α-取代的苯甲胺衍生物的製作方法
2023-10-11 18:46:24
專利名稱：α-取代的苯甲胺衍生物的製作方法
在美國專利4，246，429號中介紹了一些可以用來作為製備植物藥用化合物中間體的苯乙醯胺和硫代醯胺。出乎意料的是，現已發現，某些類似的中間體能有效地抑制人類免疫缺陷性病毒(HIV)的複製，從而可以用來治療被HIV、特別是被HIV-1感染的個體。
本發明涉及化學式如下的化合物、它們的藥學上可接受的酸加成鹽及其立體化學異構體形式
式中R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環烷基;或是一個-C(＝X)-NR16R17基團，其中的X是O或S，R16和R17各自獨立地是氫或C1-4烷基;或是一個-A1K-R18基團，其中的A1K是C1-4鏈烷二基，R18是氫或羥基;
R2和R3各自獨立地為滷素或甲基;
R4是氫、羥基、滷素、硝基或三氟甲基;
R8代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基;或是一個C1-6烷基-(C＝Z)-基團，其中的Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2;
R7代表氫，在這種情形下R5和R6一起形成下列的二價基團-(CH2)m-(其中m為3或4)、-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)-CH2-O-、-(C＝O)-CH2-NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O(CH2)3-、-N＝CH-CH＝CH-、-(N→O)＝CH-CH＝CH-或-(C＝O)-NH-CH＝N-，其中一個或兩個氫原子可以任選地被C1-4烷基取代;或者R6和R7一起構成式-(CH2)m-的二價基團，其中m是3或4，而且一個或兩個氫原子可以任選地被C1-4烷基取代，在這種情形下R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基，或是C1-6烷基-(C＝Z)基團，其中Z的定義如上;
R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環烷基;或是-A1K-R19基團，其中的A1K是C1-4鏈烷二基，和R19是氫或羥基;
R10和R11各自獨立地是滷素或甲基;
R12是氫、羥基、滷素、硝基或三氟甲基;
R13代表C1-6烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(三氟甲基)羰基、氨基羰基、(環丙基)羰基，或是C1-6烷基-C(＝Z)-基團，其中Z的定義如上;和R14和R15各自獨立地是氫、滷素、C1-4烷基、硝基、C1-4烷氧基或三氟甲基;
當R16和R17中至少一個是氫時，式(Ⅰ)化合物可以互變異構體的形式存在。這些形式雖然在上面沒有明確指出，但是卻包括在本發明的範圍之內。
在上述定義中，滷素定義為氟、氯、溴和碘;C1-4烷基定義為有1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基定義為C1-4烷基和它的有5或6個碳原子的更高級同系物，例如，戊基、已基等;C1-4鏈烷二基定義為含有1到4個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和它們的支鏈異構體;C3-6環烷基定義為環丙基、環丁基、環戊基或環已基。
上述的藥學上可接受的酸加成鹽包括式(Ⅰ-a)或式(Ⅰ-b)化合物能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽。這些鹽可以方便地用適當的酸處理式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)的鹼式化合物而得到。酸的實例包括無機酸，例如氫滷酸，如鹽酸、氫溴酸及類似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、2-羥基丙酸、2-氧代-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、順-2-丁烯二酸、反-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷-三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環已烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似的酸。反之，鹽形式可以用鹼處理轉化成游離鹼的形式。「酸加成鹽」一詞還包括式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)化合物能形成的水合物和溶劑加成物形式。這些形式的實例有水合物、醇化物等。
上面使用的術語「立體化學異構體形式」定義為式(Ⅰ)化合物可以具有的不同的異構體形式。除非另外說明或指出，化合物的化學名稱代表所有可能的立體化學異構體形式的混合物，所述的混合物包括基本分子結構的所有非對映體和/或對映體。式(Ⅰ)化合物的所有的立體化學異構體形式，無論是純的形式或是彼此相混合的形式，都包括在本發明的範圍之內。
有意義的化合物是式(Ⅰ-a)的那些化合物，即其中R1是-C(＝X)NR16R17基團，其中X是O或S，R16和R17各自獨立地是氫或C1-4烷基;R2和R3是滷素;R4是氫或滷素。
更有意義的化合物是式(Ⅰ-a)的那些有意義的化合物，即其中R1代表一個-CONH2基團;R3代表滷素，C1-4烷基或C1-4烷基羰基;和R7代表氫，這時R5和R6一起形成化學式為-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)-CH2-O-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-或-(N→O)＝CH-CH＝CH-的二價基團;或者
R6與R7一起形成化學式為-(CH2)m-的二價基團，其中m代表3或4，R5代表氫或C1-4烷基羰基。
特別有意義的化合物是化學式(Ⅰ-a)的那些更有意義的化合物，即其中R8代表氟、氯、溴、甲基或甲基羰基;和R7代表氫，這時R5和R6一起構成化學式為-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-CH2-O-、-O-(CH2)2或-(N→O)＝CH-CH＝CH-的二價基團;或者R6和R7一起構成化學式為-(CH2)3-的二價基團，和R5代表氫。
優選的式(Ⅰ-a)化合物是α-[(6-乙醯基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙醯胺;2，6-二氯-α-[(5-氯-2，3-二氫-7-苯並呋喃基)氨基]苯乙醯胺;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙醯胺;2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙醯胺-1-氧化物;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯並呋喃基)氨基]苯乙醯胺;及它們的藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構體。
其它的有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些化合物，即其中的R9是環丙基或是一個-A1K-R19基團，R10和R11是滷素;和R12是氫或滷素。
更有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些有意義的化合物，即其中的R9是環丙基、甲基、乙基或羥甲基;R13代表C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基羰基;R14和R15各自獨立地代表氫或C1-4烷基。
特別有意義的化合物是式(Ⅰ-b)的那些更有意義的化合物，即其中的R13代表硝基或甲基羰基;和R14和R15代表氫。
優選的式(Ⅰ-b)化合物是2，6-二氯-α-甲基-N-(2-硝基苯基)苯甲胺;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[環丙基(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮;及它們的藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構體。
式(Ⅰ-a)化合物一般可以通過式(Ⅱ-a)的一種中間體與式(Ⅲ-a)的一種適當的雙環衍生物反應而製得
在式(Ⅲ-a)中，W1代表活性離去基團，例如;滷素、C1-6烷氧基、芳氧基、(C1-6烷基或芳基)磺醯氧基、(C1-6烷基或芳基)磺醯基、C1-6烷硫基或硝基，最好是氟、溴、氯、硝基、4-甲基苯磺醯氧基、甲氧基或甲硫基。
式(Ⅰ-b)化合物一般可以按照類似的方式通過式(Ⅱ-b)中間體與適當的苯衍生物(Ⅲ-b)反應製得
在式(Ⅲ-b)中，W1代表定義如上的離去基團。以上的反應可以通過攪拌反應物、最好是在高溫下，特別是在反應混合物的回流溫度下攪拌反應物來實現，過量的一種反應物可以作為溶劑使用;或者任選地在適當溶劑的混合物中進行，這些溶劑的實例包括偶極質子惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈;醚，例如四氫呋喃、乙醚、1，4-二噁烷等;以及這些溶劑的混合物。
可以任選地使用一種合適的鹼來吸收在反應過程中形成的酸。這些合適的鹼的實例包括鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或醯胺，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉等;或是一種有機鹼，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性氣氛下，例如在無氧的氬氣或氮氣下進行上述的烷基化反應更有利。
式(Ⅰ-a)化合物也可以通過式(Ⅳ-a)的烷基化試劑按照本領域已知的N-烷基化方法將適當的式(Ⅴ-a)雙環衍生物或它的鹽烷基化來製備。在式(Ⅳ-a)中，W2代表一個活性離去基團，例如滷素(如氯、溴或碘)、磺醯氧基(如甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基、萘磺醯氧基)和類似活性離去基團。
上述的N-烷基化反應可以通過攪拌反應物來完成，反應可以任選地在對反應惰性的溶劑中進行，例如芳香溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚，如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等;偶極質子惰性溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、吡啶、乙腈等;或是這些溶劑的混合物。
可以任選地用一種合適的鹼吸收在反應過程中形成的酸。這些鹼的實例包括鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、羧酸鹽、醇鹽、氫化物或醯胺，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、乙酸鈉、甲醇鈉等;或是一種有機鹼，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷、吡啶等。另外，在惰性氣氛下、例如在無氧的氬氣或氮氣下進行上述的烷基化反應可更有利。
在上述N-烷基化反應的一項有效替代方案中，採用反應物之一作為溶劑，通過將此反應混合物加熱和在高溫下攪拌進行反應。
式(Ⅰ-b)的化合物可以按照類似的方式通過式(Ⅴ-b)中間體或它的鹽與烷基化試劑(Ⅳ-b)反應來製備，其中W2的定義與式(Ⅳ-α)中的相同。
R1為式-C(＝X)NH2基團的式(Ⅰ-a)化合物，當X為O時用式(Ⅰ-a-1)表示，當X為S時用式(Ⅰ-a-2)表示，它們可以通過式(Ⅵ-a)的腈與試劑H2X(Ⅶ)(即水或硫化氫)在適當的條件下反應製得。
式(Ⅵ-a)的腈水解成相應的式(Ⅰ-a-1)的醯胺，這可以按本專業已知的方法進行。此水解過程最好在室溫或低溫下，例如在0℃和室溫之間，在濃的強酸(例如濃硫酸、鹽酸、氫溴酸等)中進行，可以任選地有少量水存在;或者是在羧酸(如甲酸等)中攪拌式(Ⅵ-a)的腈，同時向反應混合物中通入氯化氫氣體。
腈(Ⅵ-a)可以方便地通過在適當的溶劑(例如吡啶、一、二或三甲基化吡啶及類似溶劑)中與硫化氫反應轉化成硫代醯胺(Ⅰ-a-2)，反應在有適當的鹼存在下進行，例如胺，如N，N-二乙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。後一反應可以方便地在室溫下進行，在某些情形下甚至在更低的溫度(例如在約0℃至室溫)下進行。式(Ⅰ-a-2)的硫代醯胺化合物可以方便地通過與一種氧化劑(例如過氧化氫)在水中反應，轉化成相應的式(Ⅰ-a-1)醯胺，反應也可以任選地在水與有機共溶劑中進行。
式(Ⅰ-a)化合物中當R1是基團-C(＝O)NR16R17，其中R16和R17各自獨立地是氫或C1-4烷基時，所述化合物用式(Ⅰ-a-3)表示，它們可以通過式(Ⅷ-a)的胺基酸或其衍生物與適當的胺(Ⅸ)反應製得。
上述的式(Ⅰ-a-3)的醯胺的製備可以方便地按照本專業已知的醯胺化和轉醯氨基反應進行。例如，上述醯胺可以通過適當的羧酸(L是OH)與胺(Ⅸ)在能促進醯胺化反應的試劑存在下反應來製備。所述試劑的典型實例包括二環己基碳化二亞胺、2-氯-1-碘化甲基吡啶鎓、五氧化二磷、1，1′-羰基二[1H-咪唑]、1，1′-磺醯二[1H-咪唑]和類似試劑。
或者是，上述羧酸可以在與式(Ⅸ)的胺反應之前先轉化成合適的具有反應功能的衍生物，例如醯基滷，對稱的或混合的酐，酯，醯胺，醯基疊氮及類似的衍生物。所述的反應功能衍生物可以按照本專業已知的方法製得，例如，通過羧酸與一種滷化劑(例如亞硫醯二氯、三氯化磷、多磷酸、磷醯氯、草醯氯等)反應，或是羧酸與醯基氯(例如乙醯氯、氯甲酸乙酯等)反應。
式(Ⅰ-a)化合物中當R1是用R18表示的C3-6環烷基或C1-4烷基時，這些化合物用式(Ⅰ-a-4)表示，它們可以按照本專業已知的方法，用式(Ⅺ-a)的有機金屬試劑與式(Ⅹ-a)的亞胺反應製得，式(Ⅺ-a)中的R18代表C3-6環烷基或C1-4烷基，M代表金屬基團，例如鋰、滷-鎂和銅-鋰等。
在一類似方法中，式(Ⅰ-b)化合物中的R9是用R9a表示的C3-6環烷基或C1-4烷基時，所述化合物用式(Ⅰ-b-4)表示，它們可以通過式(Ⅺ-b)的有機金屬試劑與式(Ⅹ-b)的亞胺反應製得，式(Ⅺ-b)中的M代表金屬基團，例如鋰、滷-鎂和銅-鋰。在以上的加成反應中，在加成反應之前對式(Ⅹ-a)和(Ⅹ-b)的亞胺中某些取代基的某些官能基加以保護是必要的。
式(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)化合物中，當R5、R6、R7、R9或R13代表C1-6烷基-C(＝Y)，其中Y代表O時，所述化合物可以通過相應的縮醛或縮酮水解來製備。
式(Ⅰ-a)化合物和相應的式(Ⅰ-b)化合物可以按照本專業已知的官能團轉化反應相互轉化。例如，其中的R5、R6、R7、R8或R13代表的C1-6烷基-C(＝Z)-基團，Z代表N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2的那些化合物，可以按照本專業已知的方法，由其中的Z代表O的相應化合物，通過與羥基胺、O-甲基羥基胺、肼或二甲基肼或它們合適的加成鹽反應來製得。
其中的R5和R6一起構成-C(＝O)(CH2)2-、-C(＝O)(CH2)3-、-C(＝O)(CH2)2-O-、-C(＝O)CH2-O-或-C(＝O)(CH2)2-NH-等二價基團的式(Ⅰ-a)化合物，其羰基可以按照本專業已知的還原方法，例如，通過與鋅汞劑在酸(如鹽酸)中反應，轉化成亞甲基。
本發明的化合物在其結構中至少有一個不對稱的碳原子，即，分別帶有R1和R9基團的那個碳原子。該手性中心和可能存在的任何其它手性中心可以用立體化學符號R和S標明。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學異構體形式可以應用本專業已知的方法得到。非對映異構體可以用物理方法分離，例如用選擇性結晶和色譜技術，如反流分布液體色譜等。純立體化學異構體形式也可以從相應的純立體化學異構體形式的合適原料衍生得到，只要反應是立體選擇性的。如果要求的是某個特定的立體異構體，最好是用立體選擇性的製備方法合成該化合物。這些方法最好是使用純的對映體原料。式(Ⅰ)化合物的立體化學異構體形式顯然包括在本發明的範圍之內。
按上述方法製備的式(Ⅰ)化合物，一般是對映體的消旋混合物，它們可以按照本專業已知的拆分方法彼此分離。具有足夠鹼性的式(Ⅰ)的消旋化合物可以通過與適當的手性酸反應轉化成相應的非對映異構的鹽的形式。這種非對映異構的鹽形式隨後用選擇性結晶或分步結晶的方法分離，對映體則利用鹼或酸水解從中游離出來。
一種有意義的分離式(Ⅰ)化合物對映體形式的方法涉及用手性固定相的液相色譜，例如用適當衍生的纖維素，如三(二甲基氨基甲醯基)纖維素(Chiracel OD
)以及類似的手性固定相。
作為對於式(Ⅰ)化合物上述拆分方法的替代方法，還應該提到消旋的中間體的拆分。就此而言，最適用的中間體是式(Ⅷ-a)的胺基酸衍生物，其中的L為羥基，該中間體用式(Ⅷ-a-1)表示。
式(Ⅷ-a-1)的胺基酸可以方便地通過與適當的手性鹼反應，例如與苯基乙胺、萘基乙胺、辛可寧及其它生物鹼反應，形成相應的非對映體鹽形式進行拆分。顯然，這些胺基酸也可以利用液相色譜法採用適當的手性固體定相進行拆分。
式(Ⅷ-a-1)的胺基酸的對映體形式，按照前述將式(Ⅷ-a)中間體轉化成式(Ⅰ-a)化合物的步驟被轉化成式(Ⅰ-a)化合物的對映體形式。
在上述製備中使用的一些中間體和起始原料是已知的化合物，它們可以按照本專業已知的製造該化合物或類似化合物的方法來製備。某些中間體不太常見或是新型的，因此下面將對一些製備方法詳細介紹。
式(Ⅳ-a)中間體可以通過適當的苯甲醛(Ⅻ-a)與式(Ⅴ-a)的雙環氨基中間體在氰化物鹽和合適的溶劑存在下反應製得
作為氰化物鹽的實例，可以提到的是鹼金屬和鹼土金屬氰化物，例如氰化鈉和氰化鉀。合適的溶劑包括水、鏈烷醇(例如甲醇、乙醇等)、羧酸(如乙酸，特別是冰乙酸、丙酸等)或這些溶劑的混合物，該反應適宜在室溫下攪拌進行，如有必要，將反應物略微加熱，例如在40℃和60℃之間加熱，特別是約50℃。在某些情形下，反應最好是象Chem.Ber.1965年98卷3902頁所說明的那樣，在諸如無水氯化鋅等金屬鹽存在下於無水溶液中進行，尤其是在冰乙酸中進行。
或者是，將按照本專業已知的方法通過式(Ⅺ-a)的醛與式(Ⅴ-a)的胺反應形成的式(Ⅹ-a)的中間體亞胺，在適當的溶劑中(例如滷代烴，如三氯甲烷)於合適的Lewis酸催化劑(如碘化鋅)存在下與三甲基矽基氰化物反應。
式(Ⅴ-a)的苯胺衍生物中，其中R5和R6一起形成化學式為-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)CH2-O-、(C＝O)CH2-NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-的二價基團，所述基團用-(C＝O)-T表示，所述衍生物用(Ⅴ-a-1)表示，它們可以通過式(ⅩⅢ)的中間體環化，形成中間體(ⅩⅣ)並隨後去保護而製得，式(ⅩⅢ)中R21是C1-4烷基，最好是甲基或乙基，L是羥基、滷素或烷基羰基氧基。
上述的環化可以通過式(ⅩⅢ)的醯胺與一種Lewis酸(例如氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅等)在反應惰性溶劑中(例如二硫化碳)進行反應，式(ⅩⅢ)中的L是滷素或烷基羰基氧基;或是通過式(ⅩⅢ)的醯胺(其中的L是OH)與一種酸(例如多磷酸、硫酸等)進行反應。所述的去保護步驟可以按照本專業已知的方法進行，以便將醯胺水解，去保護也可在反應混合物的水處理過程中進行。
式(Ⅴ-a)和(Ⅴ-b)的苯胺衍生物可以按照本專業已知的方法將硝基苯衍生物還原得到。
所述苯胺衍生物的醯化可以通過被保護的苯胺衍生物(最好是一種醯胺)與醯化劑，例如酸(如乙酸、丙酸、丁酸)，在多磷酸、硫酸和類似物質存在下反應來實現;或是與一種酸衍生物，例如醯氯或酸酐等，在Lewis酸(如氯化鋁、氯化鐵等)存在下反應。這種醯化方法的一種有意義的替代方法是苯衍生物與腈在Lewis酸(例如三氯化硼)存在下反應，隨後將中間體亞胺水解。
式(Ⅰ)化合物顯示出抗逆轉錄病毒的性質，特別是抗人類免疫缺陷性病毒(HIV)，該病毒也稱作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV，它是人類愛滋病的病原。HIV病毒優先感染人類的T-4細胞，摧毀這些細胞或改變其正常功能，特別是免疫系統的協調。結果，被感染的患者的T-4細胞不斷減少，而且其行為反常。因此，免疫防禦系統不能對抗感染和贅生物，感染HIV的患者常常由於機會感染(例如肺炎)或癌症而死亡。與感染HIV有關的其它疾病包括血小板減少症，卡潑濟腫瘤和以進行性脫髓鞘為特徵的中樞神經系統感染，結果造成痴呆和諸如進行性構語障礙、運動失調和定向力障礙等症狀。HIV感染還進一步造成末梢神經病、逐漸擴散性淋巴結病(PGL)和與愛滋病有關的綜合症(ARC)。
由於它們的抗逆轉錄病毒的性能，特別是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能，式(Ⅰ)化合物和它們的藥學上可接受的鹽及其立體化學異構體，可用於治療感染了HIV的個體和用於個體的預防。一般來說，本發明的化合物可用於治療感染了某些病毒的溫血動物，這些病毒的存在受控於或者取決於逆轉酶。用本發明的化合物可以防治的病症，特別是與HIV和其它致病的逆轉錄病毒有關的病症包括愛滋病、與愛滋病有關的綜合症(ARC)、逐漸擴散型淋巴結病(PGL)以及由逆轉錄病毒引起的慢性中樞神經系統疾病，例如由HIV傳播的痴呆症和多發性硬化症。
另外，已經發現，式(Ⅳ-a)中間體也顯示出抗逆轉錄病毒性能，特別是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能。
標題化合物可以配製成供給藥的各種藥物形式。作為合適的組合物，可以列舉的包括常用的全身給藥或局部給藥的所有組合物。為了製備本發明的藥用組合物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(也可用其酸加成鹽的形式)與一種藥學上可接受的載體結合成均勻的混合物，該載體可以採取許多種形式，這取決於希望給藥的製劑形式。這些藥物組合物最好是適合經口、直腸、皮膚或非腸道給藥的單一劑量形式。例如，在製備口服劑量形式的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質，在口服液體製劑的情形下，例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液，可以使用水、甘醇、油、醇等物質;在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情形下，可以使用固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。因為易於給藥，片劑和膠囊代表了最方便的口服劑量單位形式，在這種情形下顯然使用固體藥物載體。對於非腸道給藥的組合物而言，載體通常包括滅菌的水，至少是佔大部分，但是可以含有其它組分，例如促進溶解的組分。例如可以配製可注射的溶液，其中的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖的混合溶液。也可以配製可注射的懸浮液，在這種情形下可以使用合適的液體載體、懸浮劑及類似物質。還包括打算在使用時轉化成液體形式的固體製劑。在適合經皮膚施用的組合物中，載體可含有增強滲透的試劑和/或合適的潤溼劑，並可與少量任何性質的合適添加劑結合，這些添加劑對皮膚不產生明顯的有害作用。
作為合適的局部施用的組合物包括通常用於局部給藥的所有組合物，例如，乳膏、凝膠、敷料、洗髮劑、酊劑、糊劑、軟膏、油膏、粉劑等。所述的組合物的應用形式可以是氣溶膠(例如用噴射劑，如氮、二氧化碳、氟利昂，或是不用噴射劑，例如泵噴)，滴液，洗劑，或是一種半固體，例如一種可以用藥籤施用的增稠的組合物。在具體的組合物中，諸如油膏、乳膏、凝膠、軟膏等半固體組合物便於使用。
最好將上述的藥物組合物配製成易於給藥和劑量均勻的劑量單位形式。這裡所用的劑量單位形式是指適合作為單元劑量的物理上分離的單元，每個單元含有按計算能產生所希望的治療效果的預定數量的活性成分以及所需的藥物載體。這種劑量單位形式的實例是片劑(包括作標記的或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、糯米紙囊劑，可注射的溶液或混懸液等，以及它們的分離的複合體。
對於治療HIV感染，熟悉的人員很容易由這裡列出的試驗結果確定有效的日劑量。一般來說，有效的日劑量為每千克體重從0.01毫克到50毫克，最好是每千克體重0.1毫克至10毫克。在全天的適當間隔內將所需的劑量分成二、三、四或更多的分劑量給藥是恰當的。所述的分劑量可以配製成單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含有1到1000毫克、特別是5到200毫克活性成分。
顯然，根據治療對象的反應和/或開出本發明化合物配方的醫生的估價，上述的有效日劑量可以減少或增加。因此，上面提到的有效日劑量的範圍只是指導原則，並不意味著對本發明的範圍和應用構成的任何程度的限制。
以下實施例是用來說明本發明，並非限制本發明範圍。
A.製備中間體實施例1
a)在室溫下向攪動著的10.5克N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺和4.7毫升乙醯氯在1000毫升二硫化碳中的混合物裡分批加入17.3克的氯化鋁。在回流溫度下攪拌2小時後，將冷卻的反應混合物倒入50毫升冰/HCL中。用二氯甲烷萃取分離出的水層。將萃取物與前面的有機層合併，用水洗，乾燥，過濾和蒸發。用柱色譜(矽膠;二氯甲烷/甲醇99∶1)將殘留物純化。將所要級分的洗脫液蒸發，殘餘物從異丙醚中結晶，將結晶出的產物過濾和乾燥。得N-(6-乙醯基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(中間體1)，產量為6.3克(48.3%)。
b)將6.3克中間體1在75毫升5N鹽酸中回流45分鐘。冷卻後，用氨處理反應混合物。濾出沉澱的產物，用水洗，溶在二氯甲烷中。用水洗之後，將分離出的有機層乾燥、過濾和蒸發，得到4.2克(82.7%)1-(6-氨基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮(中間體2)。
實施例2a)向32毫升硫酸和14毫升水的冷卻了的混合物中，攪拌下加入17克2，3-二氫-5-氯苯並呋喃，同時保持溫度為25℃。在冷卻到0℃後，逐滴加入14毫升硝酸。繼續在0℃下冷卻和攪拌44小時。用水(溫度＜10℃)將反應物稀釋，攪拌15分鐘。濾出沉澱，用水洗，從乙酸乙酯和已烷的混合物(30∶70)中重結晶，得到8.9克(40.5%)5-氯-2，3-二氫-7-硝基苯並呋喃(中間體3)。
b)在2克5%的鉑/炭催化劑存在下，將4.0克中間體(3)、1毫升噻吩在甲醇中的4%溶液和150毫升甲醇的混合物在常壓和室溫下氫化2小時。在硅藻土上濾掉催化劑並用甲醇洗。將合併的濾液蒸乾，殘餘物用柱色譜純化(矽膠;乙酸乙酯/正已烷，15∶85)。將所要級分的洗脫液蒸發，得到2.7克(79.6%)5-氯-2，3-二氫-7-苯並呋喃胺(中間體4)。
實施例3a)將129克2-氯-1，3-二甲基-5-硝基苯、125克1-溴-2，5-琥珀醯亞胺、12克過氧化二苯甲醯和1200毫升四氯甲烷的混合物利用水分離器在回流溫度下攪拌2小時。在29小時的回流期間內，兩次加入額外的每次20克的過氧化二苯甲醯。在冷卻之後，用水洗反應混合物，乾燥，過濾並蒸乾。殘餘物用柱色譜純化(矽膠;CH2Cl2/已烷，50∶50)。將所要級分的洗脫液蒸乾，得到130克(70.2%)1-(溴甲基)-2-氯-3-甲基-5-硝基苯(中間體5)。
b)在氮氣氛下將24克氫化鈉分批加入到116克甲烷三羧酸三乙酯和750毫升N，N-二甲基甲醯胺組成的溶液中。在室溫下攪拌1小時後，逐滴加入130克中間體(9)和300毫升N，N-二甲基甲醯胺構成的溶液。繼續在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸乾，殘餘物分配於水和二氯甲烷中。將水相分出，再用二氯甲烷(2×)萃取。合併的有機層用5%的碳酸鈉水溶液和水洗，乾燥，過濾和蒸發。殘餘物用柱色譜(矽膠;CH2Cl2/已烷，80∶20)純化。將所要級分的洗脫液蒸乾，得到102克(49.1%)2-(2-氯-3-甲基-5-硝基苯基)-1，1，1-乙烷三羧酸三乙基酯(中間體6)。
c)將102g中間體(6)、1000毫升乙酸和1000毫升硫酸的混合物在回流溫度下攪拌3小時，冷卻後，將反應混合物倒入冰水中，攪拌1小時。將沉澱濾出，於異丙醚中重結晶，在70℃下真空乾燥，得到28克(46.9%)產物。濾液的水層用二氯甲烷萃取(2次)。將合併的萃取液乾燥、過濾和蒸乾，殘餘物溶解在異丙醚中。用5%的NaOH萃取此溶液，萃取液用HCl酸化。濾出沉澱，在70℃下真空乾燥，得到額外的16克(26.8%)產物。總計得到44克(73.7%)2-氯-3-甲基-5-硝基苯丙酸(中間體7)。
d)在5克10%鉑/炭催化劑存在下，將28克中間體(7)、400毫升乙酸、5毫升噻吩和甲醇構成的4%溶液和50毫升乙酸酐的混合物在常壓和室溫下氫化。在吸收了計算數量的氫之後，濾掉催化劑，濾液蒸乾。殘餘物與甲苯一起蒸發(2×)，得到28克(95.2%)5-(乙醯氨基)-2-氯-3-甲基苯丙酸(中間體8)。
e)將28克中間體(8)和200克多磷酸的混合物在120℃下攪拌半小時。將溫熱的反應混合物倒入水中。濾出沉澱，溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。用水洗該溶液，乾燥過濾，蒸發。將殘餘物用柱色譜純化(矽膠;CH2Cl2/CH3OH，99∶1)。將所要級分的洗脫液蒸乾，得到6.7克(24.5%)N-(7-氯-2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)乙醯胺(中間體9)。
f)在4克10%鈀/炭催化劑存在下，將7.6克中間體(9)、2毫升噻吩和甲醇構成的4%溶液、8克氧化鈣、250毫升甲醇和250毫升四氫呋喃的混合物在常壓和50℃下氫化。在吸收到了計算數量的氫之後，濾掉催化劑，蒸乾濾液。殘餘物依次於異丙醚和乙腈中重結晶。將產物濾出，在70℃真空乾燥，得到3克(46.1%)產物。母液蒸乾後得到額外的2.6克(40.0%)N-(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)乙醯胺(中間體10)。
g)將3克中間體(10)和50毫升5N HCl的混合物在回流溫度下攪拌1小時。冷卻後，用氨將反應混合物鹼化。用二氯甲烷萃取產物(二次)，將合併的萃取液乾燥、過濾和蒸乾，得到1.2克(49.6%)7-氨基-2，3-二氫-5-甲基-1H-茚-1-酮(中間體11)。
實施例4a)將1，2-二氯乙烷(70毫升)在氮氣流下攪拌並冷卻到0℃-5℃。將0.06摩爾三氯化硼以氣泡狀通入1，2-二氯乙烷中30分鐘。在低於5℃的溫度下逐滴加入0.055摩爾2-氯-5-甲氧基苯胺和20毫升1，2-二氯乙烷構成的溶液。將反應混合物在＜15℃下攪拌15分鐘(懸浮液)。在＜5℃下逐滴加入0.13摩爾的2-氯乙腈。將所得的混合物逐滴加入到在5℃下攪拌的0.06摩爾氯化鋁和20毫升1，2-二氯乙烷構成的溶液中。在5°-10℃下完成加料之後，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將反應混合物攪拌和回流3小時。將反應混合物冷卻，逐滴加入2N鹽酸220毫升。其間將混合物在冰浴中冷卻(溫度升至30℃產生沉澱)。加入50毫升水和20毫升1，2-二氯乙烷。將反應混合物溫熱到80℃，在此溫度下攪拌30分鐘。分離出有機層。用1，2-二氯乙烷(2×50毫升)萃取水相。分出有機層，與前面的有機相合併，用水洗，用MgSO4乾燥，過濾，蒸去溶劑。將殘餘物懸浮在已烷中，過濾，乾燥(真空下，60℃)，得到11.6克1-(2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基)-2-氯乙酮(純度90%的產物)。將3克樣品自異丙醚中重結晶。濾出晶體，60℃下真空乾燥，得到1.6克(48%)1-(2-氨基-3-氯-6-甲氧基苯基)-2-氯乙酮;熔點111.9℃(中間體12)。
b)將0.82摩爾氯化鋁懸浮在425毫升CH2Cl2中。逐滴加入0.27摩爾中間體(12)和500毫升CH2Cl2構成的溶液，溫度升至30℃，將混合物攪拌和回流6小時。將混合物冷卻，用1升2N HCl分解，加入CH2Cl2和CH3OH。分出有機層，水層用CH2Cl2萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並且蒸乾。殘餘物用柱色譜法在矽膠上純化(洗脫液已烷/乙酸乙酯，50/50)。收集含純產物的餾分，蒸乾，得到20克餾分1產物和10克餾分2產物(總計60%)。將10克餾分1產物樣品在CH3OH中沸騰，加入N，N′-二乙基乙胺。將混合物冷卻到0℃，過濾。沉澱於CH3OH中重結晶，冷卻到0℃，過濾，在40℃下真空乾燥，得到7.4克(44.8%)4-氨基-5-氯-3(2H)-苯並呋喃酮;熔點160.0℃(中間體13)。
c)將0.087摩爾中間體(13)和10克乙酸鉀在250毫升甲醇中的混合物在0.5毫升噻吩存在下於50℃氫化，以鈀/炭(5克)作為催化劑。在吸收了1當量氫之後，將催化劑濾掉，濾液蒸乾。殘餘物用柱色譜法在矽膠上純化(洗脫液CH2Cl2)。收集含純產物餾分，蒸乾溶劑，得到8.4克(65%)4-氨基-3(2H)-苯並呋喃酮(中間體14)。
d)使用分水器，將0.01摩爾中間體(14)和0.01摩爾2，6-二氯苯甲醛在100毫升甲苯中攪拌和回流20小時。將反應混合物冷卻，蒸乾溶劑。殘餘物在沸騰的異丙醚中攪拌，冷卻，將形成的沉澱濾出，在沸騰的2-丙醇中攪拌，冷卻，過濾，在70℃下真空乾燥，得到1.8克(60%)產物。將1克樣品在沸騰的CH3CN中攪拌，在還溫熱時過濾，70℃下真空乾燥，得到0.5克(29.4%)4-[[(2，6-二氯苯基)亞甲基]氨基]-3(2H)-苯並呋喃酮(中間體15)。
按照類似的方式還製備了7-[[(2，6-二氯苯基)亞甲基]氨基]-1(3H)-異苯並呋喃酮(中間體16)。
實施例5將3.5克中間體(2)和4.72克2，6-二氯苯甲醛在100毫升乙酸中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入1.75克氰化鉀，在室溫下攪拌20小時後將反應混合物倒入水中。濾出沉澱的產物，用水洗，從2-丙醇中重結晶。濾出產物，乾燥，得到6克(83.5%)(±)-α-[(6-乙醯基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙腈(中間體17)。
實施例6將15.3克2，6-二氯苯甲醛、10克8-喹啉胺、175毫升乙酸和16.7克氯化鋅(Ⅱ)的混合物在室溫下攪拌1小時。加入7克氰化鉀，在室溫下繼續攪拌4小時。將沉澱濾出，溶解在二氯甲烷中。濾出不溶解的產物，在300毫升乙酸中與7克氰化鉀一起在60℃下攪拌24小時。得到第一部分產物4.6克(20.2%)。濾液用水洗，乾燥，過濾和蒸乾。殘餘物在異丙醚中研製和從乙腈中重結晶。得到另外的部分產物0.9克(3.9%)。總計得到5.5克(24.1%)2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙腈;熔點160.6℃(中間體18)。
實施例7將0.0043摩爾中間體(15)、0.065摩爾三甲基矽烷腈和催化量的碘化鋅在20毫升三氯甲烷中於室溫下攪拌20小時。另外加入1.1毫升的三甲基矽烷腈。再加入催化劑量的碘化鋅。將反應混合物在室溫下攪拌一個周末。然後將其倒入水中。分離出兩層。用CH2Cl2萃取水層。將有機層分出，用MgSO4乾燥，過濾，蒸走溶劑。殘餘物用柱色譜法在矽膠上純化(洗脫液CH2Cl2/已烷，7/3)。收集所要的兩個餾分，蒸去溶劑。將第一柱餾分(0.3克)在沸騰的異丙醚中攪拌，過濾，70℃下真空乾燥，得到0.25克(18%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯並呋喃基)氨基]苯乙腈。
製備了式(Ⅵ-a)的以下中間體
實施例8a)將0.132摩爾的2-甲基-2-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊環溶解在600毫升四氫呋喃中，在氧化鈣(10克)和噻吩(3毫升)存在下將此溶液氫化，用4克鉑/活性炭作為催化劑。在吸收了3當量H2之後，用硅藻土將催化劑濾掉，用四氫呋喃洗。濾液蒸乾，殘餘物用正已烷重結晶。將晶體濾出並且乾燥，得到18.5克(78%)2-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)苯胺(中間體27)。
b)用迪安-斯達克分水器將2，6-二氯苯甲醛(0.028摩爾)和中間體27(0.028摩爾)在甲苯(100毫升)中攪拌和回流24小時，蒸去溶劑。將殘餘物靜置結晶。濾出晶體，乾燥，得到N-[(2，6-二氯苯基)-亞甲基]-2-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)苯胺(中間體28)。
c)在氮氣流下進行反應。將0.064摩爾溴代環丙烷在48毫升乙醚中的溶液逐滴加到0.12摩爾鋰和48毫升無水乙醚的混懸液中，在0℃下攪拌。將反應混合物在4-5℃(冰浴)下攪拌90分鐘。加入中間體28(0.048摩爾)在48毫升乙醚中的溶液(放熱，溫度升高)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後冷卻，加水。分出有機層。水層用CH2Cl2萃取，分離出有機層，與先前的有機相合併，用MgSO4乾燥，過濾，蒸去溶劑。殘餘物用柱色譜法在矽膠上純化兩次(洗脫液CH2Cl2/已烷，50/50)。收集含純產物餾分，蒸去溶劑。將殘餘物在異丙醚中研磨。濾出固體，乾燥，得到4.8克(26.5%)(±)-2，6-二氯-α-環丙基-N-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基)苯基]苯甲胺;熔點150.7℃(中間體29)。
B.最終化合物的製備實施例9將2.2克中間體(23)溶在50毫升甲酸中。向此溶液中通入HCL氣體15分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後倒入水中，濾出形成的沉澱，自乙腈中結晶。將晶體濾出，70℃下真空乾燥，得到0.4克(19%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙醯胺;熔點249.5℃(化合物1)。
實施例10將2.5毫升氫氧化鈉加到中間體(19)(0.006摩爾)在60毫升乙醇中的混懸液裡。在0-5℃下逐滴加入6毫升30%的過氧化氫，將反應混合物在60℃下攪動3小時。蒸去溶劑。將殘餘物分配於CH2Cl2和H2O中，分離兩層。用CHCl3萃取水層兩次。分出有機層，用MgSO4乾燥，過濾，蒸去溶劑。殘餘物用柱色譜法在矽膠上純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集含純產物餾分，蒸去溶劑。殘餘物從CH3CN中結晶。將晶體濾出，在CH3OH中重結晶。將晶體濾出，80℃下真空乾燥，得到0.32克(15%)(±)-2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯並呋喃基)氨基]苯乙醯胺;熔點245.4℃(化合物9)。
實施例11將5.5克1，3-二氯-2-(1-溴乙基)苯和2.9克2-(甲基羰基)苯胺的混合物在100℃攪拌8小時。冷卻後，用柱色譜法將反應混合物純化(矽膠;CH2Cl2/已烷，50∶50)。將所要餾分的洗脫液蒸乾，殘餘物在已烷中研製。濾出產物，在60℃真空乾燥，得到1.05克(16.2%)(±)-1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;熔點122.8℃(化合物10)。
實施例12將1.03克α-氨基-2，6-二氯苯乙醇和0.7克1-氟-2-硝基苯的混合物在110℃下攪拌3小時。用柱色譜將反應混合物純化(矽膠;CH2Cl2/CH3OH，98∶2)。將所要餾分的洗脫液蒸乾，殘餘物自乙腈中重結晶。將產物濾出並乾燥，得到0.4克(24.4%)(±)-2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;熔點127.6℃(化合物12)。
實施例13將0.0053摩爾的中間體(29)與100毫升甲醇和2毫升6N鹽酸的混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑部分蒸走。濾出形成的沉澱，在CH3CN中重結晶。將晶體濾出，乾燥，得到1.1克(61.1%)(±)-1-[2-[[環丙基-(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮;熔點116.5℃(化合物14)。
製備了式(Ⅰ-a)的以下化合物
製備了化學式(Ⅰ-b)的以下化合物
C.藥學實施例實施例14採用一種快速、靈敏的自動分析方法進行抗HIV劑的體外評價。前人已表明(Koyanagi等，Int.J.Cancer，1985年36卷445-451頁)HIV-1轉形變異的T4-細胞系MT-4能受納HIV-1感染並且極其敏感，以它作為靶細胞系。對HIV誘發的細胞病作用的抑制被用來作為終點。HIV感染的和模擬感染的細胞成活力是通過3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的原位減少進行分光光度分析測定的。50%細胞毒性劑量(CD50，微克/毫克)定義為將模擬感染的對照樣品的吸收率降低50%的化合物濃度。化合物在感染HIV的細胞中達到的保護百分數按以下公式計算((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)MOCK-(ODC)HIV) ，用%表示式中，(ODT)HIV是用給定濃度的試驗化合物在感染HIV的細胞中測得的光密度;(ODC)HIV是對於對照的末處理的感染HIV的細胞測得的光密度;(ODC)MOCK是對於對照的末處理的模擬感染細胞測得的光密度;所有的光密度值均在540納米下測量。根據以上公式達到50%保護的劑量定義為50%有效劑量(ED50，微克/毫升)。CD50對ED50的比例定義為選擇性指數(SI)。下面的表1列出了具體數值。
表 1
D.組合物實施例「在所有這些實施例中使用的活性成分(A.I)一詞，是指式(I)的化合物、它的藥學上可接受的酸加成鹽、或是它的立體化學異構體形式。」實施例15口服滴劑將500克活性成分溶在60～80℃的0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷卻到30～40℃之後，加入35升聚乙二醇，將混合物充分攪拌。然後加入1750克糖精鈉和25升純化水構成的溶液，在攪拌的同時，加入2.5升可可香味劑和適量的聚乙二醇至體積為50升，形成每毫升含10毫克活性成分的口服滴液。將形成的溶液裝入合適的容器。
實施例16口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶液在4升沸騰的純化水中。在3升這樣的溶液中先溶入10克2，3-二羥基丁二酸，然後再溶入20克活性成分。將此溶液與前一溶液的剩餘部分合併，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶在0.5升水中，加入覆盆子香精和鵝莓香精各2毫升。將後一溶液與前一溶液合併，加入適量的水至體積為20升，得到每荼匙(5毫升)含活性成分5毫克的口服溶液。將形成溶液裝入合適的容器。
實施例17膠囊將20克活性成分、6克十二烷基硫酸鈉、56克澱粉、56克乳糖、0.8克膠體二氧化矽和1.2克硬脂酸鎂一起激烈地攪拌。隨後將形成的混合物裝入1000個合適的硬化明膠膠囊中，每個中含20毫升活性成分。
實施例18塗膜的片劑片心的製備將100克活性成分、570克乳糖和200克澱粉的混合物充分混合，然後用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在約200毫升水中形成的溶液將上述混合物潤溼。將溼的粉末混合物過篩，乾燥，再過篩。然後加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將它們一起充分混合，壓製成片，製得10，000片，每片含10毫克活性成分。
塗膜向10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇中構成的溶液中加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然後加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化，溶解在75毫升二氯甲烷中。將後一溶液加到前一溶液中，然後加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃的色素懸浮液，將整個混合物均化。用這樣得到的混合物在塗布裝置中塗敷片心。
實施例19注射用溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶在0.5升用於注射的沸水中。在冷卻到約50℃之後，在攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。將溶液冷卻到室溫，補加適量的注射用水至1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。用過濾法將溶液滅菌(美國藥典ⅩⅤⅡ第811頁)，注入消過毒的容器中。
實施例20栓劑將3克活性成分溶在3克2，3-二羥基丁二酸和25毫升聚乙二醇400構成的溶液中。向12克表面活性劑(SPAN
)中加入適量的甘油三酯(Witepsol 555
)至300克，將其一起熔化。將後一混合物與前一溶液充分混合。將這樣得到的混合物倒入37-38℃的模具中，形成100隻栓劑，各含30毫克/毫升的活性成分。
實施例21注射用溶液將60克活性成分和12克苯甲醇充分混合，加入適量的芝麻油至1升，形成每毫升含60毫克活性成分的溶液。將溶液滅菌，裝入消毒的容器中。
實施例222%乳膏將75毫克硬脂醇、20毫克鯨蠟醇、20毫克失水山梨醇單硬脂酸酯和10毫克肉豆蔻酸異丙酯加入到一個雙壁帶夾套容器中，加熱到混合物完全熔化。將此混合物加到分別配製的另一混合物中。該混合物由純化水、200毫克丙二醇和15毫克Polysorbate 60(即吐溫60)構成，溫度為70至75℃。使用供液體用的均化器將兩混合物混合。將形成的乳狀液冷卻到低於25℃，同時繼續混合。接著在繼續攪拌下向乳狀液中加入由20毫克式(I)的活性成分、1毫克Polysorbate 80(即吐溫80)和637毫克純化水構成的溶液和2毫克無水硫化鈉在純化水中形成的溶液。將乳膏均化處理，注入合適的管中。
實施例23氣溶膠a)向2.5毫克活性成分在0.7毫升蒸餾水中形成的溶液中加入730毫克0.1N鹽酸溶液。在室溫下攪拌10分鐘後，加入0.1N的氫氧化鈉溶液，將這樣得到的溶液調節到pH5.5。然後順序加入4毫克氯化鈉和0.15毫克乙酸苯汞鹽，將所有物質一起攪拌，使之完全溶解。然後加入蒸餾水至體積為1.0毫升。將溶液裝入用機械泵密封的玻璃瓶中，給藥時每噴一次放出0.1毫升。
b)向2毫克活性成分和0.7毫升蒸餾水構成的溶液中加入600毫克0.1N鹽酸溶液。在室溫下攪拌10分鐘之後，在混合物中溶入10毫克聚乙烯醇，加入0.1N的氫氧化鈉溶液將這樣得到的溶液調節到pH5.5。然後順序加入4毫克氯化鈉和2毫克苯乙醇，將整個混合物攪拌，形成完全的溶液。加入蒸餾水使體積達1.0毫升，裝入機械泵密封的玻璃瓶中，施藥時每噴一次放出0.1毫升。
權利要求
1.下式的化合物，它們的藥學上可接受的酸加成鹽和立體化學異構體
式中R1是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環烷基；或是-C(=X)-NR16R17基團，其中X是O或S，R16和R17各自獨立地是氫或C1-4烷基；或是-AlK-R18基團，其中AlK是C1-4鏈烷二基，R18是氫或羥基；R2和R3各自獨立地是滷素或甲基；R4是氫、羥基、滷素、硝基或三氟甲基；R8代表氫、C1-5烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基；或是C1-5烷基(C=Z)-基團，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2；R7代表氫，在這種情況下R5和R6一起形成化學式為-(CH2)m-(其中m是3或4)、-(C=O)-O-CH2-、-(C=O)-O-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)2-、-(C=O)-(CH2)3-、-(C=O)CH2O-、-(C=O)CH2NH-、-(C=O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-N=CH-CH=CH-、-(N→O)=CH-CH=CH-或-(C=O)NH-CH=N-的二價基團，其中一個或二個氫原子可以任選地用C1-4烷基取代；或者R6與R7一起形成化學式為-(CH2)m-的二價基團，其中m是3或4，而且其中的一個或二個氫原子可以任選地用C1-4烷基取代，在這種情況下R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基或是C1-6烷基-(C=Z)基團，其中Z的定義如上；R9是三氟甲基、甲基羰基或C3-6環烷基；或是基團-AlK-R19，其中的AlK是C1-4鏈烷二基，R19是氫或羥基；R10和R11各自獨立地是滷素或甲基；R12是氫、羥基、滷素、硝基或三氟甲基；R13代表C1-5烷氧基、硝基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(三氟甲基)羰基、氨基羰基、(環丙基)羰基或C1-5烷基-C(=Z)-基團，其中Z的定義如上；和R14和R15各自獨立地是氫、滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
2.權利要求1的化合物，其中該化合物由式(I-a)定義，其中R1是-C(＝X)-NR16R17基團，其中X是O或S，R16和R17各自獨立地是氫或C1-4烷基，R2和R3為滷素;R4是氫或滷素。
3.權利要求2的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽或成立體化學異構體形式，其中所述化合物是α-[(6-乙醯基-2，3-二氫-1H-茚-5-基)氨基]-2，6-二氯苯乙醯胺;2，6-二氯-α-[(5-氯-2，3-二氫-7-苯並呋喃基)氨基]苯乙醯胺;2，6-二氯-α-[(2，3-二氫-6-甲基-3-氧代-1H-茚-4-基)氨基]苯乙醯胺;2，6-二氯-α-(8-喹啉基氨基)苯乙醯胺-1-氧化物;2，6-二氯-α[(2，3-二氫-3-氧代-4-苯並呋喃基)氨基]苯乙醯胺。
4.權利要求1的化合物，其中所述化合物由式(I-b)定義，其中的R9是環丙基或-AlK-R19基團，其中R10和R11是滷素;R12是氫或滷素。
5.權利要求4的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽或立體化學異構體形式，其中所述化合物是2，6-二氯-α-甲基-N-(2-硝基苯基)苯甲胺;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]苯基]乙酮;2，6-二氯-β-[(2-硝基苯基)氨基]苯乙醇;1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)丙基]氨基]苯基]乙酮;1-[2-[[環丙基(2，6-二氯苯基)甲基]氨基]苯基]乙酮。
6.一種藥用組合物，其中含有藥學上可接受的載體和權利要求1到5中任一權項定義的治療有效量的化合物作為活性成分。
7.製備權利要求6中的藥用組合物的方法，其特徵在於將權利要求1到5中任一權項定義的治療有效量的化合物與藥用載體充分混合。
8.用作藥物的權利要求1到5中任一權項的化合物。
9.製備權利要求1到5中任一權項定義的化合物的方法，其特徵在於a)將式(Ⅱ-a)的中間體與合適的式(Ⅲ-a)雙環衍生物反應，生成式(Ⅰ-a)化合物，其中W1代表活性離去基團，
b)將式(Ⅱ-b)的中間體與合適的式(Ⅲ-b)苯衍生物反應，形成式(Ⅰ-b)化合物，其中W1代表活性離去基團，
c)用式(Ⅳ-a)的烷基化試劑，將式(V-a)的合適的雙環衍生物或其鹽N-烷基化，形成式(Ⅰ-a)的化合物，
d)用式(Ⅳ-b)的烷基化試劑，將式(V-b)的適當的衍生物或其鹽N-烷基化，形成式(Ⅰ-b)化合物。
e)用試劑H2X(Ⅶ)，即水或硫化氫，在合適的條件下與式(Ⅵ-a)的腈反應，產生式(Ⅰ-a-1)或(Ⅰ-a-2)的化合物，
f)用合適的(Ⅸ)與式(Ⅷ-a)的胺基酸或其衍生物反應，生成式(Ⅰ-a-3)化合物，
g)將式(Ⅹ-a)的亞胺與式(Ⅺ-a)的有機金屬試劑的反應，生成式(Ⅰ-a-4)化合物，
h)將式(Ⅹ-b)的亞胺與式(Ⅺ-b)的有機金屬試劑反應，生成式(Ⅰ-b-4)化合物
以及任選地按照官能基轉化反應，將式(Ⅰ)的化合物彼此相互轉化;和如果需要，將式(Ⅰ)的化合物用酸處理，轉化成有治療活性的無毒酸加成鹽;或者反過來，將酸加成鹽用鹼轉化成游離鹼;以及/或製備它們的立體化學異構體形式。
10.式(Ⅵ-a)的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽和空間立體異構體形式，
式中R2和R3各自獨立地是滷素或甲基;R4是氫、羥基、滷素、硝基或三氟甲基;R8代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基或基團C1-6烷基-(C＝Z)-，其中Z代表O、N-OH、N-OCH3、N-NH2或N-N(CH3)2;R7代表氫，在這種情況下R5和R6一起形成式為-(CH2)m-(其中m為3或4)、-(C＝O)-O-CH2-、-(C＝O)-O-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)2-、-(C＝O)-(CH2)3-、-(C＝O)CH2O-、-(C＝O)CH2NH-、-(C＝O)-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-N＝CH-CH＝CH-、-(N→O)＝CH-CH＝CH-或-(C＝O)NH-CH＝N-的二價基團，其中一個或二個氫原子可以任選地用C1-4烷基取代;或者R6與R7一起形成化學式為-(CH2)m-的二價基團，其中m是3或4，其中的一個或二個氫原子可以任選地用C1-4烷基取代，在這種情況下，R5代表氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、滷素、硝基、氨基羰基或C1-6烷基-(C＝Z)基團，其中Z定義同上。
全文摘要
本發明涉及式(I-a)和(I-b)的抗逆轉錄病毒(例如抗HIV-1)化合物，含有式(I-a)或(I-b)化合物的藥用組合物和製備所述化合物和組合物的方法。
文檔編號C07D307/83GK1073936SQ9211515
公開日1993年7月7日 申請日期1992年12月29日 優先權日1991年12月30日
發明者M·A·C·揚森, G·H·P·范戴勒, J·-P·R·M·A·波斯曼斯, F·M·A·范登基巴斯, K·J·M·M·努揚斯, P·A·J·揚森 申請人:詹森藥業有限公司