血管生成素樣3表達的調節的製作方法

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序列表本申請與電子格式的序列表一起提交。序列表以於2011年1月7日創建的標題為BIOL0120WOSEQ.txt的文件形式提供，該文件大小為56KB。序列表的電子格式的信息通過引用整體併入本文。發明領域本文提供的是減少血管生成素樣3(ANGPTL3)mRNA和蛋白在動物中的表達的方法、化合物和組合物。同時，本文提供的是具有用於減少動物的ANGPTL3相關疾病或疾患的ANGPTL3抑制劑的方法、化合物和組合物。此類方法、化合物和組合物例如用於治療、預防、延緩或減輕動物的一種或多種心血管疾病或代謝症候群或其症狀。發明背景糖尿病和肥胖症(有時統稱為「糖尿病-肥胖症(diabesity)」)是相關的，因為已知肥胖症加重糖尿病的病理學並且大於60％的糖尿病是肥胖的。大多數人肥胖症與胰島素抵抗和瘦素抵抗相關。實際上，已提出肥胖症可對胰島素作用的影響比糖尿病本身更大(Sindelka等人，PhysiolRes.，2002，51，85-91)。此外，市場上用於治療糖尿病的數種化合物已知誘導體重增加，這對疾病的治療而言是一種極不受歡迎的副作用。心血管疾病也是與肥胖症和糖尿病相關。心血管疾病包括多種病因學並且具有同樣廣泛的致病因子和相關利益相關者。很多致病因子有助於症狀例如升高的膽固醇(包括非-HDL膽固醇)血漿水平以及其它脂質相關病症。此類脂質相關病症(通常稱為血脂障礙)除了包括其它適應症之外，還包括高脂血症、高膽固醇血症和高甘油三酯血症。升高的非-HDL膽固醇與動脈粥樣硬化及其後遺症(包括心血管疾病例如動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、缺血性休克及其它心臟病形式相關。這些在工業化國家中是最普遍的疾病類型。實際上，美國中估計有1200萬人罹患冠心病並且約3600萬人需要用於升高膽固醇水平的治療。流行病和實驗證據已顯示高水平的循環甘油三酯(TG)可有助於心血管疾病和多種代謝病症(Valdivielso等人，2009，Atherosclerosis.207(2):573-8；Zhang等人，2008，CircRes.1；102(2):250-6)。在來自小腸的乳糜顆粒中或在來自肝的極低密度脂蛋白(VLDL)中併入且分泌從外源性或內源性來源衍生的TG。一旦在循環中，TG被脂蛋白脂酶(LpL)水解並且所得游離脂肪酸然後可被局部組織吸收並且用作能源。由於通常LpL對血漿TG和代謝具有極高的效應，發現和開發影響LpL活性的化合物是非常感興趣。代謝症候群是增加個人患上心血管疾病和糖尿病的風險的醫學病症的組合。症狀(包括高血壓、高甘油三酯、降低的HDL和肥胖症)在某些個體中趨向於一起出現。其以集聚方式影響許多人。在一些研究中，在USA的患病率被計算成高達25％的人口。代謝症候群以各種其它名稱廣為人知，例如(代謝)症候群X、胰島素抵抗症候群、Reaven症候群或CHAOS。在心血管病症和代謝病症的高患病率下，仍保持對治療這些疾患的改進方法的需求。血管生成素是分泌型生長因子的家族。與其相應內皮特異性受體一起，血管生成素在血管發生中起著重要的作用。一個家族成員血管生成素樣3(也稱為ANGPT5、ANGPTL3或血管生成素5)主要在肝中表達，並且被認為在調節脂質代謝中起作用(Kaplan等人，J.脂質Res.，2003，44，136-143)。作為檢索組合的EST資料庫的結果，血管生成素樣3的人基因被鑑定且被克隆。全長人cDNA編碼460胺基酸的多肽，該多肽具有血管生成素的特有結構特徵：信號肽、延長的螺旋狀結構域、短接頭肽和球狀纖維蛋白原同源性結構域(FHD)。發現小鼠血管生成素樣3cDNA編碼與人多肽具有76％同一性的455胺基酸多肽。血管生成素的對準顯示血管生成素樣3不像其它家庭成員，不包含決定鈣結合位點的酸性殘基的基序。Northern印跡分析揭示主要在成人組織的肝中的表達，而鼠胚胎Northern印跡顯示早在第15天就存在轉錄物，表明血管生成素樣3在肝發育期間的早期被表達且成年肝中維持表達。小鼠基因定位於染色體4，而人基因定位於1p31區域(Conklin等人，Genomics，1999，62，477-482)。KK肥胖小鼠具有中度肥胖症的多基因症候群和類似人遺傳性2型糖尿病的糖尿病表型。這些小鼠顯示高胰島素血症、高血糖症和高脂血症的徵兆。稱為KK/San的KK小鼠品系具有顯著低的血漿脂質水平，儘管具有高胰島素血症和高血糖症的徵兆。突變表型被隱性遺傳，並且基因座被稱為高脂質血症(hypl)。基因座定位於染色體4的中間，並且該基因通過定位克隆被鑑定為血管生成素樣3。包含突變體KK/San小鼠中的全長小鼠或人血管生成素樣3cDNA的重組體腺病毒的注射引起甘油三酯、總膽固醇和非酯化脂肪酸(NEFA)的血漿水平的增加。類似地，將重組血管生成素樣3蛋白注射到突變體小鼠中增加了甘油三酯和非酯化脂肪酸的水平(Koishi等人，Nat.Genet.，2002，30，151-157)。在另一項專注於甘油三酯在KK/San小鼠中的代謝途徑的研究中，血管生成素樣3的過表達導致富集甘油三酯的極低密度脂蛋白(VLDL)的顯著增加。肝VLDL甘油三酯分泌率的差異在野生型KK與KK/San小鼠之間不顯著。然而，用標記VLDL的研究表明KK/San小鼠中的低血漿甘油三酯水平主要歸因於增加的VLDL甘油三酯的酯解而不是增加的整顆粒攝取。KK/San小鼠的血漿apoB100和apoB48水平與野生型KK小鼠類似。ApoCIII缺陷型小鼠與KK/San小鼠具有類似的表型，並且認為ApoCIII通過抑制VLDL甘油三酯的脂酶介導的水解的調節VLDL甘油三酯代謝。重組蛋白的體外分析揭示，血管生成素樣3直接抑制脂蛋白脂酶(LPL)活性(Shimizugawa等人，J.Biol.Chem.，2002，277，33742-33748)。與脂質代謝中的作用一致，發現血管生成素樣3mRNA在正常飼料飲食和4％膽固醇餵養的C57BL/6J小鼠和在用肝X受體(LXR)激動劑T0901317處理的鼠中上調。LXR是配體激活的轉錄因子，其在調節在肝和外周組織中支配膽固醇體內穩態的基因方面起作用。除膽固醇代謝之外，LXR還可在調節脂肪酸代謝的方面起作用。用激活LXR的天然或合成活性劑處理HepG2細胞導致增加的血管生成素樣3表達。發現人血管生成素樣3基因的啟動子含有LXR反應元件。此外，對於其它轉錄因子(包括HNF-1、HNF-4和C/EBP)而言，啟動子包含數種蛋白結合位點(Kaplan等人，J.LipidRes.，2003，44，136-143)。用T0901317處理嚙齒類動物與肝和血漿中的甘油三酯蓄積相關。肝甘油三酯蓄積通過增加的甾醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP1c)和脂肪酸合酶(FAS)(兩者均為LXR的靶)的表達來解釋。T0901317未能增加血管生成素樣3缺陷型小鼠中的血漿甘油三酯濃度，而經刺激的肝甘油三酯蓄積與在經處理的野生型小鼠中觀察到的類似。用T0901317處理的野生型小鼠中的血漿甘油三酯的升高類似血管生成素樣3mRNA在肝中的誘導和增加的蛋白血漿濃度(Inaba等人，J.Biol.Chem.，2003，278，21344-21351)。更多的研究解決在用外源性血管生成素樣3處理的KK/Snk小鼠中觀察到的血漿游離脂肪酸(FFA)水平的增加。用螢光標記的血管生成素樣3蛋白固定的人組織的探針證實，僅在脂肪組織上具有強結合。而且，在3T3-L1脂肪細胞中檢查放射性標記的蛋白結合併且發現是可飽和的且特異性的。用血管生成素樣3孵育3T3-L1脂肪細胞導致增加的FFA和甘油進入培養基中的釋放(Shimamura等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2003，301，604-609)。在使用鏈脲黴素處理的小鼠(STZ)模擬胰島素缺陷型狀態並且使用db/db小鼠模擬胰島素抗性糖尿病狀態的研究中，相比於對照動物，在糖尿病小鼠中觀察到大量肝血管生成素樣3。糖尿病的兩種模型顯示高甘油三酯血症，且由增加的血管生成素樣3表達則可至少部分地解釋觀察到的高脂血症。這些結果表明，血管生成素樣3是糖尿病與血脂障礙之間的連接，升高將促進高脂血症(Inukai等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2004，317，1075-1079)。隨後研究檢查了瘦素和胰島素對血管生成素樣3的調節，兩者均是代謝症候群的關鍵參與者。相比於對照，在瘦素抗性db/db和瘦素缺陷型ob/ob小鼠中的血管生成素樣3表達和血漿蛋白水平增加。用瘦素補充ob/ob小鼠減少血管生成素樣3水平。表達的變化與血漿甘油三酯和游離脂肪酸水平的變化相關。在胰島素缺陷型的STZ處理的小鼠中的基因表達和血漿蛋白水平也增加(Shimamura等人，BiochemBiophysResCommun，2004，322，1080-1085)。根據其血管生成素家族中的成員，發現重組血管生成素樣3蛋白與αVβ3整合素結合以及誘導的整合素αVβ3依賴性趨觸性內皮細胞粘著和遷移。其也刺激對整合素激活特有的信號轉導途徑。血管生成素樣3在大鼠角膜血管發生試驗中強烈地誘導血管發生(Camenisch等人，J.Biol.Chem.，2002，277，17281-17290)。通過數個組進行測量基因組的與HDL、LDL和甘油三酯的血漿濃度相關的共有變體的基因組相關性掃描(GWAS)。GWAS研究發現甘油三酯與鄰近ANGPTL3的單核苷酸多態現象(SNP)之間的聯繫(Willer等人，NatureGenetics，2008，40(2):161-169)。U.S.專利7,267,819、申請USSN12/128,545和申請USSN12/001,012通常描述血管生成素樣3激動劑和拮抗劑。PCT公布WO/02101039(EP02733390)和WO/0142499(USSN10/164,030)公開了與小鼠血管生成素樣3互補的核酸序列(Ryuta，2002；Ryuta，2001)。目前缺乏用於治療心血管和代謝病症的可接受的選擇。因為，本文的目的是提供用於治療此類疾病和病症的化合物和方法。血管生成素樣3在脂質代謝中的潛在作用使其成為對於研究有吸引力的靶。反義技術作為用於減少某些基因產物的表達的有效方法出現並且由此可證明其可獨特地用於多種調節血管生成素樣3的治療、診斷和研究應用。發明概述本文提供的是可用於經由作用反義機理例如RNA酶H、RNAi和dsRNA酶，以及其它基於靶降解或靶佔有的反義機理來調節基因表達和相關途徑的反義化合物。本文提供的是用於抑制ANGPTL3表達並且治療、預防、延緩或減輕ANGPTL3相關疾病、疾患或其症狀的方法、化合物和組合物。在某些實施方案中，ANGPTL3相關疾病或疾患是心血管疾病或代謝疾病。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸。ANGPTL3靶可具有選自SEQIDNO：1-5中任一個的序列。靶向ANGPTL3的經修飾的寡核苷酸可具有包含與SEQIDNO：1-5的等長部分互補的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。靶向ANGPTL3的經修飾的寡核苷酸可具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。經修飾的寡核苷酸可具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續核鹼基的核鹼基序列。經修飾的寡核苷酸的連續核鹼基部分可與選自SEQIDNO：1-5中任一個的ANGPTL3區域的等長部分互補。ANGPTL3區域可選自以下區域的一個或多個：22-52、116-145、637-720、953-983、1333-1469和1463-1489。某些實施方案提供了減少動物中ANGPTL3表達的方法，其包括向所述動物施用包含靶向本文描述的ANGPTL3的經修飾的寡核苷酸的化合物。某些實施方案提供了減少動物中的apoC-III表達、甘油三酯水平、膽固醇水平、低密度脂蛋白(LDL)或葡萄糖水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向本文描述的ANGPTL3的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中經修飾的寡核苷酸減少動物中的ANGPTL3表達。某些實施方案提供了減輕動物中的心血管疾病或代謝疾病的方法，其包括向所述動物施用包含靶向本文描述的ANGPTL3的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中經修飾的寡核苷酸減少動物中的ANGPTL3表達。某些實施方案提供了用於治療患有心血管疾病或代謝疾病的動物的方法，其包括：1)鑑定患有代謝疾病或心血管疾病的所述動物，和2)向所述動物施用治療有效量的包含經修飾的寡核苷酸的化合物，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補(如對經修飾的寡核苷酸的整體性所測量)的核鹼基序列，由此治療患有心血管疾病或代謝疾病的動物。在某些實施方案中，向動物施用的治療有效量的化合物減少動物中的心血管疾病或代謝疾病。某些實施方案提供了通過施用包含經修飾的寡核苷酸的ANGPTL3抑制劑減少人中ANGPTL3水平、LDL水平、apoC-III水平、甘油三酯水平、膽固醇水平、葡萄糖水平、脂肪墊重、心血管疾病和代謝疾病中的一者或多者的方法。發明詳述應理解，前述一般描述和以下詳細描述僅僅是示例性的且說明性的，並不限制如要求保護的本發明。在本文，使用的單數包括複數，除非另有明確指出。如本文所用的，使用的「或」意指「和/或」，除非另有指出。而且，使用的術語「包括」以及其它形式例如「包括」和「被包括」並不是限制性的。同時，術語例如「要素」或「組分」包含要素和組分兩者，包含一個單元和要素以及包含一個以上亞單元的組分，除非另有明確指出。本文所述的部分標題僅僅是為了組織的目的並不應理解為限制所述的主題。本申請引用的所有文件、或文件的一部分(包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍和書籍)據此通過引用清楚(針對本文所述的文件以及其整體)併入。定義除非提供了明確定義，否則結合本文所述的分析化學、合成有機化學、以及醫藥和製藥化學所用的命名法、以及它們的方法和技術是本領熟知且常用的。標準技術可用於化學合成以及化學分析。當允許時，所有專利、申請、公布的申請和其它公布、GENBANK登記號及可通過資料庫例如NationalCenterforBiotechnologyInformation(NCBI)和其它在本整個公開中提及的數據獲得的相關序列信息通過引用(針對本文所論述的文件的部分以及其整體)併入本文。除非另有指出，下列術語具有以下含義：「2』-O-甲氧基乙基」(也稱為2』-MOE和2』-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖基環的2』位的O-甲氧基-乙基修飾。2』-O-甲氧基乙基修飾的糖是經修飾的糖。「2』-O-甲氧基乙基核苷酸」意指包含2』-O-甲氧基乙基修飾的糖部分的核苷酸。「3』靶位點」是指與特定反義化合物的3』最末端核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。「5』靶位點」是指與特定反義化合物的5』最末端核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。「5-甲基胞嘧啶」意指用與5』位連接的甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是經修飾的核鹼基。「約」意指在值的±10％內。例如，如果提及「標記可增加約50％」，則暗示標記可增加45％-55％。「活性藥用劑(Activepharmaceuticalagent)」意指當施用於個體時提供了治療益處的藥物組合物中的物質。例如，在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3的反義寡核苷酸是活性藥用劑。「活性靶區域」或「靶區域」意指靶向一個或多個活性反義化合物的區域。「活性反義化合物」意指減少靶核酸水平或蛋白水平的反義化合物。「脂肪形成」意指脂肪細胞自前脂肪細胞的發展。「脂肪形成」意指脂肪的產生或形成，脂肪變性或脂肪浸潤。「肥胖症」或「肥胖症」是指肥胖或與去脂肪體重有關的過度高量的體脂肪或脂肪組織的狀態。體脂肪的量包括關心脂肪遍及身體的分布和脂肪組織沉積的大小和質量。體脂肪分布可通過皮膚褶測量、腰臀圍比或技術例如超聲、計算機斷層攝影術或核磁共振成像來評價。根據疾病控制和預防中心，體重指數(BMI)為30或以上的個體被認為是肥胖的。本文所用的術語"肥胖症"包括由於在體內脂肪組織的過度積累而使體脂肪的增加超過身體需要的疾患。術語「肥胖症」包括但不限於以下疾患：成年型肥胖症；營養性肥胖症；內源性或代謝肥胖症；內分泌性肥胖症；家族性肥胖症；胰島功能亢進性肥胖症；增生性-肥大性肥胖症；性腺機能衰退性肥胖症；甲狀腺功能減退性肥胖症；終身性肥胖症；病態肥胖症和外源性肥胖症。「伴隨施用(Administeredconcomitantly)」是指兩種活性劑的藥理學作用在患者中同時出現的任何方式兩種活性劑的共施用。伴隨施用不需要兩種活性劑以單一藥物組合物、以相同劑量形式或通過相同施用途徑施用。兩種活性劑的效應不需要同時顯示它們自身。效應僅需要在一定時段內重疊並且不需要共存。「施用」意指給動物提供活性劑，並且包括但不限於通過醫學專業人員施用和自身施用。「活性劑(Agent)」意指當施用於動物時可提供治療益處的活性物質。「第一活性劑」意指本發明的治療化合物。例如，第一活性劑可以是靶向ANGPTL3的反義寡核苷酸。「第二活性劑」意指本發明的第二治療化合物(例如靶向ANGPTL3的第二反義寡核苷酸)和/或非-ANGPTL3治療化合物。「減輕」是指減輕相關疾病、病症或疾患的至少一個指標、症狀或症候。指標的嚴重度可通過本領域技術人員已知的主觀或客觀量度來確定。「ANGPTL3」意指ANGPTL3的任何核酸或蛋白。「ANGPTL3表達」意指從編碼ANGPTL3的基因轉錄的mRNA的水平或從mRNA翻譯的蛋白的水平。ANGPTL3表達可通過本領域已知的方法例如Northern或Western印跡來測定。「ANGPTL3核酸」意指任何編碼ANGPTL3的核酸。例如，在某些實施方案中，ANGPTL3核酸包括編碼ANGPTL3的DNA序列、從編碼ANGPTL3的DNA轉錄的RNA序列(包括包含內含子和外顯子的基因組DNA)和編碼ANGPTL3的mRNA序列。「ANGPTL3mRNA」意指編碼ANGPTL3蛋白的mRNA。「動物」是指人或非-人動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬和非-人靈長類，包括但不限於猴和猩猩。「反義活性」意指歸因於反義化合物與其靶核酸的雜交的任何可檢測或可測量的活性。在某些實施方案中，反義活性是由此類靶核酸編碼的把核酸或蛋白的量或表達的減少。「反義化合物」意指能夠通過氫鍵合經受與靶核酸雜交的寡聚化合物。「反義抑制」意指在與靶核酸互補的反義化合物的存在下靶核酸水平或靶蛋白水平相比於在反義化合物存在下的靶核酸水平或靶蛋白水平的減少。「反義寡核苷酸」意指具有允許與相應的靶核酸區域或區段雜交的核鹼基序列的單鏈寡核苷酸。如本文所用的，術語「反義寡核苷酸」包括本文所述的化合物的藥學上可接受的衍生物。「含有ApoB的脂蛋白」意指具有載脂蛋白B作為其蛋白組分的任何脂蛋白，並且應理解為包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白，且可通常由脂質降低劑和療法靶向。「含有ApoB-100的LDL」意指含有ApoB-100同種型的LDL。「動脈粥樣硬化」意指影響大型和中型動脈的動脈的硬化並且其特徵在於存在脂肪沉積物。脂肪沉積物被稱為"動脈粥樣化"或「斑塊」，其主要由膽固醇和其它脂肪、鈣和癜痕脂肪，以及動脈內層的損傷組成。「雙環糖」意指通過兩個非孿位環原子的橋接修飾的呋喃糖基環。雙環糖是經修飾的糖。「雙環核酸」或「BNA」是指核苷或核苷酸，其中該核苷或核苷酸的呋喃糖部分包括連接呋喃糖環上的兩個碳原子的橋，由此形成雙環系統。「帽結構」或「端帽部分」意指已在反義化合物的任一末端併入的化學修飾。「心血管疾病」或「心血管病症」是指一組涉及心、血管或循環的疾患。心血管疾病的實例包括但不限於，動脈瘤、心絞痛、心律不齊、動脈粥樣硬化、腦血管疾病(中風)、冠心病、高血壓、血脂障礙、高脂血症和高膽固醇血症。「化學上不同的區域」是指以某種方式化學上不同於同一反義化合物的另一區域的反義化合物的區域。例如，具有2』-O-甲氧基乙基核苷酸的區域化學上不同於具有無2』-O-甲氧基乙基修飾的核苷酸的區域。「嵌合反義化合物」意指具有至少兩個化學上不同的區域的反義化合物。「共施用」意指給個體施用兩種或更多種活性劑。兩種或更多種活性劑可以在單一藥物組合物中，或可以在分開的藥物組合物中。兩種或更多種活性劑中的每一種可通過相同或不同的施用路徑施用。共施用包括平行或相繼施用。「膽固醇」是存在於所有動物組織的細胞膜中的甾醇分子。膽固醇必須經由脂蛋白在動物的血漿中進行轉運，所述脂蛋白包括極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。「血漿膽固醇」是指存在於血漿或血清中的所有脂蛋白(VDL、IDL、LDL、HDL)酯化的和/或非酯化的膽固醇的總和。「膽固醇吸收抑制劑」意指抑制由飲食獲得的外源性膽固醇的吸收的活性劑。「互補性」意指第一核酸與第二核酸的核鹼基之間配對的能力。在某些實施方案中，第一核酸與第二核酸之間的互補性可在兩條DNA鏈之間、在兩條RNA鏈之間，或在DNA和RNA鏈之間。在某些實施方案中，一條鏈上的一些核鹼基基於其它鏈與互補氫鍵合匹配。在某些實施方案中，一條鏈上的所有核鹼基基於其它鏈與互補氫鍵匹配。在某些實施方案中，第一核酸是反義化合物且第二核酸是靶核酸。在某些此類實施方案中，反義寡核苷酸是第一核酸且靶核酸是第二核酸。「連續核鹼基」意指彼此直接相鄰的核鹼基。「冠心病(CHD)」意指供應血和氧至心臟的小血管的狹窄，其通常是動脈粥樣硬化的結果。「脫氧核糖核苷酸」意指在核苷酸的糖部分的2』位具有氫的核苷酸。脫氧核糖核苷酸可被多種取代基中的任一種修飾。「糖尿病(Diabetesmellitus)"或"糖尿病"是特徵在於紊亂的代謝和異常高的血糖(高血糖症)的症候群，這是由胰島素水平不足或胰島素敏感性降低引起的。特有症狀是由於高血糖水平導致的過量尿生成(多尿症)、過度口渴和試圖補償排尿增加的流體攝取的增加(煩渴)、由於高血糖對眼光學的效應導致的視力模糊、不明體重減輕和嗜睡。「糖尿病性血脂障礙」或「具有血脂障礙的2型糖尿病」意指特徵在於2型糖尿病、減少的HDL-C、升高的甘油三酯和升高的小且緻密LDL顆粒的疾患。「稀釋劑」意指組合物中缺少藥理學活性但是藥學上必需或期望的成分。例如，注射型組合物中的稀釋劑可以是液體，例如鹽水溶液。「血脂障礙」是指脂質和/或脂蛋白代謝的病症，包括脂質和/或脂蛋白過度生成或缺乏。血脂障礙可表現為脂質例如膽固醇和甘油三酯以及脂蛋白例如低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的升高。「劑量單位」意指提供藥用劑的形式，例如丸劑、片劑或其它本領域中已知的劑量單位。在某些實施方案中，劑量單位是含有凍幹的反義寡核苷酸的小瓶。在某些實施方案中，劑量單位是含有復原的反義寡核苷酸的小瓶。「劑量」意指在單個施用中或在指定時間內提供的指定量的藥用劑。在某些實施方案中，劑量可在一個、兩個或多個大丸劑(bolus)、片劑或注射劑中施用。例如，在某些實施方案中，當期望皮下施用時，所需劑量需要不易由單次注射調節的體積，因此，兩個或更多個注射可用於實現所需劑量。在某些實施方案中，藥用劑通過在延長的時段內或連續地輸注來施用。劑量可被陳述為每小時、每天、每周或每月藥用劑的量。劑量可以mg/kg或g/kg表示。「有效量」或「治療有效量」意指足以在需要活性劑的個體中實現所需生理學結果的活性藥用劑的量。有效量可在個體間變化，取決於待治療個體的健康和身體條件、待治療個體的分類群、組合物的製劑、個體的醫療條件的評價、以及其它相關因素。「完全互補」或「100％互補」意指第一核酸的核鹼基序列的每個核鹼基在第二核酸的第二核鹼基序列中具有互補核鹼基。在某些實施方案中，第一核酸是反義化合物且靶核酸是第二核酸。「缺口基體(Gapmer)」意指其中具有多個支持RNA酶H切割的核苷的內部區域位於具有一個或多個核苷的外部區域的嵌合反義化合物，其中包含內部區域的核苷化學上不同於包含外部區域的核苷。內部區域可被稱為「缺口區段」且外部區域可被稱為「翼區段」。「缺口加寬的」意指具有12或更多個連續2』-脫氧核糖核苷的缺口區段的嵌合反義化合物的位置在具有1至6個核苷的5』和3』翼區段之間和與所述5』和3』翼區段直接相鄰。「葡萄糖」是被細胞用作能量和代謝中間體的來源的單糖。「血漿葡萄糖」是指存在於血漿中的葡萄糖。「高密度脂蛋白-C(HDL-C)」意指與高密度脂蛋白顆粒相關的膽固醇。HDL-C在血清(或血漿)中的濃度通常以mg/dL或nmol/L量化。「HDL-C」和「血漿HDL-C」是指分別在血清和血漿中的HDL-C。「HMG-CoA還原酶抑制劑」意指通過抑制酶HMG-CoA還原酶起作用的活性劑，例如阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。「雜交」意指互補核酸分子的退火。在某些實施方案中，互補核酸分子包括反義化合物和靶核酸。「高膽固醇血症」意指這樣的疾患，其特徵在於升高的膽固醇或循環(血漿)膽固醇、LDL-膽固醇和VLDL-膽固醇，如根據ExpertPanelReportoftheNationalCholesterolEducationalProgram(NCEP)ofDetection，EvaluationofTreatmentofhighCholesterolinadults的指南(參見，Arch.Int.Med.(1988)148，36-39)。「高脂血症」或「血脂過多(hyperlipemia)」是特徵在於升高的血清脂質或循環(血漿)脂質的疾患。這種疾患顯示異常高的脂肪濃度。循環血液中的脂質部分是膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和甘油三酯。「高甘油三酯血症」意指特徵在於升高的甘油三酯水平的疾患。「鑑定」或「選擇患有代謝疾病或心血管疾病的受試者」意指鑑定或選擇已診斷有代謝疾病、心血管疾病或代謝症候群的受試者；或，鑑定或選擇患有代謝疾病、心血管疾病或代謝症候群的受試者包括但不限於高膽固醇血症、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高血壓、增加的胰島素抵抗、減少的胰島素敏感性、超過正常體重、和/或超過正常體脂肪含量或其任何組合。此類鑑定可通過任何方法實現，包括但不限於標準臨床試驗或評價，例如測量血清或循環(血漿)膽固醇、測量血清或循環(血漿)血液-葡萄糖、測量血清或循環(血漿)甘油三酯、測量血壓、測量體脂肪含量、測量體重等。「鑑定」或「選擇糖尿病受試者」意指鑑定或選擇已被鑑定為糖尿病的受試者或鑑定或選擇具有糖尿病(1型或2型)的任何症狀例如但不限於空腹葡萄糖為至少110mg/dL、糖尿、多尿症、煩渴、增加的胰島素抵抗和/或降低的胰島素敏感性的受試者。「鑑定」或「選擇肥胖受試者」意指鑑定或選擇已被診斷為肥胖的受試者或鑑定或選擇BMI超過30和/或腰圍男性大於102cm或女性大於88cm的受試者。「鑑定」或「選擇患有血脂障礙的受試者」意指鑑定或選擇診斷有脂質和/或脂蛋白代謝的病症，包括脂質和/或脂蛋白過度生成或缺乏。血脂障礙可表現為脂質例如膽固醇和甘油三酯以及脂蛋白例如低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的升高。「鑑定」或「選擇」患有增加的脂肪過多(adiposity)的受試者」意指鑑定或選擇具有增加量的體脂肪(或脂肪過多)的受試者，包括關心脂肪遍及身體的分布和脂肪組織沉積物的大小與質量的一者或兩者。體脂肪分布可通過皮膚褶測量、腰臀圍比或技術例如超聲、計算機斷層攝影術或核磁共振成像來評價。根據疾病控制和預防中心，體重指數(BMI)為30或以上的個體被認為是肥胖的。「提高的心血管結果」意指不良心血管事件或其風險發生的減少。不良心血管事件的實例包括但不限於死亡、再梗塞、中風、心源性休克、肺水腫、心跳停止和房性心律失常。「直接相鄰」意指在直接相鄰的要素之間沒有插入要素。「個體」或「受試者」或「動物」意指對於治療或療法所選定的人或非-人動物。「抑制表達或活性」是指表達或活性的減少或阻斷並且不一定指示表達或活性的完全消除。「胰島素抵抗」被定義為其中正常量的胰島素不足以從細胞例如脂肪細胞、肌細胞和/或肝細胞產生正常胰島素響應的疾患。脂肪細胞中的胰島素抵抗導致所存貯甘油三酯的水解，其升高血漿中的游離脂肪酸。肌肉中的胰島素抵抗減少葡萄糖攝取而肝中的胰島素抵抗減少葡萄糖存貯，兩種效應用於升高血糖。胰島素和葡萄糖的高血漿水平由於胰島素抵抗而常引起代謝症候群和2型糖尿病。「胰島素敏感性」是個體如何有效地加工葡萄糖的量度。具有高胰島素敏感性的個體有效地加工葡萄糖，而具有低胰島素敏感性的個體不能有效地加工葡萄糖。「核苷間鍵合」是指核苷之間的化學鍵。「靜脈內施用」意指進入靜脈的施用。「連接核苷」意指鍵合在一起的相鄰核苷。「脂質降低」意指受試者中的一種或多種脂質的減少。脂質降低可用一個或多個劑量隨時間流逝而發生。「脂質降低劑」意指給受試者提供以實現受試者中脂質的降低的活性劑例如ANGPTL3-特異性調節劑。例如，在某些實施方案中，給受試者提供脂質降低劑減少受試者中的apoB、apoC3、總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非-HDL-C、甘油三酯、小且緻密LDL顆粒和Lp(a)中的一者或多者。「降脂質治療」意指給受試者提供以減少受試者中的一種或多種脂質的治療方案。在某些實施方案中，提供降脂質治療以減少受試者中的apoB、apoC3、總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非-HDL-C、甘油三酯、小且緻密LDL顆粒和Lp(a)中的一者或多者。「脂蛋白」例如VLDL、LDL和HDL是指一組存在於血清、血漿和淋巴且對於脂質轉運重要的蛋白質。每種脂蛋白的化學組成不同，因為HDL具有較高的蛋白與脂質的比例，而VLDL具有較低的蛋白與脂質的比例。「低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)」意指低密度脂蛋白顆粒中攜帶的膽固醇。LDL-C在血清(或血漿)中的濃度通常以mg/dL或nmol/L量化。「血清LDL-C」和「血漿LDL-C」是指分別在血清和血漿中的LDL-C。「主要風險因子」是指歸因於特定疾病或疾患的高風險的因子。在某些實施方案中，冠心病的主要風險因子包括但不限於吸菸、高血壓、低HDL-C、冠心病的家族史、年齡和其它本文公開的因子。「代謝病症」或「代謝疾病」是指特徵在於代謝功能改變或紊亂的疾患。「代謝」和「新陳代謝」是本領域熟知的術語並且一般包括在活器官內發生的一系列生物過程。代謝病症包括但不限於，高血糖症、糖尿病前期、糖尿病(I型和2型)、肥胖症、胰島素抵抗、代謝症候群和由於2型糖尿病引起的血脂障礙。「代謝症候群」意指特徵在於代謝來源的脂質和非-脂質心血管風險因子的聚類的疾病。在某些實施方案中，代謝症候群通過存在以下因素的任何3個來鑑定：腰圍男性大於102cm或女性大於88cm；血清甘油三酯為至少150mg/dL；HDL-C男性低於40mg/dL或女性低於50mg/dL；血壓為至少130/85mmHg；和空腹葡萄糖為至少110mg/dL。這些決定子可在臨床實踐中容易測量(JAMA，2001，285：2486-2497)。「錯配」或「非-互補核鹼基」是指當第一核酸的核鹼基不能與第二靶核酸相應核鹼基配對的情況。「混合型血脂障礙」意指特徵在於升高的膽固醇和升高的甘油三酯的疾患。「經修飾的核苷間鍵合」是指來自天然存在核苷間鍵(即磷酸二酯核苷間鍵)的取代或任何變化。「經修飾的核鹼基」是指不是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸苷或尿嘧啶的任何核鹼基。「未經修飾的核鹼基」意指嘌呤鹼基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。「經修飾的核苷」意指獨立地具有一個或多個經修飾的糖部分或經修飾的核鹼基的核苷。「經修飾的核苷酸」意指不獨立地具有一個或多個經修飾的糖部分、經修飾的核苷間鍵合或經修飾的核鹼基的核苷酸。「經修飾的核苷」意指獨立地具有一個或多個經修飾的糖部分或經修飾的核鹼基的核苷。「經修飾的寡核苷酸」意指包含至少一個經修飾的核苷酸的寡核苷酸。「經修飾的糖」是指天然糖的取代或變化。「基序」意指反義化合物中化學上不同區域的模型。「MTP抑制劑」意指抑制酶、微粒體甘油三酯轉移蛋白的活性劑。「天然存在核苷間鍵合」意指3'至5'磷酸二酯鍵合。「天然糖部分」意指發現於DNA(2』-H)或RNA(2』-OH)中的糖。「非酒精性脂肪肝疾病」或「NAFLD」意指特徵在於不是由於過度酒精(例如，超過20g/天的酒精消耗)使用引起的肝的脂肪炎症的疾患。在某些實施方案中，NAFLD與胰島素抵抗和代謝症候群相關。NAFLD包括範圍為肝細胞(肝脂肪變性)中的單一甘油三酯蓄積到具有炎症的肝脂肪變性(脂肪肝炎)、纖維化和肝硬化的疾病譜。「非酒精性脂肪肝炎」(NASH)從NAFLD的進展發生，遲於甘油三酯的沉積。能夠誘導壞死、炎症和纖維化的「第二次打擊(secondhit)」對於NASH的發展是必需的。用於第二次打擊的候選可分為以下大類：引起氧化性應激增加的因素和促進促炎性細胞因子的表達的因素。已提出增加的肝甘油三酯導致動物和人的肝細胞中增加的氧化應激，表明肝甘油三酯蓄積、氧化應激和肝脂肪變性向NASH的進展之間的潛在因果關係(Browning和Horton，JClinInvest，2004，114，147-152)。高甘油三酯血症和高脂肪酸血症可引起外周組織中的甘油三酯蓄積(Shimamura等人，BiochemBiophysResCommun，2004，322，1080-1085)。「核酸」是指由單體核苷酸組成的分子。核酸包括核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸(DNA)、單鏈核酸、雙鏈核酸、小幹擾核糖核酸(siRNA)和微RNA(miRNA)。核酸還可以包含這些要素在單個分子中的組合。「核鹼基」意指能夠與另一個核酸的鹼基配對的雜環部分。「核鹼基序列」意指不依賴於任何糖、鍵合或核鹼基修飾的連續核鹼基的次序。「核苷」意指與糖連接的核鹼基。「核苷模擬物」包括用於替換糖或糖和鹼基並且不一定在寡聚化合物的一個或多個位置連接的那些結構；例如具有嗎啉代、環己烯基、環己基、四氫呋喃基、二環或三環糖模擬物例如非呋喃糖單元的核苷模擬物。「核苷酸」意指具有共價連接於核苷的糖部分的磷酸基的核苷。「核苷酸模擬物」包括用於替代核苷且寡聚化合物的一個或多個位置連接的那些結構，例如肽核酸或嗎啉代(通過-N(H)-C(＝O)-O-或其它非-磷酸二酯鍵合連接的嗎啉代)。「寡聚化合物"或「寡聚物」是指包含兩個或更多個子結構並且能夠與核酸分子的區域雜交的聚合結構。在某些實施方案中，寡聚化合物是寡核苷。在某些實施方案中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些實施方案中，寡聚化合物是反義化合物。在某些實施方案中，寡聚化合物是反義寡核苷酸。在某些實施方案中，寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。「寡核苷酸」意指連接核苷的聚合物，每個連接核苷可經修飾或未經修飾，彼此無關。「胃腸外施用」意指以除消化道之外的方式的施用。胃腸外施用包括局部施用、皮下施用、靜脈內施用、肌內施用、動脈內施用、腹膜內施用或顱內施用，例如鞘內或腦室內施用。施用可以是連續的、或慢性的、或短期或間歇的。「肽」意指通過連接至少兩個胺基酸經由醯胺鍵形成的分子。肽是指多肽和蛋白質。「藥用劑」意指當施用於個體時提供治療益處的物質。例如，在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3的反義寡核苷酸是藥用劑。「藥物組合物」意指適用於給個體施用的物質的混合物。例如，藥物組合物可包含一種或多種活性劑和無菌水溶液。「藥學上可接受的載體」意指不幹擾寡核苷酸的結構或功能的介質或稀釋劑。某些此類載體能使藥物組合物配製成例如片劑、丸劑、糖丸、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿液、混懸液和錠劑以給受試者口服攝入。某些此類載體能使藥物組合物配製成注射或輸注。例如，藥學上可接受的載體可以是無菌水溶液。「藥學上可接受的鹽」意指反義化合物的生理學和藥學上可接受的鹽，即保留母體寡核苷酸的所需生物活性並且不賦予其不想要的毒理學效應的鹽。「硫代磷酸酯鍵合」意指核苷之間的鍵合，其中磷酸二酯鍵通過用硫原子替代非橋接氧原子之一來修飾。硫代磷酸酯鍵合是經修飾的核苷間鍵合。「部分」意指核酸的確定數量的連續(即連接)核鹼基。在某些實施方案中，部分是靶核酸的確定數量的連續核鹼基。在某些實施方案中，部分是反義化合物的確定數量的連續核鹼基。「預防」是指延緩或阻止疾病、病症或疾患的發作或發展達到從數分鐘至無限期的時段。預防還意指減少疾病、病症或疾患發展的風險。「前藥」意指以無活性形式製備的治療劑，其在體內或其細胞內通過內源性酶或其它化學品或條件的作用被轉化為活性形式。「副作用」意指可歸因於治療而不是所需效應的生理學反應。在某些實施方案中，副作用包括注射部位反應、肝功能試驗異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌病和不適。例如，增加的血清氨基轉移酶水平可指示肝毒性或肝功能異常。例如，增加的膽紅素可包括肝毒性或肝功能異常。「單鏈寡核苷酸」意指不與互補鏈雜交的寡核苷酸。「特異性雜交」是指與靶核酸具有足夠的互補性程度以誘導所需效應同時在體內測定和治療性處理的情況下在需要特異性結合的條件即在生理學條件下對非-靶核酸表現出最低效應或無效應的反義化合物「抑制素(Statin)」意指抑制HMG-CoA還原酶活性的活性劑。「皮下施用」意指在皮膚正下方的施用。「靶向」或「被靶向」意指設計和選擇與靶核酸特異性雜交並且誘導所需效應的反義化合物的方法。「靶核酸」、「靶RNA」和「靶RNA轉錄物」均是指能夠通過反義化合物靶向的核酸。「靶區域」被定義為具有至少一個可識別的結構、功能或特徵的靶核酸的一部分。「靶區段」意指反義化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。「5』靶位點」是指靶區段的5』最末端核苷酸。「3』靶位點」是指靶區段的3』最末端核苷酸。「治療有效量」意指給個體提供了治療益處的活性劑的量。「治療性生活方式變化」意指旨在降低脂肪/脂肪組織質量/或膽固醇的飲食和生活方式變化。此類變化可減少發展心臟病的危險，並且可包括每天總卡路裡、總脂肪、飽和脂肪、多不飽和脂肪、單不飽和脂肪、碳水化合物、蛋白質、膽固醇、不溶纖維的飲食攝取的推薦以及體力活動的推薦。「甘油三酯」意指由與三個脂肪酸分子組合的甘油的脂質或中性脂肪。「2型糖尿病」(也稱為「2型糖尿病」或「糖尿病，2型」，並且之前稱為「糖尿病2型」、「非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)」、「肥胖症相關性糖尿病」或「成人型糖尿病」)是主要特徵在於胰島素抵抗、相對胰島素缺乏和高血糖症的代謝病症。「治療」是指施用藥物組合物以實現疾病、病症或疾患的改變或提高。「未經修飾的核苷酸」意指由天然存在核鹼基、糖部分和核苷間鍵合組成的核苷酸。在某些實施方案中，未經修飾的核苷酸是RNA核苷酸(即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即β-D-脫氧核糖核苷)。某些實施方案在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸。ANGPTL3靶可具有選自SEQIDNO：1-5中任一個的序列。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由10至30個核苷組成並且具有包含與SEQIDNO：1-5的等長部分互補的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由10至30個核苷組成並且具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由10至30個核苷組成並且具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個所述的核鹼基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸的鹽。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物還包含藥學上可接受的載體或稀釋劑。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸的核鹼基序列與SEQIDNO：1-5中任一個至少70％、80％、90％、95％或100％互補，如對經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。在某些實施方案中，本發明的化合物由單鏈的經修飾的寡核苷酸組成。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸由8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連接核苷組成。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成。在某些實施方案中，所述經修飾的寡核苷酸的至少一個核苷間鍵合是經修飾的核苷間鍵合。在某些實施方案中，每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸的至少一個核苷包含經修飾的糖。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸包含至少一個經四氫吡喃修飾的核苷，其中四氫吡喃環代替呋喃糖環。在某些實施方案中，每一個經四氫吡喃修飾的核苷具有以下結構：其中Bx是任選保護的雜環鹼基部分。在某些實施方案中，至少一種經修飾的糖是雙環糖。在某些實施方案中，至少一種經修飾的糖包含2』-O-甲氧基乙基或4』-(CH2)n-O-2』橋，其中n是1或2。在某些實施方案中，所述經修飾的寡核苷酸中的至少一個核苷包含經修飾的核鹼基。在某些實施方案中，經修飾的核鹼基是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸包含：a)由連接脫氧核苷組成的缺口區段；b)由連接核苷組成的5』翼區段；和c)由連接核苷組成的3』翼區段。缺口區段位於5』翼區段與3'翼區段之間並且每個翼區段中的每個核苷包含經修飾的糖。在某些實施方案中，經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成，缺口區段由10個連接脫氧核苷組成，5』翼區段由5個連接核苷組成，3』翼區段由5個連接核苷組成，每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖並且每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合，在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有包含與SEQIDNO：1-5的等長部分互補的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列，其中經修飾的寡核苷酸包含：a)由10個連接脫氧核苷組成的缺口區段；b)由5個連接核苷組成的5』翼區段；和c)由5個連接核苷組成的3』翼區段。缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖，每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合且每個胞嘧啶殘基是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有包含與SEQIDNO：34-182中任一個的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列，其中經修飾的寡核苷酸包含：a)由10個連接脫氧核苷組成的缺口區段；b)由5個連接核苷組成的5』翼區段；和c)由5個連接核苷組成的3』翼區段。缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖，每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合且每個胞嘧啶殘基是5-甲基胞嘧啶。某些實施方案提供了用於抑制ANGPTL3表達的方法、化合物和組合物。某些實施方案提供了減少動物中的ANGPTL3表達的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物。某些實施方案提供了減少動物中的ApoC-III表達的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減少動物中的ApoC-III表達。某些實施方案提供了減少動物中的甘油三酯水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減少動物中的甘油三酯水平。某些實施方案提供了減少動物中的膽固醇水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減少動物中的膽固醇水平。某些實施方案提供了減少動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減少動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平。某些實施方案提供了減少動物中的葡萄糖水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減少動物中的葡萄糖水平。某些實施方案提供了減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸，由此減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病。某些實施方案提供了用於治療患有ANGPTL3相關疾病或疾患的動物的方法，包括：a)鑑定患有ANGPTL3相關疾病或疾患的所述動物，和b)向所述動物施用治療有效量的化合物，所述化合物包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸。在某些實施方案中，施用於動物的治療有效量的化合物減輕動物中的ANGPTL3相關疾病或疾患。某些實施方案提供了用於治療患有代謝疾病或心血管疾病的動物的方法，包括：a)鑑定患有代謝疾病或心血管疾病的所述動物，和b)向所述動物施用治療有效量的包含經修飾的寡核苷酸的化合物，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補(如對經修飾的寡核苷酸的整體性測量)的核鹼基序列，由此治療患有代謝疾病或心血管疾病的動物。在某些實施方案中，施用於動物的治療有效量的化合物減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病。某些實施方案提供了通過施用包含經修飾的寡核苷酸的ANGPTL3抑制劑減少人中ANGPTL3水平、LDL水平、apoC-III水平、甘油三酯水平、膽固醇水平、葡萄糖水平、脂肪墊重、心血管疾病和代謝疾病中的一者或多者的方法，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於抑制ANGPTL3表達的用途。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的ANGPTL3表達。某些實施方案包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的ApoC-III表達的用途。某些實施方案包括向動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減少動物中的ApoC-III表達。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的甘油三酯水平的用途。某些實施方案包括給動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減少動物中的甘油三酯水平。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的膽固醇水平的用途。某些實施方案包括給動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減少動物中的膽固醇水平。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平的用途。某些實施方案包括給動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減少動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少動物中的葡萄糖水平的用途。某些實施方案包括給動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減少動物中的葡萄糖水平。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病的用途。某些實施方案包括給動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，由此減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於治療的用途。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於治療患有ANGPTL3相關疾病或疾患的動物的用途。在某些實施方案中，ANGPTL3相關疾病或疾患是代謝疾病或心血管疾病。某些實施方案包括：a)鑑定患有ANGPTL3相關疾病或疾患的所述動物，和b)向所述動物施用治療有效量的化合物，所述化合物包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸。在某些實施方案中，施用於動物的治療有效量的化合物減輕動物中的ANGPTL3相關疾病或疾患。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於治療患有代謝疾病或心血管疾病的動物的用途。包括：a)鑑定患有代謝疾病或心血管疾病的所述動物，和b)向所述動物施用包含經修飾的寡核苷酸的化合物，由此治療患有代謝疾病或心血管疾病的動物，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。在某些實施方案中，施用於動物的治療有效量的化合物減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病。某些實施方案提供了本文所述的化合物和組合物用於減少人中ANGPTL3水平、LDL水平、apoC-III水平、甘油三酯水平、膽固醇水平、葡萄糖水平、脂肪墊重、心血管疾病和代謝疾病中的一者或多者的用途，通過施用包含經修飾的寡核苷酸的ANGPTL3抑制劑，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號BG400407.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：1併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號BG562555.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：2併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號BG562798.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：3併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號NM_014495.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：4併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號NT_032977.5的核苷酸15511702至15521082中所述的序列(以SEQIDNO：5併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號AF162224.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：6併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號AI195524.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：7併入本文)。在某些實施方案中，ANGPTL3具有如GenBank登記號BB717501.1中所述的mRNA序列(以SEQIDNO：8併入本文)。表1基因靶名稱和序列靶名稱物種Genbank#SEQIDNO血管生成素樣3人BG400407.11血管生成素樣3人BG562555.12血管生成素樣3人BG562798.13血管生成素樣3人NM_014495.14血管生成素樣3人NT_032977.5的核苷酸15511702至155210825血管生成素樣3小鼠AF162224.16血管生成素樣3小鼠AI195524.17血管生成素樣3小鼠BB717501.18在某些實施方案中，該動物是人。在某些實施方案中，本發明的化合物和組合物被稱為第一活性劑，並且本發明的方法或使用還包括施用第二活性劑。在某些實施方案中，共施用第一活性劑和第二活性劑。在某些實施方案中，相繼或伴隨共施用第一活性劑和第二活性劑。在某些實施方案中，第二活性劑是葡萄糖降低劑。葡萄糖降低劑可包括但不限於治療性生活方式改變、PPAR激動劑、二肽基肽酶(IV)抑制劑、GLP-1類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促泌素、SGLT2抑制劑、人胰澱素類似物、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑或其組合。葡萄糖降低劑可包括但不限於二甲雙胍、磺醯脲、羅格列酮、美格列奈、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑或其組合。磺醯脲可以是醋酸己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或格列奇特。美格列奈可以是那格列奈或瑞格列奈。噻唑烷二酮類可以是吡格列酮或羅格列酮。α-糖苷酶可以是阿卡波糖或米格列醇。在某些實施方案中，第二活性劑是降脂質治療。在某些實施方案中，降脂質治療可包括但不限於治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向於ApoB的反義化合物或其任何組合。膽固醇吸收抑制劑可以是依澤替米貝。在某些實施方案中，施用包含胃腸外施用。在某些實施方案中，代謝疾病或心血管疾病包括但不限於肥胖症、糖尿病、動脈粥樣硬化、血脂障礙、冠心病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、高脂肪酸血症或代謝症候群或其組合。血脂障礙可以是高脂血症。高脂血症可以是高膽固醇血症、高甘油三酯血症或高膽固醇血症和高甘油三酯血症兩者。NAFLD可以是肝脂肪變性或脂肪肝炎。糖尿病可以是具有2型糖尿病或血脂障礙的2型糖尿病。在某些實施方案中，施用發明化合物導致脂質水平的減少，包括甘油三酯水平、膽固醇水平、胰島素抵抗、葡萄糖水平或其組合。一個或多個水平可獨立地減少5％、10％、20％、30％、35％或40％。施用本發明化合物可導致提高的胰島素敏感性或肝胰島素敏感性。施用本發明化合物可導致動脈粥樣硬化斑塊、肥胖症、葡萄糖、脂質、葡萄糖抵抗、膽固醇的減少或胰島素敏感性的提高或其任何組合。某些實施方案提供了本文描述的化合物在製備用於治療、減輕、延緩或預防一種或多種代謝疾病或心血管疾病的藥物中的用途。某些實施方案提供了用於治療、預防或減輕一種或多種本文所述的代謝疾病或心血管疾病的試劑盒，其中所述試劑盒包含：a)本文描述的化合物；和任選的b)本文描述的其它活性劑或治療。該試劑盒還可包括使用該試劑盒來治療、預防或減輕一種或多種代謝疾病或心血管疾病的說明或標籤。反義化合物寡聚化合物包括但不限於，寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物、反義寡核苷酸和siRNA。寡聚化合物可以與靶核酸「反義」，意指能夠通過氫鍵合與靶核酸經受雜交。在某些實施方案中，反義化合物具有這樣的核鹼基序列，當其以5'至3'方向書寫時包含其所靶向的靶核酸的靶區段的反向補體序列。在某些此類實施方案中，反義寡核苷酸具有這樣的核鹼基序列，當其以5'至3'方向書寫時包含其所靶向的靶核酸的靶區段的反向補體序列。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物的長度為10至30個核苷酸。換句話說，反義化合物為10至30個連接核鹼基。在其它實施方案中，反義化合物包含由8至80、10至80、12至50、15至30、18至24、19至22個或20個連接核鹼基組成的經修飾的寡核苷酸。在某些此類實施方案中，反義化合物包含經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸由長度為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80個連接核鹼基、或由上述值中的任何兩個所定義的範圍組成。在某些實施方案中，反義化合物包含縮短的或截短的經修飾的寡核苷酸。縮短的或截短的經修飾的寡核苷酸可具有從5'端(5』截短)、或可選地從3'端(3』截短)缺失的單一核苷。縮短的或截短的寡核苷酸可具有兩個或更多個從5'端缺失的核苷、或可選地可具有兩個或更多個從3'端缺失的核苷。可選地，缺失的核苷可遍及經修飾的寡核苷酸分散，例如在具有一個或多個從5'端缺失的核苷和一個或多個從3'端缺失的核苷的反義化合物中。當單個額外的核苷存在於延長的寡核苷酸中時，額外的核苷可位於寡核苷酸的5』、3'端或中央部分。當存在兩個或或更多個額外的核苷時，添加的核苷可彼此相鄰，例如在具有兩個添加至寡核苷酸的5'端(5』添加)或可選地至3'端(3』添加)或中央部分的核苷的寡核苷酸中。可選地，所添加的核苷可遍及反義化合物分散，例如在具有一個或多個添加至5'端的核苷，一個或多個添加至3'端的核苷和/或一個或多個添加中央部分的核苷的寡核苷酸中。可能增加或減少反義化合物例如反義寡核苷酸的長度，和/或可能引入錯配鹼基而消除活性。例如，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:7305-7309，1992)中，測試長度為13-25個核鹼基的一系列反義寡核苷酸誘導靶RNA在卵母細胞注射模型中的切割的能力。在鄰近反義寡核苷酸的末端處具有8或11個錯配鹼基的長度為25個核鹼基的反義寡核苷酸能夠指導靶mRNA的特異性切割，儘管達到比不含錯配的反義寡核苷酸小的程度。同樣地，使用13個核鹼基反義寡核苷酸(包括具有1或3個錯配的那些)實現靶特異性切割。Gautschi等人(J.Natl.CancerInst.93:463-471，2001年3月)證明了與bcl-2mRNA具有100％互補性並且具有與bcl-xLmRNA的3個錯配的寡核苷酸減少在體外和體內表達bcl-2和bcl-xL兩者的能力。而且，該寡核苷酸在體內證明了有效的抗-腫瘤活性。Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358，1988)分別測試了一系列串聯14個核鹼基反義寡核苷酸以及由2個或3個串聯反義寡核苷酸的序列組成的28和42核鹼基反義寡核苷酸阻止人DHFR在兔網狀細胞測定中的翻譯的能力。三個14核鹼基反義寡核苷酸中的每一個單獨地能夠抑制翻譯，儘管以比28或42核鹼基反義寡核苷酸更適度的水平抑制翻譯。反義化合物基序在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物具有排列在模型或基序中的經化學修飾的亞單位以賦予反義化合物性質例如增強的抑制活性、增加的對靶核酸的結合親和力或體內核酸酶對降解的抵抗。嵌合反義化合物通常包含至少一個經修飾的區域以賦予增加的對核酸酶降解的抵抗、增加在細胞攝取、增加的對靶核酸的結合親和力和/或增加的抑制活性。嵌合反義化合物的第二區域可任選地用作細胞內切核酸酶RNA酶H的底物，其切割RNA:DNA雙鏈體的RNA鏈。具有缺口基體基序的反義化合物被認為是嵌合反義化合物。在缺口基體中，具有多個支持RNAeH切割的核苷酸的內部區域位於具有在化學上不同於內部區域的核苷的多個核苷酸的外部區域之間。在具有缺口基體基序的反義寡核苷酸的情況下，缺口區段通常用作內切核酸酶切割的底物，儘管翼區段包含經修飾的核苷。在某些實施方案中，缺口基體的區域通過包含每個不同區域的糖部分類型來區分。用於區分缺口基體的區域的糖部分類型可在一些實施方案中包括β-D-核糖核苷、β-D-脫氧核糖核苷、2'-修飾的核苷(此類2』-修飾的核苷此外還可包括2』-MOE和2』-O-CH3)和經雙環糖修飾的核苷(此類經雙環糖修飾的核苷可包括具有4』-(CH2)n-O-2』橋的那些，其中n＝1或n＝2)。優選地，每個不同區域包含一致的糖部分。翼-缺口-翼基序常被稱為「X-Y-Z」，其中「X」表示5』翼區域的長度，「Y」表示缺口區域的長度，以及「Z」表示3』翼區域的長度。如本文所用的，稱為「X-Y-Z」的缺口基體具有這樣的構型以使缺口區段的位置與5』翼區段與3'翼區段中的每個直接相鄰。因此，沒有插入核苷酸存在於5』翼區段與缺口區段、或缺口區段與3』翼區段之間。本文描述的任何反義化合物可具有缺口基體基序。在一些實施方案中，X和Z相同，在其它實施方案中，它們是不同的。在優選的實施方案中，Y為8至15個核苷酸。X、Y或Z可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個或更多個核苷酸中的任一個。因此，缺口基體包括但不限於，例如5-10-5、4-8-4、4-12-3、4-12-4、3-14-3、2-13-5、2-16-2、1-18-1、3-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、6-8-6、5-8-5、1-8-1、2-6-2、6-8-6、5-8-5、1-8-1、2-6-2、2-13-2、1-8-2、2-8-3、3-10-2、1-18-2或2-18-2。在某些實施方案中，作為「翼基體(wingmer)」基序的反義化合物具有翼-缺口或缺口-翼構型，即本文對於缺口基體構型所述的X-Y或Y-Z構型。因此，翼基體構型包括但不限於，例如5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、2-13或5-13。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物具有5-10-5缺口基體基序。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物具有缺口加寬的基序。靶核酸、靶區域和核苷酸序列編碼ANGPTL3的核苷酸序列包括但不限於以下：如GenBank登記號BG400407.1所列的人序列(以SEQIDNO：1併入本文)、GenBank登記號BG562555.1(以SEQIDNO：2併入本文)、GenBank登記號BG562798.1(以SEQIDNO：3併入本文)、GenBank登記號NM_014495.1(以SEQIDNO：4併入本文)、GenBank登記號NT_032977.5核苷酸15511702至15521082(以SEQIDNO：5併入本文)、GenBank登記號AF162224.1(以SEQIDNO：6併入本文)、GenBank登記號AI195524.1(以SEQIDNO：7併入本文)和GenBank登記號BB717501.1(以SEQIDNO：8併入本文)。應理解，本文所含的實施例中每個SEQIDNO所列的序列與糖部分、核苷間鍵合或核鹼基的任何修飾無關。照這樣，由SEQIDNO定義的反義化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵合或核鹼基的一或多個修飾。由Isis號(IsisNo)所述的反義化合物指示核鹼基序列和基序的組合。在某些實施方案中，靶區域是靶核酸的結構上限定的區域。例如，靶區域可包含3』UTR、5』UTR、外顯子、內含子、外顯子/內含子接頭、編碼區、翻譯起始區、翻譯終止區或其它定義的核酸區域。ANGPTL3的結構上定義的區域可通過序列資料庫例如NCBI的登記號獲得並且此類信息通過引用併入本文。在某些實施方案中，靶區域可包含靶區域內的一個靶區段的5』靶位點的序列至靶區域內的另一靶區段的3』靶位點。在某些實施方案中，「靶區段」是較小的、核酸內的靶區域的亞部分。例如，靶區段可以是一個或多個反義化合物所靶向的靶核酸的核苷酸的序列。「5』靶位點」是指靶區段的5』最末端核苷酸。「3』靶位點」是指靶區段的3』最末端核苷酸。靶向包括確定反義化合物與其雜交以使所需效應發生的至少一個靶區段。在某些實施方案中，所需效應是mRN靶核酸水平減少。在某些實施方案中，所需效應是通過靶核酸或與靶核酸相關的表型改變編碼的蛋白的水平的降低。靶區域可包含一個或多個靶區段。靶區域內的多個靶區段可以重疊。可選地，它們可以是非重疊的。在某些實施方案中，靶區域內的靶區段被最多約300個核苷酸間隔。在某些實施方案中，靶區域內的靶區段被多個核苷酸(為、約為、最多、最多為靶核酸上的250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20或10個核苷酸)間隔，或為由任何兩個前述值定義的範圍。在某些實施方案中，靶區域內的靶區段被靶核酸上的最多或最多約5個核苷酸間隔。在某些實施方案中，靶區段是連續的。考慮的是通過具有起始核酸(為本文所列的5』靶位點或3』靶位點的任一個)的範圍定義的靶區域。可在5』UTR、編碼區、3』UTR、內含子、外顯子或外顯子/內含子接頭內發現適合的靶區段。包含起始密碼子或終止密碼子的靶區段也是適合的靶區段。適合的靶區段可明確地排除某種結構上定義的區域例如起始密碼子或終止密碼子。適合的靶區段的確定可包括靶核酸序列與其它序列通過基因組的比較。例如，BLAST算法可用於在不同核酸中鑑定相似性區域。這種比較可防止可以與序列而不是所選靶核酸(即，非-靶或脫-靶序列)以非特異性方式雜交的反義化合物序列的選擇。可存在反義化合物在活性靶區域內的活性(例如，由靶核酸水平減少百分比所定義的)的變化。在某些實施方案中，ANGPTL3mRNA水平的減少指示ANGPTL3蛋白表達的抑制。ANGPTL3蛋白水平的減少也指示靶mRNA表達的抑制。此外，表型改變例如膽固醇、LDL、甘油三酯或葡萄糖的水平的減少可指示ANGPTL3mRNA和/或蛋白表達的抑制。雜交在一些實施方案中，雜交在本文公開的反義化合物與ANGPTL3核酸之間發生。最為常見的雜交機理包括核酸分子的互補核鹼基之間的氫鍵合(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵合)。雜交可在不同條件下發生。嚴格條件是序列依賴性的並且由待雜交的核酸分子的性質和組分決定。確定序列是否可特異性與靶核酸雜交的方法是本領域所熟知的(Sambrooke和Russell，MolecularCloning：ALaboratoryManual，第3版，2001)。在某些實施方案中，本文提供的反義化合物可與ANGPTL3核酸特異性雜交。互補性當反義化合物的足夠量的核鹼基可與靶核酸的相應核鹼基發生氫鍵合，反義化合物和靶核酸彼此互補以使所需效應發生(例如，靶核酸例如ANGPTL3核酸的反義抑制)。反義化合物可在ANGPTL3核酸的一個或多個區段上雜交以使插入或相鄰區段不參與雜交事件(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。在某些實施方案中，本文提供的反義化合物或其特定部分與ANGPTL3核酸、靶區域、靶區段或其特定部分具有或至少具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在某些實施方案中，本文提供的反義化合物或其特定部分與SEQIDNO：1-5的一個或多個的序列具有或至少具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。具有靶核酸的反義化合物的互補性百分比可使用常規方法來測定。例如，反義化合物的18至20個核鹼基與靶區域互補並且將由此特異性雜交的反義化合物代表90％互補性。在此實例中，剩餘的非-互補核鹼基可與互補核鹼基簇生或散開並且不需彼此連續或與互補核鹼基連續。照這樣，長度為18個核鹼基的具有4(4)個非-互補核鹼基(其通過完全互補性的兩個區域與靶核酸側翼連接)的反義化合物將與靶核酸具有77.8％全互補性並且因此在本發明的範圍內。反義化合物與靶核酸區域的互補性百分比可常規地使用本領域已知的BLAST程序(基礎定點校準研究工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人，J.Mol.Biol.，1990，215，403410；Zhang和Madden，GenomeRes.，1997，7，649656)來測定。同源性、序列同一性或互補性的百分比可通過例如，Gap程序(Wisconsin序列分析包，Version8forUnix，GeneticsComputerGroup，UniversityResearchPark，MadisonWis.)、利用使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.，1981，2，482489)的預設設定來測定。在某些實施方案中，本文提供的反義化合物或或其特定部分與靶核酸、或其特定部分完全互補(即100％互補)。例如，反義化合物可與ANGPTL3核酸、或靶區域、或靶區段或其靶序列完全互補。如本文所用的，「完全互補」意指反義化合物的每個核鹼基能夠與靶核酸的相應核鹼基精確鹼基配對。例如，20核鹼基反義化合物與400核鹼基長的靶序列完全(100％)互補，只要存在與反義化合物完全互補的靶核酸的相應20核鹼基部分。提及第一和/或第二核酸的特定部分時，還可使用完全互補。例如，30核鹼基反義化合物的20核鹼基部分可與400核鹼基長的靶序列「完全互補」。30核鹼基寡核苷酸的20核鹼基部分與靶序列「完全互補」，如果靶序列具有相應的20核鹼基部分，其中每個核鹼基與反義化合物的20核鹼基部分互補。同時，整個30核鹼基反義化合物可與靶序列完全互補，取決於反義化合物的剩餘10核鹼基是否也與靶序列互補。非-互補核鹼基的位置可在反義化合物的5'端或3'端。可選地，非-互補核鹼基或核鹼基可以在反義化合物的內部位置。當存在兩個或更多個非-互補核鹼基時，它們可以是連續(即連接)或非連續的。在一個實施方案中，非-互補核鹼基位於缺口基體反義寡核苷酸的翼區段。在某些實施方案中，長度為或至多為10、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核鹼基的反義化合物包含相對於與靶核酸例如ANGPTL3核酸或其特定部分的最多4個、最多3個、最多2個或最多1個非-互補核鹼基。在某些實施方案中，長度為或至多為10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基的反義化合物包含相對於靶核酸例如ANGPTL3核酸或其特定部分的最多6個、最多5個、最多4個、最多3個、最多2個或最多1個非-互補核鹼基。本文提供的反義化合物還包括與靶核酸的一部分互補的那些。如本文所用的，「部分」是指在靶核酸的區域或區段內的確定數量的連續(即連接)核鹼基。「部分」還可以是指反義化合物中確定數量的連續核鹼基。在某些實施方案中，反義化合物與靶區段的至少8核鹼基部分互補。在某些實施方案中，反義化合物與靶區段的至少10核鹼基部分互補。在某些實施方案中，與靶區段的至少15核鹼基部分互補。還考慮的是與靶區段的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多個核鹼基部分、或由這些值中的任何兩個所定義的範圍互補的反義化合物。同一性本文提供的反義化合物還可與特定核苷酸序列、SEQIDNO或由特定Isis號所示的的化合物的序列或其部分具有確定的同一性百分比。如本文所用的，反義化合物與本文公開的序列具有同一性，如果其具有相同的核鹼基配對能力。例如，公開的DNA序列中包含替代胸苷的尿嘧啶的RNA將被認為與DNA序列具有同一性，因為尿嘧啶和胸苷兩者與腺嘌呤配對。還考慮本文所述的反義化合物以及具有與本文提供的反義化合物相關的非-相同鹼基的化合物的縮短的和延長的形式。非-相同鹼基可彼此相鄰或遍及反義化合物分散。根據具有與其所相比較的序列相關的相同鹼基配對的鹼基數計算反義化合物的同一性百分比。在某些實施方案中，反義化合物或其部分與一個或多個反義化合物或SEQIDNO或其本文公開的部分具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。修飾核苷是鹼基-糖組合。核苷的核鹼基(也稱為鹼基)部分通常為雜環鹼基部分。核苷酸是還包括共價連接於核苷的糖部分的磷酸基的核苷。對於那些包括戊呋喃糖基糖的核苷，磷酸基可連接於糖的2'、3'或5'羥基部分。寡核苷酸通過相鄰核苷彼此的共價鍵合而形成，以形成線性聚合寡核苷酸。在寡核苷酸結構內，磷酸基通常被稱為形成寡核苷酸的核苷間鍵合。對反義化合物的修飾包括對核苷間鍵合、糖部分或核鹼基的取代或改變。因為所需性質例如，例如增加的細胞攝取、增強的對核酸靶的親和力以及增加的在核酸酶存在下的穩定性、或增加的抑制活性，與天然形式相比，通常優選經修飾的反義化合物。還可以比較經化學修飾的核苷以增加縮短的或截短的反義寡核苷酸對於其靶核酸的結合親和力。因此，通常可用具有此類經化學修飾的核苷的較短的反義化合物獲得類似的結果。經修飾的核苷間鍵合RNA和DNA的天然存在核苷間鍵合是3'至5'磷酸二酯鍵合。因為所需的性質例如，增加的細胞攝取、增強的對靶核酸的親和力以及增加的在核酸酶存在下的穩定性，與具有天然存在核苷間鍵合的反義化合物相比，通常選擇具有一個或多個修飾的即非-天然存在的核苷間鍵合的反義化合物。寡核苷酸具有經修飾的核苷間鍵合，包括保留磷原子的核苷間鍵合以及不具有磷原子的的核苷間鍵合。代表性含磷核苷間鍵合包括但不限於，磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯、和硫代磷酸酯。製備含磷和非-含磷鍵合的方法是熟知的。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物包含一個或多個經修飾的核苷間鍵合。在某些實施方案中，經修飾的核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。在某些實施方案中，反義化合物的每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。經修飾的糖部分反義化合物可任選地包含一個或多個核苷，其中糖基團已被修飾。此類經糖修飾的核苷可賦予反義化合物增強的核酸酶穩定性、增加的結合親和力或一些其它有益的生物學性質。在某些實施方案中，核苷包含經化學修飾的呋喃核糖環部分。經化學修飾的呋喃核糖環的實例包括但不限於添加取代基基團(包括5'和2'取代基基團、橋接非孿位環原子以形成雙環核酸(BNA)、用S、N(R)或C(R1)(R)2(R＝H、C1-C12烷基或保護基團)替代核糖基環氧原子及其組合。經化學修飾的糖的實例包括2'-F-5'-甲基取代核苷(參見，於2008年8月21日公布的PCT國際申請WO2008/101157，對於其它公開的5'、2'-雙取代的核苷)或用S替代核糖基環氧原子並且在2'-位進一步取代(參見，公布的U.S.專利申請US20050130923，於2005年6月16日公布)或可選地5'-取代BNA(參見，於2007年11月22日公布的PCT國際申請WO2007/134181，其中LNA被例如5'-甲基或5'-乙烯基基團取代)。具有經修飾的糖部分的核苷的實例包括不但不限於，包含5'-乙烯基、5'-甲基(R或S)、4'-S、2'-F、2'-OCH3、和2'-O(CH2)2OCH3取代基基團的核苷。2』位的取代基還可以選自烷基、氨基、疊氮基、硫代、O-烷基、O-C1-C10烷基、OCF3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每個Rm和Rn獨立地是H或取代的或未取代的C1-C10烷基。雙環核酸(BNA)的實例包括不但不限於，包含4'和2'核糖基環原子之間的橋的核苷。在某些實施方案中，本文提供了包括一個或多個BNA核苷的反義化合物，其中橋包含下式之一：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4』-(CH2)2-O-2』(ENA)；4』-C(CH3)2-O-2』(參見PCT/US2008/068922)；4』-CH(CH3)-O-2』和4』-CH(CH2OCH3)-O-2』(參見U.S.專利7,399,845，於2008年7月15日授權)；4』-CH2-N(OCH3)-2』(參見PCT/US2008/064591)；4』-CH2-O-N(CH3)-2』(參見公布的U.S.專利申請US2004-0171570，於2004年9月2日公布)；4』-CH2-N(R)-O-2』(參見U.S.專利7,427,672，於2008年9月23日授權)；4』-CH2-CH(參見Chattopadhyaya等人，J.Org.Chem，2009，74，118-134)(CH3)-2』和4』-CH2-C(＝CH2)-2』(參見PCT/US2008/066154)；並且其中R獨立地是H、C1-C12烷基、或保護基團。前述BNA每一個包括各種立體化學糖構型，包括例如α-L-呋喃核糖和β-D-呋喃核糖(參見PCT國際申請PCT/DK98/00393，於1999年3月25日以WO99/14226公布)。先前，α-L-亞甲基氧基(4』-CH2-O-2』)BNA's也已被併入顯示反義活性的反義寡核苷酸中(Frieden等人，NucleicacidsResearch，2003，21，6365-6372)。涉及雙環核苷的更多報導可發現於公布的文獻(參見例如：Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，8362-8379；U.S.專利No.7,053,207；6,268,490；6,770,748；6,794,499；7,034,133；和6,525,191；Elayadi等人，Curr.OpinionInvens.Drugs，2001，2，558-561；Braasch等人，Chem.Biol.，2001，8，1-7；和Orum等人，Curr.OpinionMol.Ther.，2001，3，239-243；和U.S.6,670,461；國際申請WO2004/106356；WO94/14226；WO2005/021570；U.S.專利申請No.US2004-0171570；US2007-0287831；US2008-0039618；U.S.專利No.7,399,845；U.S.專利序列No.12/129,154；60/989,574；61/026,995；61/026,998；61/056,564；61/086,231；61/097,787；61/099-,844；PCT國際申請No.PCT/US2008/064591；PCT/US2008/066154；PCT/US2008/068922；和公布的PCT國際申請WO2007/134181)。在某些實施方案中，BNA核苷的雙環糖部分包括但不限於，在戊呋喃糖基糖部分的4'位與2』位之間具有至少一個橋的化合物，其中此類橋獨立地包含1或2至4個獨立地選自以下的連接基團：-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和-N(Ra)-；其中：x是0、1或2；n是1、2、3或4；Ra和Rb各自獨立地是H、保護基團、羥基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、雜環自由基、取代的雜環自由基、雜芳基、取代的雜芳基、C5-C7脂環族自由基、取代的C5-C7脂環族自由基、滷素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、醯基(C(＝O)-H)、取代的醯基、CN、磺醯基(S(＝O)2-J1)或磺醯氧基(S(＝O)-J1)；並且J1和J2各自獨立地是H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、醯基(C(＝O)-H)、取代的醯基、雜環自由基、取代的雜環自由基、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保護基團。在某些實施方案中，雙環糖部分的橋是-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或–C(RaRb)-O-N(R)-。在某些實施方案中，橋是4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'和4'-CH2-N(R)-O-2'-，其中每一個R獨立地是H、保護基團或C1-C12烷基。在某些實施方案中，雙環核苷包括但不限於，(A)α-L-亞甲基氧基(4』-CH2-O-2』)BNA、(B)β-D-亞甲基氧基(4』-CH2-O-2』)BNA、(C)亞乙基氧基(4』-(CH2)2-O-2』)BNA、(D)氨基氧基(4』-CH2-O-N(R)-2』)BNA、(E)氧基氨基(4』-CH2-N(R)-O-2』)BNA和(F)甲基(亞甲基氧基)(4』-CH(CH3)-O-2』)BNA、(G)亞甲基-硫基(4』-CH2-S-2』)BNA、(H)亞甲基-氨基(4』-CH2-N(R)-2』)BNA、(I)甲基碳環(4』-CH2-CH(CH3)-2』)BNA和(J)亞丙基碳環(4』-(CH2)3-2』)BNA，如下所述。其中Bx是鹼基部分且R獨立地是H、保護基團或C1-C12烷基。在某些實施方案中，具有式I的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；-Qa-Qb-Qc-是-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(＝O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；Rc是C1-C12烷基或氨基保護基團；並且Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接。在某些實施方案中，具有式II的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接；Za是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、醯基、取代的醯基、取代的醯胺、巰基、或取代的硫基。在一個實施方案中，取代的基團中的每一個獨立地被選自以下的取代基基團單取代或多取代：滷素、氧代、羥基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(＝X)Jc和NJeC(＝X)NJcJd，其中每一個Jc、Jd和Je獨立地是H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基且X是O或NJc。在某些實施方案中，具有式III的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接；Zb是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、或取代的醯基(C(＝O)-)。在某些實施方案中，具有式IV的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接；Rd是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、或取代的C2-C6炔基；qa、qb、qc和qd各自獨立地是H、滷素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、或取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、醯基、取代的醯基、C1-C6氨基烷基、或取代的C1-C6氨基烷基；在某些實施方案中，具有式V的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接；qa、qb、qe和qf各自獨立地是氫、滷素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；或qe和qf一起＝C(qg)(qh)；qg和qh各自獨立地是H、滷素、C1-C12烷基、或取代的C1-C12烷基。亞甲基氧基(4』-CH2-O-2』)BNA單體腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶的合成和製備與其寡聚化，以及核酸識別性質已被描述(Koshkin等人，Tetrahedron，1998，54，3607-3630)。BNA及其製備也描述於WO98/39352和WO99/14226中。亞甲基氧基(4』-CH2-O-2』)BNA和2'-硫代-BNA的類似物已被製備(Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222)。包含作為核酸聚合酶的底物的寡脫氧核糖核苷酸雙鏈體的鎖定核苷類似物的製備還已被描述(Wengel等人，WO99/14226)。而且，2'-氨基-BNA(一種新型的構象上受限的高親和力寡核苷酸類似物)的合成已在本領域中被描述(Singh等人，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039)。此外，2'-氨基-和2'-甲基氨基-BNA's已被製備並且其具有互補RNA和DNA鏈的雙鏈體的熱穩定性已被先前報導。在某些實施方案中，具有式VI的雙環核苷：其中：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是H、羥基保護基團、綴合物基團、反應性磷基團、磷部分、或支持介質的共價連接；qi、qj、qk和ql各自獨立地是H、滷素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk，N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；並且qi和qj或ql和qk一起＝C(qg)(qh)，其中qg和qh各自獨立地是H、滷素、C1-C12烷基、或取代的C1-C12烷基。一種具有4'-(CH2)3-2'橋和烯基類似物、橋4'-CH＝CH-CH2-2'的碳環雙環核苷已被描述(Freier等人，NucleicacidsResearch，1997，25(22)，4429-4443和Albaek等人，J.Org.Chem.，2006，71，7731-7740)。碳環雙環核苷的合成和製備及其寡聚化以及生化研究已被描述(Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.2007，129(26)，8362-8379)。在某些實施方案中，核苷通過用糖代用品替代核糖基環來修飾。此類修飾包括但不限於用替代環系統(有時稱為DNA類似物)例如嗎啉代環、環己烯基環、環己基環或四氫吡喃基環例如具有下式之一的環系統替代核糖基環：很多其它二環和三環替代環系統也是本領域已知的，可用於修飾核苷以併入反義化合物中(參見例如綜述文章：Leumann，ChristianJ.，Bioorganic&MedicinalChemistry，2002，10，841-854)。此類環系統可經受各種額外取代以增強活性。參見例如具有式VII的化合物：其中對於式VII的所述至少一個四氫吡喃核苷類似物中的每一個獨立地：Bx是雜環鹼基部分；Ta和Tb各自獨立地是連接四氫吡喃核苷類似物與反義化合物的核苷間連接基團或Ta和Tb之一是連接四氫吡喃核苷類似物與反義化合物的核苷間連接基團並且Ta和Tb中的另一個是H、羥基保護基團、連接的綴合物基團、或5'或3'-末端基團；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自獨立地是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；並且R1和R2中的每一個選自氫、羥基、滷素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1，N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中X是O、S或NJ1，並且J1、J2和J3中每一個獨立地是H或C1-C6烷基。在某些實施方案中，提供了式VII的經修飾的THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自是H(M)。在某些實施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一個不是H。在某些實施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一個是甲基。在某些實施方案中，提供了式VII的THP核苷，其中R1和R2之一是F(K)。在某些實施方案中，提供了式VII的THP核苷，其中R1和R2之一是甲氧基乙氧基。在某些實施方案中，R1是氟且R2是H；R1是H且R2是氟；R1是甲氧基且R2是H，且R1是H且R2是甲氧基乙氧基。用於製備經修飾的糖的方法是對於本領域技術人員而言是熟知的。在具有經修飾的糖部分的核苷酸中，維持核鹼基部分(天然的、經修飾的或其組合)以與適當的核酸靶雜交。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物包含一個或多個具有經修飾的糖部分的核苷酸。在某些實施方案中，經修飾的糖部分是2』-MOE。在某些實施方案中，布置2』-MOE修飾的核苷酸在缺口基體基序中。在某些實施方案中，經修飾的糖部分是具有(4』-CH(CH3)-O-2』)橋接基團的雙環核苷。在某些實施方案中，布置經(4』-CH(CH3)-O-2』)修飾的核苷酸遍及缺口基體基序的翼。用於製備經修飾的糖的方法是對於本領域技術人員而言是熟知的。在具有經修飾的糖部分的核苷酸中，維持核鹼基部分(天然的、經修飾的或其組合)以與適當的核酸靶雜交。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物包含一個或多個具有經修飾的糖部分的核苷酸。在某些實施方案中，經修飾的糖部分是2』-MOE。在某些實施方案中，布置2』-MOE修飾的核苷酸在缺口基體基序中。經修飾的核鹼基核鹼基(或鹼基)修飾或取代結構上可區別於天然存在的或合成的未經修飾的核鹼基，但功能上可與其互換。天然的和經修飾的核鹼基均能夠參與氫鍵合。此類核鹼基修飾可賦予反義化合物核酸酶穩定性、結合親和力或一些其它有益的生物學性質。經修飾的核鹼基包括合成的和天然的核鹼基如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核鹼基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，特別可用於增加反義化合物對靶核酸的結合親和力。例如，已顯示5-甲基胞嘧啶取代增加核酸雙鏈體穩定性0.6-1.2℃(Sanghvi，Y.S.，Crooke，S.T.和Lebleu，B.編，AntisenseResearchandApplications，CRCPress，BocaRaton，1993，pp.276-278)。其它經修飾的核鹼基包括5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鳥嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-滷代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶鹼基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-滷代、8-氨基、8-巰基、8-硫代烷基、8-羥基和其它8-取代的腺嘌呤和鳥嘌呤、5-滷代(特別是5-溴)、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤和8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤和7-去氮腺嘌呤和3-去氮鳥嘌呤和3-去氮腺嘌呤。雜環鹼基部分還可以包括其它嘌呤或嘧啶鹼基被其它雜環例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮代替的那些。特別可用於增加反義化合物的結合親和力的核鹼基包括5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物包含一個或多個經修飾的核鹼基。在某些實施方案中，縮短的或缺口加寬的靶向於ANGPTL3核酸的反義寡核苷酸包含一個或多個經修飾的核鹼基。在某些實施方案中，經修飾的核鹼基是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方案中，每個胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。組合物和用於配製藥物組合物的方法反義寡核苷酸可與藥學上可接受的活性或惰性物質混合以用於製備藥物組合物或製劑。組合物和用於配製藥物組合物的方法取決於多種標準，包括但不限於施用途徑、疾病程度或所施用的劑量。靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物可通過將反義化合物與適合的藥學上可接受的稀釋劑或載體組合來用於藥物組合物。藥學上可接受的稀釋劑包括磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。PBS是適用於組合物進行胃腸外遞送的稀釋劑。因此，在一個實施方案中，本文所述的方法所用的是包含靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物和藥學上可接受的稀釋劑的藥物組合物。在某些實施方案中，藥學上可接受的稀釋劑是PBS。在某些實施方案中，反義化合物是反義寡核苷酸。包含反義化合物的藥物組合物包含任何藥學上可接受的鹽、酯或此類酯的鹽、或任何其它寡核苷酸，其在施用於動物(包括人)時，能夠提供(直接或間接)生物學活性的代謝物或其殘基。因此，例如，本公開涉及反義化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、此類前藥的藥學上可接受的鹽、及其它生物等效形式。適合的藥學上可接受的鹽包括但不限於，鈉鹽和鹽。前藥可包括在反義化合物的一端或兩端併入另外的核苷，其在體內通過內源核酸酶被切割，以形成活性反義化合物。綴合的反義化合物反義化合物可共價連接於一個或多個部分或綴合物，其增強所得反義寡核苷酸的活性、細胞分布或細胞攝取。典型綴合物基團包括膽固醇部分和脂質部分。另外的綴合物基團包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、葉酸鹽、菲啶、蒽醌、吖啶、螢光素、羅丹明、香豆素和染料。反義化合物還可被修飾以具有一個或多個通常連接於反義化合物的一端或兩端的穩定基團，從而增強性質例如，例如核酸酶穩定性。穩定基團中包括帽結構。這些末端修飾防止具有末端核酸的反義化合物從外切核酸酶降解，並且可有助於在細胞內遞送和/或定域。帽可存在於5'-末端(5'-帽)或3'-末端(3'-帽)或可存在於兩端。帽結構是本領域所熟知的並且包括例如倒置的脫氧脫鹼基帽。更多的3'和5'-穩定基團(其用於覆蓋反義化合物的一端或兩端的頂部以賦予核酸酶穩定性)包括在於2003年1月16日公布的WO03/004602公開的那些。細胞培養物和反義化合物處理可在多種細胞類型中體外測試反義化合物對ANGPTL3核酸的水平、活性或表達的效應。用於此類分析的細胞類型可從商業販售商(例如AmericanTypeCultureCollection，Manassus，VA；Zen-Bio，Inc.，ResearchTrianglePark，NC；CloneticsCorporation，Walkersville，MD)得到並且細胞根據販售商的技術說明使用市售可得的試劑(例如InvitrogenLifeTechnologies，Carlsbad，CA)來培養。示例性細胞類型包括但不限於，HepG2細胞、Hep3B細胞、Huh7(肝細胞癌)細胞、原代肝細胞、A549細胞、GM04281成纖維細胞和LLC-MK2細胞。反義寡核苷酸的體外試驗本文所述的是用反義寡核苷酸處理細胞的方法，該反義寡核苷酸可經適當地修飾以用其它反義化合物處理。一般而言，當細胞在培養中達到約60-80％匯合時用反義寡核苷酸處理細胞。一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的試劑包括陽離子轉染試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與在1(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以實現反義寡核苷酸的所需最終濃度和濃度，其通常為2至12ug/mL每100nM反義寡核苷酸。另一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的試劑包括LIPOFECTAMINE(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與LIPOFECTAMINE在1低血清培養基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以實現反義寡核苷酸的所需最終濃度和濃度，其通常為2至12ug/mL每100nM反義寡核苷酸。另一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的試劑包括(Invitrogen，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與在1低血清培養基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以實現反義寡核苷酸的所需濃度和濃度，其通常為2至12ug/mL每100nM反義寡核苷酸。另一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的試劑包括OligofectamineTM(InvitrogenLifeTechnologies，Carlsbad，CA)。將反義寡核苷酸與OligofectamineTM在Opti-MEMTM-1低血清培養基(InvitrogenLifeTechnologies，Carlsbad，CA)中混合以實現寡核苷酸的所需濃度，其具有約0.2至0.8μL每100nM的OligofectamineTM：寡核苷酸比。另一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的試劑包括FuGENE6(RocheDiagnosticsCorp.，Indianapolis，IN)。將反義寡聚物化合物與FuGENE6混合在1mL無血清RPMI中混合以實現寡核苷酸的所需濃度，其具有1至4μLFuGENE6每100nM的FuGENE6：寡聚化合物比。另一種通常用於將反義寡核苷酸引入所培養的細胞中的技術包括電穿孔(Sambrooke和Russell，MolecularCloning：ALaboratoryManual，3rdEd.，2001)。通過常規方法用反義寡核苷酸處理細胞。通常在反義寡核苷酸處理16-24小時收穫細胞，此時靶核酸的RNA或蛋白水平通過本領域已知的和本文所述的方法來測量。一般而言，當以多個複製進行處理時，該數據以複製處理的平均值呈示。所用的反義寡核苷酸濃度隨細胞系而變化。測定特定細胞系的最佳反義寡核苷酸濃度的方法是本領域所熟知的。當用Lipofecti或Cytofectin轉染時，通常以1nM至300nM範圍的濃度使用反義寡核苷酸。當利用電穿孔轉染時，以625至20,000nM範圍的較高濃度使用反義寡核苷酸。RNA分離可在總細胞RNA或poly(A)+mRNA上進行RNA分析。RNA分離的方法是本領域所熟知的(Sambrooke和Russell，MolecularCloning：ALaboratoryManual，第3版，2001)。RNA根據生產廠商的推薦方案，使用本領域所熟知的方法例如使用試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)來製備。抑制靶水平或表達的分析ANGPTL3核酸的水平或表達的抑制可用多種本領域已知的方法(Sambrooke和RussellinMolecularCloning.ALaboratoryManual.第3版.2001)來測定。例如，靶核酸水平可通過例如Northern印跡分析、競爭聚合酶鏈反應(PCR)或定量實時PCR來定量。RNA分析可在總細胞RNA或poly(A)+mRNA上進行。RNA分離的方法是本領域所熟知的。Northern印跡分析也在本領域中是常規的。定量實時PCR可使用市售可得的ABI7600、7700或7900序列DetectionSystem(可由PE-AppliedBiosystems，FosterCity，CA得到)方便地實現並且根據生產廠商的技術說明來使用。靶RNA水平的定量實時PCR分析靶RNA水平的定量可根據生產廠商的技術說明通過定量實時PCR使用ABI7600、7700或7900序列檢測系統(PE-AppliedBiosystems，FosterCity，CA)來實現。定量實時PCR的方法是本領域所熟知的。在實時PCR前，將分離的RNA經受逆轉錄酶(RT)反應，其產生互補DNA(cDNA)，然後cDNA用作實時PCR擴增的底物。在相同的樣品孔中相繼進行RT和實時PCR反應。RT和實時PCR試劑由Invitrogen(Carlsbad，CA)獲得。RT和實時-PCR反應通過本領域技術人員所熟知的方法來進行。通過實時PCR獲得的基因(或RNA)靶數量可使用表達恆定的基因(例如親環蛋白A)的表達水平，或通過使用(Invitrogen，Inc.Carlsbad，CA)定量總RNA來進行標準化。親環蛋白A表達通過實時PCR，通過與靶、多路技術同時運行或單獨地來定量。總RNA使用RNA定量試劑(Invitrogen，Inc.Carlsbad，CA)來定量。通過進行RNA定量的方法教導於Jones，L.J.等人(AnalyticalBiochemistry，1998，265，368-374)中。4000儀器(PEAppliedBiosystems)用於測量螢光。設計探針和引物以與ANGPTL3核酸雜交。用設計實時PCR探針和引物的方法是本領域所熟知的，並且可包括使用軟體例如PRIMER軟體(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)。通過RT、實時PCR獲得的基因靶數量可使用GAPDH(一種表達恆定的基因)的表達水平，或通過定量總RNA使用RiboGreenTM(MolecularProbes，Inc.Eugene，OR)來標準化。GAPDH表達通過RT、實時PCR，通過與靶、多路技術同時運行或單獨地來定量。總RNA使用RiboGreenTMRNA定量試劑(MolecularProbes，Inc.Eugene，OR)來定量。表2中所示的是用於在本文所述的細胞類型中測量GAPDH表達的引物和探針。GAPDHPCR探針具有共價連接於5』端的JOE和共價連接於3』端的TAMRA或MGB，其中JOE是螢光報導基因染料且TAMRA或MGB是淬滅劑染料。在一些細胞類型中，從不同物種被設計至GAPDH序列的引物和探針用於測量GAPDH表達。例如，人GAPDH引物和探針組用於測量猴源性細胞和細胞系中的GAPDH表達。表2用於實時PCR的GAPDH引物和探針靶名稱物種序列描述序列(5'至3')SEQIDNOGAPDH人正向引物CAACGGATTTGGTCGTATTGG15GAPDH人反向引物GGCAACAATATCCACTTTACCAGAGT16GAPDH人探針CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT17GAPDH人正向引物GAAGGTGAAGGTCGGAGTC18GAPDH人反向引物GAAGATGGTGATGGGATTTC19GAPDH人探針CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC20GAPDH人正向引物GAAGGTGAAGGTCGGAGTC18GAPDH人反向引物GAAGATGGTGATGGGATTTC19GAPDH人探針TGGAATCATATTGGAACATG21GAPDH小鼠正向引物GGCAAATTCAACGGCACAGT22GAPDH小鼠反向引物GGGTCTCGCTCCTGGAAGAT23GAPDH小鼠探針AAGGCCGAGAATGGGAAGCTTGTCATC24GAPDH大鼠正向引物TGTTCTAGAGACAGCCGCATCTT25GAPDH大鼠反向引物CACCGACCTTCACCATCTTGT26GAPDH大鼠探針TTGTGCAGTGCCAGCCTCGTCTCA27設計用於實時PCR的探針和引物以與靶特異性序列雜交。探針和引物以及它們所雜交的靶核酸序列示於表3中。靶特異性PCR探針具有共價連接於5』端的FAM和共價連接於3'端的TAMRA或MGB，其中FAM是螢光染料且TAMRA或MGB是淬滅劑染料。表3用於實時PCR的基因靶特異性引物和探針蛋白水平的分析ANGPTL3核酸的反義抑制可通過測量ANGPTL3蛋白水平來評估。ANGPTL3的蛋白水平可用多種本領域熟知的方法，例如免疫沉澱、Western印跡分析(免疫印跡)、酶聯免疫吸附測定法(ELISA)、定量蛋白質測定法、蛋白質活性測定法(例如，半胱天冬酶活性測定法)、免疫組織化學、免疫細胞化學或螢光激活細胞分選法(FACS)來評價或定量(Sambrooke和Russell，MolecularCloning：ALaboratoryManual，第3版，2001)。針對靶的抗體可被鑑定且由多種來源例如抗體的MSRS目錄(AerieCorporation，Birmingham，MI)獲得，或可經由本領域熟知的常規單克隆或多克隆抗體產生方法來製備。反義化合物的體內試驗在動物中測試反義化合物例如反義寡核苷酸以評估其抑制ANGPTL3表達並且產生表型改變的能力。試驗可在正常動物中或在實驗疾病模型中進行。對於給動物施用，在藥學上可接受的稀釋劑例如磷酸鹽緩衝溶液中配製反義寡核苷酸。施用包括胃腸外施用途徑。在用反義寡核苷酸處理的時段後，從組織中分離RNA並且測量ANGPTL3核酸表達的變化。ANGPTL3蛋白水平的變化也被測量。某些適應症在某些實施方案中，本文提供的是治療個體的方法，其包括施用一種或多種本文所述的藥物組合物。在某些實施方案中，個體患有代謝疾病和/或心血管疾病。在某些實施方案中，個體患有動脈粥樣硬化、肝脂肪變性或高脂血症。因此，本文提供的是用於減輕與代謝疾病或心血管疾病相關的症狀的方法。本文還提供的是用於減輕在需要其的受試者中與動脈粥樣硬化、肝脂肪變性或高脂血症相關的症狀的方法。在某些實施方案中，提供的是用於減少與代謝疾病或心血管疾病相關的症狀的發作的速率的方法。在某些實施方案中，提供的是用於減少與動脈粥樣硬化、肝脂肪變性或高脂血症相關的症狀的發作的速率的方法。在某些實施方案中，提供的是用於減少與代謝疾病或心血管疾病相關的症狀的嚴重度的方法。在某些實施方案中，提供的是用於減少與動脈粥樣硬化、肝脂肪變性或高脂血症相關的症狀的嚴重度的方法。在此類實施方案中，該方法包括給需要其的個體施用治療有效量的靶向於ANGPTL3核酸的化合物。在某些實施方案中，靶向於ANGPTL3核酸的反義化合物的施用導致ANGPTL3表達減少至少約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％，或由這些值的任意兩個所限定的範圍。在某些實施方案中，包含靶向於ANGPTL3的反義化合物的藥物組合物可用於製備用於治療罹患或易感於代謝疾病或心血管疾病的患者的藥物。在某些實施方案中，包含靶向於ANGPTL3的反義化合物的藥物組合物可用於製備用於治療罹患或易感於動脈粥樣硬化、肝脂肪變性或高脂血症的患者的藥物。在某些實施方案中，本文所述的方法包括施用包含具有本文所述的SEQIDNO：34-182中所述的序列的8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續核鹼基部分的經修飾的寡核苷酸的化合物。施用在某些實施方案中，胃腸外施用本文所述的化合物和組合物。在某些實施方案中，胃腸外施用是通過輸注。輸注可以是長期的或連續的或短時間的或間歇的。在某些實施方案中，用泵遞送經輸注的藥劑。在某些實施方案中，胃腸外施用是通過注射。注射可用注射器或泵來遞送。在某些實施方案中，注射是彈丸注射。在某些實施方案中，將注射直接施用於組織或器官。某些聯合療法在某些實施方案中，第一活性劑包含本發明的經修飾的寡核苷酸與一種或多種第二活性劑共施用。在某些實施方案中，設計此類第二活性劑以治療與本文所述的第一活性劑相同的疾病、病症或疾患。在某些實施方案中，設計此類第二活性劑來治療與本文所述的第一活性劑不同的疾病、病症或疾患。在某些實施方案中，設計此類第二活性劑來治療一種或多種本文所述的藥物組合物的不期望的副作用。在某些實施方案中，第二活性劑與第一活性劑共施用以治療第一活性劑的不期望的效應。在某些實施方案中，第二活性劑與第一活性劑共施用來產生組合效應。在某些實施方案中，第二活性劑與第一活性劑共施用來產生協同效應。在某些實施方案中，第一活性劑和一種或多種第二活性劑在相同時間施用。在某些實施方案中，第一活性劑和一種或多種第二活性劑在不同時間施用。在某些實施方案中，第一活性劑和一種或多種第二活性劑被製備在單一藥物製劑中。在某些實施方案中，第一活性劑和一種或多種第二活性劑被分開製備。在某些實施方案中，第二活性劑包括但不限於抗壞血酸。本發明提供的各個方面的實施方案也通過以下任意一個段落進行了描述。1.一種減少動物中的ANGPTL3表達的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的ANGPTL3表達。2.一種減少動物中的apoC-III表達的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的apoC-III表達。3.一種減少動物中的甘油三酯水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的甘油三酯水平。4.一種減少動物中的膽固醇水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的膽固醇水平。5.一種減少動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的低密度脂蛋白(LDL)水平。6.一種減少動物中的葡萄糖水平的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減少所述動物中的葡萄糖水平。7.一種減輕動物中的代謝疾病或心血管疾病的方法，其包括向所述動物施用包含靶向於ANGPTL3的長度為10至30個連接核苷的經修飾的寡核苷酸的化合物，其中減輕所述動物中的代謝疾病或心血管疾病。8.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。9.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸具有包含SEQIDNO：34-182中任一個所述的序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。10.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述動物是人。11.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述化合物是第一活性劑，並且還包括施用第二活性劑。12.段落11所述的方法，其中共施用所述第一活性劑和第二活性劑。13.段落11中任一項所述的方法，其中所述第二活性劑是葡萄糖降低劑。14.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是治療性生活方式改變、PPAR激動劑、二肽基肽酶(IV)抑制劑、GLP-1類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促泌素、SGLT2抑制劑、人胰澱素類似物、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑或其組合。15.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是二甲雙胍、磺醯脲、羅格列酮或其組合。16.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是選自以下的磺醯脲：醋酸己脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲或格列奇特。17.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是二甲雙胍。18.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是選自那格列奈或瑞格列奈的美格列奈。19.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是選自吡格列酮或羅格列酮的噻唑烷二酮類。20.段落13所述的方法，其中所述葡萄糖降低劑是選自阿卡波糖或米格列醇的α-糖苷酶抑制劑。21.段落11所述的方法，其中所述第二活性劑是降脂質治療。22.段落21所述的方法，其中所述降脂質治療是治療性生活方式改變、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、靶向於ApoB的反義化合物或其任何組合。23.段落21所述的方法，其中所述降脂質治療是選自以下的HMG-CoA還原酶抑制劑：阿託伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或辛伐他汀。24.段落21所述的方法，其中所述降脂質治療是膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝。25.段落1-7中任一項所述的方法，其中施用包含胃腸外施用。26.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述化合物由單鏈經修飾的寡核苷酸組成。27.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸具有與SEQIDNO：1-5中任一個至少95％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。28.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸具有與SEQIDNO：1-5中任一個至少100％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。29.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸的至少一個核苷間鍵合是經修飾的核苷間鍵合。30.段落29所述的方法，其中每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。31.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸的至少一個核苷包含經修飾的糖。32.段落31所述的方法，其包含至少一個經四氫吡喃修飾的核苷，其中四氫吡喃環代替呋喃糖環。33.段落32所述的方法，其中至少一個經四氫吡喃修飾的核苷中的每一個具有以下結構：其中Bx是任選保護的雜環鹼基部分。34.段落31所述的方法，其中至少一種經修飾的糖是雙環糖。35.段落31所述的方法，其中至少一種經修飾的糖包含2』-O-甲氧基乙基或4』-(CH2)n-O-2』橋，其中n是1或2。36.段落1-7中任一項所述的方法，其中經修飾的寡核苷酸的至少一個核苷包含經修飾的核鹼基。37.段落36所述的方法，其中所述經修飾的核鹼基是5-甲基胞嘧啶。38.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成。39.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸包含：a.由連接脫氧核苷組成的缺口區段；b.由連接核苷組成的5』翼區段；c.由連接核苷組成的3』翼區段；其中所述缺口區段位於5』翼區段與3'翼區段之間並且每個翼區段中的每個核苷包含經修飾的糖。40.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成，具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列，並且包含：a.由10個連接脫氧核苷組成的缺口區段；b.由5個連接核苷組成的5』翼區段；c.由5個連接核苷組成的3』翼區段；其中所述缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖，其中每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合，並且其中每個胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。41.一種用於治療患有代謝疾病或心血管疾病的動物的方法，其包括a.鑑定患有代謝疾病或心血管疾病的所述動物，b.向所述動物施用治療有效量的包含經修飾的寡核苷酸的化合物，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的，其中患有代謝疾病或心血管疾病的所述動物被治療。42.段落41所述的方法，其中向所述動物施用所述治療有效量的化合物減少所述動物中的代謝疾病或心血管疾病。43.段落7或41的方法，其中所述代謝疾病或心血管疾病是肥胖症、糖尿病、動脈粥樣硬化、血脂障礙、冠心病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、高脂肪酸血症或代謝症候群或其組合。44.段落43所述的方法，其中所述血脂障礙是高脂血症。45.段落44所述的方法，其中所述高脂血症是高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症和高甘油三酯血症兩者。46.段落43所述的方法，其中所述NAFLD是肝脂肪變性或脂肪肝炎。47.段落43所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病或具有血脂障礙的2型糖尿病。48.段落1所述的方法，其中所述施用導致脂質水平減少，包括甘油三酯水平、膽固醇水平、胰島素抵抗、葡萄糖水平或其組合。49.段落48所述的方法，其中所述水平獨立地減少5％、10％、20％、30％、35％或40％。50.段落1-7中任一項所述的方法，其中所述施用導致提高的胰島素敏感性。51.段落50所述的方法，其中所述施用導致提高的胰島素敏感性。52.一種通過施用包含經修飾的寡核苷酸的ANGPTL3抑制劑減少人中ANGPTL3水平、LDL水平、apoC-III水平、甘油三酯水平、膽固醇水平、葡萄糖水平、脂肪墊重、心血管疾病和代謝疾病中的一者或多者的方法，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且具有與SEQIDNO：1-5至少90％互補的核鹼基序列，如對所述經修飾的寡核苷酸的整體性所測量的。53.段落1-52中任一項所述的方法，其中所述施用導致動脈粥樣硬化斑塊、肥胖症、葡萄糖、脂質、葡萄糖抗性、膽固醇減少或胰島素敏感性增加或其任何組合。54.一種包含經修飾的寡核苷酸的化合物，所述經修飾的寡核苷酸由10至30個連接核苷組成並且具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。55.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸的核鹼基序列與SEQIDNO：1-5至少95％互補。56.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸的核鹼基序列與SEQIDNO：1-5至少100％互補。57.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。58.段落54所述的化合物，其中至少一個核苷間鍵合是經修飾的核苷間鍵合。59.段落58所述的化合物，其中每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯核苷間鍵合。60.段落54所述的化合物，其中至少一個核苷包含經修飾的糖。61.段落60所述的化合物，其中至少一種經修飾的糖是雙環糖。62.段落60所述的化合物，其中至少一種經修飾的糖包含2』-O-甲氧基乙基或4』-(CH2)n-O-2』橋，其中n是1或2。63.段落54所述的化合物，其中至少一個核苷包含經修飾的核鹼基。64.段落63所述的化合物，其中所述經修飾的核鹼基是5-甲基胞嘧啶。65.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸包含：由連接脫氧核苷組成的缺口區段；由連接核苷組成的5』翼區段；由連接核苷組成的3』翼區段；其中所述缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，並且其中每個翼區段的每個核苷包含經修飾的糖。66.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成並且包含：由10個連接脫氧核苷組成的缺口區段；由5個連接核苷組成的5』翼區段；由5個連接核苷組成的3』翼區段；其中所述缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖；且其中每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合。67.段落54所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成。68.一種包含經修飾的寡核苷酸的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述經修飾的寡核苷酸由10至30個連接核苷組成並且具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個所述的序列的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。69.段落68所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸是單鏈寡核苷酸。70.段落68所述的化合物，其中所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成。71.一種包含經修飾的寡核苷酸的化合物，所述經修飾的寡核苷酸由20個連接核苷組成，並且具有包含選自SEQIDNO：34-182中任一個的核鹼基序列的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列，其中經修飾的寡核苷酸包含：由10個連接脫氧核苷組成的缺口區段；由5個連接核苷組成的5』翼區段；由5個連接核苷組成的3』翼區段；其中所述缺口區段位於5』翼區段與3』翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含2』-O-甲氧基乙基糖，其中每個核苷間鍵合是硫代磷酸酯鍵合，並且其中每個胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。實施例非限定性公開且通過引用併入儘管根據某些實施方案已選擇性描述本文所述的某些化合物、組合物和方法，但是下列實施例僅用於舉例說明本文所述的化合物並且不旨在限制於此。本申請引用的每篇參考文獻通過引用整體併入本文。實施例1：寡聚化合物對人血管生成素樣3的反義抑制設計一系列寡聚化合物靶向人血管生成素樣3的不同區域，使用公布的表1中所述的序列。化合物示於表4中。表4中的所有化合物是長度為20個核苷酸的嵌合寡核苷酸(「缺口基體」)，其由包括10個2』-脫氧核苷酸的中央「缺口」區域組成，該區域經由5個核苷酸「翼」側翼連接在兩側(5』和3』)。翼由2』-O-(2-甲氧基乙基)核苷酸(也稱為2』-MOE核苷酸)組成。核苷間(主鏈)鍵合是遍及寡核苷酸的硫代磷酸酯。所有胞嘧啶殘基是5-甲基胞嘧啶。表4中的寡聚化合物與編碼血管生成素樣3的靶核酸分子特異性雜交並且包含增加結合親和力的區域，該區域為寡聚化合物的「翼」。寡聚化合物各包含引發RNA酶H活性的區域，該區域為「缺口」區域。通過如在本文其它實施例中所述的定量實時PCR、使用表3中所示的靶特異性引物和探針(SEQIDNO：28、SEQIDNO：29和SEQIDNO：30)分析化合物對基因靶mRNA水平的效應。根據實驗對數據求平均值，該實驗中Huh7細胞用150nM公開的寡聚化合物使用OLIGOFECTAMINETM來處理。表4所示的是每一個寡聚化合物所靶向的序列的SEQIDNO。表達減少被表示為表4中的抑制百分比。如果存在，"N.D."指示"未測定"。這些寡聚化合物對其具有抑制性的靶區域在本文被稱為「驗證的靶區段」。表4具有2』-MOE翼和脫氧缺口的嵌合寡核苷酸對人血管生成素樣3mRNA水平的抑制實施例2：寡聚化合物對小鼠血管生成素樣3的反義抑制設計一系列寡聚化合物靶向小鼠血管生成素樣3的不同區域，使用公布的表1中所述的序列。化合物示於表5中。表5中的所有化合物是長度為20個核苷酸的嵌合寡核苷酸(「缺口基體」)，其由包括10個2』-脫氧核苷酸的中央「缺口」區域組成，該區域經由5個核苷酸「翼」側翼連接在兩側(5』和3』)。翼由2』-O-(2-甲氧基乙基)核苷酸(也稱為2』-MOE核苷酸)組成。核苷間(主鏈)鍵合是遍及寡核苷酸的硫代磷酸酯。所有胞嘧啶殘基是5-甲基胞嘧啶。表5中的寡聚化合物與編碼血管生成素樣3的靶核酸分子特異性雜交並且包含增加結合親和力的區域，該區域為寡聚化合物的「翼」。寡聚化合物各包含引發RNA酶H活性的區域，該區域為「缺口」區域。通過如在本文其它實施例中所述的定量實時PCR、使用表3中所示的靶特異性引物和探針(SEQIDNO：31、SEQIDNO：32和SEQIDNO：33)分析化合物對基因靶mRNA水平的效應。根據實驗對數據求平均值，該實驗中小鼠原代肝細胞用150nM公開的寡聚化合物使用OLIGOFECTAMINETM來處理。使用的對照寡聚化合物是SEQIDNO：9和10。表5所示的是每一個寡聚化合物所靶向的序列的SEQIDNO。表達減少被表示為表5中的抑制百分比。如果存在，"N.D."指示"未測定"。這些寡聚化合物對其具有抑制性的靶區域在本文被稱為「驗證的靶區段」。表5的反義寡核苷酸也可與人ANGPTL3mRNA(GENBANKAccessionNM_014495.1，以SEQIDNO：4併入本文)，取決於鼠寡核苷酸與人ANGPTL3序列錯配的核鹼基的數目。「人靶起始位點」指示反義寡核苷酸所靶向的人mRNA中的5』最末端核苷酸。「人靶終止位點」指示反義寡核苷酸所靶向的人mRNA中的3』最末端核苷酸。『錯配』指示鼠寡核苷酸與人基因序列錯配的核鹼基的數目。稱呼「n/a」指示鼠寡核苷酸與人基因序列之間存在3個以上錯配。鼠寡核苷酸與人基因序列之間的互補性越大，鼠寡核苷酸越有可能與人基因序列雜交反應。表5具有2』-MOE翼和脫氧缺口的嵌合寡核苷酸對小鼠血管生成素樣3mRNA水平的抑制實施例3：靶向血管生成素樣3的雙鏈寡聚化合物的設計和篩選根據本發明，包含本發明的寡聚化合物及其互補序列的一系列雙鏈體(包括dsRNA及其模擬物)可被設計成靶血管生成素樣3。雙鏈體的反義鏈的核鹼基序列包含靶向於本文公開的血管生成素樣3的寡核苷酸的至少一部分。鏈的末端可通過添加一個或多個天然或經修飾的核鹼基來修飾以形成懸突。然後核酸雙鏈體的有義鏈被設計並且被合成為反義鏈的互補序列並且還可包含任一末端的修飾或添加。雙鏈體的反義和有義鏈包含約17至25個核苷酸或約19至23個核苷酸。可選地，反義和有義鏈包含20、21或22個核苷酸。例如，在一個實施方案中，dsRNA雙鏈體的兩條鏈均在中央核鹼基上互補，每一條在一個或兩個末端具有懸突。例如，包含具有序列CGAGAGGCGGACGGGACCG(以SEQIDNO：183併入本文)並且具有脫氧胸苷(dT)的兩-核鹼基懸突的反義鏈的雙鏈體將具有以下結構：cgagaggcggacgggaccgTT反義鏈(SEQIDNO：184)互補序列(SEQIDNO：185)懸突可為2至6個核鹼基並且這些核鹼基可以或不可以與靶核酸互補。在另一個實施方案中，雙鏈體可僅在一個末端上具有懸突。在另一個實施方案中，包含具有相同序列例如CGAGAGGCGGACGGGACCG(SEQIDNO：183)的反義鏈的雙鏈體可被製備具有如下鈍性末端(無單鏈懸突)：cgagaggcggacgggaccg反義鏈(SEQIDNO：183)互補序列(SEQIDNO：186)RNA雙鏈體可以是單分子或雙分子的；即，兩條鏈可以是單分子的一部分或可以是單獨的分子。雙鏈體的RNA鏈可通過技術人員熟知的方法來合成或購自DharmaconResearchInc.(Lafayette，CO)。一旦合成，則對互補鏈退火。將單鏈等份並稀釋至50μM的濃度。一旦被稀釋，則將30μL每條鏈與15μL5X退火緩衝液溶液組合。所述緩衝液的終濃度為100mM醋酸鉀、30mMHEPES-KOHpH7.4和2mM硬脂酸鎂。終體積為75μL。將溶液在90℃孵育1分鐘，然後離心15秒。將管在37℃攪拌1小時，此時在實驗中使用dsRN雙鏈體。dsRNA雙鏈體的終濃度為20μM。一旦被製備，評價雙鏈化合物調節血管生成素樣3的能力。當細胞達到80％匯合時，它們用本發明的雙鏈化合物處理。對於生長在96孔板中的細胞，將孔用200μLOPTI-MEM-1TM低血清培養基(GibcoBRL)洗滌一次，然後用含有12μg/mLLIPOFECTINTM(GibcoBRL)和終濃度為200nM的所需雙鏈體反義化合物(6μg/mLLIPOFECTINTM每100nM雙鏈體反義化合物的比率)的130μLOPTI-MEM-1TM處理。處理5小時後，將培養基用新鮮培養基替換。在處理後16小時收穫細胞，此時分離RNA並且通過RT-PCR測量靶減少。實施例4：寡聚化合物對小鼠血管生成素樣3的反義抑制：劑量響應研究在本發明的另一個實施方案中，選擇這些寡核苷酸用於另外的劑量-響應研究。將小鼠原代肝細胞用6.25、25、100或400nMISIS233693(SEQIDNO：131)、ISIS233698(SEQIDNO：136)或ISIS233725(SEQIDNO：159)處理或錯義對照寡核苷酸ISIS113529(5-10-5缺口基體，CTCTTACTGTGCTGTGGACA，以SEQIDNO：11併入本文)和mRNA水平如在本文其它實施例中所述進行測量。未處理的細胞用作對照，將該數據標準化成對照。這些研究的結果示於表6中。根據三個實驗對數據求平均，並且以相對於未處理對照的抑制百分比表示。表6小鼠原代肝細胞中血管生成素樣3mRNA表達的抑制如示於表6中，ISIS233693、233698和233725以劑量依賴性方式降低血管生成素樣3mRNA水平。實施例5：C57BL/6小鼠的體內研究中對血管生成素樣3的反義抑制的效應根據本發明，選擇靶向小鼠血管生成素樣3的兩個寡核苷酸用於體內研究。用ISIS233693(SEQIDNO：131)或ISIS233698(SEQIDNO：136)50mg/kg注射餵養正常飼料的雄性C57BL/6小鼠，每周兩次，持續2周。每一個處理組包含5隻動物。一組動物接受注射研究，每周兩次，持續2周。鹽水注射組用作對照組，將寡核苷酸處理組與其相比較。2周處理期後，處死小鼠，評價肝中的血管生成素樣3mRNA水平。通過實時PCR定量mRNA表達水平，如本文其它實施例中所述。相對於鹽水處理的小鼠、ISIS233693引起血管生成素樣3mRNA水平減少44％。ISIS233698引起血管生成素樣3mRNA水平減少41％。該數據證明血管生成素樣3反義寡核苷酸處理可有效地抑制肝中的靶mRNA表達。在研究結束時測量脾重、體重和肝重。在處理期結束時測量的平均組織重量和體重(以克計)示於表7中。如示於表7，體重、肝重和脾重不受寡核苷酸處理影響。表7血管生成素樣3表達的反義抑制對無脂肪小鼠的組織重量和體重的效應處理體重肝重脾重鹽水241.10.1ISIS233693231.10.1ISIS233698221.00.1在研究結束時，使用Olympus臨床分析儀(OlympusAmericaInc.，Melville，NY)通過常規分析評價動物的血清膽固醇、HDL、LDL、甘油三酯和葡萄糖水平。還測量血清轉氨酶ALT和AST(其增加可指示肝毒性)。未觀察到與肝毒性相關的AST或ALT的水平。測量的血清葡萄糖(GLUC)、膽固醇(CHOL)、LDL、HDL和甘油三酯(TRIG)的水平示於表8中，以每個處理組的平均結果(以mg/dL計)表示。表8血管生成素樣3表達的反義抑制對無脂肪小鼠中的血清葡萄糖、脂質和轉氨酶的效應處理CHOLGLUHDLTGLDL鹽水801725810914ISIS23369370251537210ISIS23369887266678412如示於表8，用ISIS233693和ISIS233698的處理降低血清甘油三酯。用ISIS233693的處理降低總膽固醇。實施例6：血管生成素樣3的反義抑制的效應：高脂肪餵養的小鼠中的體內劑量-響應研究報導稱C57BL/6小鼠品系對高脂血症誘導的動脈粥樣硬化斑塊形成敏感。因此，這些小鼠進行高脂肪飲食餵養並用於以下研究，以評價血管生成素樣3反義寡核苷酸對mRNA表達的效應。將雄性C57BL/6小鼠置於含有來自脂肪的60％卡路裡的高脂肪飲食中(例如，ResearchDietsD12492，ResearchDietssInc.，NewBrunswick，NJ)。將接受高脂肪飲食的小鼠分成處理組。三組接受注射ISIS233693(SEQIDNo：131)，以10mg/kg、25mg/kg或50mg/kg的劑量每周兩次，持續6周。三個其它組接受注射ISIS233698(SEQIDNo：136)，以10mg/kg、25mg/kg或50mg/kg的劑量每周兩次，持續6周。一組高脂肪餵養的動物接受注射鹽水，兩周兩次，持續6周。鹽水注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。6周處理期後，處死小鼠，評價肝中的血管生成素樣3mRNA水平。通過實時PCR定量mRNA表達水平，如本文其它實施例中所述。結果示於表9中，以相對於鹽水處理的對照的平均抑制百分比表示。表9來自高脂肪餵養的小鼠的肝中血管生成素樣3表達的反義抑制：劑量-響應研究處理抑制％ISIS233693，10mg/kg73ISIS233693，25mg/kg88ISIS233693，50mg/kg93ISIS233698，10mg/kg17ISIS233698，25mg/kg39ISIS233698，50mg/kg55這些數據顯示靶向於血管生成素樣3mRNA的反義寡核苷酸以劑量依賴性方式有效地降低肝中的靶mRNA表達。在整個研究中監測體重。在研究結束時測量脾重、脂肪墊重和肝重。在治療期結束時測量的平均組織重量和體重示於表10中。表10血管生成素樣3表達的反義抑制對高脂肪餵養的小鼠的組織重量和體重的效應：劑量-響應研究處理體重肝脾脂肪墊鹽水361.20.12.1ISIS233693，10mg/kg371.50.12.0ISIS233693，25mg/kg341.40.11.3ISIS233693，50mg/kg321.50.11.1ISIS233698，10mg/kg381.40.11.8ISIS233698，25mg/kg331.20.11.5ISIS233698，50mg/kg331.50.11.5這些數據證明體重、脾重和肝重未受影響。脂肪墊重通過用ISIS233698的處理以劑量依賴性方式減少。用ISIS233698的處理也減少脂肪墊重。在研究結束時，使用Olympus臨床分析儀(OlympusAmericaInc.，Melville，NY)通過常規分析評價動物的血清膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平。使用Olympus臨床分析儀(OlympusAmericaInc.，Melville，NY)還測量血清轉氨酶ALT和AST(其增加可指示肝毒性)。測量的血清膽固醇(CHOL)和甘油三酯(TRIG)水平示於表11中，以每個處理組的平均結果(以mg/dL計)表示。還示出HDL和LDL的平均水平以及平均葡萄糖水平(GLUC)。ALT和AST(也示於表11中)同樣以每個處理組的平均結果表示，以國際單位/L(IU/L)計。表11血管生成素樣3的反義抑制對高脂肪餵養的小鼠中血清葡萄糖、膽固醇、甘油三酯和肝轉氨酶的效應處理ALTASTCHOLHDLLDLTRIGGLUC鹽水224717714331120244ISIS233693，10mg/kg23601511272381263ISIS233693，25mg/kg21621251061857254ISIS233693，50mg/kg52791471252244206ISIS233698，10mg/kg285515112027101285ISIS233698，25mg/kg16531351102389248ISIS233698，50mg/kg1921751581263177215如示於表11，與鹽水處理相比較，用ISIS233693或ISIS233698處理導致降低的膽固醇水平和血清甘油三酯的劑量依賴性減少。ISIS233693和ISIS233698也導致HDL的輕微減少，其通常在小鼠中觀察到，當由於這樣的事實—小鼠(不像人和其它物種)以HDL顆粒形式攜帶90％其血清膽固醇—對抗高脂血症藥進行測試時。而且，用ISIS233693的處理降低LDL。實施例7：血管生成素樣3水平的反義抑制對體內肝甘油三酯的效應肝脂肪變性是指脂質在肝中的蓄積或「脂肪肝」，其通常由酒精消耗、糖尿病和高脂血症引起並且可發展成末期肝損傷。考慮到脂肪肝疾患的有害結果，有用的是鑑定預防或改善肝脂肪變性的化合物。可通過測量組織甘油三酯含量和通過肝組織的組織學檢查評價肝脂肪變性。在又一個實施方案中，如實施例6中所述地評價動物中的肝組織甘油三酯含量。使用甘油三酯GPO測定(RocheDiagnostics，Indianapolis，IN)測量肝組織甘油三酯含量。每個處理組的結果被標準化成鹽水處理的對照並且示於表12中。表12血管生成素樣3的反義抑制對高脂肪餵養的小鼠中肝甘油三酯的效應處理對照％ISIS233693，10mg/kg82ISIS233693，25mg/kg54ISIS233693，50mg/kg31ISIS233698，10mg/kg55ISIS233698，25mg/kg41ISIS233698，50mg/kg47如示於表12，用靶向於血管生成素樣3的反義寡核苷酸的處理導致肝甘油三酯的劑量依賴性減少。實施例8：血管生成素樣3的反義抑制的效應：高脂肪餵養的小鼠中的用ISIS233693的體內研究在與實施例6中所述的研究類似的研究中，將雄性C57BL/6小鼠置於含有來自脂肪的60％卡路裡的高脂肪飲食中(例如，ResearchDietsD12492，ResearchDietssInc.，NewBrunswick，NJ)。將接受高脂肪飲食的小鼠分成處理組。一組接受注射ISIS233693(SEQIDNo：131)，以50mg/kg的劑量每周兩次，持續6周。將寡核苷酸溶於鹽水用於注射。一組高脂肪餵養的動物接受注射鹽水，每周兩次，持續6周。鹽水注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。6周處理期後，處死小鼠，評價肝中的血管生成素樣3mRNA水平。通過實時PCR定量mRNA表達水平，如本文其它實施例中所述。ISIS233693引起靶mRNA水平的88％減少。在整個研究中監測體重。在研究結束時測量脾重、脂肪墊重和肝重。僅用鹽水處理的動物的平均體重、肝重、脾重和脂肪墊重分別為33g、1.2g、0.1g、0.7g。用ISIS233693處理的動物的平均體重、肝重、脾重和脂肪墊重分別為31g、1.6g、0.2g和0.2g。用ISIS233693的處理減少脂肪墊重71％。在研究結束時，通過常規臨床分析(例如在臨床試驗設施例如BTS，LabCorp，SanDiego，CA的部門)評價動物的血清膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平。還測量血清轉氨酶ALT和AST與血清蛋白(其增加可指示肝毒性)，以及膽紅素水平(其增加可指示腎臟毒性)。用ISIS233693處理未觀察到毒性增加(作為異常腎或肝功能的指示劑)。ISIS233693引起血清甘油三酯和葡萄糖水平的減少，但未改變血清膽固醇、LDL或HDL水平。肝脂肪變性是指脂質在肝中的蓄積或「脂肪肝」，其通常由酒精消耗、糖尿病和高脂血症引起並且可發展成末期肝損傷。考慮到脂肪肝疾患的有害結果，有用的是鑑定預防或改善肝脂肪變性的化合物。可通過測量組織甘油三酯含量和通過肝組織的組織學檢查評價肝脂肪變性。使用甘油三酯GPO測定(RocheDiagnostics，Indianapolis，IN)測量肝組織甘油三酯含量。ISIS233693處理組的平均結果被標準化成鹽水處理的對照。ISIS233693的處理引起肝甘油三酯水平的75％減少。通過常規程序進行組織學分析。簡言之，獲得肝樣品，固定在10％中性緩衝的福馬林中，進行H&E染色，評價肝形態學。可選地，獲得肝組織，冷凍，切片，隨後用油紅O染色法染色以使脂質沉積物可見，用曙紅復染色以標記細胞質。通過光學顯微法評價所製備的樣品。如通過油紅O染色法和組織學分析評價，來自用ISIS233693處理的肝所呈示的脂肪含量與鹽水處理的對照肝相比減少。因此，靶向於血管生成素樣3的寡聚化合物改善肝脂肪變性，如通過測量組織甘油三酯含量和通過肝組織的組織學檢查兩者來評價。綜上所述，本文所示的體內研究指示血管生成素樣3的反義寡核苷酸減少導致肝靶mRNA的劑量依賴性減少以及血清和肝甘油三酯水平減少。此外，靶向於血管生成素樣3的反義寡核苷酸引起無脂肪餵養的小鼠和高脂肪餵養的小鼠兩者中的血清膽固醇水平減少。而且，觀察到脂肪墊重的減少而沒有類似的體重或器官重量的減少，這表明脂肪含量的靶特異性減少。因此，本發明的另一方面是對於疾患例如高脂血症減少血清膽固醇、血清甘油三酯、肝甘油三酯或脂肪墊重的方法。實施例9：血管生成素樣3的反義抑制對動脈粥樣硬化的效應：LDLr-/-小鼠中用ISIS233693的處理以高膽固醇血症飲食餵養的LDL受體敲除小鼠(一種用於研究動脈粥樣硬化的模型)中評價ISIS233693作為抗-動脈粥樣硬化藥的效應(Ishibashi等人，JClin.Invest.1994May；93:1885-93)。處理給具有LDL受體基因敲除的C57Bl/6小鼠(JacksonLabs，#2207)餵養HarlanTekland飲食，TD94059(37％千卡脂肪，一半來自可可脂，1.25％膽固醇)。起始飲食後4周，將小鼠分成兩組用於處理，每組包含6-8隻小鼠。第一組接受皮下注射ISIS233693(SEQIDNo：131)，以25mg/kg的劑量每周兩次，持續16周。第二組接受皮下注射錯配的對照寡核苷酸、ISIS141923(CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC，以SEQIDNO：187併入本文)，以25mg/kg的劑量每周兩次，持續16周。將寡核苷酸溶於鹽水用於注射。一組高脂肪餵養的動物接受注射鹽水，每周兩次，持續16周。鹽水注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。每4周採集血樣。在處理期結束時，對小鼠實施安樂死，收集肝和主動脈以用於進一步分析。RNA分析從肝組織萃取RNA，並且使用ANGPTL3引物探針組(前向序列CACCTGGGCAGTCACGAAA，在本文被稱為SEQIDNO：188；反向序列GGAGGGCCCCAGGGATAT，在本文被稱為SEQIDNO：189；探針序列CACGCTACATGTGGCTGAGATTCGTGG，在本文被稱為SEQIDNO：190)進行ANGPTL3的實時PCR分析。結果以相對於PBS對照的鼠ANGPTL3抑制百分比呈示。如示於表13中，用ISIS233693的處理導致ANGPTL3mRNA相比於PBS對照的顯著減少。用對照寡核苷酸、ISIS141923處理並未導致ANGPTL3的顯著減少，如所期望的。表13LDLr-/-小鼠肝中相對於PBS對照的ANGPTL3mRNA抑制抑制％ISIS14192313ISIS23369390膽固醇和脂質水平通過Bligh和Dyer的方法(Bligh，E和Dyer，W，CanJBiochemPhysiol，37，911-917，1959)萃取血漿和肝甘油三酯以及膽固醇，並且藉助於市售可得的甘油三酯試劑盒(DCL甘油三酯試劑；DiagnosticChemicalsLtd.)測量。結果示於表14-17中。表14表明，第16周時用ISIS233693的處理導致膽固醇水平相比於PBS對照顯著減少58％。總膽固醇水平的減少是LDL膽固醇水平相比於對照顯著減少58％的結果，如示於表15中。表16顯示HDL減少，這有可能是小鼠模型依賴性的，如前文詳述的。類似地，表17表明，第16周時用ISIS233693的處理相對於PBS對照減少甘油三酯水平75％。表14對LDLr-/-小鼠中的總膽固醇水平(mg/dL)的效應第0周第4周第8周第12周第16周PBS1,3131,6181,3981,0831,629ISIS14192312621710162411021167ISIS23369313531070930558683表15對LDLr-/-小鼠中的LDL膽固醇水平(mg/dL)的效應第0周第4周第8周第12周第16周PBS1,0311,1201,0019091,204ISIS141923102211851116902843ISIS2336931075731648453511表16對LDLr-/-小鼠中的HDL膽固醇水平(mg/dL)的效應第0周第4周第8周第12周第16周PBS154166169145300ISIS141923139171179171278ISIS23369315311610397159表17對LDLr-/-小鼠中的甘油三酯水平(mg/dL)的效應粥樣硬化病變評估評價在用PBS、接著用福馬林PBS溶液(5％福馬林於PBS中)灌注後自小鼠收穫的主動脈中的粥樣硬化病變嚴重度。通過使用解剖顯微鏡從升主動脈近端至額動脈的分叉解剖整個小鼠主動脈。除去外膜脂肪，然後縱向打開主動脈，平直地釘在黑解剖蠟(blackdissectingwax)上，用SudanIV染色，以固定放大倍數照相。將照片數位化，通過使用AdobePhotoshopversion7.0和NIHScionImage軟體(http://rsb.info.nih.gov/nih-image/Default.html)計算總主動脈區和病變區。結果示於表18中，被報告為含有病變的總主動脈區的百分比。如所示，用ISIS233693的處理導致主動脈病變的顯著減少和動脈粥樣硬化疾患的改善。表18對LDLr-/-小鼠中的病變區(總主動脈區％)的效應肝功能為了評價ISIS寡核苷酸對肝功能，使用自動臨床化學分析儀(HitachiOlympusAU400e，Melville，NY)測量轉氨酶血漿濃度。測量ALT(丙氨酸轉氨酶)和AST(天冬氨酸轉氨酶)的血漿濃度並且結果示於表19和20中，以IU/L表示。每4周進行測量值。第0周為處理的起點和起始高脂肪飲食後4周。表19對LDLr-/-小鼠中的肝ALT(IU/L)的效應第0周第4周第8周第12周第16周PBS2935393636ISIS1419233032323360ISIS2336932048708391表20對LDLr-/-小鼠中的肝AST(IU/L)的效應實施例10：血管生成素樣3的反義抑制對人apoB100轉基因LDLr-/-小鼠的效應評價在以高膽固醇血症飲食餵養的人apoB-100轉基因LDL受體敲除小鼠中ISIS233693作為脂質降低劑的效應。這些研究中所用的小鼠已描述於先前的公布Sanan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95：4544–4549)中。簡言之，該小鼠品系是最初由Ishibashi等人(J.Clin.Invest.92：883–893)所述的LDLr–/–小鼠(其是129sv和C57BL/6品系的雜種)與人apoB-100轉基因小鼠(Linton等人，J.Clin.Invest.92：3029–3037)(其是SJL和C57BL/6B品系的雜種)之間雜交的雜種。繁殖顯示LDLr–/–和apoB過表達性狀是純合的，並且小鼠展示出含有apoB-100的LDL大量增加。處理將小鼠餵養HarlanTekland飲食、TD88137或『Western飲食』(21％無水乳脂(butterfat)、34％蔗糖和總計0.2％的膽固醇)。起始飲食1周後，將小鼠分組以用於處理，每組包括5隻小鼠。第一隊列接受皮下注射ISIS233693(SEQIDNo：131)，以12.5mg/kg、25mg/kg或50mg/kg的劑量每周兩次，持續4周。第二隊列接受皮下注射對照寡核苷酸、ISIS141923(SEQIDNO：187)，以12.5mg/kg或50mg/kg的劑量每周兩次，持續4周。將寡核苷酸溶於鹽水用於注射。一組高脂肪餵養的動物接受注射鹽水，每周兩次，持續4周。鹽水注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。每周對小鼠稱重。在處理期結束時，對小鼠實施安樂死，收集血樣、肝、腎、脾和脂肪墊以用於進一步分析。RNA分析從肝組織萃取RNA，並且使用ANGPTL3引物探針組(前向序列CACCTGGGCAGTCACGAAA，在本文被稱為SEQIDNO：187；反向序列GGAGGGCCCCAGGGATAT，在本文被稱為SEQIDNO：188；探針序列CACGCTACATGTGGCTGAGATTCGTGG，在本文被稱為SEQIDNO：189)進行ANGPTL3的實時PCR分析以及使用ApoCIII引物探針組(前向：TGCAGGGCTACATGGAACAA，以SEQIDNO：12併入本文；反向：CGGACTCCTGCACGCTACTT，以SEQIDNO：13併入本文；探針：CTCCAAGACGGTCCAGGATGCGC，以SEQIDNO：14併入本文)進行ApoCIIImRNA的實時PCR分析。結果以相對於PBS對照的鼠ANGPTL3和鼠ApoCIII的抑制百分比呈示。如示於表21中，用ISIS233693和ISIS233725的處理導致ANGPTL3mRNA相比於PBS對照的顯著的劑量依賴性減少。以50mg/kg/周用ISIS233693的處理也導致ApoCIIImRNA的抑制。肝脂肪酸結合蛋白(LFABP)的RNA水平也通過實時PCR測量。結果示於表21中，並且表明ISIS寡核苷酸對ANGPTL3的抑制也通過抑制LFABP來影響脂肪酸在肝中的轉運。用寡核苷酸、ISIS141923的處理並未導致ANGPTL3、LFABP或apoCIII的顯著減少，如所期望的。表21小鼠肝中相對於PBS對照的ANGPTL3和LFABPmRNA的抑制百分比膽固醇和脂質水平通過Bligh和Dyer的方法(Bligh，E和Dyer，W，CanJBiochemPhysiol，37，911-917，1959)萃取血漿和肝甘油三酯以及膽固醇，並且藉助於市售可得的甘油三酯試劑盒(DCL甘油三酯試劑；DiagnosticChemicalsLtd.)。結果示於表22中。研究表明，以25mg/kg/周用ISIS233693和ISIS233725的處理分別使膽固醇水平相比於PBS對照減少63％和37％。總膽固醇水平的減少主要是LDL膽固醇水平相比於對照分別顯著減少63％和34％的結果，如所示的。HDL的輕微減少可能是小鼠模型依賴性的，如先前詳述當在小鼠中測試高脂血症藥時通常在小鼠中觀察到HDL降低。研究表明，以25mg/kg/周用ISIS233693和ISIS233725的處理使甘油三酯水平相對於PBS分別減少82％和70％。因此，用靶向ANGPTL3的ISIS寡核苷酸的處理引起該小鼠模型中血漿脂質特性的顯著提高。表22對血漿脂質水平(mg/dL)的效應葡萄糖為了評價ISIS寡核苷酸對葡萄糖生成的效應，血漿葡萄糖值使用Beckman葡萄糖分析儀II(BeckmanCoulter)通過葡萄糖氧化酶法來測量。結果示於表23中，並且表明以50mg/kg/周用ISIS233693和ISIS233725的處理導致血漿葡萄糖水平相比於PBS對照均減少40％。表23對血漿葡萄糖水平(mg/dL)的效應肝功能為了評價ISIS寡核苷酸對肝功能的效應，使用自動臨床化學分析儀(HitachiOlympusAU400e，Melville，NY)測量轉氨酶血漿濃度。測量ALT(丙氨酸轉氨酶)和AST(天冬氨酸轉氨酶)的血漿濃度並且結果示於表24中，以IU/L表示。如本研究所示，用ISIS233693的處理未引起轉氨酶水平的任何顯著增加，因此未導致對肝功能的任何副作用。該測定以及RNA分析確立ISIS233693是有效且可耐受的靶向ANGPTL3的反義寡核苷酸。表24對血漿轉氨酶(IU/L)的效應體重和器官重量為了評價ISIS寡核苷酸對器官重量的效應，在研究結束後收穫器官並且稱重。結果示於表25中，並且表明用ISIS寡核苷酸的處理對肝重、脾重或腎重沒有影響。以50mg/kg/周用ISIS233693的處理確實使小鼠的脂肪墊重相比於PBS對照減少77％。表25對器官重量(g)的影響實施例11：C57BL/6小鼠中ANGPTL3的反義抑制相比於非諾貝特抑制的效應通過與非諾貝特比較在首次接受試驗的C57BL/6小鼠中評價靶向小鼠ANGPTL3的ISIS233693。非諾貝特是市售可得的用於受試者中的高膽固醇血症和高甘油三酯血症的治療，並且已知可減少膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯水平以及增加高密度脂蛋白(HDL)水平。用ISIS233693(SEQIDNO：131)注射一組餵養正常飼料的5隻雄性C57BL/6小鼠，以50mg/kg的劑量每周兩次，持續6周。第二組小鼠用非諾貝特處理，每日管飼施用50mg/kg/周。一組動物接受注射PBS，每周兩次，持續6周。PBS注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。6周處理期後，處死小鼠，並且評價肝中的ANGPTL3mRNA水平。通過實時PCR定量mRNA表達水平，如本文其它實施例中所述。相對於PBS處理的小鼠，ISIS233693引起ANGPTL3mRNA水平減少85％。數據表明，ANGPTL3反義寡核苷酸處理可有效地抑制肝中的靶mRNA表達。膽固醇和脂質水平通過Bligh和Dyer的方法(Bligh，E和Dyer，W，CanJBiochemPhysiol，37，911-917，1959)萃取血漿和肝甘油三酯以及膽固醇，並且藉助於市售可得的甘油三酯試劑盒(DCL甘油三酯試劑；DiagnosticChemicalsLtd.)。結果示於表26中。研究表明，以50mg/kg/周用ISIS233693的處理使膽固醇水平相比於PBS對照減少23％。研究表明，以50mg/kg/周用ISIS233693的處理使甘油三酯水平相比於PBS對照減少38％。用非諾貝特的處理對膽固醇或甘油三酯水平沒有影響。因此，用靶向ANGPTL3的ISIS寡核苷酸的處理引起該小鼠模型中血漿脂質特性的顯著提高。表26對血漿脂質水平(mg/dL)的效應葡萄糖為了評價ISIS寡核苷酸對葡萄糖生成的效應，血漿葡萄糖值使用Beckman葡萄糖分析儀II(BeckmanCoulter)通過葡萄糖氧化酶法來測量。結果示於表27中，並且表明以50mg/kg/周用ISIS233693的處理導致血漿葡萄糖水平相比於PBS對照減少19％。用非諾貝特的處理對葡萄糖水平沒有影響。表27對血漿葡萄糖水平(mg/dL)的效應葡萄糖PBS242ISIS233693196非諾貝特228肝功能為了評價ISIS寡核苷酸對肝功能的效應，使用自動臨床化學分析儀(HitachiOlympusAU400e，Melville，NY)測量轉氨酶血漿濃度。測量ALT(丙氨酸轉氨酶)和AST(天冬氨酸轉氨酶)的血漿濃度並且結果示於表28中，以IU/L表示。如本研究所示，用ISIS233693或非諾貝特的處理未引起轉氨酶水平的任何顯著增加，因此未導致對肝功能的任何副作用。表28對血漿轉氨酶(IU/L)的效應對血漿NEFA和3HB水平的效應測定小鼠組中的NEFA和3-HB水平，並且示於表29中。作為脂肪氧化指示劑的NEFA和3-HB水平未被用ISIS寡核苷酸的處理顯著影響。用非諾貝特的處理增加脂肪氧化，如NEFA和3HB兩者的水平增加所示。表29對NEFA和3HB水平的效應NEFA3HBPBS0.90393ISIS2336930.98447非諾貝特1.20641器官重量為了評價ISIS寡核苷酸對器官重量的效應，在研究結束後收穫器官並且稱重。結果示於表30中，並且表明用ISIS233693的處理對肝重、脾重或腎重沒有影響。以50mg/kg/周用ISIS233693的處理確實使小鼠的白脂肪組織重量相比於PBS對照減少45％.表30對器官重量(g)的影響實施例12：Sprague-Dawley大鼠中ANGPTL3的反義抑制的效應評價SpragueDawley大鼠中的ISIS360363(GTGACATATTCTTCACCTCT；SEQIDNO：191)和ISIS360382(TTTAAGTGACGTTACCTCTG；SEQIDNO：192)，兩個5-10-5MOE缺口基體分別在起始位置333和476靶向大鼠mRNA序列SEQIDNO：193(Genbank登記號XM_233218.1)。用ISIS360363或ISIS360382注射兩組餵養正常飼料的SpragueDawley大鼠，以50mg/kg每周一次，持續6周。一組動物接受注射PBS，每周兩次，持續6周。PBS注射組用作對照組，將其與寡核苷酸處理組相比較。RNA分析從肝組織萃取RNA，以用於ANGPTL3的實時PCR分析。結果以相對於PBS對照的大鼠ANGPTL3抑制百分比表示。如示於表31中，用ISIS360363和ISIS360382的處理導致ANGPTL3mRNA相比於PBS對照的顯著減少。表31SpragueDawley大鼠肝中相對於PBS對照的ANGPTL3mRNA抑制ISISNo抑制％3603637036038289膽固醇和脂質水平通過Bligh和Dyer的方法(Bligh，E和Dyer，W，CanJBiochemPhysiol，37，911-917，1959)萃取血漿和肝甘油三酯以及膽固醇，並且藉助於市售可得的甘油三酯試劑盒(DCL甘油三酯試劑；DiagnosticChemicalsLtd.)。結果示於表26中。研究表明，以50mg/kg/周用ISIS360363和360382的處理使膽固醇水平相比於PBS對照分別減少67％和81％。因此，用靶向ANGPTL3的ISIS寡核苷酸的處理引起該大鼠模型中的血漿甘油三酯特性的顯著改善。該模型中用ISIS寡核苷酸的處理對總膽固醇或LDL水平沒有影響。表32對血漿甘油三酯水平(mg/dL)的效應PBS136ISIS36036345ISIS36038226當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp