三氧化二砷可控釋放的球囊的製作方法
2023-10-11 15:33:44 2
專利名稱：三氧化二砷可控釋放的球囊的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物球囊，具體為三氧化二砷可控釋放的球囊及其製備方法，可用於PTCA手術及裸支架聯合使用。
背景技術：
三氧化二砷(As2O3)是中藥砒霜的主要成分，在我國的醫學研究中它曾被用於治療惡性腫瘤等多種疾病。大然砷劑化合物作為一種藥物，在我國也已經有了千餘年的應用歷史，20世紀70年代，血液內科醫生用As2O3治療早幼粒細胞白血病，獲得了顯著的療效。近年As2O3也用於實體腫瘤的治療。張卓琦等人以及邵建偉等人研究發現，它對VSMCs有抗增殖、促凋亡及阻滯細胞周期的作用，對於可能減少體內血管支架植入部位新生內膜中細胞數量、減低內膜厚度具有重要意義。冠心病(CoronaryAtherosclerotic Heart Disease,冠狀動脈性心臟病)是目前最為常見的一種心臟疾病，多因自身體內脂質代謝失常，使得血液中的脂質沉著在原本光滑的動脈內膜上，由少變多堆積形成斑塊，這些斑塊漸漸增多造成動脈腔狹窄，使血流受阻，導致心臟缺血，產生心絞痛，甚至猝死。經皮冠狀動脈腔內血管成形術(Percutaneous Transluminal CoronaryAngioplasty)是一種心臟導管技術，多指冠狀動脈球囊擴張術，是目前所有冠心病介入治療技術的最為成熟的。具體來講是通過大腿根部的股動脈或手腕上的橈動脈，經過血管穿刺把球囊導管、支架或其它器械放入冠狀動脈裡面，達到解除冠狀動脈狹窄的目的，重建冠狀動脈血管流。藥物球囊(DrugCoated Balloon)是一種以導管為寄出的藥物輸送裝置,這一概念由Harvey Wolinsky在1991年提出，用來預防血管球囊擴張術後的血管再狹窄。其作用機理是，通過攜帶藥物來抑制血管內膜的增生，球囊表面所塗布的藥物在到達病變部位時，通過加壓擴張球囊使球囊擴張病變部位，同時所塗布的藥物在此進行持續釋放，使血管壁充分攝取藥物進而抑制再狹窄的發生。藥物球囊方法不必進行放射治療，不用聚合體或其它持續的釋放技術，就可以使藥物輸送到球囊所能及的所有區域。目前常見的藥物球囊多是紫杉醇和雷帕黴素作為藥物塗層的，其中紫杉醇藥物是首先應用到藥物球囊上的，因研究發現紫杉醇的單次接觸後血管壁對其的攝取及生物利用度明顯要高於雷帕黴素，因此紫杉醇藥物球囊也較早在歐洲上市。2004年，Scheller醫生在《Circulation》上發表了關於藥物球囊有效預防再狹窄的動物實驗結果，PACC0CATH藥物球囊的臨床試驗結果，研究表明紫杉醇藥物球囊與普通球囊相比，在晚期管腔丟失、再狹窄率及主要心血管事件率等方面，藥物球囊均要優於普通球囊。也有研究表明，藥物球囊的明顯優勢主要體現在支架內再狹窄的治療方面，無論是治療裸支架的再狹窄還是藥物塗層支架的再狹窄，藥物球囊的優勢均得到了認可，如何使球囊儘可能多的攜帶藥 物，同時保證藥物在球囊通過導管輸送到病變部位的過程中不被流動的血液衝刷掉，成為制約本領域技術發展的一個關鍵瓶頸，高劑量的紫杉醇藥物球囊和新型藥物塗層的球囊也都在研究當中，具有十分重要的研究意義。As203是一種水溶性藥物，由於跟常用的聚合物載體溶解性存在差異，使藥物與載體在噴塗過程中呈現二相分離，如CN200510023714.5專利、CN1413594A專利所公開的三氧化二砷噴塗技術，均採用藥劑與載體在溶劑中混合後一起噴塗。但As2O3密度較大，易沉澱，因此使得噴塗後的藥物含量、均勻性受到限制，同時在聚合物塗層內藥物之間形成了不規則的通道，使藥物釋放的穩定性難以控制，再狹窄的抑制效果較差，同時增加了臨床治療的風險，因此理想而有效的藥物球囊的藥物釋放控制是必需的。目前現有的藥物球囊，一般多採用紫杉醇、雷帕黴素、肝素等作為藥物，如專利20101239216A, 200920205723.X，200910084768.0, 200710150413.8，也有在球囊材質中參入藥物成分，使其逐漸釋放藥物，如國際申請W08911882A，有的球囊的球體上結構設計上獨具匠心，將球囊外表面設計成具有凹凸的非平面結構，以提高藥物吸附，或者採用球囊自身的三瓣摺疊或者四瓣摺疊，在折翼處形成藥物貯藏室，如專利201010121627.4，200920268650.9，也有將球囊導管主體結構進行改變，將傳統球囊結構改變成偏心中空式的球囊導管，或者形成多個腔的球囊導管，使其具有導絲腔、球囊擴充腔和載藥腔，如專利201010520201.6,201110261928.1。但是上述專利，在藥物選取中，均捨棄了三氧化二砷藥物，使其在本領域中的應用目前尚屬一片空白，且藥物位於塗層表面，使得球囊產品自身的藥物存在著非術中的藥物損失及給藥不均，同時，球囊球體結構改變也增加了產品在臨床手術中使用的風險，從而影響了產品的治療效果。因此，現有的藥物球囊還不能很好的滿足臨床使用的需求。可見，本領域市場中仍然需要一種便捷、高效、性價比更高的藥物球囊。發明內容本發明的目的是提供一種新型的藥物球囊，涉及一種三氧化二砷可控釋放的藥物球囊及其製備方法。
本發明的三氧化二砷可控釋放的球囊，主要包括:球囊主體、塗敷在球囊主體上的聚合物塗層及負載在聚合物塗層上的三氧化二砷藥物。塗敷在球囊主體上的聚合物塗層，其材質可以為降解性材料，也可以為非降解性材料，塗層材料可以是聚氨酯、帶有生物活性的聚氨酯、聚酯或其共聚物等材料。球囊材質為尼龍、尼龍彈性體、Pebax等材質構成。塗敷在球囊主體上的聚合物塗層表面具有凹孔，凹孔彼此間有間隔，三氧化二砷藥物顆粒填滿在凹孔中，形成獨立顆粒群，使得藥物之間彼此隔絕，如同「孤島」 一般，使藥物可控釋放。本發明的三氧化二砷可控釋放的球囊，其中三氧化二砷藥物含量為0.05-5.0Oug/mm2，三氧化二砷藥物重量與聚合物塗層重量的比為0.1: 9.9到9.9: 0.1。負載在聚合物塗層上的三氧化二砷藥物顆粒或其獨立顆粒群的粒徑大小為0.01-100.0Oum。本發明的三氧化二砷可控釋放的球囊，球囊塗層表面具有針刺凹孔，塗層表面凹孔分布為4-8個/mm2，凹孔彼此間距為0.08-0.25mm，球囊具有真空折翼。本發明的三氧化二砷可控釋放的球囊，在擴張過程中短時間內僅有三氧化二砷藥物快速釋放，在球囊輸送至病灶部位後，球囊加壓不低於6atm時，三氧化二砷藥物釋放量不少於其總含量的40%，球囊加壓不低於IOatm時，三氧化二砷藥物釋放量不少於其總含量的80%,球囊加壓不低於14atm時,三氧化二砷藥物釋放量不低於其總含量的90%。[0017]本發明的三氧化二砷可控釋放的球囊，球囊主體表面塗布的聚合物塗層由於具有一定的延展性及彈拉性，可以隨同球囊主體在加壓擴張過程中一同擴張，聚合物塗層表面的凹孔在此狀況下被撕拉擴大，凹孔中包裹的三氧化二砷藥物顆粒被釋放到血管中，被血管壁所攝取。球囊減壓褶皺抽回時，聚合物塗層也一同被褶皺取出。綜上所述，本發明的有益效果是:本發明的三氧化二砷可控釋放球囊由於球囊主體表面塗敷一層聚合物塗層，且聚合物塗層表面具有凹孔結構，使得其對三氧化二砷藥物的吸附量大大提高，且保證了在球囊輸送過程中，球囊所攜帶的藥物被血液衝刷的損失率大大降低，有效到達病變部位起到治療作用。可有效用於PCTA手術及與裸支架聯合使用。
圖1是本發明的三氧化二砷可控釋放球囊主體結構示意圖圖2是本發明的三氧化二砷可控釋放球囊的球囊主體及其藥物塗層放大示意圖附圖2中標記及相應名稱:1_三氧化二砷藥物及聚合物塗層；2_球囊主體圖3是本發明的三氧化二砷可控釋放球囊在加壓200%時部分球囊主體及其藥物塗層放大示意圖附圖3中標記及·相應名稱:3-凹孔；4_聚合物塗層；5_三氧化二砷藥物顆粒下面結合實施例及附圖，對本發明做進一步地詳細說明，但本發明的實施方式不限於此。
具體實施方式
參見圖2至圖3所示，本發明的三氧化二砷可控釋放球囊的球囊外表面塗布有聚合物塗層，聚合物塗層表面具有凹孔結構，該凹孔結構由特製的凹孔針針扎所得，凹孔中填滿了三氧化二砷藥物顆粒，使得三氧化二砷藥物顆粒或獨立顆粒團猶如「孤島」 一般，以便藥物的可控釋放。一種上述三氧化二砷可控釋放球囊的製備方法，採用噴塗方式向球囊的球體外表面噴塗聚合物塗層，塗層厚度為0.08-0.12mm，在塗層表表面形成針刺凹孔，凹孔的直徑為l-50um，凹孔深度為0.001-0.05mm,按照三氧化二砷藥物重量與聚合物塗層重量的比為
0.1: 9.9到9.9: 0.1的比例配置三氧化二砷藥物顆粒，將藥物顆粒噴塗塗層表面，使顆粒填充入凹孔中，最後抽真空使球囊折翼成型。按照上述方法製備的三氧化二砷可控釋放的球囊，在球囊壓力檢測過程中顯示其耐壓強度並未發生改變，且實驗過程中未發生球囊破裂，球囊直徑增加與加壓強度稱線性遞增相關，說明本發明產品可滿足PTCA手術及支架植入手術中對球囊導管的性能要求。相關數據如表I。表1Φ2.25mm三氧化二砷可控釋放球囊耐壓檢測數據
球囊加壓強度(ATM) 2.25mm球囊受壓後直徑(Mn)
6— 2.25
8— 2.32
10— 2.37
12— 2.42
14— 2.46
16— 2.51
182.56~
權利要求1.一種帶有三氧化二砷可控釋放的球囊，其特徵在於，所述三氧化二砷可控釋放的球囊包括:球囊主體、三氧化二砷藥物與控制三氧化二砷藥物釋放的聚合物塗層，其中聚合物塗層表面具有凹孔，在擴張過程中僅有三氧化二砷快速釋放。
2.根據權利要求1所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特徵在於，球囊聚合物塗層表面具有凹孔，凹孔彼此間有間隔，三氧化二砷藥物顆粒填滿在凹孔中，形成獨立的「孤島」顆粒群，使得藥物之間彼此隔絕。
3.根據權利要求1所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特徵在於，所述的球囊上，三氧化二砷藥物含量為0.05-5.00ug/mm2,三氧化二砷藥物重量與聚合物塗層重量的比為0.1: 9.9到9.9: 0.1，三氧化二砷藥物顆粒或其獨立顆粒群的粒徑大小為0.01-100.0Oum0
4.根據權利要求1所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特徵在於，球囊表面的聚合物塗層，其材質可以為降解性材料，也可以為非降解性材料，塗層材料可以是聚氨酯或其共聚物中的一種。
5.根據權利要求1所述三氧化二砷可控釋放的球囊，其特徵在於，所述的球囊，球囊材質為尼龍，或者尼龍彈性體，或者Pebax等材質。
6.根據權利要求1所述的三氧化二砷可控釋放球囊，其特徵在於，球囊聚合物塗層表面具有針刺凹孔，球囊具有真空折翼。
7.根據權利要求6所述的三氧化二砷可控釋放球囊，其特徵在於，球囊塗層表面凹孔分布為4-8個/mm2， 凹孔彼此間距為0.08-0.25mm。
專利摘要本實用新型公開了一種帶有三氧化二砷可控釋放的藥物球囊，利用三氧化二砷快速水溶的特點，在球囊表面塗敷三氧化二砷、緩釋層，在緩釋層形成抑制三氧化二砷釋放的均勻微型凹孔，通過調節凹孔的尺度，使球囊擴張過程中，凹孔被擴張成微孔，實現三氧化二砷在血管壁快速釋放並在血管壁表面均勻富集，利用細胞的快速吞噬，抑制細胞的增生，由此達到抑制再狹窄的功效，本球囊可以用於PTCA手術的擴張及其與裸支架聯合使用，降低藥物支架塗層材料對再狹窄的影響。
文檔編號A61M31/00GK203139371SQ20122048357
公開日2013年8月21日 申請日期2012年9月21日 優先權日2012年9月21日
發明者霍勇, 馬曉意, 馬麗娟 申請人:北京美中雙和醫療器械有限公司