含alfa-幹擾素，阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶的藥物組合物的製作方法

2023-10-11 03:01:04 1

專利名稱：含alfa-幹擾素，阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用含有alfa-幹擾素，阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥物組合成的複方製劑在治療和預防B型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途。本發明還涉及alfa-幹擾素，阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶這三種藥物組合(聯合)用藥在治療和預防B型肝炎(HBV)病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治療急性和慢性B型肝炎疾病以及對核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者的用途。
背景技術：
B型肝炎是一種嚴重為害人類健康的傳染性疾病，尤其是發病率高，難以治療好的慢性B型肝炎(Chronic Viral Hepatitis B or CH-B)。目前世界上帶有B肝表面抗原(HBsAg)的人大約有4億，發病患者約1億人，其中亞洲佔了患者總數的75％。我國B型肝炎病毒(HBV)感染率高達57.63％，即全國至少有6億人感染過HBV。其中帶有B肝表面抗原(HBsAg)的人已達有1.2億，發病患者約3千萬，約佔全球的三分之一。發病患者中約3/4將發展為慢性肝病，部分患者可發展為肝硬化，甚至演變為肝癌。慢性乙型病毒性肝炎的治療時間長，醫療費用高。我國每年有23.7萬人死於B肝(HB)相關的疾病，同時用於治療HB、肝硬化、肝癌的直接醫療耗費約300億人民幣。因此探求B肝疾病的有效治療方法是當前需解決的重大課題。
治療B型肝炎的關健在於殺死和抑制HBV病毒與強化患者免疫功能。長期以來，人們一致力於研發對抗B型肝炎病毒(HBV)和對強化患者免疫功能有效的藥物。目前已開發出的已用於臨床上治療已肝疾病的主要藥物有生物反應調節劑，包括免疫調節劑，如α-幹擾素(alfa-幹擾素，英文名interferon alfa，or INF-α)，細胞因子，B肝疫苗等。其中α-幹擾素在治病慢性B型肝炎方面有一定的療效、是目前唯一已確立的治療B型肝炎的免疫調節劑藥物。該藥物的作用機制還不是十分清楚、一般認為α-幹擾素同時具有殺死B肝病毒和增強人體肝細胞免疫功能的能力。但幹擾素可引起不良的付作用，且這種治療方法僅對不足三分之一的患者有長期持續的顯效。中國的慢性B肝病人，由於有相當一部分在圍產期或新兒期感染，對HBV有免疫耐受性，所以對α-幹擾素的療效比其他人種要低一些。
另一類抗B肝病毒的藥是核苷類抗病毒藥物如拉夫米定(lamivudine)、泛昔洛韋(famciclovir)、阿地福韋(adefovir dipivoxil)、阿地福韋代謝物(adefovir)、二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or emtricitabine)和洛布卡韋(lobucavir)等。其中拉夫米定是第一個已由FDA批准上市的、目前研究最多的核苷類抗B肝病毒藥物。據報導拉夫米定對抑制HBV複製有效，連續給藥52周之後，大多數患者表現出大幅度降低複製HBV水平，約有52％的患者保持未能撿測出HBV病毒的水平。但是，在應用拉夫米定超過6個月之後，HBV會出現YMDD變異，患者出現對拉夫米定的耐藥現象，且部分病人的HBV-DNA轉陽，ALT上升。研究表明在應用拉夫米定超過4年之後，超過65％的病人出現YMDD變異病毒。停藥之後，有的病人的ALT、HBV-DNA水平反跳到比治療前的還要高。
另一療效較明顯的核苷類抗病毒藥物是阿地福韋(adefovir dipivoxil)，該藥在體內有很強的抑制HBV複製的活性，阿地福韋對抑制YMDD變異的HBV病毒也有效。該藥是第二個已被FDA批准上市的治療B肝疾病的核苷類藥物。對慢性B肝HBeAg-陽性患者，臨床試驗結果表明轉氨酶正常化率為48％，HBeAg轉陰率為12％。對慢性B肝HBeAg-陰性患者，臨床試驗結果表明轉氨酶(ALT)正常化率為72％。其缺點是毒付作用大，劑量不能超過每天10mg。
另一療效較明顯的核苷類抗病毒藥物是二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC或emtricitabine)。此藥物的化學結構與拉夫米定十分類似，因此其抗HBV作用機制也可能類似於拉夫米定。該藥目前正進行III期臨床試驗。據報導二脫氧氟硫代胞嘧啶對抑制HBV複製有效，大多數患者服藥後表現出大幅度降低複製HBV水平。
研究表明，病毒存在和複製是導致B肝進展的根本原因。治癒B肝的關健在有效地調節人體自身免疫功能，抑制病毒複製、殺滅病毒、恢復肝功能，減少肝臟炎症，促進肝細胞的恢復與再生，減少和防止肝纖維化。多年的研究顯示任何單一藥物無法達到上述要求。必須施以具有不同作用機制的複方藥物製劑或多種藥物聯合施用，才可達到上述治癒B肝疾病的目標。
最近在研究用二種藥物聯用治療已肝疾病方面已有一定進展。目前有α-幹擾素聯合拉米夫定、α-幹擾素聯合病毒唑、α-幹擾素聯合胸腺肽α1等聯合治療方法。其中研究較多的是α-幹擾素與拉米夫定聯合使用。初步報告顯示該聯合用藥可提高抗病毒效果、減少拉米夫定引起的病毒變異率及病毒變異引起的耐藥。如M.Cindoruk等人(CurrentTherapeutic Research，vol.63，No.3，P.167-175，March 2002)經臨床研究發現，與單一藥物療效相比，α-幹擾素與拉米夫定聯合治療六個月之後，可使轉氨酶復常率增加30％，完全應答增加6％，部分應答增加10％，B肝e抗原(HBeAg)轉陰率(seroconversion rate)增加8％。
世界專利(WO0016755 A2)公開了拉夫米定(lamivudine)與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)聯合用藥或這兩種藥物的複方製劑來治療及預防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO0016754 A2)公開了拉夫米定(lamivudine)與洛布卡韋(lobucavir)聯合用藥或這兩種藥物的複方製劑來治療及預防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO9823285 A1)公開了α-幹擾素與潘昔洛韋(penciclovir)聯合用藥或這兩種藥物的複方製劑來治療及預防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
世界專利(WO0025797 A1)公開了脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC)與潘昔洛韋(penciclovir)、與阿地福韋(adefovir或PMEA和adefovir dipivoxil)或泛昔洛韋(famcilovir)聯合用藥或其中兩種藥物的複方製劑來治療及預防帶已肝病毒(HBV)患者的方法和用途。
近年來，二種藥物聯合用藥在治療愛滋病毒(HIV)方面已成為一種十分重要的方法。三種藥物聯合用藥來治療愛滋病毒(HIV)方面也已取得重要進展。研究表明三種藥物聯合用藥來治療愛滋病毒(HIV)方法明顯優於二種藥物聯合用藥在治療來治療愛滋病毒(HIV)。多種藥物聯用已使愛滋病患者的生存時間至少可延長5年。而在治療已肝病毒方面，二種藥物聯合用藥已有些初步研究結果並顯示其增加了總療效，但還不理想。
發明詳敘 本發明所涉及的三種藥物複方製劑或本發明所涉及的三種藥物聯合給藥，具有調節人體自身免疫功能，抑制病毒複製、殺滅病毒、減少和防止肝纖維化的出乎意料的效果。我們現在出人意地發現α-幹擾素與阿地福韋、二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥用聯合顯示出意外的增效和協同作用，其特點是應用這些藥物組合將提供協同抗HBV病毒作用、更完全徹底的殺死和抑制病毒作用、長期的病毒抑制作用、限制藥物抗性HBV變異體如YMDD的出現、減低單個藥物的劑量與相應的毒性、強化人體自身免疫功能、減少和防止肝纖維化，從而達到長期控制、甚致治癒B肝疾的目的。這些藥物組合的應用還可降低每日給藥次數，因些增加患者按醫服藥的依從性。
使用本發明的三種藥物複方製劑或本發明的三種藥物聯合給藥可以通過藥物間的協同作用強化和提高三種藥物對B肝患者的總療效，同時克服這些藥物的缺點(療效低、毒付作用和耐藥性)。通過聯合用藥，即在降低毒性和副作用的同時產生相應的抗病毒作用、或者由於藥物之間的協同作用而增加藥效。藥物總劑量的降低還會降低HBV發生藥物抗性變異體的頻率。
如本領域熟練技術人員了解，本發明所涉及的治療包括對確定的HBV感染、症狀以及慢性B型肝炎的預防和治療。
本發明所涉及的α-幹擾素、阿地福韋及其抗HBV有效的代謝物和二脫氧氟硫代胞嘧啶以及它們在生理或藥學上可接受的鹽，包括藥學上可接受的無機和有機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽；也包括適當鹼的鹽，如鈉、鎂、鈣和銨鹽；還包括藥前體或前藥(prodrug)、酯及具有抗病毒活性的代謝產物。
本發明所涉及的阿地福韋(adefovir dipivoxil，二(新戊醯氧基甲基)9-[(R)-2-(膦醯基甲氧基)乙基]腺嘌呤)。還包括阿地福韋代謝物(adefovir)，以及它們的脂和具有抗病毒活性活性的其他代謝產物。
本發明所涉及的二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC或emtricitabine)，還包括其脂和具有抗病毒活性的代謝產物。
本發明所涉及的alfa-幹擾素(interferon alfa，or IFN-α)，還包括天然幹擾素和人工重組幹擾素及其亞型，αf1b-幹擾素(IFN-α1b)，長效幹擾素-α2b(PEG-IFN-α2b)，α2a-幹擾素(IFN-α2a)，αn1-幹擾素(IFN-αn1)。
本發明還提供用於治療HBV感染和慢性B型肝炎(chronic hepatitis B)，包括針對B型肝炎病毒複製的核苷和或非核苷抑制劑抗藥性的感染的藥物組合給藥和或複方製劑；另一方面，本發明還提供用於治療HBV感染的哺乳動物(包括人)的方法，它包括治療有效量的藥物組合給藥和/或複方製劑。
應該理解，本發明所述藥物組合給藥(施用)包括同時、交替和依順次(序貫)給B肝病毒感染者或慢性B型肝炎患者予α-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶。如是交替或依順次給藥，第二種和第三種藥物的延遲不應降低藥物活組份之間的相互協同作用。
應該理解，本發明所述藥物複方製劑包括alfa-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥物為單一組合製劑形式。即複方製劑中同時含有alfa-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥物。
本發明還提供α-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥物在單一組合製劑(或複方製劑)和藥物組合給藥中各個化合物(藥物)的協同存在的劑量。組合中每個化合物的用量一般可採用其單個使用時顯示抗HBV病毒活性的量比較有利。但是在藥物組合或複方製劑中，這三種藥物的量是可以變化的，需考慮的因素包括給藥的途徑、製劑的形式與性質、人的體重及身體狀況以及所治療的B型肝炎疾病的嚴重程度。
本發明所涉及的物組合給藥和藥物複方製劑中，α-幹擾素的劑量為1-10MU(1次/日，3次/周)，優選劑量為2-6MU(1次/日，3次/周)，最優選劑量為3-5MU(1次/日，3次/周)；二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量為每日1-500mg，其優選劑量為每日20-250mg，最優選劑量為每日50-200mg；阿地福韋的劑量為每日1-50mg，其優選劑量為每日2-10mg，最優選劑量為每日5-10mg。除非有另外說明，本發明中藥物組合的所有活性化合物都是按藥物本身的重量來計算。如果是α-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶藥學上可接受的鹽、酯或代謝物，應按比列調整它們相應的劑量。
本發明所述藥物複方製劑中，alfa-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶或其藥學上可接受的鹽、酯或活性代謝產物的含量分別為1-10MU，1-50mg和1-500mg。優選量為2-5MU，5-10mg和25-200mg。
本發明所述藥物組合給藥的製劑中，在alfa-幹擾素製劑中其活性成份含量為1-10MU，優選量為2-5MU；在阿地福韋製劑中其活性成份含量為1-50mg，優選量為5-10mg；在二脫氧氟硫代胞嘧啶製劑中其活性成份含量為1-500mg，優選量為25-200mg。
本發明所述藥物組合給藥方法，也包括以藥物包的形式開處方給患者，該藥物包中含有以各單一藥物製劑所組成的用於整個療程的藥物組合。也包括三包裝，其包中分別含有用α-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶或其藥學上可接受的鹽、酯或活性代謝產物所做成的製劑。
應該理解，本發明所述藥物複方製劑和藥物組合給藥的用藥途徑包括口服、注謝、外用以及吸入等常用的給藥方法。雖然可以原料藥的形式給藥，但本發明優選以藥物的製劑形式給藥。藥物的製劑形式通常包括片劑、膠裹、口服液、注射液、粉末劑、顆粒劑、水或非水中的溶液劑或混懸劑、水包油或油包水液體乳劑以及噴霧劑。用以製備單個藥物和複方藥物製劑的載體可以是一種或多種，這些載體必須是藥學上可接受的，且可與配方中的其它組分在化學和物理性質方面相容。
可按製藥工業中熟知的常規方法製得本發明所述的各種單一製劑或複方製劑。
對於口服製劑如膠囊或片劑，可按常規方法用藥學可接受的載體如沾合劑(如澱粉衍生物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙烯吡略烷酮)；潤滑劑、隋性輔料和崩解劑。片劑可塗上一層膜。口服液可由製成均勻的溶液及混懸液或者製成乾粉劑後在使用前再用水溶解。這種口服液可由常規方法用藥學上可接受的載體如混懸試劑如山梨(糖)醇漿，纖維素衍生物或氫化後的可食問脂肪，乳化劑(如卵磷脂)，非水載體以及防腐劑(甲基或丙基乙苯酸酯)來備制。口服液製劑也可含有色素、甜味劑和緩衝鹽。口服製劑還可以做成緩控劑型以控制任選其中一種活性成份或任選其中二種活性成份和所有三種活性成份的釋放速率。
對於注射給藥的製劑，可製成膠狀注射液(bolus injection)或連繼輸送液(continuousinjection)。
對其它給藥方法，藥物製劑可製成栓劑(塞藥)或保留灌腸(retention enemas)的形式。
二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or Emtricitabine)和它的對映體的製備方法分別描述於美國專利5,204,466，5,700,937，5,728,575 and 5,827,727之中。
Alfa-幹擾素(alfa-interferon)的製備方法描述於專利CN1099799A及其引用的相關文件資料中。
阿地福韋(adefovir dipivoxil)的製備方法描述於歐洲專利No.481214中；阿地福韋代謝物(adefovir)的製備方法描述於歐洲專利No.206459中，美國專利US5641763和US5142051描述它的抗B型肝炎病毒的活性。
實施實例 實例一本例研究了兩位患有慢性B型肝炎的病人，每位病人都曾接受過alfa-幹擾素的治療且都沒有顯示明顯療效。本治療開始時檢查結果顯示，這兩位病人的HBeAg和HBsAg均為陽性，HBV-DNA水平為100-250pg/ml，血清轉氨酶ALT在100-150IU/L左右。但是施用二脫氧氟硫代胞嘧啶(每日200mg)二個月之後，兩位病人的HBV-DNA水平顯著下降。B肝e抗原(HBeAg)持久轉為陰性，但B肝表面抗原(HBsAg)仍為陽性。停止服用二脫氧氟硫代胞嘧啶之後，觀察到反跳現象，即血清轉氨酶ALT上升、HBV-DNA水平上升、HBeAg轉陽性。此時引入藥物組合給藥方法。
先分別每日服用100mg二脫氧氟硫代胞嘧啶和5mg阿地福韋，讓HBV-DNA下降到接近正常水平。然後再注射alfa-幹擾素(每日一次、劑量是每次5 MU、每周三次)，療程為6個月。經過藥物聯合給藥方法之後，兩位病人的肝功能完全恢復正常，轉氨酶ALT降致正常水平，HBeAg陰轉，抗HBe陽轉(稱為HBeAg/抗HBe血清轉換)，HBsAg陰轉，HBV-DNA用PCR技術無法撿測到。此外，病人對此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒有觀察到付作用出現。也沒有撿測到有耐藥性的變異的B肝病毒如YMDD。實例二本例研究了三位患有慢性B型肝炎的病人，本治療開始時檢查結果顯示，這三位病人的HBeAg和HBsAg均為陽性，HBV-DNA水平為100-250pg/ml，血清轉氨酶ALT在100-150IU/L左右。每位病人先接受alfa-幹擾素/二脫氧氟硫代胞嘧啶的組合治療三個月，其中三人的ALT和HBV-DNA水平都下降到正常水平(＜20pg/ml)，其中二位病人HBeAg陰轉，但HBsAg仍為陽性。有一位病人從前已接受過拉夫米定治療而產生耐藥性，即出現YMDD變異B型肝炎病毒，其HBeAg和HBsAg仍為陽性。但是繼續聯合施用二脫氧氟硫代胞嘧啶(每日100mg)，阿地福韋(每日5mg)和alfa-幹擾素(每日一次、劑量是每次3-5MU、每周三次)六個月後，三位病人的HBV-DNA完全受到抑制。HBeAg和HBsAg均轉為陰性，其中一位病人的YMDD變異乙型肝病毒也隨之消失。三位病人的肝功能完全恢復正常，ALT降致正常水平，抗HBe陽轉(稱為HBeAg/抗HBe血清轉換)。結果清楚地顯示聯合用藥的治療優勢及藥物之間互補及協同作用。此外，病人對此藥物組合給藥方法有很好的承受性及安全性且沒有觀察到付作用出現。
權利要求
1.治療或預防患者中B型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其中包括向需要治療或預防B型肝炎疾病的患者給予以下藥物組合物或藥物複方製劑，該藥物組合給藥和該藥物複方製劑包含有抗B肝(HBV)病毒有效量的alfa-幹擾素(IFN-alfa)、第二種抗B肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)或其代謝物(adefovir)，以及第三種抗B肝(HBV)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC，emtricitabine)。
2.如權利要求1所述的方法，其中藥物組合(聯合)給藥包括同時、交替或按順序給患者抗(HBV)病毒有效量的alfa-幹擾素，抗(HBV)病毒有效量的阿地福韋，以及抗(HBV)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶(emtricitabine)。
3.如權利要求1所述的方法，其中阿地福韋包括其抗(HBV)病毒有效的代謝物(adefovir)以及藥學上可接受的鹽；二脫氧氟硫代胞嘧啶包括其藥學上可接受的鹽及其抗病毒有效的代謝產物；alfa-幹擾素包括長效-幹擾素(peginterferon-α-2a)，α-2b-幹擾素(IFN-α-2b)，α-1b-幹擾素(IFN-α-1b)，αnl-幹擾素(IFN-α-n1)以及α-2a-幹擾素(INF-α-2a)。
4.如權利要求1，2所述的方法，藥物組合物中alfa-幹擾素的劑量範圍是1-20MU，其優選劑量範圍是5-10MU(1次/日，3次/周)；阿地福韋的劑量範圍是每日1-50mg，其優選劑量範圍是每日5-10mg；二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量範圍是每日10-500mg，其優選劑量範圍是每日25-200mg。
5.如權利要求1所述的方法，藥物複方製劑中包含有抗B肝(HVB)病毒有效量的alfa-幹擾素，第二種抗B肝(HBV)病毒有效量的阿地福韋及其藥學上可接受的鹽，以及第三種抗B肝(HBV)病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶及其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求1，5所述的如方法，藥物複方製劑中alfa-幹擾素的劑量為1-20MU，其優選劑量為5-10MU；阿地福韋的劑量為1-50mg，其優選劑量為5-10mg；二脫氧氟硫代胞嘧啶的劑量為20-500mg，其優選劑量為25-200mg。
7.如權利要求1所述的方法，藥物組合物中的單一藥物製劑和/或複方製劑的形式包括膠囊，粉劑，片劑，噴霧劑，注射液，吸入劑以及口服液。
8.如權利要求1，7所述的方法，藥物組合給藥和複方製劑的給藥途徑包括口服，注射，外用及吸入。
9.如權利要求1所述的方法，用一種含alfa-幹擾素，阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶這三種藥物製劑的藥包來治療B型肝炎(HBV)病毒感染患者的方法。
10.如權利要求1所述的方法，用含有alfa-幹擾素、阿地福韋和二脫氧氟硫代胞嘧啶三種藥物的藥物組合物，其複方製劑以及藥包治療和預防慢性B型肝炎(HBV)病毒感染的患者，包括治療和預防對核苷和/或非核苷抑制劑具有抗藥性的HBV突變型感染的患者。
全文摘要
本發明涉及藥物組合物用於治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的患者，其中包括向需要治療或預防B型肝炎疾病的患者同時、交替或按順序給予以下三種藥物和給予含這三種藥物的複方製劑。本發明中的藥物組合物或藥物複方製劑包含有抗HBV病毒有效量的alfa－幹擾素、第二種抗HBV病毒有效量的阿地福韋(adefovir dipivoxil)以及任選的第三種抗HBV病毒有效量的二脫氧氟硫代胞嘧啶(FTC or emtricitabine)。該藥物聯合用藥和藥物複方製劑對抗HVB病毒和其變異體及治療B肝疾病有增效和協同作用。
文檔編號A61P1/00GK1504237SQ0215208
公開日2004年6月16日 申請日期2002年12月2日 優先權日2002年12月2日
發明者黃才古, 黃樂 申請人:賴慶蓮