利魯唑和α－生育酚締合物的製作方法

2023-10-11 13:31:44

專利名稱：利魯唑和α－生育酚締合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及利魯唑(RILUZOLE)或在藥學上可接受的這種化合物的鹽和α-生育酚的締合物以及這種締合物在治療肌萎縮性側索硬化(SLA)方面的用途。
CHARCOT在1865年第一次描述也被稱作CHARCOT病和LOU GEHRIG病的肌萎縮性側索硬化。SLA是一種由運動神經元退化造成的致死疾病。這種疾病伴隨逐漸麻痺，因此導致喪失運動和呼吸功能，而後在出現第一個症兆後2-8年內死亡。
直到今天，僅存在以RILUTEK商品名銷售的利魯唑(2-氨基-6-三氟甲氧基苯並噻唑)用於治療肌萎縮性側索硬化。利魯唑原則上能夠延緩疾病的發展。
現在發現，利魯唑或其藥學上可接受的鹽與α-生育酚(α-生育酚)的締合物比僅用利魯唑能夠更顯著地延緩這種疾病發展，還能夠緩解患者的疲勞和降低血漿中丙二醛的濃度。
對總數為289位年齡在18歲以上的患者進行研究，這些患者患有SLA不到5年，其腫活量/理論肺活量之比高於或等於60％(肺活量是通常的呼吸功能的常規度量，也稱作呼吸功能試驗)。
這些患者分成兩組第一組145位患者通過口服100毫克/天利魯唑和口服1000毫克/天α-生育酚進行治療，第二組144位患者通過口服100毫克/天利魯唑和安慰劑進行治療。
這2組患者中在第二次評價中不再符合給藥標準或未正確地進行合理治療的某些患者未被考慮進行結果確定。
這些患者被跟蹤一年。這些結果根據功能等級(Munsat功能階段(RIVIERE等人，Arch.Neurol.，55,526(1998))，類比的易疲勞性目視等級(EVA)(LACOMBLEZ及其同事，Lancet，347，1425(1996)；Bensimon及其同事，新英格蘭醫學雜誌(New England Journal of Medicine)，330,585(1994))和血漿中丙二醛濃度，氧化性應激的生物化學標記物(FAVIER，生物系統中自由基分析(Analysis of free radical inbiological system)，Birk Hauser，Basel/Switzerland，1995，第100-117頁)度量。
Munsat功能階段A涉及一般或中等階段的患者-一般階段在3個方面(語言、手臂和下肢)一般地出現功能缺陷，在語言能力、日常生活和步行中上肢活動方面出現功能自主性，-中等階段在3個方面一般地出現功能缺陷，或在一個方面中等至嚴重地出現功能缺陷，而另外兩個方面是正常的或稍微產生不利影響。
Munsat功能階段B涉及嚴重級或最後階段患者-嚴重階段需要在2或3個方面得到幫助，構音障礙和/或行走需要幫助和/或日常生活中上肢活動需要幫助的患者，-最後階段至少2個方面非功能使用和第3方面中等使用或非功能使用。
在給藥時刻(M0)和治療12個月後(M12)測定了功能階段A和B的變化。得到如下結果
這些結果表明，在用利魯唑和安慰劑治療12個月之後，53位患者(44.5％)病情惡化，66位患者(55.3％)沒有變化，而在經過利魯唑和α-生育酚締合物治療的患者中只有39位患者(32％)病情惡化，83位患者(68％)沒有變化。
因此，給藥利魯唑和α-生育酚締合物比只用利魯唑可以進一步減緩病情發展。
根據類比的目視等級(EVA)，測定給藥時刻(M0)和3個月(M3)後的易疲勞性。
在這個試驗中，得到如下平均值
這些值清楚地表明，通過利魯唑和α-生育酚締合物治療的患者與通過利魯唑和安慰劑治療的患者相比，疲勞程度更低。
在給藥時刻(M0)和3個月(M3)時測定作為SLA變化預示性因素的血漿中丙二醛濃度。
得到的濃度平均值如下
這些結果表明，患有肌萎縮性側索硬化的患者體內血漿丙二醛濃度(M0時刻濃度)增加，治療期間降低，但使用利魯唑和α-生育酚締合物與只使用利魯唑和安慰劑的情況相比，降低程度更明顯。
作為藥學上可接受的利魯唑鹽，特別可以列舉與無機酸的加合鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，或與有機酸的加合鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶葉鹼-乙酸鹽、水楊酸鹽、酚酞酸鹽、亞甲基-雙-β-萘酚酸鹽或這些衍生物的取代衍生物。
該締合物可以通過口服、腸胃道外或直腸同時、分別地或在時間上錯開地分期用藥。
本發明還涉及含有純的或為與一種或多種相容的和藥學上可接受的稀釋劑和/或添加劑組合的形式和/或任選地與另外一種藥學上相容的和生理學活性化合物結合的利魯唑和α-生育酚締合物的藥物組合物。
作為口服的固體組合物，可以使用片、丸、粉劑(膠囊、凝膠、片)或顆粒劑。在這些組合物中，在氬氣流下，讓這些活性組分與一種或多種惰性稀釋劑如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的物質，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包裹劑(糖衣)或漆。
作為口服液體組合物，可以使用含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油的藥學上可接受的溶液、懸混液、乳液、糖漿和酏劑。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質，例如潤溼劑、甜味劑、增稠劑、芳香劑或穩定劑。
滅菌的腸胃道外用藥組合物優選地可以是含水或非水溶液、懸混液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、可注射有機酯，例如油酸乙酯或其它合適的有機溶劑。這些組合物還可以含有助劑，特別是潤溼劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩定劑。滅菌可以多種方式如採用通過在組合物中加入滅菌劑進行滅菌過濾、輻照或加熱的方式進行。它們還可以製成滅菌固體組合物，在使用時將這些組合物溶於無菌水或任何其它可注射無菌介質中。
直腸給藥組合物是除了活性產品以外還含有載體如椰子油、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓劑或直腸用膠囊。
本發明還涉及對患有肌萎縮性側索硬化的患者進行治療的方法，其中包括同時、分別地或在時間上錯開地分期向患者給藥利魯唑或它在藥學上可接受的鹽和α-生育酚的締合物。
使用的劑量取決於要求達到的效果、治療時間和給藥方式；其劑量一般是成人每天口服10-400毫克、單位劑量為10-200毫克的利魯唑，成人每天口服250-4000毫克、單位劑量為100-1000毫克的α-生育酚。
一般地，醫生將依據待治療者的年齡、體重和其它固有因素確定合適的劑量。
權利要求
1.α-生育酚和利魯唑或該化合物在藥學上可接受的鹽的締合物。
2.根據權利要求1的締合物，其中每250-4000重量份α-生育酚使用10-400重量份利魯唑。
3.根據權利要求1或2的締合物，其中它可被用作同時、分別地或在時間上錯開地分期使用的合併製劑。
4.根據權利要求1-3中任一項的締合物，其中它可被用於治療肌萎縮性側索硬化。
5.利魯唑在製備權利要求1的締合物方面的用途。
6.由純的權利要求1的締合物或在任何相容的和藥學上可接受的稀釋劑或添加劑存在下所述締合物組成的組合物。
全文摘要
α－生育酚和利魯唑或該化合物在藥學上可接受的鹽的締合物以及這種締合物在治療肌萎縮性側索硬化方面的用途。
文檔編號A61K31/425GK1326348SQ99813190
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月9日 優先權日1998年11月13日
發明者M·狄布 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司