用於治療神經學上的功能失調的mglur4變構增效劑、組合物和方法
2023-10-11 09:03:19
專利名稱：用於治療神經學上的功能失調的mglur4變構增效劑、組合物和方法
用於治療神經學上的功能失調的MGLUR4變構增效劑、組合
物和方法
背景技術：
胺基酸L-穀氨酸(在這裡簡稱為穀氨酸)是一種存在於哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要的刺激性神經傳遞介質。在中樞神經系統(CNS)內部，穀氨酸對突觸可塑性(例如，長效增強作用(學習和記憶的基礎))、發力控制和感官知覺起到重要作用。現在已經很好的了解到，許多種神經病學上的疾病和精神錯亂都與穀氨 酸系統的功能失調有關，所述神經病學上的疾病和精神錯亂包括但不限於精神分裂症、一般的精神異常和認知能力缺陷。因此，穀氨酸系統的調節是一種重要的治療目標。穀氨酸通過兩種不同的受體發揮作用離子移變的穀氨酸受體和親代謝性穀氨酸受體。第一類受體，即離子移變的穀氨酸受體，由多個亞基配位體-集合的離子通道組成，所述離子通道能夠調節刺激性的突觸後電流。目前已經識別出三種亞類的離子移變的穀氨酸受體，並且，儘管穀氨酸可以作為這三種受體亞類的激動劑，但是還發現了可以活化這些亞類的選擇性的配位體。離子移變的穀氨酸受體根據其各自的選擇性配位體命名kainate受體、AMP A受體和NMD A受體。第二類穀氨酸受體被命名為親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)，這是一種G-蛋白質耦合受體(GPCRs)，根據其位點(突觸之前或者突觸之後)，這種受體能夠調節神經傳遞介質的釋放或者突觸傳遞的力量。所述親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)是C族G-蛋白質耦合受體(GPCR)，其特徵是在該受體的氨基末端區域具有一種大型的(大約560個胺基酸)「捕蠅草」激動劑結合區域結構。這種獨特的激動劑結合區域結構將C族G-蛋白質耦合受體(GPCR)與A族G-蛋白質耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質耦合受體(GPCR)區別開來，在A族G-蛋白質耦合受體(GPCR)和B族G-蛋白質耦合受體(GPCR)中，激動劑結合區域結構存在於7-鏈橫跨膜跨度(7TM)區域或者存在於將該鏈與該區域連接在一起的細胞外環中。迄今為止，已經識別、克隆並測序了八種不同的親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)。根據結構相似性，並主要結合細胞內信號途徑和藥理學，所述親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)被分為三組組I (親代謝性穀氨酸受體I (mGluRl)和親代謝性穀氨酸受體5 (mGluR5))、組II (親代謝性穀氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性穀氨酸受體3 (mGluR3))和群III (親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性穀氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性穀氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性穀氨酸受體8(mGluR8))。組I的親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)於Gaq/ΙΙ耦合從而增加肌醇磷酸和新陳代謝，並因此增加細胞內的鈣。組I的親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)主要是在突觸後發現的，並且對離子通道活動性和神經元的興奮性具有調節作用。組11(親代謝性穀氨酸受體2 (mGluR2)和親代謝性穀氨酸受體3 (mGluR3))和組III (親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)、親代謝性穀氨酸受體6 (mGluR6)、親代謝性穀氨酸受體7 (mGluR7)和親代謝性穀氨酸受體8(mGluR8))中，親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)主要在突觸後被發現，其中，他們能夠調節神經傳遞介質(例如，穀氨酸)的釋放。組II的親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)和組III的親代謝性穀氨酸受體(mGluRs)與God以及他們的關聯效應因子(例如，腺苷酸環化酶)相耦合。親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)屬於組III親代謝性穀氨酸受體(mGluR)亞族，並且顯著性的存在於中樞神經系統中突觸前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作為一種自動受體和異源受體，來調節GAB A和穀氨酸的釋放。親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)還顯示能夠在一些突觸後的位置低水平表達(Benitez et al.，2000).許多的報告指出，親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)最常見的在腦部區域表達，尤其在已知對基底神經節的功能發揮關鍵作用的神經元中表達(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知對學習和記憶功能發揮關鍵作用的神經元中表達(Bradley et al. , 1996),在已知對視力發揮關鍵作用的神經元中表達(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知對小腦功能發揮重要作用的神經元中表達(Makoff et al.，1996)，在已知對飲食和下丘腦激素的調節發揮重要作用的神經元中表達(Flor et al.，1995)，在已知對睡眠和醒覺發揮重要作用的神經元中表達(Noriega et al，2007)，以及在其他神經元中表達。有很多文章報導描述了親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)在調節帕金森氏症中的作用(Battaglia et al. ,2006 ； Lopez et al. , 2007 ；Marino et al. , 2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在調節憂慮症中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al. ,2004),在調節飲用酒精之後的發力效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承認神經元死亡和神經元存活中的作用(Saxe et al, 2007),對癲癇症的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al. ,2005)和對癌症，尤其是髓母細胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。另外，有證據說明親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體的活化作用(用郎格罕氏島(islets of Langerhans)表示)會抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)的活化作用可能有效地治療涉及葡萄糖代謝缺損的疾病，例如，低血糖症、2類糖尿病，和肥胖。同時，有報導說，組III親代謝性穀氨酸受體(mGluR)的活化作用，尤其是親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治療神經發炎性疾病,例如,多發性硬化和有關的紊亂(Besong et al, 2002) 親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體有兩種可以在味覺組織中表達的變體；並且因此，親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)的活化作用可以被用作味覺增強劑、某些味道的阻斷劑、或者增味劑、調味劑或者其他的食品添加劑(Kurihara，2009 ;Chaudhari et al,2009).儘管關於親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)的研究已經取得了一定進展，但是仍然缺少能夠有效強化親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)的化合物，從而更為有效的治療與穀氨酸的神經傳遞機能障礙有關的神經病學上的疾病和精神錯亂疾病，以及炎症性的中樞神經系統紊亂、成神經管細胞瘤、紊亂的新陳代謝功能和與穀氨酸的機能障礙有關的胃口增大和涉及親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)的疾病。進一步來說，傳統的親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體調節因子通常不能滿足水溶性的要求並且顯示出較差的口服生物利用率。本發明可以滿足這些需要以及其他需要
發明內容
根據本發明的目的，如這裡所包含的和廣泛的描述的，本發明，在一個方面，涉及能夠有效用作親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體活性異構調節因子的化合物，製造該化合物的方法，包括該化合物的藥物組合物，以及使用這些治療與穀氨酸機能障礙有關的神經病學上的疾病和精神錯亂(例如，帕金森氏症)的方法。本發明進一步公開了能夠有效用於治療與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性有關的疾病的方法和藥物組合物。在一個方面，這裡公開的化合物會影響親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)對激動劑的敏感性，且不與正構激動劑結合位點結合，或者，本發明化合物不會作為正構激動劑。這裡公開的是用於治療哺乳動物中神經傳遞機能障礙或者其他與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性有關的疾病狀態的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個化合物，給藥劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結構可以通過下式表不:
權利要求
1.用於治療哺乳動物中神經傳遞機能障礙及其他與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性有關的疾病狀態的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物，給藥所述化合物的劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結構可以通過下式表示:
2.根據權利要求I所述的方法，其中，哺乳動物是人。
3.根據權利要求I所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏症。
4.根據權利要求I所述的方法，所述機能障礙是精神分裂症、精神異常、「精神分裂症-領域」疾病、抑鬱症、雙向性異常、認知能力紊亂、說胡話、健忘症、憂鬱症、注意力問題、肥胖症、飲食疾病、或者NMDA受體有關的紊亂。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏症、焦慮症、飲酒後發力效果、神經元的最終執行和神經存活、癲癇症、或者某些癌症，例如，成神經管細胞瘤、發炎(例如，多發性硬化)和代謝失調(例如，糖尿病)和與穀氨酸功能障礙有關的味覺增強和涉及親代謝性穀氨酸受體4的疾病。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動物已經被診斷出患有機能障礙。
7.根據權利要求I所述的方法，進一步包括識別需要治療機能障礙的哺乳動物的方法。
8.用於在主體中強化親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強化該主體親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的劑量或者數量對該主體給藥至少一種化合物，所述化合物具有如下式所表示的結構
9.根據權利要求8所述的方法，其中，哺乳動物是人。
10.根據權利要求8所述的方法，其中，主體是人。
11.根據權利要求8所述的方法，其中，在給藥步驟之前，主體被診斷需要增強親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性。
12.根據權利要求8所述的方法，進一步包括主體被識別需要增強親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的步驟。
13.用於在至少一個細胞中強化親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強化該至少一個細胞親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)活性的劑量或者數量使該至少一個細胞與至少一個化合物相接觸，所述化合物具有如下式所表示的結構
14.根據權利要求13所述的方法，其中，細胞是哺乳動物細胞。
15.根據權利要求13所述的方法，其中，細胞是人類細胞。
16.根據權利要求13所述的方法，其中，在接觸步驟之前，所述細胞已經從主體中分離出來。
17.根據權利要求16所述的方法，其中，主體是哺乳動物。
18.根據權利要求16所述的方法，其中，主體是人。
19.根據權利要求13所述的方法，其中，接觸是對主體給藥。
20.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
21.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
22.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
23.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體·4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T8.
24.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體·4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T9.
25.一種具有由下式所代表的結構的化合物
26.根據權利要求25所述的化合物，其中Rl是雜芳基。
27.根據權利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、異噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
28.根據權利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、選擇性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一個所取代。
29.根據權利要求26所述的化合物，其中Rl是呋喃，選擇性地被氯取代。
30.根據權利要求25所述的化合物，其中R6是甲基。
31.根據權利要求25所述的化合物，其中，R4是氫，甲基，烷基。
32.根據權利要求25所述的化合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
33.根據權利要求25所述的化合物，其中，R5和R6獨立地是氫，烷基，環己烷，甲基，在進一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙醯基、叔丁基乙醯基、呋喃乙醯基。
34.根據權利要求33所述的化合物，其中，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙醯基、叔丁基乙醯基、呋喃乙醯基。
35.根據權利要求25所述的化合物，其中，R4和R5環化形成取代或者未被取代的5或者6元環。在進一步的方面，環上的各個原子可以獨立地是C、N、O和S。
36.根據權利要求25所述的化合物，其中，R5和R6環化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元環。在進一步的方面，R5和R6環化形成取代的或者未被取代的二環庚燒、環己燒。
37.根據權利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結構
38.根據權利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結構
39.根據權利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的結構
40.根據權利要求25所述的化合物，具有下式，或者其藥學上可接受的鹽或者藥學上可接受的衍生物
41.一種藥物組合物，包括治療有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的結構
42.根據權利要求41所述的組合物，其中Rl是雜芳基。
43.根據權利要求41所述的組合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、異噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
44.根據權利要求41所述的組合物，其中，Rl是吡啶，選擇性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一個所取代。
45.根據權利要求41所述的組合物，其中Rl是呋喃，選擇性地被氯取代。
46.根據權利要求41所述的組合物，其中R6是甲基。
47.根據權利要求41所述的組合物，其中，R4是氫，甲基，烷基。
48.根據權利要求41所述的組合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
49.根據權利要求41所述的組合物，其中，R5和R6獨立地是氫，烷基，環己烷，甲基，在進一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸鹽、乙醯基、叔丁基乙醯基、呋喃乙醯基。
50.根據權利要求41所述的組合物，其中，R4和R5環化形成取代或者未被取代的5或者6元環。在進一步的方面，環上的各個原子可以獨立地是C、N、O和S。
51.根據權利要求41所述的組合物，其中，R5和R6環化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元環。在進一步的方面，R5和R6環化形成取代的或者未被取代的二環庚燒、環己燒。
52.根據權利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結構
53.根據權利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結構
54.根據權利要求41所述的組合物，具有由下式所表示的結構
55.根據權利要求41所述的組合物，具有下式，或者其藥學上可接受的鹽或者藥學上可接受的衍生物
56.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T5.
57.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
58.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體.4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
59.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T8.
60.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. OxlO^
61.在至少一個細胞內強化親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，該方法包括將至少一個細胞與至少一種權利要求25所述的化合物相接觸，所述化合物以能夠有效強化至少一個細胞中親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)受體活性的量存在。
62.在主體中強化親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的方法，包括以能夠有效強化該主體親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的劑量或者數量對該主體給藥治療有效量的至少一種權利要求25的化合物的步驟。
63.根據權利要求62所述的方法，其中，主體是哺乳動物
64.根據權利要求62所述的方法，其中，主體是人
65.根據權利要求62所述的方法，其中，在給藥步驟之前，主體被診斷需要增強作用增強親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性。
66.根據權利要求62所述的方法，進一步包括主體被識別需要增強親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性的步驟。
67.用於治療哺乳動物中與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)神經傳遞機能障礙疾病有關的紊亂的方法，包括對哺乳動物給藥至少一個權利要求25所述的化合物的步驟，給藥劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的紊亂。
68.根據權利要求67所述的方法，其中，所述疾病選自精神異常、精神分裂症、行為紊亂、分裂性的行為失常、雙向紊亂、憂慮的精神病情況、與精神異常有關的憂慮、精神病性心情疾病例如嚴重的抑鬱症；與精神病有關心情紊亂、急性躁狂、與雙向紊亂有關的抑鬱症、與精神分裂症有關的心情紊亂、智力遲鈍的行為表現、行為紊亂、孤獨症；運動障礙、Tourette氏症、運動不能的僵直症、與帕金森氏症有關的運動障礙、遲發性運動障礙、藥物誘發的和基於神經退化的運動功能障礙、注意不足多動症、認知能力紊亂、痴呆和記憶紊舌L。
69.根據權利要求67所述的方法，其中，所述疾病是帕金森氏症。
70.根據權利要求67所述的方法，其中所述紊亂是與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體活性機能障礙有關的神經學和/或精神錯亂。
71.根據權利要求67所述的方法，其中，所述疾病是與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)神經傳遞機能障礙有關的神經病學或者精神錯亂，選自精神分裂症、精神異常、「精神分裂症-範圍」疾病、抑鬱症、雙向紊亂、認知能力紊亂、精神錯亂、健忘症、憂鬱症、注意力異常、飲食紊亂和NMDA受體相關的紊亂。
72.根據權利要求67所述的方法，其中，哺乳動物是人。
73.根據權利要求67所述的方法，其中，在給藥步驟之前，所述哺乳動物已經被診斷出患有異常。
74.根據權利要求67所述的方法，進一步包括被識別需要治療治療的哺乳動物的步驟。
75.用於製備一種藥物的方法，所述藥物能夠強化哺乳動物體內親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)的受體活性，該方法包括將具有由下式所代表的結構的化合物與一種藥學上可接受的載體相結合r f Vi
76.一種化合物在強化哺乳動物體內親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)的受體活性中的應用，其中，所述化合物具有由下式所代表的結構, H\,} 其中，W、X、Y和Z獨立的是CH、N或者CR3 ;在其中，A選自0或者S ;其中，Rl選自任選的被一個或者一個以上的R8所取代的雜芳基、芳基或者環，例如，c3_8元的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個或者一個以上的R8所取代的環；其中，R2選自H、滷素、CF3、Cl-6烷基、C3-10環烷基；其中R3選自H、滷素、CF3、Cl-6烷基、C3-10環烷基；其中R2可以與R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一種環，例如一種C3_8兀的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個或者一個以上的R8取代的環；其中R4選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、選擇性地被一種或者一種以上R7取代的雜芳基；其中R4和R5可以環化形成一種c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任選地被一個或者一個以上的R8取代的環；其中R5選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、選擇性地被一個或者一個以上R8取代的雜芳基； 其中R5和R6可以環化形成一種C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任選地被一種或者一種以上R8取代的環；其中，R6選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、芳基、任選地被一種或者一種以上R8取代的雜芳基， R5和R6可以環化，從而形成一種C3-7元的、包含C、0、S或者N的、任選地被一個或者一個以上的R7取代的環；其中，R7選自H、滷素、C1-6烷基、C3-10環烷基、OCI-6烷基、芳基、雜芳基、C0NR1R2、CN或者CF3 ;並且其中，R8選自OH、NR1R2、滷素、C1-6烷基、C3-10環烷基、CN、C0NR1R2、S02NR1R2、OCI-6烷基、CF3、或者其藥學上可接受的鹽或者其藥學上可 接受的衍生物。
77.根據權利要求76所述的應用，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T5.
78.根據權利要求76所述的應用，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
79.根據權利要求76所述的應用，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0x10'
80.根據權利要求76所述的應用，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T8.
81.根據權利要求76所述的應用，其中所述化合物顯示的親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)增強作用的EC50小於大約I. 0xl(T9.
82.根據權利要求76所述的應用，其中，所述化合物與一種藥學上可接受的載體結合。
83.根據權利要求76所述的應用，其中，哺乳動物是人。
84.根據權利要求76所述的應用，作為哺乳動物疾病的治療。
85.根據權利要求84所述的應用，其中所述疾病是與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)受體活性機能障礙有關的神經學和/或精神錯亂或者其他疾病狀。
86.根據權利要求84所述的應用，其中，所述疾病是帕金森氏症。
87.用於治療哺乳動物中神經傳遞機能障礙或者其他與親代謝性穀氨酸受體4(mGluR4)活性有關的疾病狀態的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和一種具有已知的增加親代謝性穀氨酸受體活性副作用的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結構可以通過下式表示
88.用於治療哺乳動物中神經傳遞機能障礙或者其他與親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)活性有關的疾病狀態的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和一種已知能夠治療與增加親代謝性穀氨酸受體活性相關的疾病的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結構可以通過下式表示
89.用於治療哺乳動物中神經傳遞機能障礙或者其他與親代謝性穀氨酸受體4 (mGluR4)活性有關的疾病狀態的方法，包括對哺乳動物共同給藥至少一個化合物和一種已知能夠治療與增加親代謝性穀氨酸受體活性相關的神經傳遞機能障礙或者其他疾病狀態的藥物，給藥所述化合物的劑量或者數量能夠有效治療該哺乳動物的機能障礙，該化合物具有的結構可以通過下式表示
90.根據權利要求87-89中任意一項所述的方法，其中，共同給藥基本上是同時的。
91.根據權利要求87-89中任意一項所述的方法，其中，共同給藥是連續的。
92.根據權利要求87-89中任意一項所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
93.根據權利要求87-89中任意一項所述的方法，其中，所述機能障礙是帕金森氏症。
94.根據權利要求87-89中任意一項所述的方法，所述機能障礙是精神分裂症、精神異常、「精神分裂症-領域」疾病、抑鬱症、雙向性異常、認知能力紊亂、說胡話、健忘症、憂鬱症、注意力問題、肥胖症、飲食疾病、或者NMDA受體有關的紊亂。
95.一種試劑盒，包括治療有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的結構
96.根據權利要求95所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同配製的。
97.根據權利要求95所述的試劑盒，其中，所述化合物和藥物是共同包裝的。
全文摘要
有效用作親代謝性穀氨酸受體亞類4(mGluR4)變構增效劑/正向變構調節劑的化合物及其應用。
文檔編號A01N55/02GK102740699SQ201080049089
公開日2012年10月17日 申請日期2010年9月7日 優先權日2009年9月4日
發明者C·D·韋烏爾, C·M·尼斯溫德, C·R·霍普金斯, C·W·林斯利, D·W·恩格爾斯, J·M·薩洛維奇, P·J·康那, P·R·金特裡, R·D·高格廖蒂, 張耀延 申請人:範德比爾特大學