.46(m，1h)，2.39-2.32(m，2h)，2.01-1.93(m，2h)，1.41-1.39(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.6％。

實例59和60∶3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向25ml圓底燒瓶中放置[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(920mg，2.16mmol，1.00當量)於dmf(10ml)中的溶液，接著添加nan3(169mg，2.60mmol，1.20當量)。在80℃下攪拌所得溶液2小時，接著用100mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得600mg(94％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

步驟2：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向5-ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(300mg，1.01mmol，1.00當量)於dmf(5ml)中的溶液，接著添加(2r)-丁-3-炔-2-醇(210mg，3.00mmol，3.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液16小時，接著用50mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1∶5)純化粗產物。通過手性製備型hplc(製備型hplc-004：柱，chiralpakia，2×25cm，5μm；移動相，己烷和ipa(在15分鐘內保持30.0％ipa)；檢測器，uv254/220nm)分離所得混合物獲得103.5mg(28％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和127.1mg(38％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.29-9.27(d，j＝7.2hz，1h)，7.92-7.90(m，2h)，7.62-7.59(m，2h)，7.53-7.52(m，3h)，5.53-5.52(d，j＝6.0hz，1h)，4.92-4.89(m，1h)，4.62-4.58(m，1h)，4.56-4.48(m，2h)，2.85-2.81(m，1h)，2.27-2.17(m，4h)，1.46-1.44(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：95.0％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.27-9.25(d，j＝7.2hz，1h)，7.94(s，1h)，7.93-7.89(m，2h)，7.62(s，1h)，7.53-7.51(m，3h)，5.21-5.20(d，j＝4.8hz，1h)，4.83-4.80(m，1h)，4.59-4.51(m，1h)，4.48-4.46(d，j＝7.6hz，2h)，2.74-2.66(m，1h)，2.28-2.21(m，2h)，2.17-2.11(m，2h)，1.39-1.37(d，j＝6.8hz，3h)。純度(hplc，254nm)：96.9％。

實例61和62：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

向25ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(疊氮基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(210mg，0.71mmol，1.00當量)於甲苯(5ml)中的溶液，接著添加(2s)-丁-3-炔-2-醇(245mg，3.50mmol，5.00當量)。在100℃下攪拌所得溶液16小時，接著減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/etoac＝1∶5)純化粗產物。通過手性製備型hplc(製備型hplc-004：柱，chiralpakic，2×25cm，5μm；移動相，己烷和乙醇(在15分鐘內保持50.0％乙醇；檢測器，uv254/220nm)分離所得混合物獲得44.2mg(17％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和78.5mg(30％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.31-9.29(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.64-7.60(m，2h)，7.55-7.52(m，3h)，5.55-5.53(d，j＝6.0hz，1h)，4.95-4.89(m，1h)，4.64-4.47(m，3h)，2.88-2.82(m，1h)，2.30-2.19(m，4h)，1.48-1.46(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：97.5％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-1，2，3-三唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝368.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.30-9.28(d，j＝7.6hz，1h)，7.96(s，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.64(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，5.23-5.21(d，j＝4.8hz，1h)，4.85-4.79(m，1h)，4.58-4.53(m，1h)，4.50-4.48(d，j＝7.6hz，2h)，2.75-2.71(m，1h)，2.30-2.23(m，2h)，2.18-2.12(m，2h)，1.41-1.39(d，j＝6.4hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.2％。

實例63和64：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(1.28g，3.00mmol，1.00當量)於dmf(20ml)中的溶液，接著添加cs2co3(1.95g，5.98mmol，2.00當量)和1h-吡唑-3-甲醛(432mg，4.50mmol，1.50當量)。在100℃下攪拌所得溶液3小時，接著通過過濾去除固體。通過快速製備型hplc(combiflash-1：柱，c18；移動相，x：h2o(0.5％nh4hco3)，y：can，40分鐘內x/y＝90/10增加到x/y＝5/95；檢測器，uv254nm)純化濾液獲得450mg(43％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝351.2。

步驟2：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰).向50-ml3頸圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(450mg，1.28mmol，1.00當量)於thf(20ml)中的溶液。將溶液冷卻到0℃，接著在0℃下在攪拌下經10分鐘逐滴添加memgbr(1.3ml，3.00當量，3mol/l)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著通過添加10ml2nhcl和50mlh2o淬滅，並且用etoac(3×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(2∶1)洗脫。通過手性製備型hplc(製備型hplc-004：柱，chiralpakic，2×25cm，5μm；移動相，己烷和乙醇(在13分鐘內保持50.0％乙醇)；檢測器，uv254/220nm)分離所得混合物獲得126.1mg(27％)呈淡黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和136.9mg(29％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.28-9.25(d，j＝7.2hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.65-7.63(m，2h)，7.55-7.53(m，3h)，6.15-6.14(d，j＝1.8hz，1h)，4.95-4.93(d，j＝4.8hz，1h)，4.72-4.64(m，1h)，4.58-4.45(m，1h)，4.19-4.16(d，j＝7.8hz，2h)，2.72-2.64(m，1h)，2.27-2.12(m，4h)，1.34-1.32(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.9％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.0。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.28-9.25(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.65-7.63(m，2h)，7.55-7.53(m，3h)，6.15-6.14(d，j＝2.1hz，1h)，4.95-4.93(d，j＝5.1hz，1h)，4.72-4.63(m，1h)，4.55-4.48(m，1h)，4.19-4.16(d，j＝7.5hz，2h)，2.69-2.64(m，1h)，2.27-2.11(m，4h)，1.34-1.32(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.3％。

實例65和66∶3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)

步驟1：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(1.3g，3.05mmol，1.00當量)於dmf(15ml)中的溶液，接著添加cs2co3(1.96g，6.02mmol，2.00當量)和1h-吡唑-3-甲醛(432mg，4.50mmol，1.50當量)。在100℃下攪拌所得溶液3小時，接著通過過濾去除固體。通過快速製備型hplc(combiflash-1：柱，c18；移動相，x：h2o(0.5％nh4hco3)，y：acn，40分鐘內x/y＝90/10增加到x/acn＝5/95；檢測器，uv254nm)純化濾液獲得430mg(40％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝351.2。

步驟2：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰).向100-ml3頸圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(3-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(430mg，1.23mmol，1.00當量)於thf(30ml)中的溶液，接著將溶液冷卻到0℃並且在0℃下在攪拌下經5分鐘逐滴添加memgbr(1.2ml，3mol/l，3.00當量)。在室溫下攪拌反應物3小時，接著通過添加2nhcl(10ml)和50mlh2o淬滅，並且用etoac(3×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(2∶1)洗脫。通過手性製備型hplc(製備型hplc-009：柱，phenomenexlux5u纖維素-3，5×25em，5μm；移動相，己烷和ipa(在17分鐘內保持50.0％ipa)；檢測器，uv220/254nm)分離純異構體獲得89.5mg(20％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和65.5mg(15％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.21-9.18(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.92(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.53(m，4h)，6.15(d，j＝2.1hz，1h)，4.94-4.92(d，j＝4.8hz，1h)，4.71-4.63(m，1h)，4.34-4.26(m，1h)，4.09-4.06(d，j＝6.9hz，2h)，2.48-2.29(m，3h)，1.98-1.89(m，2h)，1.34-1.32(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.2％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([3-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.2。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.21-9.18(d，j＝7.5hz，1h)，7.93-7.90(m，2h)，7.61(s，1h)，7.54-7.52(m，4h)，6.14(d，j＝2.1hz，1h)，4.94-4.93(d，j＝4.8hz，1h)，4.70-4.62(m，1h)，4.35-4.22(m，1h)，4.08-4.05(d，j＝6.9hz，2h)，2.46-2.28(m，3h)，1.97-1.88(m，2h)，1.33-1.31(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：97.9％。

實例67和68：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)

步驟1：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向250-ml3頸圓底燒瓶中放置(1r，3r)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(2g，6.99mmol，1.00當量)於thf(40ml)中的溶液，接著將溶液冷卻到0℃並且添加lialh4(800mg，21.08mmol，3.00當量)。在5℃下攪拌所得溶液2小時，接著通過添加na2so4.10h2o淬滅。通過過濾去除固體，接著減壓濃縮濾液獲得850mg(45％)呈黃色油狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝273.1。

步驟2：[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯.向50-ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(850mg，3.12mmol，1.00當量)和dmap(762mg，6.24mmol，1.20當量)於dcm(20ml)中的溶液。向這種溶液添加tscl(712mg，3.73mmol，1.20當量)，接著在室溫下攪拌混合物24小時。反應物用50ml水/冰稀釋並且用dcm萃取。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得980mg(粗產物)呈淡黃色固體狀的[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝427.1。

步驟3：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(980mg，2.30mmol，1.00當量)於dmf(20ml)中的溶液，接著添加1h-吡唑-4-甲醛(331mg，3.44mmol，1.50當量)和cs2co3(1.1g，3.37mmol，1.50當量)。在70℃下攪拌所得溶液3小時，接著用50mlh2o稀釋，過濾，接著用etoac萃取。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶3)洗脫獲得400mg(50％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝351.1。

步驟4：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[[4-(1-羥基乙基)-1h-吡唑-1-基]甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向150-ml圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(600mg，1.71mmol，1.00當量)於thf(20ml)中的溶液，接著將溶液冷卻到5℃。在氮氣下，在5℃下，向這種溶液添加memgbr(己烷中1m，1.79ml，1.79mmol，4.00當量)。在5℃下攪拌所得溶液3小時。使用1mhcl將溶液的ph值調整到3，接著用etoac萃取所得溶液。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶3)洗脫獲得440mg(70％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-[[4-(1-羥基乙基)-1h-吡唑-1-基]甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.2。

步驟5：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰).通過製備型sfc(柱：phenomenexlux5u纖維素-4￡axia裝填，250×21.2mm，5μm；移動相a：co2：60，移動相b：己烷：40；流動速率：40ml/min；220nm；rt1：5.12；rt2：6.06)分離粗產物n-(3-[[4-(1-羥基乙基)-1h-吡唑-1-基]甲基]環丁基)-3-苯基-1，2-噁唑-5-甲醯胺(440mg，1.20mmol，1.00當量)獲得141.7mg(32％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和146.5mg(33％)呈紅色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)：lcms(es，m/z)：[m+h-h2o]+＝349.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.26-9.23(d，j＝7.5hz，1h)，7.93-7.90(m，2h)，7.62-7.60(m，2h)，7.54-7.52(m，3h)，7.32(s，1h)，4.85-4.83(d，j＝4.8hz，1h)，4.71-4.63(m，1h)，4.55-4.47(m，1h)，4.20-4.17(d，j＝7.8hz，2h)，2.68-2.64(m，1h)，2.27-2.10(m，4h)，1.33-1.31(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.2％。

3-苯基-n-[(1r，3r)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)：lcms(es，m/z)：[m+h-h2o]+＝349.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.26-9.24(d，j＝7.2hz，1h)，7.93-7.90(m，2h)，7.64-7.60(m，2h)，7.54-7.52(m，3h)，7.32(s，1h)，4.85-4.84(d，j＝4.8hz，1h)，4.71-4.63(m，1h)，4.58-4.45(m，1h)，4.20-4.17(d，j＝7.8hz，2h)，2.68-2.64(m，1h)，2.27-2.10(m，4h)，1.33-1.31(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：97.0％。

實例69和70：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)

步驟1：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(1g，2.34mmol，1.00當量)於dmf(15ml)中的溶液，接著添加cs2co3(1.5g，4.60mmol，2.00當量)和1h-吡唑-4-甲醛(338mg，3.52mmol，1.50當量)。在100℃下攪拌所得溶液3小時，接著通過過濾去除固體。通過快速製備型hplc(combiflash-1：柱，c18矽膠；移動相，x：h2o(0.5％nh4hco3)，y：acn，40分鐘內x/y＝90/10增加到x/y＝5/95；檢測器，uv254nm)純化粗產物獲得460mg(56％)呈黃色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝351.1。

步驟2：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰).向100-ml3頸圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-[(4-甲醯基-1h-吡唑-1-基)甲基]環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(460mg，1.31mmol，1.00當量)於thf(30ml)中的溶液中，接著將溶液冷卻到0℃。在0℃下在攪拌下經10分鐘向這種溶液中逐滴添加memgbr(1.3ml，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，用2nhcl(10ml)和50mlh2o淬滅，並且用etoac(3×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(3×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(2∶1)洗脫。通過手性製備型hplc(製備型hplc-004：柱，chiralpakib，2×25cm，5μm；移動相，己烷和乙醇(在41分鐘內保持10.0％乙醇)；檢測器，uv254/220nm)純化產物獲得132.3mg(28％)呈灰白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)和139.4mg(29％)呈灰白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1r)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(前部峰)：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.21-9.18(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.51(m，3h)，7.48(s，1h)，7.32(s，1h)，4.85(brs，1h)，4.70-4.64(q，j＝6.6hz，1h)，4.36-4.23(m，1h)，4.10-4.07(d，j＝6.9hz，2h)，2.46-2.29(m，3h)，1.99-1.89(m，2h)，1.33-1.31(d，j＝6.3hz，3h)。純度(hplc，254nm)：96.4％。

3-苯基-n-[(1s，3s)-3-([4-[(1s)-1-羥基乙基]-1h-吡唑-1-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(第二峰)：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.21-9.18(d，j＝7.5hz，1h)，7.92-7.87(m，2h)，7.68(s，1h)，7.61-7.48(m，4h)，7.31(s，1h)，4.85(brs，1h)，4.73-4.65(m，1h)，4.36-4.28(m，1h)，4.09-4.07(d，j＝6.6hz，2h)，2.43-2.32(m，3h)，1.95-1.85(m，2h)，1.32-1.31(d，j＝5.1hz，3h)。純度(hplc，254nm)：96.0％。

實例71：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(4-氟苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.

向50-ml圓底燒瓶中放置[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(550mg，1.29mmol，1.00當量)於dmf(10ml)中的溶液，接著添加4-氟苯酚(217mg，1.94mmol，1.50當量)和cs2co3(631mg，1.93mmol，1.50當量)。在70℃下攪拌所得溶液3小時，接著用h2o稀釋，並且用etoac萃取。合併有機萃取物，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶4)洗脫。通過製備型hplc(沃特斯：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；移動相，具有0.03％tfa的水和ch3cn(8分鐘內10.0％ch3cn到30％ch3cn，4分鐘內到100％並且3分鐘內降到10％)；檢測器，uv254nm和220nm)進一步純化所得粗產物獲得152.3mg(53％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(4-氟苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.31-9.29(d，j＝7.2hz，1h)，7.92-7.91(m，2h)，7.63(s，1h)，7.55-7.54(m，3h)，7.15-7.09(m，2h)，6.99-6.95(m，2h)，4.61-4.53(m，1h)，4.05-4.03(d，j＝6.9hz，2h)，2.69-2.63(m，1h)，2.38-2.29(m，2h)，2.23-2.17(m，2h)。純度(hplc，254nm)：97.4％。

實例72：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(4-氟苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

向25ml圓底燒瓶中放置[(1s，3s)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(213mg，0.50mmol，1.00當量)於dmf(5ml)中的溶液，接著添加cs2co3(326mg，1.00mmol，2.00當量)和4-氟苯酚(84mg，0.75mmol，1.50當量)。在100℃下攪拌所得溶液3小時，接著用50mlh2o稀釋並且用etoac(2×50ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)純化粗產物獲得56.9mg(31％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(4-氟苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝367.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ9.23-9.21(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.90(m，2h)，7.62(s，1h)，7.55-7.48(m，3h)，7.14-7.07(m，2h)，6.97-6.93(m，2h)，4.40-4.32(m，1h)，3.94-3.92(d，j＝5.1hz，2h)，2.43-2.39(m，3h)，2.00-1.94(m，2h)。純度(hplc，254nm)：99.5％。

實例73：3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(4-氰基苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

向50-ml圓底燒瓶中放置[(1r，3r)-4-甲基苯-1-磺酸3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁基]甲酯(560mg，1.31mmol，1.00當量)於dmf(10ml)中的溶液，接著添加4-羥基苯甲腈(235mg，1.97mmol，1.50當量)和cs2co3(643mg，1.97mmol，1.50當量)。在110℃下攪拌所得溶液2小時，接著通過添加水稀釋並且用etoac萃取。合併有機萃取物，用h2o洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型hplc(沃特斯：柱，xbridge製備型c185μm，19×150mm；移動相，具有0.03％tfa的水和ch3cn(6分鐘內10.0％ch3cn到30％ch3cn，5分鐘內到100％並且2分鐘內降到10％)；檢測器，uv254nm和220nm)純化殘餘物獲得129.9mg(87％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1r，3r)-3-(4-氰基苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms-ph-pts(es，m/z)：[m+h]+＝374.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.32-9.30(d，j＝7.5hz，1h)，7.94-7.91(m，2h)，7.78-7.76(d，j＝8.7hz，2h)，7.63(s，1h)，7.55-7.54(m，3h)，7.15-7.12(m，j＝8.7hz，2h)，4.63-4.55(m，1h)，4.19-4.17(d，j＝6.9hz，2h)，2.72-2.66(m，1h)，2.40-2.30(m，2h)，2.24-2.18(m，2h)。純度(hplc，254nm)：97.3％。

實例74：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(4-氰基苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯.向100ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-氨基環丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，9.93mmol，1.00當量)於dcm(50ml)中的溶液，接著添加3-苯基-1，2-噁唑-5-甲酸(1.9g，10.04mmol，1.00當量)、hatu(5.7g，14.99mmol，1.50當量)和diea(3.9g，30.18mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著通過添加水淬滅並且用etoac萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1：7)洗脫獲得2g(59％)呈白色固體狀的(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcms(es，m/z)：[m+na]+＝365.1。

步驟2：(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸.向100ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol，1.00當量)於dcm(20ml)和tfa(7ml)中的溶液。在室溫下攪拌所得溶液4小時，接著減壓去除溶劑獲得1.8g(粗產物)呈灰白色固體狀的(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝286.8。

步驟3：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置(1s，3s)-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-醯胺基)環丁烷-1-甲酸(1g，2.79mmol，1.00當量，80％)於thf(25ml)中的溶液，接著將溶液冷卻到0℃。在0℃下向這種溶液分部分添加lialh4(425mg，11.18mmol，4.00當量)，接著在10℃下攪拌所得溶液1小時。通過添加na2so4.10h2o淬滅反應物，接著通過過濾去除固體，並且減壓濃縮濾液。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶2)洗脫獲得420mg(55％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝273.1。

步驟4：3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(4-氰基苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向用惰性氮氣氣氛淨化和維持的100-ml3頸圓底燒瓶中放置3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(羥基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺(420mg，1.31mmol，1.00當量，85％)、4-羥基苯甲腈(320mg，2.69mmol，2.00當量)和pph3(1.08g，4.12mmol，3.00當量)於thf(10ml)中的溶液。隨後在0℃下在攪拌下逐滴添加diad(840mg，4.15mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。通過添加水淬滅反應物，接著用etoac萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過快速製備型hplc(intelflash-1：柱，c18；移動相，20分鐘內mecn/h2o＝5∶95增加到mecn/h2o＝50∶50；檢測器，uv254nm)純化粗產物獲得148.5mg(30％)呈白色固體狀的3-苯基-n-[(1s，3s)-3-(4-氰基苯氧基甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝374.2。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.25-9.24(d，j＝7.6hz，1h)，7.94-7.92(m，2h)，7.79-7.76(m，2h)，7.64(s，1h)，7.55-7.53(m，3h)，7.16-7.12(m，2h)，4.43-4.35(p，j＝8.0hz，1h)，4.08-4.06(d，j＝6.0hz，2h)，2.45-2.40(m，3h)，2.02-1.97(m，2h)。純度(hplc，254nm)：98.2％。

實例75和76：3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺

步驟1：5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲醯胺.向100ml圓底燒瓶中放置5-氟噻吩-2-甲酸(1g，6.84mmol，1.00當量)於dcm(50ml)中的溶液，接著添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(730mg，7.53mmol，1.10當量)、hatu(3.9g，10.26mmol，1.50當量)和diea(2.82ml，3.00當量)。在室溫下攪拌反應物3小時，用h2o稀釋，並且用dcm(2×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。將殘餘物施加到矽膠柱上並且用etoac/石油醚(1∶4)洗脫獲得1.14g(88％)呈黃色液體狀的5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲醯胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝190.0。

步驟2：(e)-n-[(5-氟噻吩-2-基)亞甲基]羥基胺.向50-ml圓底燒瓶中放置5-氟-n-甲氧基-n-甲基噻吩-2-甲醯胺(1.14g，6.03mmol，1.00當量)於thf(20ml)，接著添加lialh4(342mg，9.01mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌1小時，接著通過添加20mlh2o/冰淬滅，並且用etoac(2×20ml)萃取。乾燥有機萃取物並且直接用於下一步驟中。

向250ml圓底燒瓶中放置5-氟噻吩-2-甲醛(780mg，5.99mmol，1.00當量)於etoh/etoac(120ml)中的溶液，接著添加nh2oh.hcl(0.5g，1.20當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著減壓去除溶劑。將殘餘物溶解於h2o(50ml)中，接著用etoac(3×100ml)萃取所得溶液。合併有機萃取物，用鹽水(2×100ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮獲得650mg(75％)呈黃色固體狀的(e)-n-[(5-氟噻吩-2-基)亞甲基]羥基胺。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝146.0。

步驟3：3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯.向25ml圓底燒瓶中放置(e)-n-[(5-氟噻吩-2-基)亞甲基]羥基胺(300mg，2.07mmol，1.00當量)於dmf(5ml)中的溶液，接著分小份添加ncs(414mg，3.11mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著添加丙-2-炔酸甲酯(0.27ml，2.00當量)，隨後分小份添加na2co3(260mg，3.09mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌反應物2小時，用50mlh2o稀釋並且用etoac(3×100ml)萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，且真空濃縮。通過製備型tlc(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)純化殘餘物獲得200mg(43％)呈黃色固體狀的3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯。

步驟4：3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸.向50-ml圓底燒瓶中放置3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸甲酯(254mg，1.12mmol，1.00當量)於thf-h2o(3∶1，10ml)中的溶液，接著添加lioh(52mg，2.17mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌反應物1小時，用h2o(20ml)稀釋，並且用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌。使用1mhcl將水層的ph調整到3，接著用etoac(3×50ml)萃取所得溶液。合併有機萃取物，用鹽水(2×50ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，且減壓濃縮獲得170mg(71％)呈黃色固體狀的3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸。lcms(es，m/z)：[m+h]+＝214.1。

步驟5：3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺.向50-ml圓底燒瓶中放置3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2-噁唑-5-甲酸(170mg，0.80mmol，1.00當量)於dcm(20ml)中的溶液，接著添加3-([5-[(1r)-1-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁烷-1-胺(273mg，0.88mmol，1.10當量)、hatu(455mg，1.20mmol，1.50當量)和diea(0.33ml，3.00當量)。在室溫下攪拌反應物3小時，用h2o稀釋，並且用dcm萃取。合併有機萃取物，用鹽水(2×30ml)洗滌，經無水na2so4乾燥，並且減壓濃縮。通過製備型tlc(etoac/石油醚＝1/4)純化殘餘物，接著通過手性製備型hplc(製備型hplc-032：柱，lux5u纖維素-4，axia裝填，250×21.2mm；移動相，己烷和ipa(21分鐘內保持30.0％ipa)；檢測器，uv254/220nm)分離所得純異構體獲得37.2mg(19％)呈白色固體狀的3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺和9.4mg(5％)呈白色固體狀的3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺。

3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1s，3s)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝393.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.23-9.20(d，j＝7.8hz，1h)，7.61(s，1h)，7.57-7.55(t，j＝3.9hz，2h)，6.94-6.92(m，1h)，5.91-5.89(d，j＝5.7hz，1h)，4.92-4.83(m，1h)，4.33-4.23(m，1h)，2.97-2.95(d，j＝6.3hz，2h)，2.46-2.33(m，3h)，1.96-1.90(m，2h)，1.45-1.43(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：98.8％。

3-(5-氟噻吩-2-基)-n-[(1r，3r)-3-([5-[(1r)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基)環丁基]-1，2-噁唑-5-甲醯胺：lcms(es，m/z)：[m+h]+＝393.1。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.33-9.31(d，j＝7.2hz，1h)，7.62(s，1h)，7.57-7.54(t，j＝4.2hz，1h)，6.94-6.92(m，1h)，5.92-5.90(d，j＝5.7hz，1h)，4.92-4.84(m，1h)，4.57-4.49(m，1h)，3.09-3.06(d，j＝7.8hz，2h)，2.72-2.64(m，1h)，2.37-2.27(m，2h)，2.17-2.12(m，2h)，1.46-1.43(d，j＝6.6hz，3h)。純度(hplc，254nm)：99.3％。

實例77：cftr活性分析

i.尤斯測量

如上文所論述，使用尤斯測量來測量cftr活性。在這種方法中，在尤斯測量之前，針對引起囊性纖維化的δf508突變的原發性肺上皮細胞(hbe)同型接合在snapwell濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，將過濾器上的細胞轉移到尤斯室並且平衡30分鐘。以電壓鉗模式(v保持＝0mv)測量短路電流，並且整個分析法是在36℃-36.5℃的溫度下進行。當電壓穩定時，夾緊室，並且通過每5秒一次的脈衝讀數記錄數據。在基線電流穩定之後，施加以下添加並且可以監測電流和細胞電阻的變化：

1.向頂部室施加苯扎明(benzamil)來抑制enac鈉通道。

2.向兩個室添加毛喉素，通過磷酸化來活化δf508-cftr。

3.向兩個室添加染料木素來強化δf508-cftr通道開口。

4.向頂部室添加cftrinh-172來抑制δf508-cftrcl傳導。

可抑制的電流(所述電流通過cftrinh-172阻斷)被測量作為δf508-cftr通道的比活性，並且這一活性響應於化合物而相對於媒劑處理樣品中所觀察的活性增加被視為測試化合物所賦予的δf508-cftr功能的校正。

iihbe等效電流(ieq)分析法

在等效電流(ieq)測量之前，針對引起囊性纖維化的δf508突變的原發性肺上皮細胞同型接合在costar24孔hts濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前24小時，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，在實驗之前30分鐘將培養基換成ieq實驗溶液，並且在這一時段期間將培養盤保持於無co2的培育箱中。接著含有所述細胞的培養盤置於在36℃±0.5的預先升溫的加熱塊中15分鐘，隨後進行測量。使用具有24孔電極歧管的常規24通道電流鉗(tecc-24)測量經上皮電壓(vt)和傳導率(gt)。在以標準化時段添加之後進行ieq分析測量：

1.測量基線vt和gt值持續約20分鐘。

2.添加苯扎明來阻斷enac持續15分鐘。

3.添加毛喉素加vx-770來最大限度地活化δf508-cftr持續27分鐘。

4.添加布美他尼(bumetanide)來抑制nak2cl轉運蛋白和關閉氯分泌。

所捕獲的活性數據是等效氯電流的痕跡的曲線下面積(auc)。從毛喉素/vx-770的添加時間直到布美他尼添加抑制來收集auc。隨著化合物處理的樣品的auc相對於媒劑處理的樣品的auc增加來對響應於化合物處理的校正進行評分。

結果顯示於下表2中。++表示在1μm下的活性＞在10μmvx-809下的25％操作，+表示在1μm下的活性為在10μmvx-809下的10到＜25％操作，**表示化合物在10μm下並且vx-809在1μm下時活性＞200％vx-809(1μm)；*表示化合物在10μm下並且vx-809在1μm下時活性為100-200％vx-809(1μm)。##表示化合物在10μm下並且vx-809在3μm下時活性＞200％vx-809(3μm)；#表示化合物在10μm下並且vx-809在3μm下時活性為100-200％vx-809(3μm)。

表2：

實例78

i.尤斯測量

如上文所論述，可以使用尤斯測量來測量cftr活性。在這種方法中，在尤斯測量之前，具有引起囊性纖維化的i類突變的原發性肺上皮細胞(hbe)在snapwelltm濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso或水性儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，將過濾器上的細胞轉移到尤斯室並且平衡30分鐘。以電壓鉗模式(v保持＝0mv)測量短路電流，並且整個分析法是在36℃-36.5℃的溫度下進行。當電壓穩定時，夾緊室，並且通過每5秒一次的脈衝讀數記錄數據。在基線電流穩定之後，施加以下添加並且監測電流和細胞電阻的變化：

1.向頂部室施加苯扎明來抑制enac鈉通道。

2.向兩個室添加毛喉素，通過磷酸化來活化δf508-cftr。

3.向頂部室添加艾維卡福或染料木素來強化δf508-cftr通道開口。

4.向頂部室添加cftrinh-172來抑制δf508-cftrcl傳導。

毛喉素敏感電流和可抑制電流(所述增強的電流通過cftrinh-172阻斷)被測量作為δf508-cftr通道的比活性，並且這一活性響應於化合物而相對於媒劑處理樣品中所觀察的活性增加被視為測試化合物所賦予的δf508-cftr功能的校正。

實例79

i.尤斯測量

如上文所論述，可以使用尤斯測量來測量cftr活性。在這種方法中，在尤斯測量之前，具有引起囊性纖維化的iii類突變的原發性肺上皮細胞(hbe)在snapwelltm濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，將過濾器上的細胞轉移到尤斯室並且平衡30分鐘。以電壓鉗模式(v保持＝0mv)測量短路電流，並且整個分析法是在36℃-36.5℃的溫度下進行。當電壓穩定時，夾緊室，並且通過每5秒一次的脈衝讀數記錄數據。在基線電流穩定之後，施加以下添加並且監測電流和細胞電阻的變化：

1.向頂部室施加苯扎明來抑制enac鈉通道。

2.向兩個室添加毛喉素，通過磷酸化來活化δf508-cftr。

3.向頂部室添加vx-770或染料木素來強化δf508-cftr通道開口。

4.向頂部室添加cftrinh-172來抑制δf508-cftrcl傳導。

毛喉素敏感電流和可抑制電流(所述增強的電流通過cftrinh-172阻斷)被測量作為δf508-cftr通道的比活性，並且這一活性響應於化合物而相對於媒劑處理樣品中所觀察的活性增加被視為測試化合物所賦予的δf508-cftr功能的校正。

實例80

i.尤斯測量

如上文所論述，可以使用尤斯測量來測量cftr活性。在這種方法中，在尤斯測量之前，具有引起囊性纖維化的v類突變的原發性肺上皮細胞(hbe)在snapwelltm濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，將過濾器上的細胞轉移到尤斯室並且平衡30分鐘。以電壓鉗模式(v保持＝0mv)測量短路電流，並且整個分析法是在36℃-36.5℃的溫度下進行。當電壓穩定時，夾緊室，並且通過每5秒一次的脈衝讀數記錄數據。在基線電流穩定之後，施加以下添加並且監測電流和細胞電阻的變化：

1.向頂部室施加苯扎明來抑制enac鈉通道。

2.向兩個室添加毛喉素，通過磷酸化來活化δf508-cftr。

3.向頂部室添加vx-770或染料木素來強化δf508-cftr通道開口。

4.向頂部室添加cftrinh-172來抑制δf508-cftrcl傳導。

毛喉素敏感電流和可抑制電流(所述增強的電流通過cftrinh-172阻斷)被測量作為δf508-cftr通道的比活性，並且這一活性響應於化合物而相對於媒劑處理樣品中所觀察的活性增加被視為測試化合物所賦予的δf508-cftr功能的校正。

ii.hbe等效電流(ieq)分析法

在等效電流(ieq)測量之前，針對引起囊性纖維化的δf508突變的原發性肺上皮細胞同型接合在costar24孔hts濾板上在空氣-液體界面中分化至少4周。在用化合物處理之前24小時，細胞在頂部用粘液洗滌30分鐘。去除底外側培養基並且換成含有從dmso儲備液稀釋到最終濃度的所關注的化合物的培養基。處理過的細胞在37℃和5％co2下培育24小時。在處理時段結束時，在實驗之前30分鐘將培養基換成ieq實驗溶液，並且在這一時段期間將培養盤保持於無co2的培育箱中。接著含有所述細胞的培養盤置於在36℃±0.5的預先升溫的加熱塊中15分鐘，隨後進行測量。使用具有24孔電極歧管的常規24通道電流鉗(tecc-24)測量經上皮電壓(vt)和傳導率(gt)。在以標準化時段添加之後進行ieq分析測量。

1.測量基線vt和gt值持續約20分鐘。

2.添加苯扎明來阻斷enac持續15分鐘。

3.添加毛喉素加vx-770(艾維卡福)來最大限度地活化δf508-cftr持續27分鐘。

4.添加布美他尼來抑制nak2cl轉運蛋白和關閉氯分泌。

所捕獲的活性數據是等效氯電流的痕跡的曲線下面積(auc)。從毛喉素/vx-770的添加時間直到布美他尼添加抑制來收集auc。隨著化合物處理的樣品的auc相對於媒劑處理的樣品的auc增加來對響應於化合物處理的校正進行評分。

雖然已經參考本發明的優選實施例來具體地顯示並且描述本發明，但是所屬領域的技術人員應該理解，在不脫離如由隨附權利要求書所涵蓋的本發明範圍的情況下，可以做出形式和細節的各種變化。

以引用的方式併入

本文提到的全部公開和專利(包括下面所列的那些條目)出於全部目的以全文引用的方式併入本文中，就好像每一個個別公開或專利以引用的方式專門和獨立地併入。在有矛盾的情況下，將以本申請(包括本文的任何定義)為準。

等效內容

儘管已經論述了本發明的特定實施例，但上述說明書是說明性的並且不是限制性的。在審閱本說明書時，本發明的許多變化將對所屬領域的技術人員變得顯而易知。本發明的完整範圍應參考權利要求書和其等效物和本說明書和此類變化的完整範圍決定。

除非另外指明，否則本說明書和權利要求書中所用的表示成分的量、反應條件等的所有數值應理解為在所有情況下都由術語「約」修飾。因此，除非指出為相反的，否則本說明書和隨附權利要求書中所闡述的數值參數是可以取決於試圖通過本發明獲得的所需性質而變化的近似值。