(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽Ⅵ型結晶、其製備方法及用途的製作方法

2023-10-11 13:33:24 2

專利名稱：(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽Ⅵ型結晶、其製備方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有光學活性的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和含有該鹽的製劑，其可以具有特異性地作用於前列腺內的Ci1受體，同時可以減少多沙唑嗪的全身性反應。更具體的， 本發明涉及光學活性的(_)(左旋)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型結晶以及使用該光學活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的I型、II型、III型、IV型、V 型或VI型結晶製劑和它們在製備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。
背景技術：
良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是常見的、多發的男性老年病之一。BPH目前多採用手術治療，雖然效果較好，但是仍有20%手術患者的症狀不能得到根本緩解；因此人們力求尋找藥物和損傷性小的非手術方法替代外科治療。BPH患者出現的尿路梗阻表現，一方面源於增大前列腺所致的機械性梗阻，另一個更主要的原因是前列腺和膀胱頸部平滑肌收縮導致的動力性梗阻。研究發現，交感神經系統對前列腺平滑肌功能的調節發揮著重要作用；如脊髓麻醉阻滯全部神經時，可導致尿道閉合壓下降47%，阻斷α受體能產生相似的降壓作用。這些動力學變化說明，藥物阻滯支配前列腺運動的交感腎上腺素能神經，具有重要的臨床意義，這構成了 α受體阻滯劑治療 BPH的基礎。α受體在體內廣泛分布，在泌尿生殖系統中分布在前列腺內、包膜、尿道、膀胱頸， 尤其是前列腺基質內最多。α受體又可分為、和Ci2受體。研究發現，分布在前列腺平滑肌上的主要是Q1受體。因此，對ai/^受體有高度選擇性的拮抗劑，可以有效地改善尿路梗阻症狀(Eri LM, Tveter KJ, α -Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia, J Urol. ,1995,154 :923 934.)。(士)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公開於US4，188，390中，該藥物由Pfizer公司開發，並於1988年上市，是長效選擇性α ！受體阻斷劑，目前市售的多沙唑嗪製劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。儘管(士)多沙唑嗪作為選擇性α工受體阻斷劑，可以緩解BPH尿路梗阻的症狀，但是發現其具有非常明顯的心血管方面的副作用，例如低血壓、眩暈、頭痛、口乾、不安、緊張、 出汗、心動過速和皮膚潮紅等(L印or H, Knapp-Maloney G, Sunshine H. A dose titration study evaluating terazosin,a selective,once-a-day α j-blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia,J Urol. ,1990a,144 (6) :1393 7·)。Hatano等通過放配基和離體實驗研究了(士)多沙唑嗪及其對映體(+)多沙唑嗪和(")多沙唑嗪在人前列腺組織的藥理學特性(Hatano A，Tang R，Walden PD, et al. The α -adrenoceptor antagonist properties of the enantiomers of doxazosin in thehuman prostate,Eur J Pharmacology, 1996, 313 (1-2) :135 143.)。研究結果表明，(士) 多沙唑嗪及其對映體對α工受體有高選擇性和高親和力。離體實驗證明，(士)多沙唑嗪及其對映體競爭性拮抗苯腎上腺素引起人離體前列腺平滑肌收縮反應，三者的拮抗參數即PA2 值相同(Yamada S, Suzuki Μ, Tanaka C, et al. Comparative study on α「adrenoceptor antagonist binding in human prostate and aorta, Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1994,21(5) :405 11)。因此，(士)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪對心血管系統的立體選擇性成為人們十分關心的重要問題。如果兩個對映體中的某一個藥物對心血管系統的作用弱於另一個對映體同時也弱於(士)多沙唑嗪，則該藥物可能成為心血管系統副作用小且治療BPH效果更為專一的單一對映體藥物。發明名稱為「治療良性前列腺增生和動脈粥樣硬化的方法和⑴多沙唑嗪的組合物，，(Methods and Compositions of (+) Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的 W094/09785 號公 艮中公開了 (+)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生症的效果，其中描述到「(_)多沙唑嗪誘發低血壓反應，而(+)多沙唑嗪不具有低血壓反應；因此(+)多沙唑嗪優於(士)多沙唑嗪，更適合於治療良性前列腺增生症。臨床人用劑量為每日0.5 10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0.5 5mg，單次或分次服用」。但是在同一申請人提交的發明名稱為「治療良性前列腺增生和動脈粥樣硬化的方法和㈠多沙唑嗪的組合物」(Methods and Compositions of (-)Doxazosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)W094/09783號公報中也公開了(-)多沙唑嗪的選擇性治療良性前列腺增生症的效果，其中描述到「 (+)多沙唑嗪誘發低血壓反應，而(_)多沙唑嗪不具有低血壓反應；因此(_)多沙唑嗪優於(士)多沙唑嗪，更適合於治療良性前列腺增生症。臨床人用劑量為每日0. 5 10mg，單次或分次服用；最適劑量每日0. 5 5mg，單次或分次服用」。因此，可以認為，關於㈠或⑴多沙唑嗪的選擇性治療BPH的效果，仍然是不清楚的。此外，關於(_)或(+)多沙唑嗪治療BPH的特異性，現有技術文件也不清楚甚至自相矛盾。因此，對於研製治療BPH的新藥造成混亂。同時，上述文獻中也沒有公開關於光學活性多沙唑嗪的鹽的內容，因此對於光學活性多沙唑嗪的鹽，目前也知之甚少。本發明的發明人等通過長期深入研究，發現了(_)多沙唑嗪的鹽酸鹽及其多晶型物-I型、II型和III型結晶。另外，本發明人等還發現通過採用(-)多沙唑嗪鹽酸鹽，可以獲得良好的治療BPH的效果，同時可以降低用藥量，而且減少心血管方面副反應的發生。 (-)多沙唑嗪鹽酸鹽，及其多晶型物-I型、II型和III型結晶已經在2004年9月8日申請了發明名稱為光學活性的多沙唑嗪鹽的發明專利，申請號200410076821.X。

發明內容
本發明的發明人等在(_)多沙唑嗪鹽酸鹽進一步研究的基礎上，完成了本發明。本發明公開了 1.㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽。2.如1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為11. 01°、25. 9°和沈.6° 左右處具有衍射峰的I型結晶。
3.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖2所示的X-射線衍射模式的結
晶4.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為251.95 °C，起始點 2!35.66°C，熱焓值/J · g—1 170.21。5.如2所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖13所示。6.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15. 20° ,15. 82° ,22. 10° 和22. 79°左右具有衍射峰的II型結晶。7.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其衍射峰相對強度最大的峰位於2 θ角 15.82° 左右。8.如6所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖4所示的X-射線衍射模式的結
晶°9.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為255. 62 °C，起始點 254. 03°C，熱焓值/J · g—1 106.60。10.如6所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖14所示。11.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為10.35°、20.45°和 22.68°左右處具有衍射峰的III型結晶。12.如11所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2 θ角 22. 68度左右。13.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖6所示的X-射線衍射模式的結晶。14.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為觀3. 30°C，276. 74，熱焓值/J· g—1 143.54。15.如11所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖15所示。16.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.2°、22.67 °和 24. 75°左右處具有衍射峰的IV型結晶。17.如16所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2 θ角 24. 75度左右。18.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖8所示的X-射線衍射模式的結晶。19.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，DSC數據為峰值138.90°C，起始點 124. 370C，熱焓值 /J · g—1 34. 07 ；峰值 177. 10，起始點 167. 44°C，熱焓值/J · g—1 12. 30 ；峰值243. 80，起始點231. 75°C，熱焓值/J · g—1 44. 06 ；峰值269. 30，起始點263. 45，熱焓值/ J · 28. 94 之一。20.如16所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖16所示。21.如1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.83°、20. 58°和 22.8°左右處具有衍射峰的V型結晶。22.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2 θ角 22. 8度左右。23.如21所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖10所示的X-射線衍射模式的結晶。24.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為M7. 91°C，240. 66，熱焓值/J· g-1 131.74。25.如21所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖17。26.如權利要求1所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為在2 θ角為15.89°、 20.63°和22. 85°左右處具有衍射峰的VI型結晶。27.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，衍射峰相對強度最大的峰位於2 θ角 22. 85度左右。28.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，為具有圖12所示的X-射線衍射模式的結晶。29.如沈所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC峰值為Μ7. 55 °C，240. 82，熱焓值/J · g^66. 45。30.如沈所述的㈠多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖18所示。31. 一種多沙唑嗪製劑，含有1- 任一所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和藥用載體， 且實質上不含(+)多沙唑嗪。32.上述1- 所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽和上述30的製劑在製備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。


圖1是製備例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結晶的紅外吸收光譜。圖2是製備例3所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結晶的X射線衍射光譜。圖3是製備例2所得(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結晶的紅外吸收光譜。圖4是製備例2所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結晶的X射線衍射光譜。圖5是製備例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結晶的紅外吸收光譜。圖6是製備例4所得㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結晶的X射線衍射光譜。圖7是製備例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結晶的紅外吸收光譜。圖8是製備例7所得的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結晶的X射線衍射光譜。圖9是製備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結晶的紅外吸收光譜。圖10是製備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結晶的X射線衍射光譜。圖11是製備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結晶的紅外吸收光譜。圖12是製備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結晶的X射線衍射光譜。圖13是製備例3所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽I型結晶的DSC分析圖譜。圖14是製備例2所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽II型結晶的DSC分析圖譜。圖15是製備例4所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽III型結晶的DSC分析圖譜。圖16是製備例7所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽IV型結晶的DSC分析圖譜。圖17是製備例5所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽V型結晶的DSC分析圖譜。圖18是製備例6所得的㈠多沙唑嗪甲磺酸鹽VI型結晶的DSC分析圖譜。
具體實施方式
以下具體介紹本發明，本發明說指本發明的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽是指系統命名為(_) 4-氨基-2-[4-(1，4-苯並二氧戊環-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的單甲磺酸鹽，具有如下式(II)所示的結構
權利要求
1.一種(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽，為在2 θ角為15. 89°、20.63°和22. 85°左右處具有衍射峰的VI型結晶。
2.根據權利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽，具有如下的X-射線粉末衍射模式
3.根據權利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽，為具有圖12所示的X-射線衍射模式的結晶。
4.根據權利要求1所述的(_)多沙唑嗪甲磺酸鹽，其DSC峰值為M7.55°C，起始點 240. 82，熱焓值/J · g-1 66.45。
5.根據權利要求1所述的(_)多沙唑嗪的甲磺酸鹽，其DSC圖譜如圖18所示。
6.一種多沙唑嗪製劑，含有1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和藥用載體，且實質上不含(+)多沙唑嗪。
7.權利要求1-5任一所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽或權利要求6的製劑在製備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其多晶型化合物、含有該(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的製劑，及其在製備特異性治療良性前列腺增生藥物中的用途。
文檔編號A61K31/517GK102321079SQ20111018513
公開日2012年1月18日 申請日期2006年11月10日 優先權日2005年11月11日
發明者任雷鳴, 劉慶彬, 李彩輝, 牛長群, 賀建功 申請人:華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司