鹽酸阿夫唑嗪的緩釋製劑的製作方法

2023-10-11 13:46:49

專利名稱：鹽酸阿夫唑嗪的緩釋製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸阿夫唑秦(Alfuzosin)的定位釋放藥劑及其製備每天服用一次的緩釋劑型的應用。
鹽酸阿夫唑秦口服用於前列腺肥大初期的症狀治療，其吸收濃度表現為沿消化道逐漸降低，在迴腸和結腸中的吸收較低。
按照傳統的口服劑型，這種化合物的給藥必須每天好幾次。
對鹽酸阿夫唑秦來說，能夠足以在24小時內達到持續的血漿濃度的緩釋口服劑型必定是主要在消化道的較低部位完成其釋放和吸收過程。
根據本發明的新劑型能使鹽酸阿夫唑秦在消化道中有目標的釋放，並且可以每天口服一次，而且在任何連續快速釋放方面都十分安全。
根據本發明，該藥劑包括藥核，即能提供鹽酸阿夫唑秦迅速釋放或持續釋放的藥片或者是能提供鹽酸阿夫唑秦迅速釋放的微粒，它用一種膜包裹，這種膜的特性和厚度能根據pH和時間來控制活性成分的釋放。
提供活性成分迅速或持續釋放的這種藥片，其所有尺寸都小於10mm，藥片中含有3到10％(按重量計)的鹽酸阿夫唑秦。
第一種類型的藥片是把活性成分和賦形劑如乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂用溼顆粒法製備，第二種類型是把活性成分與一種脂類基質混合用溼顆粒法或熔化法製備，這種脂類基質例如是由微晶纖維素，二水合磷酸二鈣，氫化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂組成。
提供活性成分迅速釋放的微粒含有3到15％(按重量計)的鹽酸阿夫唑秦，並且尺寸在0.50至1.25mm之間。它是用溼顆粒法由活性成分、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮製備而成的。
然後，在空氣流化床設備或其他任一適宜的設備上噴塗一種包裹液把藥片和微粒用包衣包被。
該包衣由一種溶解度取決於PH值的聚合物如Eudragit S(甲基丙烯酸共聚物)組成，該聚合物能夠形成在PH＝7以上溶解的一種膜，由此達到活性成分在結腸釋放。
該包衣的厚度能夠使活性成分在PH＝7時釋放的潛伏時間得以調整。
就微粒而言，包衣也由一種溶解度取決於PH值的聚合物和一種不透性聚合物，如Eudragit S和乙基纖維素的混合物組成，該聚合物能夠使活性成分的釋放得以調節，並且能夠達到如上所述的釋放效果，即由於存在特定PH值下溶解的聚合物和包衣厚度的原因，活性成分的釋放取決於pH值和時間。
根據本發明的藥劑能夠含有3至20mg的鹽酸阿夫唑秦。
它們可用於每天只服一次的鹽酸阿夫唑秦緩釋劑型的製備。
這些劑型能夠含有一種或多種具有如上定義的包裹藥核藥物形式，與一種或多種具有包裹或未包裹的藥核的藥物形式混合。
這些不同形式的混合能夠使在消化道的整個長度內活性成分的釋放得以調整。
以下實施例詳細說明本發明實施例1作用於結腸的藥片藥片 ％(按重量計)鹽酸阿夫唑秦 3.3乳糖 69.4微晶纖維素 17.8聚乙烯吡咯烷酮5.0羧甲基澱粉鈉 4.0硬脂酸鎂 0.5包衣甲基丙烯酸共聚物 75.7二乙醯單甘油酯7.5滑石 16.8實施例2作用於結腸的微粒微粒 ％(按重量計)鹽酸阿夫唑秦 7.0甘露醇32.0微晶纖維素56.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0包衣甲基丙烯酸共聚物 65.0乙基纖維素35.0二乙醯單甘油酯 9.0實施例3每天口服一次的硬膠囊藥片1號藥片％(按重量計)鹽酸阿夫唑秦 3.3微晶纖維素30.0二水磷酸二鈣 42.7氫化蓖麻油18.0聚乙烯吡咯烷酮 5.0硬脂酸鎂 1.02號藥片鹽酸阿夫唑秦 3.3乳糖 69.4微晶纖維素17.8聚乙烯吡咯烷酮 5.0羧甲基澱粉鈉 4.0硬脂酸鎂 0.52號藥片的包衣甲基丙烯酸共聚物 75.7二乙醯單甘油酯 7.5滑石16.8在PH＝2和PH＝7時進行這些不同藥劑的溶解測試，得到下列結果實施例1的藥劑，包衣佔藥片重量的11％，厚度為100μm。
該製劑在酸性PH值時鹽酸阿夫唑秦的釋放為零而在PH＝7時3小時內完全釋放，潛伏時間為1小時，這樣能夠實現活性成分在結腸得以釋放。
通過改變包衣的厚度能夠調整活性成分在PH＝7時的釋放潛伏時間。
實施例2的製劑，包衣佔微粒重量的14％。
這種製劑中，鹽酸阿夫唑秦的釋放因PH值的不同而發生變化，從而能夠使活性成分的釋放率沿整個消化道的長度中有所變化。
實施例3的製劑，2號藥片的包衣佔該片重量的11％。<
該製劑在同一膠囊中結合了兩種類型的藥片，使得鹽酸阿夫唑秦的釋放隨著PH值的不同而有所變化，因此在整個消化道長度內活性成分的釋放率是不同的。
通過增加硬膠囊中作用於結腸的藥片數量，在結腸部位所釋放的活性成分的量也有所增加。
對本發明藥劑的血漿動力學也進行了研究。
在12名健康者中口服按照實施例1的製劑一次後，測定其作用於結腸的藥片血漿動力學。
所得結果表明平均5小時後鹽酸阿夫唑秦藥片到達結腸，最長在11小時內釋放完活性成分。該製劑的表觀半衰期為9小時。
此外，對按照實施例3製劑的含有鹽酸阿夫唑秦藥片的硬膠囊的血漿動力學進行了研究。


圖1顯示了對三種含有不同比例的兩類型藥片的膠囊測得的結果。
用-□-表示的曲線代表了由1片含有3mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號藥片和3片各含有3mg鹽酸阿夫唑秦且包衣的2號藥片組成的一種硬膠囊的血漿動力學。
用-○-表示的曲線代表了由1片含5mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號藥片和2片與上述2號藥片相同含量且包衣的2號藥片組成的一種硬膠囊的血漿動力學。
用-△-表示的曲線代表了由1片含3mg鹽酸阿夫唑秦而未包衣的1號藥片和2片與上述2號藥片相同含量且包衣的2號藥片組成的一種硬膠囊的血漿動力學。
結果表明該製劑能夠在消化道的整個長度內調整鹽酸阿夫唑秦的釋放，從而調節其血漿動力學，由於這種釋放取決於時間和PH的結合，因此適合於每天服用一次，對於避免任何快速的釋放是非常安全的。
權利要求
1.鹽酸阿夫唑秦的定位釋放藥劑，其特徵在於它包括一種含有活性成分的藥核，並用一種溶解度取決於PH值的聚合物包衣材料包衣。
2.根據權利要求1所述的藥劑，其特徵在於該藥核是一種由活性成分和賦形劑組成的藥片。
3.根據權利要求1所述的藥劑，其特徵在於該藥核是一種由含活性成分的基質組成的藥片。
4.根據權利要求1所述的藥劑，其特徵在於該藥核由微粒組成。
5.根據權利要求1-4中之一所述的藥劑，其特徵在於溶解度取決於PH值的聚合物是一種甲基丙烯酸共聚物，該共聚物的特性和厚度能使活性成分的釋放取決於時間和PH值。
6.根據權利要求4所述的藥劑，其特徵在於該包衣材料含有乙基纖維素。
7.根據權利要求1-6中之一所述的藥劑，其特徵在於它含有3-20mg的鹽酸阿夫唑秦。
8.鹽酸阿夫唑秦的持續釋放劑型，其特徵在於它包括一種或多種按照權利要求1-7中任一包衣的藥核和一種或多種有包衣或未包衣的藥核形式。
9.根據權利要求8所述的藥劑，其特徵在於將不同形式的藥核結合在一種單一的硬膠囊中。
全文摘要
鹽酸阿夫唑嗪定位釋放藥劑，包括一種含有活性成分藥核，並用溶解度取決於pH值的一種聚合物包衣材料包衣。製備適於每天服用一次的緩釋劑型的用途。
文檔編號A61K31/495GK1116524SQ9510407
公開日1996年2月14日 申請日期1995年3月20日 優先權日1994年3月21日
發明者V·安德裡尤, J·蒙特爾, A·韋克 申請人:合成實驗室公司