二芳基喹啉類似物的製備與用途的製作方法
2023-10-11 11:23:24 1
專利名稱：二芳基喹啉類似物的製備與用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及合成藥物化學技術領域，具體涉及具有橋環類結構和具有光學活性的苯基結構的二芳基喹啉類似物及其製備方法，還涉及該類似物在抗結核方面的應用。
背景技術：
結核病是由結核分枝桿菌(簡稱結核菌)引發的傳染性疾病，由於抗結核藥物的應用，結核病一度得到有效控制。最早出現的有效抗結核病藥是鏈黴素(SM)。對氨基水楊酸鈉(PAS)被應用於臨床後發現，SM加PAS的治療效果優於單用SM或PAS，而且可以防止結核 桿菌產生耐藥性。發明異煙肼(INH)後對單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比試驗，結果再次證明了聯合用藥的優勢。於是在此基礎上產生了著名的結核病「標準」化療方案，即SM+INH+PAS，後者可根據藥源和患者的耐受性將其中的PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB )。20世紀70年代，隨著利福平(RFP)進入臨床應用以及對吡嗪醯胺(PZA)的重新認識，短程化療成為結核病治療研究的最大熱點，並取得了令人矚目的成就。21世紀抗結核病藥物研究獲得了進一步的發展，其中最引人注目的是比利時研究人員Trufot-PernotC合成出一種具有新的活性機理的抗結核藥物，其代號為TMC-207(曾用名R207910)，並推測TMC-207的活性機理是對ATP合成酶的質子泵具有抑制作用。此化合物已完成II期臨床(MIC = 0.06 u g mL—1)，預計在2012年上市。需要指出的是在I期臨床研究發現，TMC 207經由細胞色素同功酶代謝，故在與利福平這一強力細胞色素同功酶誘導劑聯用時的血藥濃度將降低約50%。在合成TMC-207過程中共產生兩對光學異構體，其中構型為R，S型的為
TMC^OT^ali；1 = -166.98 (c=0. 505g/100mL in DMF)，其餘光學異構體活性稍差些。
發明內容
本發明的目的在於提供金剛烷基類橋環和具有光學活性的苯基類二芳基喹啉類似物，同時也提供了其相對應的不對稱合成製備方法及上述類似物在抗結核方面的應用。其藥理活性篩選結果明顯優於CN101525316中所提及到衍生物，尤其是接上光學活性的苯基類化合物時，產生的一對非對映異構體，對草分枝桿菌M. phlei 1180的抗結核MIC(ug/mL)更低。本發明涉及結構通式如下所示的化合物，包括其光學異構體及互變異構體，該類似物可加酸成鹽藥用。
權利要求
1.如通式(I)所示的二芳基喹啉類似物，其光學異構體、互變異構體及其藥用鹽，
2.如權利要求I所述的二芳基喹啉類似物的製備方法，其特徵在於通過如下方法製備 I I與金剛烷胺橋環類化合物或(S)- (-)-1-苯基乙胺反應生成胺化的中間體I 2，接著I 2與滷乙醯滷或滷丙醯滷反應生成醯胺中間體I 3，再與適當的伯胺或仲胺進行胺化反應取得終產物I 4
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c所用的溶劑為乙腈，四氫呋喃，乙醚，N，N 二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，甲醇，乙醇，氯仿，丙酮以及上述溶劑任意組合而成的混合溶劑。
4.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c所用的選自碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，三乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，吡啶。
5.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c所用的催化劑選自滷化鉀，滷化鈉，四正丁滷化銨。
6.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c的溫度為-20°C 回流溫度。
7.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c的時間為0.5 h 30 h。
8.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於其反應a，b和c條件下所使用的反應底物與原料的比例為1:1 1:10。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種具有金剛烷橋環類和具有光學活性的苯基二芳基喹啉類似物，即通式I所示的新型二芳基取代喹啉類化合物，其可藥用加酸成鹽。部分化合物的藥理活性篩選結果顯示其對結核方面有很好的抑制作用，明顯優於CN101525316中所涉及到的衍生物，尤其是接上光學活性的苯基類化合物時，產生的一對非對映異構體，對草分枝桿菌M.phlei1180的抗結核MIC(ug/mL)更低。本發明化合物特別定義如下其中R1彼此獨立的為溴，R2為獨立的甲氧基，R3為任選取代的金剛烷基類橋環化合物和具有光學活性的苯基類化合物，q=1或2，R4和R5獨立的為氫，甲基等，R6是氫，r=0或1,且R7為氫。本發明還提供了所述化合物的製備方法，其製備方法簡單，易操作。
文檔編號A61P31/06GK102757385SQ20111010644
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月27日 優先權日2011年4月27日
發明者孫鐵民, 王志強, 白躍飛, 袁磊 申請人:瀋陽藥科大學