一種扎託布洛芬的新的製備方法

2023-10-11 04:16:04 1

專利名稱：一種扎託布洛芬的新的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成工藝技術領域，尤其涉及本發明涉及一條操作簡單，綠色環 保，適合於工業化大生產的有機合成方法，具體的說是涉及一種扎託布洛芬的新的製備方法。
背景技術：
扎託布洛芬的化學名10，11-二氫-α-甲基-10-氧二苯並[b，f]噻菔_2_乙酸， 主要作用機制為在花生四烯酸代謝中通過阻礙環氧合酶而抑制前列腺素合成，其他為抑制 白細胞遊走及抑制溶酶體酶的游離而起到膜穩定作用。前列腺素合成抑制作用，選擇性地 強烈抑制細胞的前列腺素生成(活體外)，抑制胃組織的前列腺素合成作用較消炎痛弱，輕 度抑制尿中前列腺素的排洩。(1)鎮痛作用對多種疼痛模型有鎮痛作用。特別是對於緩 激肽所致的疼痛反應，顯示了較強的鎮痛效果，約為消炎痛、普拉洛芬、二氯苯胺苯乙酸鈉、 酮洛芬、甲滅酸、氯索洛芬鈉的3 28倍。(2)抗炎作用對急性、亞急性及慢性的各種炎 症模型具有抗炎作用。另外對慢性風溼性關節炎病理模型-佐劑關節炎模型(大鼠)也有 治療效果。用於下列疾病及症狀的消炎鎮痛1.慢性風溼性關節炎，變形性關節炎，腰痛，肩關節周圍炎，頸肩腕綜合症2.手術後，外傷及拔牙後的消炎、鎮痛。用法用量通常，成人1次80mg(扎託布洛芬)，1日3次口服。臨時使用時，1次 80 160mg (扎託布洛芬)。結構式為
formula see original document page 3分子式=C17H14O3S分子量298.36據國內外文獻報導扎託布洛芬的合成主要有以下8條路線1、以鄰氯苯乙酮為起始原料經縮合、重排、水解、環合、醯化、酯化、水解等8部反
應製備扎託布洛芬。formula see original document page 42、以路線1中合成的10，11-二氫二苯並[b，f]]硫雜卓-10-酮和2-溴丙醯氯為 原料，在Lweis酸催化下經付克反應製得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氫二苯並[b，f]]硫雜 卓- ο-酮，再經縮酮化、羥化、磺醯化、重排、水解而得扎託布洛芬。
CH3
2) φο CpCyr-3、以路線1中合成的10，11-二氫二苯並[b，f]]硫雜卓-10-酮和2-溴丙醯氯為 原料，在Lweis酸催化下經付克反應製得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氫二苯並[b，f]]硫雜 卓- ο-酮，在經縮酮、重排、水解而得扎託布洛芬。
formula see original document page 44、以鄰氯苯乙酸甲酯與乙醯氯為起始原料經醯化、縮合、酯化、還原、溴代、氰化、 環合、水解等反應製得扎託布洛芬。5、以鄰氯苯乙酸甲酯與乙醯氯為起始原料經醯化、縮酮化、酯化、還原、溴代、氰
化、水解、環合等反應製得扎託布洛芬。formula see original document page 56、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙醯氯為起始原料經醯化、碘代、縮酮化、重排、水解、環合 等反應製得扎託布洛芬。7、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙醯氯為起始原料經醯化、酯化、溴代、縮酮化、重排、水 解、環合等反應製得扎託布洛芬。8、以鄰氯苯乙酸甲酯與丙醯氯為起始原料經醯化、酯化、溴代、縮酮化、羥化、磺醯 化、重排、水解、環合等反應製得扎託布洛芬。formula see original document page 5
第1，2，3條路線均是以鄰氯苯乙酮為起始原料經縮合、重排、水解環合成母環10， 11-二氫二苯並[b，f]硫雜卓-10-酮，再引入異丙酸；4，5，6，7，8條路線則是以鄰氯苯乙酸 甲酯為起始原料先引入側鏈後再環合，上述8條路線多反應時間長，後處理操作繁雜。

發明內容
本發明的目的是為了尋找可替代現有路線的一條操作簡單、成本較低、綠色環保、 適合於工業花生產的合成路線。本發明通過如下路線實施選擇了以5-(1_丙醯基)_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，經重排、水解、環合製備扎 託布洛芬。(a)、以5-(1_丙醯基)_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙醯 基)-2_苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亞銅加入到三口反應瓶中於55°C攪拌反應2小時。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時，用乙酸乙酯提取，合併提取液， 水洗，乾燥，減壓回收溶劑，殘餘物中加入溶劑，鹼溶液，回流反應5小時，用鹽酸中和後，乙 酸乙酯提取，提取液水洗，乾燥，減壓濃縮，得到白色固體，即中間體II。(b)、將中間體II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反應瓶中於33 53°C反應1 小時，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液、鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮溶劑 至1/4量，加入正己烷，析出結晶，過濾得淡黃色結晶性固體，得到扎託布洛芬粗品。(d)、將扎託布洛芬粗品加入有機溶劑，加熱回流溶解後，加入適量活性炭脫色，趁 熱過濾，濾液加入正己烷至有結晶析出，冷凍，過濾，乾燥得類白色固體，得到扎託布洛芬， 即化合物I。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這 些實施例的範圍。實施例1(a)、以5-(1_丙醯基)_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙醯 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亞銅41. 5g加入到三口 反應瓶中於55°C攪拌反應2小時。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時，用 乙酸乙酯提取，合併提取液，水洗，乾燥，減壓回收溶劑，殘餘物中加入甲醇3000ml，5N氫氧 化鈉溶液2000ml，回流反應5小時，用鹽酸中和後，乙酸乙酯提取，提取液水洗，乾燥，減壓 濃縮，得到白色固體921g(收率77.8% )，即中間體II。(b)、將中間體II921g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反應瓶中於 33 53°C反應1小時，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液9000ml、鹽 水2000ml洗滌，乾燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷2380ml，析出結晶，過濾得淡黃色 結晶性固體742. 8g，得到扎託布洛芬粗品。(d)、將742. 8g扎託布洛芬粗品加入甲醇15000ml，加熱回流溶解後，加入適量活 性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結晶析出，冷凍，過濾，乾燥得類白色固體，得到 扎託布洛芬628g，即化合物I。實施例2(a)、以5-(1_丙醯基)_2_苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5_(1_丙醯 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亞銅41. 5g加入到三口 反應瓶中於55°C攪拌反應2小時。降至室溫，加入25%硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時，用
扎託洛芬
6乙酸乙酯提取，合併提取液，水洗，乾燥，減壓回收溶劑，殘餘物中加入乙醇3000ml，5N氫氧 化鉀溶液2000ml，回流反應5小時，用鹽酸中和後，乙酸乙酯提取，提取液水洗，乾燥，減壓 濃縮，得到白色固體926g(收率78. 2% )，即中間體II。(b)、將中間體II926g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反應瓶中於 33 53°C反應1小時，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHC03水溶液9000ml、鹽 水2000ml洗滌，乾燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷2380ml，析出結晶，過濾得淡黃色 結晶性固體744. 7g，得到扎託布洛芬粗品。(d)、將744. 7g扎託布洛芬粗品加入乙醇15000ml，加熱回流溶解後，加入適量活 性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結晶析出，冷凍，過濾，乾燥得類白色固體，得到 扎託布洛芬631g，即化合物I。
權利要求
一種結構式如下的扎託布洛芬的新的製備方法，包括以下步驟(a)、以5-(1-丙醯基)-2-苯硫基苯乙酸為起始原料，將中間體I 5-(1-丙醯基)-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亞銅加入到三口反應瓶中於55℃攪拌反應2小時。降至室溫，加入25％硫代硫酸鈉水溶液，攪拌4小時，用乙酸乙酯提取，合併提取液，水洗，乾燥，減壓回收溶劑，殘餘物中加入溶劑，鹼溶液，回流反應5小時，用鹽酸中和後，乙酸乙酯提取，提取液水洗，乾燥，減壓濃縮，得到白色固體，即中間體II。(b)、將中間體II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反應瓶中於33～53℃反應1小時，倒入冰水中，分出二氯甲烷層，依次用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，乾燥，減壓濃縮溶劑至1/4量，加入正己烷，析出結晶，過濾得淡黃色結晶性固體，得到扎託布洛芬粗品。(d)、將扎託布洛芬粗品加入有機溶劑，加熱回流溶解後，加入適量活性炭脫色，趁熱過濾，濾液加入正己烷至有結晶析出，冷凍，過濾，乾燥得類白色固體，得到扎託布洛芬，即化合物I。F2009100678860C0000011.tif,F2009100678860C0000012.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所用的溶劑為甲醇、乙醇，異丙醇。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)所用的鹼為氫氧化鈉，氫氧化鉀。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中反應溫度為35 65°C，反應時 間為4 24小時。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中氯化鈉的濃度為5 50%。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(c)中所用溶劑為無水甲醇，或乙醇。
全文摘要
本發明公開了一種扎託布洛芬的新的製備方法，本路線操作簡單，綠色環保，適合於工業化大生產的有機合成方法，能夠實現產業化。扎託布洛芬是一種具有消炎、陣痛、解熱作用的非甾體抗炎藥。
文檔編號C07D337/14GK101812049SQ20091006788
公開日2010年8月25日 申請日期2009年2月19日 優先權日2009年2月19日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:嚴潔