高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製作方法
2023-10-11 16:33:44 1
專利名稱：高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑，具體涉及高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物。
背景技術：
"糖尿病"是一種血液中的葡萄糖容易堆積過多的疾病。它的別名叫"沉默的殺手"(Silent Killer)，特別是"成人型糖尿病"，四十歲以上的中年人染患率特別高。一旦患上"糖尿病"，將減少壽命十年之多，且可能發生的併發症遍及全身。在這些併發症中，出現率最高的是視網膜症、腎病和神經障礙，被稱為"糖尿病"的"三大併發症"。在控制治療糖尿病的同時，必然需要針對這些併發症進行治療。羥苯磺酸鈣在治療視網膜症上有其獨特的療效，羥苯磺酸鈣通過抑制血管活性物質(組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質酸酶、前列腺素)引起的高通 透作用，從而改善基底膜膠原的生物合成。它可降低毛細血管高通透性，降低血液高粘滯性，降低血小板高活性，從而減輕視網膜滲出、出血，減少微血管瘤等。同時羥苯磺酸鈣通過降低毛細血管的通透性、穩定血一視網膜屏障，可以降低視網膜血液外滲，保持血液的正常稀釋度。通過降低大分子血漿蛋白和降低紅細胞剛性和凝聚性，可改善血液循環，通過降低血小板的高凝聚性，可防止缺血發生。羥苯磺酸鈣由奧地利依比威大藥廠在2000年首次在中國上市。由於羥苯磺酸鈣的血漿半衰期為5小時左右，所以要求一天服用2-3次藥物來維持血藥濃度的水平。但一天多次服藥，顯然會降低病人的順應性，影響病情的治療。同時，由於普通製劑初始釋放劑量比較大，釋放速度比較快，血藥濃度水平的上升較快，容易引起不良反應。因此，為了提高臨床用藥的順應性、安全性和有效性，設計一種特殊的緩釋製劑，就顯得非常必要。中國專利CN1939291A公開了羥苯磺酸鈣的緩、控釋製劑，包括緩釋骨架控制釋放和包衣膜控釋放。中國專利CN100512802C提供了羥苯磺酸鈣的緩釋片及其製備方法，通過緩釋骨架材料製成骨架片控制釋放。目前在藥物製劑領域比較成熟的緩釋技術，一般包括骨架材料緩釋技術和膜控緩釋技術。骨架材料緩釋技術是將藥物和某些高分子材料混合均勻後壓片，藥物和骨架材料混合均勻後分散在片中，在藥物釋放的過程中，骨架材料形成有一定強度的骨架，通過骨架材料的緩慢溶蝕、溶解或者藥物溶解後形成的滲透壓差來達到緩慢釋放藥物的目的，因此骨架材料必須達到一定量才會有良好的緩釋效果。由於羥苯磺酸鈣本身的劑量比較大，加上必須使用一定量的骨架材料，就有可能導致單位劑量的片劑過大，病人服藥的順應性降低。膜控緩釋技術也存在同樣的問題，對於水溶性很好的羥苯磺酸鈣需要包相對大量的緩釋膜才能達到理想的緩釋效果，也存在單位劑量的製劑體積過大，服藥的順應性降低的問題。同時，羥苯磺酸鈣速釋片在給藥後6小時血藥濃度才能達到最大值，起效比較緩慢，而膜控緩釋製劑往往在釋放前期的1-2小時內基本不釋放藥物，相對更慢的釋放是無法滿足臨床需要的。因此，需要尋找更好的藥物劑型。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，研究設計羥苯磺酸鈣包含速釋和緩釋需求的新劑型。本發明提供了一種高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物，所述組合物包含一種速釋部分和一種緩釋部分，以兩者的單一單位或複數單位任意組合而成。其中速釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的10% -40%，優選20% -30%;緩釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的60% -90%，優選70% -80%。所述速釋部分由下列重量百分配比的成分組成:
成分重量百分配比
羥苯磺酸I丐60% -99%
稀釋齊IJ0% -20%
崩解劑0%-10%
粘合劑0%-30%
助流劑0%-2%
潤滑齊U0% -1%
速釋包衣材料0% -30%；所述緩釋部分由下列重量`百分配比的成分組成:
成分重量百分配比
羥苯磺酸I丐70% -95%
稀釋齊IJ0% -15%
粘合劑0%-10%
助流劑0%-2%
潤滑齊U0% -1%
抗粘劑0%-25%
緩釋高分子材料5%-29%。本發明羥苯磺酸鈣藥用組合物中，單劑量藥物含羥苯磺酸鈣500-1000mg，優選500mg、750mg 或 lOOOmg。
本發明所述速釋部分的速釋單位包括:1.速釋片或者速釋小丸。2.速釋基質:由粉末、顆粒等組成。3.速釋包衣層:為含有藥物的快速釋放包衣。本發明所述緩釋部分的緩釋單位包括:1.緩釋骨架片。2.緩釋包衣:不含有藥物的膜控緩釋包衣。本發明藥物組合物為上述任一種速釋單位和任一種緩釋單位，以單一單位或複數單位組合而成。同時，將上述速釋單位和緩釋單位分開服用的製劑也包括在本發明的範圍內。本發明所述藥物組合物，可以選擇但不局限於如下劑型:單層片、多層片、多層包衣片和膠囊。本發明所述藥物組合物中輔料選擇如下所述，但不僅限於這些輔料。稀釋劑選自如微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或乳糖等。崩解劑選自如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉等。粘合劑選自聚維酮 、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素等。緩釋高分子材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯等。速釋包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚維酮、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇等。助流劑為膠態二氧化矽。潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000或硬脂富馬酸鈉等。抗粘劑選自滑石粉或單硬脂酸甘油酯等。下文敘述的多種劑型是對本發明的說明，本發明的範圍並不局限於這些劑型。本發明的另一目的是提供了所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法。該方法包括下列之一:(I)將多單元的含藥緩釋包衣小丸和含藥速釋基質混合壓成單層片配方:
權利要求
1.一種高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物，其特徵在於，所述組合物包含一種速釋部分和一種緩釋部分，以兩者的單一單位或複數單位任意組合而成；所述速釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的10% -40%，優選20% -30%;緩釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的60% -90%，優選70% -80% ;所述組合物的單劑量中含羥苯磺酸鈣500-1000mg，優選 500mg、750mg 或 lOOOmg。
2.根據權利要求1所述一種高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物，其特徵在於，所述速釋部分由下列重量百分配比的成分組成:
3.根據權利要求1所述的羥苯磺酸鈣藥物組合物，其特徵在於，所述速釋部分的速釋單位選自速釋片或速釋小丸；由粉末、顆粒組成的速釋基質或含有藥物的快速釋放包衣的速釋包衣層中的單一單位或複數單位；所述緩釋部分的緩釋單位選自緩釋骨架片或不含有藥物的膜控緩釋包衣層中的單一單位或複數單位；所述藥物組合物為單層片、多層片、多層包衣片或膠囊。
4.根據權利要求2所述的羥苯磺酸鈣藥物組合物，其特徵在於，所述稀釋劑選自微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或乳糖；崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉；粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素；緩釋高分子材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素或聚氧乙烯；速釋包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚維酮、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯醇；助流劑為膠態二氧化矽；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000或硬脂富馬酸鈉；抗粘劑選自滑石粉或單硬脂酸甘油酯。
5.如權利要求1所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為將多單元的含藥緩釋包衣小丸和含藥速釋基質混合壓成單層片: 配方:
6.如權利要求1所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為將一層速釋藥物層和一層緩釋藥物層壓成雙層片: 配方:
7.如權利要求1所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為將有一層含藥速釋包衣層和一層緩釋包衣層的多層包衣片: 配方:
8.如權利要求1所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為將多單元的含藥緩釋包衣小丸和多單元含藥速釋小丸灌成膠囊: 配方:
9.權利要求1所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，該方法為將一個或多個含藥速釋片和一個或多個含藥緩釋骨架片灌成膠囊: 配方:
10.根據權利要求5-9中任一項所述高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述含藥物顆粒的製備包括溼法制粒法或幹法制粒法；所述溼法制粒方法為: (1)將羥苯磺酸鈣、稀釋劑混合後，用粘合劑，使用高速攪拌制粒機溼法制粒；或 (2)將稀釋劑裝載在流化床中，將羥苯磺酸鈣和粘合劑溶解在溶液中，噴到稀釋劑上制粒; 所述幹法制粒方法為: (1)將羥苯磺酸鈣、粘合劑和稀釋劑混合後，用幹法制粒機制粒；或 (2)將羥苯磺酸鈣、粘合劑、稀釋劑、助流劑和潤滑劑混合後壓成片，再用制粒機製成顆粒; 所述含藥微丸的製備方法選自擠出滾圓法、溶液上藥法或粉末上藥法；所述擠出滾圓法為將羥苯磺酸鈣、稀釋劑混合後，用粘合劑溼法製得溼物料，使用擠出機將溼物料擠出成條狀，長寬比例為4: 1-20: 1，再用滾圓機拋斷滾圓製成含藥小丸；所述溶液上藥法為將空白丸芯放入流化床預熱，然後將配好的含有羥苯磺酸鈣和粘合劑的溶液噴到預熱好的空白丸芯上，乾燥，製成含藥小丸；所述粉末上藥法為將空白丸芯放入流化床預熱，然後分別將羥苯磺酸鈣粉末和粘合劑的 溶液噴到預熱好的空白丸芯上，乾燥，製成含藥小丸。
全文摘要
本發明提供了一種高載藥量的羥苯磺酸鈣藥物組合物。所述組合物包括一種速釋部分和一種緩釋部分，以兩者的單一單位或複數單位任意組合而成。所述速釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的10％-40％；緩釋部分羥苯磺酸鈣量佔羥苯磺酸鈣總量的60％-90％；所述組合物的單劑量中含羥苯磺酸鈣500-1000mg。根據中國藥典，用溶出度檢測法槳法，在pH6.8緩衝溶液中，羥苯磺酸鈣藥用組合物的速釋部分在30分鐘內迅速釋放，羥苯磺酸鈣總釋放量在12-16小時後達到總量的80％以上。本發明不僅使藥物在初期有相對更多的釋放，解決了藥物起效過慢的問題，同時，由於緩釋部分羥苯磺酸鈣量的減少，只需相對更少的緩釋輔料就能達到良好的緩釋效果，避免了單位劑量的製劑重量太大，吞咽困難的問題，有較大的臨床應用價值。本發明方法簡單易行，適於工業化生產。
文檔編號A61K31/185GK103169679SQ20111044217
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優先權日2011年12月26日
發明者何平, 錢曉明 申請人:上海復星醫藥產業發展有限公司