用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素治療骨質疏鬆症的方法

2023-10-30 20:30:52

專利名稱：用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素治療骨質疏鬆症的方法
背景技術：
本發明涉及增加人和其他動物中骨質的方法，即骨質疏鬆症和相關骨代謝疾病的治療。具體地，本發明涉及通過施用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素進行治療的方法。
最常見的代謝類型的骨失調是骨質疏鬆症。骨質疏鬆症通常可被定義為骨數量的減少，或骨組織的萎縮。一般有2種類型的骨質疏鬆症原發性和繼發性。「繼發性骨質疏鬆症」是由可鑑定的疾病過程或物質而造成的。然而，所有的骨質疏鬆症中約90％是「原發性骨質疏鬆症」。這種原發性骨質疏鬆症包括閉經後的骨質疏鬆症、與年齡有關的骨質疏鬆症(影響年齡超過70-80歲的大多數個體)以及影響中年和更年輕男子和女子的原髮型骨質疏鬆症。
對於一些骨質疏鬆症個體，骨組織的喪失足夠嚴重，從而造成骨結構的機械性失效。例如在患閉經後骨質疏鬆症的婦女中，經常在臀部和脊柱發生骨折。還會導致脊柱後凸(胸脊柱的曲率異常增加)。
據信，在骨質疏鬆症中骨喪失的機制涉及「骨重塑」過程的失衡。在一生中都發生骨重塑，以更新骨骼和維持骨強度。這種重塑涉及，由稱為「基本多細胞單元」或「BMU」的一組細胞對骨表面各位點進行侵蝕和填補，BMU主要由「破骨細胞」、「成骨細胞」及其前體構成。在重塑過程中，骨在「激活的」BMU位點處被破骨細胞所吸收，形成吸收孔隙。然後該孔隙又被成骨細胞所填補。
一般，在成年人中重塑過程會導致骨的小丟失，因為沒有完全填補骨吸收孔隙。這樣，即使在健康的成年人中，也發生與年齡有關的骨喪失。然而，在許多人尤其是患閉經後骨質疏鬆症的人中，被激活的BMU的數目會增加。這種更多的激活加速了骨重塑，從而導致異常高的骨喪失。
儘管其病因還沒有完全了解，但是有許多危險因素被認為與骨質疏鬆症有關。這些因素包括體重低、鈣攝入低、缺乏鍛鍊和雌激素不足。
在醫學文獻中描述了許多用於「治療」骨質疏鬆症的組合物和方法。這些組合物和方法中的許多是嘗試減緩骨喪失或產生骨質的淨增加。參見例如R.C.Haynes，Jr.等人，「影響鈣化的物質」(「Agents affectingCalcification」)，治療醫學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版(A.G.Gilman，L.S.Goodman等人編輯，1985)；G.D.Whedon等人，「在骨質疏鬆症中的目前概念和研究興趣的分析」(＂An Analysis of CurrentConcepts and Research Interest in Osteoporosis＂)，骨骼形成的目前進展(Current Advances in Skeletogenesis)(A.Ornoy等人編輯，1985)；和W.A.Peck等人，醫生用骨質疏鬆症資料手冊(Physician＇s Resource Manualon Osteoporosis)(1987)，由國立骨質疏鬆症基金會(National OsteoporosisFoundation)出版。
在文獻中提出的骨質疏鬆症的治療方法中，有施用二膦酸鹽或其他骨活性膦酸鹽的方法。參見例如Storm等人，「間歇性、周期性維生素D3膦酸鹽治療在患閉經後骨質疏鬆症婦女中對骨礦化和骨折率的影響」(＂Effect ofIntermittent Cyclical Etidronate Therapy on Bone Mineralization and FractureRate in Women with Post-Menopausal Osteoporosis＂)322新英國醫學雜誌(New England Journal of Medicine)1265(1990)；和Watts等人，「閉經後骨質疏鬆症的間歇性、周期性維生素D3膦酸鹽治療法」(＂IntermittentCyclical Etidronate Treatment of Post-Menopausal Osteoporosis＂)，323新英國醫學雜誌(New England Journal of Medicine)73(1990)。這類使用各種不同的二膦酸鹽的治療方法描述於美國專利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授權；美國專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權；美國專利4,812,311，Uchtman等人，1989年3月14日授權；和美國專利4,822,609，Flora等人，1989年4月18日授權。這種膦酸鹽用於治療骨質疏鬆症和其他涉及異常鈣和膦酸鹽代謝的疾病的用途，還公開在美國專利3,683,080，Francis，1972年8月8日授權；美國專利4,330,537，Francis，1980年10月28日授權；美國專利4,267,108，Blum等人，1981年5月12日授權；歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；和Francis等人「二膦酸鹽的化學、生物化學和醫藥性能」(＂Chemical，Biochemical，and Medicinal Properties of Diphosphonates＂)，膦酸鹽在活體中的作用(The Role of Phosphonates in Living System)，第4章(1983)。
施用雌激素也被用作在閉經後婦女中防止骨質疏鬆症的手段。這種治療方法典型地是每天施用約0.625-1.25毫克結合雌激素、或相當量的其他雌激素。雌激素還被用於治療骨質疏鬆症(即骨質疏鬆症中骨的實際形成)，儘管尚未完全確立。參見例如Barzel，「在閉經後骨質疏鬆症的預防和治療中的雌激素綜述」(＂Estrogens in the Prevention and Treatment of Post-Menopausal Osteoporosisa Review＂)，85美國醫學雜誌(American Journalof Medicine)847(1988)；Barzel，「骨質疏鬆症的雌激素療法有效否？」(＂Estrogen Therapy for OsteoporosisIt is Effective？＂)，醫院實踐(HospitalPractice)95(1990)；Ettinger等人，「用低劑量雌激素和鈣的治療防止了閉經後骨質疏鬆症骨喪失」(＂Post-Menopausal Bone Loss is Prevented byTreatment with Low-Dosage Estrogen with Calcium＂)，106內科年報(Annals in Internal Medicine)40(1987)；Lindsay等人，「用於防止閉經後骨質疏鬆症骨喪失的雌激素最小有效劑量」(＂The Minimum Effective Doseof Estrogen for Prevention of Post-Menopausal Bone Loss＂)，63婦產科學(Obstetrics and Gynecology)759(1984)；「雌激素」(＂Estrogen＂)，藥物信息(Drug Information)1765(1990)；和世界專利出版物92 14474，McOsker，1992年9月3日出版。此外，雌激素的使用與某些副作用相關，例如子宮出血。參見Rudy，「激素置換療法-如何選擇最佳製劑和方案」(＂Hormone Replacement Therapy-How to Select the Best Preparation andRegimen＂)，88研究生醫學(Postgraduate Medicine)157(1990)。
甲狀旁腺激素也被提出作為骨質疏鬆症的一種療法。使用甲狀旁腺激素的治療方法公開於下列文獻Hefti等人，「用甲狀旁腺激素處理時在正常和骨質疏鬆症的成年大鼠中全身鈣和骨骼質量的增加」(＂Increase of Whole--Body Calcium and Skeletal Mass in Normal and Osteoporotic Adult RatsTreated with Parathyroid Hormone＂)，62臨床科學(Clin.Sci.)389-396(1982)；Hock等人，「吸收對於hPTH-(1-34)在體內刺激大鼠骨生長並非必需」(＂Resorption Is Not Essential for the Stimulation of Bone Growth byhPTH-(1-34)in Rats In Vivo＂)，4(3).骨和礦化研究雜誌(Jnl of Bone andMineral.Res.)449-45 8(1 989)；德國專利出版物DE 39 35 738，Forssman，1991年5月8日出版；美國專利4,698,328，Neer等人，1987年10月6日授權；美國專利4,833,125，Neer等人，1989年5月23日授權；美國專利5,118,667，Adams等人，1992年6月2日授權；世界專利出版物93 11786，Geddes和Boyce 1993年6月24日出版；美國專利4,822,609，Flora，1989年4月18日授權；美國專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權；德國專利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Hesch等人「用(1-38hPTH和二膦酸鹽EHDP對骨質疏鬆症的低骨代謝進行刺激治療的結果」(「Results of a StimulatingTherapy of Low Bone Metabolism in Osteoporosis with(1-38hPTH andDiphosphonate EHDP＂)66(19)Klin Wschr.976-984(1988年10月)；德國專利出版物DE 32 43 358，Hesch，1984年5月24日出版；Delling等人，「在用甲狀旁腺激素和二膦酸鹽進行ADFR治療骨質疏鬆症中骨盆嵴松質的形態研究」(＂Morphologic Study of Pelvic Crest Spongiosa in Patients withOsteoporosis During ADFR Therapy with Parathyroid Hormone andDiphosphonates＂)，128(1)Z.Orthop.1-5(1990)(下文稱為「Delling等人」)；和Delmas等人，「當骨吸收被二膦酸鹽所阻斷時hPTH-(1-34)的體內合成代謝效應被遲鈍化」，(＂The In Vivo Anabolic Effect of hPTH-(1-34)is Blunted when Bone Resorption Is Blocked by ABiphosphonate＂)6(1)骨和礦化研究(J.Bone Mineral Res.)S136(#214)(1991年8月)。
本申請人令人驚奇地發現，在施用骨活性膦酸鹽後施用甲狀旁腺激素可提供本領域尚未被認識的好處。因此，本發明方法提供了有效的預防和治療骨質疏鬆症的方法，與那些本領域中已知的方法相比其效力更高而且副作用更小。
發明概述本發明提供了一種對患有骨新陳代謝失調的人體或其它動物對象進行治療的方法，它基本上包括下列步驟(a)在大於約6個月期間內，給所述的對象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個月期間內，給所述的對象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
發明的描述本發明方法包括給人體或其它動物對象使用骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素化合物。因此，在該方法中使用的具體化合物或組合物必須是藥學上可接受的。在本文中，這種「藥學上可接受的」組分適用於人類和/或動物，無過分的不利副作用(如毒性，刺激和過敏反應)，又有合理的利益/風險比。
骨活性膦酸鹽本發明方法包括使用一種或多種骨活性膦酸鹽。在本文中，「骨活性膦酸鹽」包括一種或多種下列通式的化合物
及其藥學上可接受的鹽類和酯類，其中A，B和R如下面所限定。
在通式(1)中，「R」是羥基(對二膦酸鹽類而言)，或氫，或烷基(對膦醯基烷基膦酸鹽類而言)。在膦醯基烷基膦酸鹽中，R最好是未取代的烷基，特別是低級烷基。當R是取代烷基時，較好的取代基包括滷素，未取代的或取代的苯基，未取代或取代的吡啶基，未取代的氨基，被一個或兩個低級烷基取代的氨基，羥基或羧基。最好的取代基包括氟，苯基，未取代的氨基和羥基；優選的是氟(特別是以三氟甲基形式存在時)和苯基。
在膦醯基烷基膦酸鹽中最好的R部分是未取代的低級烷基，特別是未取代的直鏈飽和低級烷基。同樣較好的R部分是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和正己基。R最好是甲基，乙基，正丙基或正丁基。R優選為甲基。
在通式(1)中，「A」是氫；滷素；硝基；烷基；雜環基；芳基；雜芳基；未取代的氨基或其衍生自取代基羧酸的醯胺；帶一個取代基的氨基或其衍生自取代基羧酸的醯胺；分別被一個烷基和一個取代基取代的氨基；羥基或其衍生自取代基羧酸的酯；具有一個取代基的醚；硫羥或其衍生自取代基羧酸的硫醇酯；具有一個取代基的硫醚或其亞碸和碸衍生物；-SO3H及其藥學上可接受的鹽，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的醯胺，或其被一個或兩個烷基取代的醯胺；-CO2H，其藥學上可接受的鹽，其衍生自取代基醇的酯，其未取代的醯胺或其被一個或兩個烷基取代的醯胺；醛；具有一個取代基的酮；未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基甲酸酯；具有約l-100個胺基酸部分的肽類；或A和B部分共價地連接在一起形成具有3-7個原子(其中0-3個為選自氮，硫，磷和氧的雜原子)的環，該環可被一個或多個上述A的取代基所取代或未取代，或者A和B兩個部分被以雙鍵連接至偕碳原子(geminal carbon，該碳原子顯示在上面結構(1)中)上的一個未取代的或取代的烷基部分所代替。
A宜為下列部分之一(1)氫(2)滷素(較好為氟或氯，最好為氟)(3)具有下列結構的取代或未取代的烷基
其中
(a)n是1-10的整數，宜為1-5，較好為1或2，最好為1；(b)R1分別為氫，滷素，低級烷基，未取代的氨基或其衍生自低級烷基的羧酸的醯胺，被一個低級烷基取代的氨基或其衍生自低級烷基的羧酸的醯胺，分別被兩個低級烷基取代的氨基，羥基或其衍生自低級烷基的羧酸酯，-CO2H、其藥學上可接受的鹽、其衍生自低級烷基醇的酯、其未取代的醯胺或其被一個或兩個低級烷基取代的醯胺，具有兩個低級烷基的醚，-PO3H3或其藥學上可接受的鹽，以及硝基，或者在同一碳原子上的兩個R1是＝O或＝NR9(其中R9是低級烷基，或當同一碳原子上連接有另一個氮原子作為＝NR9部分時，它可以是氫)，或者在相鄰兩個碳原子上的兩個R1可被兩個碳原子之間的另一個鍵所代替；或者在第一個碳原子上的R1(在上述結構(2)的右側)和B(參見上述結構(1))可被一根另外的鍵所代替；(c)Y是滷素；硝基；氰基；雜環基；芳基；雜芳基；未取代的氨基或其衍生自烷基、雜環基、芳基或雜芳基羧酸的醯胺；被一個烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代的氨基和其衍生自烷基羧酸的醯胺；分別被一個烷基和一個烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代的氨基；羥基和其衍生自烷基、雜環基、芳基或雜芳基羧酸的酯；具有一個烷基、雜環基、芳基或雜芳基的醚；硫羥和其衍生自烷基、雜環基、芳基或雜芳基羧酸的硫醇酯；具有一個烷基、雜環基、芳基或雜芳基的硫醚和其亞碸和碸衍生物；-SO3H，其藥學上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的醯胺，和其被一個或兩個烷基取代的醯胺；-CO2H，其藥學上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的醯胺和其被一個或兩個烷基取代的醯胺；PO3H2，其藥學上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的醯胺和其被一個或兩個烷基取代的醯胺；-(R8)PO2H(其中R8是氫或未取代的低級烷基)，其藥學上可接受的鹽，其衍生自烷基醇的酯，其未取代的醯胺和其被一個或兩個烷基取代的醯胺；醛；具有一個烷基的酮；未取代的或被一個或兩個烷基取代的氨基甲酸酯；或者肽基。就二膦酸鹽類而言，Y較好為雜環基(最好是具有一個或兩個氮原子的5-7元雜環基)；氨基；和取代的氨基。Y部分最好為吡啶基，氨基和被一個或兩個低級烷基取代的氨基。就膦醯基烷基膦酸鹽類而言，Y較好為滷素(最好是氟)；三氟甲基；具有兩個低級烷基的醚；未取代的氨基及其衍生自低級烷基羧酸的醯胺，被一個低級烷基取代的氨基及其衍生自低級烷基羧酸的醯胺；分別被兩個低級烷基取代的氨基；或者具有1-約6個胺基酸部分的肽基。
(4)具有4-10個碳原子，最好為5或6個碳原子的環烷基。
(5)具有5或6個環原子、環中較好為有1或2個氮原子、最好有1個氮原子的雜環。優選的雜環是取代的或未取代的哌啶基，吡咯烷基(pyrollidino)，哌嗪基和嗎啉基。
(6)未取代和取代的苯基和萘基。
(7)具有1或2個雜原子(最好是氮雜原子)的未取代或取代的5-6元芳雜環基，最好是吡啶基。
(8)具有下列通式的含胺部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優選0的整數；(b)R1和Y如上面所定義；(c)R2是氫，低級烷基或衍生自低級烷基羧酸的醯基。
(9)具有下列通式的含氧部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優選0的整數；(b)R1和Y如上面所定義。
(10)具有下列通式的含硫部分
其中(a)m是0-10、較好是0-5、最好是0或1、優選0的整數；(b)R1和Y如上面所定義。
在通式(1)中，「B」是氫；滷素；未取代或取代的低級烷基；未取代或取代的3-7元環烷基；取代或未取代的3-7元雜環基；取代或未取代的苯基；羥基或其衍生自低級烷基羧酸的酯；硫羥；未取代的氨基或其衍生自低級烷基羧酸的醯胺；被一個低級烷基取代的氨基或其衍生自低級烷基羧酸的醯胺；分別被兩個低級烷基取代的氨基；或-CO2H，其藥學上可接受的鹽，其衍生自低級烷基醇的酯，其未取代的醯胺或其被一個或兩個低級烷基取代的醯胺。
為使這些化合物保持化學穩定，A和B部分最好不同時擁有鍵合在磷酸根部分(即被磷原子雙取代的碳原子)上的兩個雜原子(氮，氧或硫)或一個雜原子和一個滷原子。因此，當A部分具有鍵合在磷取代的亞甲基碳原子上的氧、硫、氮或滷原子時，B選擇為氫；未取代或取代的低級烷基，環烷基，雜環基(其中雜環的一個碳原子鍵合至偕碳原子上)，或苯基，-COOH，及其藥學上可接受的鹽，衍生自低級烷基醇的酯，其未取代的醯胺及其被一個或兩個低級烷基取代的醯胺。
B宜為氫，滷素，未取代或取代的低級烷基；未取代或取代的苯基；未取代或取代的苄基，羥基或其衍生自低級烷基羧酸的酯，硫羥，未取代的氨基或其衍生自低級烷基羧酸的醯胺，被一個低級烷基取代的氨基或其衍生自低級烷基羧酸的醯胺，分別被兩個低級烷基取代的氨基，或-CO2H，其藥學上可接受的鹽，其衍生自低級烷基醇的酯，及其未取代的醯胺或其被一個或兩個低級烷基取代的醯胺。
B較好是氫，氯，甲基，乙基，羥基，硫羥，未取代的氨基，(N-甲基)氨基，(N，N-二甲基)氨基，-COOH或其醫學上可接受的鹽，-COOCH2，或-CONH2。B最好為氫，甲基，氯，氨基或羥基；最好為氫、羥基、氨基或硫羥；優選為羥基。優選的骨活性膦酸鹽類包括那些其中的A是上述(3)或(8)基團部分，B是羥基的膦酸鹽。
適用於本發明的優選的二膦酸鹽類具有下列通式
及其藥學上可接受的鹽和酯。其中n是0-7的整數(較好為0-3，最好為1)；R1是氫，氯，氨基或羥基(最好為氫或羥基)；X是-NH-，季胺，氧，硫或單鍵(最好為-NH-或單鍵)；R2是取代的或未取代的5-7元碳環基(較好為6-7元碳環，最好為苯基或環庚基)，具有1-3個雜原子的取代或未取代的5-7元雜環基(較好為具有1或2個氮原子的6元雜環基，其中的環氮原子可以是季胺化的)，-NH2，被一個烷基或兩個烷基(最好C1-C5)取代分別形成仲胺或叔胺的氨基，季氨基或氫；其中如果R2是取代的5-7元碳環或雜環基，則取代基是一個或多個選自取代或未取代的、飽和或不飽和的具有1-約6個碳原子的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基、羥基、滷素、羰基、烷氧基、硝基、醯氨基、氨基、取代的氨基、羧酸鹽基，及其混合物，其中氫是最好的；R3分別是氫、具有1-約4個碳原子的取代或未取代的烷基(飽和或不飽和的)。
在本文中，術語「藥學上可接受的鹽或酯」是指骨活性膦酸鹽類的可水解的酯類和鹽類，它們與原料酸具有總體相同的藥學性能並且是藥學上可接受的。藥學上可接受的鹽包括，例如鹼金屬(如鈉和鉀)，鹼土金屬(如鈣和鎂)，無毒性的重金屬(如錫和銦)以及銨和低分子量取代的銨(如一，二和三乙醇胺)鹽。較好的混合物是鈉，鉀和銨鹽。藥學上可接受的酯包括未取代或取代的烷基，芳基和磷醯基酯。藥學上可接受的酯的非限制性例子包括，例如異丙基，叔丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，對甲苯磺醯基乙基，甘氨醯，肌氨醯(sarcosyl)，苄基，苯基，1，2-己醯丙三基，對硝基苯基，2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環戊烯基(dioxolene)-4-甲基，異戊烯基，鄰甲酯基苯基，新戊醯氧基甲基水楊基，二乙氨基磷醯基，新戊醯氧基甲基，醯氧基甲基，丙醯氧基甲基，異丁醯氧基甲基，十二烷基，十八烷基和異丙氧基甲基酯。
適用於式(1)-(6)化合物的取代基的具體例子和定義披露在1989年1月11日公開的Ebetino的歐洲專利出版物298,553(列於此引為參考)中。該申請還描述了適用於本發明方法的膦醯基烷基次膦酸鹽(其中R是氫或烷基)，以及這種化合物的製備方法。膦醯基烷基次膦酸鹽類的製備方法還可參見1989年1月11日公開的Ebetio的歐洲專利出版物298,555(列於此引為參考)。
適用於本發明方法的二膦酸鹽類(其中R是羥基)及這些化合物的製備方法可參見下列專利文獻，所有這些文獻都列於此引為參考1971年1月5日公布的Francis的美國專利3,553,314；1972年8月8日公布的Francis的美國專利3,683,080；1974年11月5日公布的Wollmann等的美國專利3,846,420；1975年8月12日公布的Schindler等的美國專利3,899,496；1976年3月2日公布的Ploger等的美國專利3,941,772；1976年5月18日公布的Ploger等的美國專利3,957,160；1976年6月8日公布的Schmidt-Dunker的美國專利3,962,432；1976年9月7日公布的Wollmann等的美國專利3,979,385；1976年10月26日公布的Ploger等的美國專利3,988,443；1977年10月18日公布的Blum等的美國專利4,054,598；1978年9月12日公布的Fleisch等的美國專利4,113,861；1978年9月26日公布的Ploger的美國專利4,117,090；1979年1月16日公布的Schmidt-Dunker的美國專利4,134,969；1981年5月12日公布的Blum等的美國專利4,267,108；1981年12月8日公布的Jary等的美國專利4,304,734；1982年5月18日公布的Francis的美國專利4,330,537；1983年10月4日公布的Blum的美國專利4,407,761；1984年9月4日公布的Andrews的美國專利4,469,686；1986年3月25日公布的Rosini的美國專利4,578,376；1986年8月26日公布的Blum等的美國專利4,608,368；1986年11月4日公布的Rosini等的美國專利4,621,077；1987年8月18日公布的Bosies等的美國專利4,687,767；1987年10月18日公布的Benedict等的美國專利4,687,768；1987年12月8日公布的Stahl等的美國專利4,711,880；1988年1月12日公布的Bosies等的美國專利4,719,203；1990年5月22日公布的Gall等的美國專利4,927,814；1991年2月5日公布的Isomura等的美國專利4,990,503；1972年8月17日公開的Worms的德國專利申請2,104,476；1975年4月3日公開的Ploeger等的德國專利申請2,343,147；1975年6月26日公開的Worms等的德國專利申請2,360,798；1976年10月7日公開的Schmidt-Dunker的德國專利申請2,513,966；1977年3月24日公開的Eimers等的德國專利申請2,541,981；1985年4月4日公開的Blum的德國專利申請3,334,211；1978年5月29日公布的Suzuki等的日本專利78/59,674；1979年10月22日公布的Suzuki等的日本專利79/135,724；1980年7月25日公布的Suzuki等的日本專利80/98193；1983年9月14日公布的Blum等的歐洲專利88,359；1984年2月15日公布的Breliere的歐洲專利100,718；1986年7月2日公布的Benedict等的歐洲專利186,405；1986年10月15日公布的Bosies等的歐洲專利197,478；1987年7月29日公布的Benedict等的歐洲專利230,068；1988年7月6日公布的Ebetino等的歐洲專利273,514；1988年7月13日公布的Ebetino等的歐洲專利274,158；1988年9月14日公布的Sakamoto等的歐洲專利282,309；1988年9月14日公布的Isomura等的歐洲專利282,320；1987年6月18日公布的Binderup等的PCT專利公布87/03598，以及1988年1月28日公布的Gall等的PCT專利公布88/00590。
適用於本發明方法的較好的骨活性膦酸鹽類包括N-(2』-(3』-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦醯基甲基次膦酸；N-(2』-(5』-甲基)-吡啶基)氨基甲烷膦醯基甲基次膦酸； N-(2』-(3』-甲基)-亞哌啶基)氨基甲烷膦醯基甲基次膦酸； N-(2』-(5』-甲基)-亞哌啶基)氨基甲烷膦醯基甲基次膦酸；2-(2』-吡啶基)乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；2-(2』-哌啶基)乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；2-(對氨基苯基)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；2-(間氨基苯基)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；N-(1-(5-氨基-2-甲基-1-氧代)-戊基)氨甲基膦醯基甲基次膦酸；N-(2』-(3』-甲基)亞哌啶基氨基甲烷膦醯基丁基次膦酸；S-(2』-吡啶基)硫代甲烷膦醯基甲基次膦酸；2-(2-吡啶基)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；3-(N-苯基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1膦醯基-1-甲基次膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；N-環庚基氨基甲烷膦醯基甲基次膦酸；S-(對氯苯基)硫代甲烷膦醯基甲基次膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷膦醯基甲基次膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷膦醯基甲基次膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷膦醯基甲基次膦酸；2-(6-吡咯並氮茚)-1-羥基乙烷-1-膦醯基-1-甲基次膦酸；1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；1-羥基戊烷-1，1-二膦酸；甲烷二膦酸；二氯甲烷二膦酸；羥基甲烷二膦酸；1-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1，1-二膦酸；3-氨基丙烷-1-羥基-1，1-二膦酸；3-(二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；苯基氨基甲烷二膦酸；N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸；N-(2-羥乙基)氨基甲基二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1，二膦酸；5-氨基-1-羥基戊烷-1，1，二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；1，2-二氫化茚(indan)-2，2-二膦酸；六氫化茚-2，2-二膦酸；2-甲基環丁烷-1，1-二膦酸；3-氯環戊烷-1，1-二膦酸；環己烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1二膦酸；N-(2-(5-氨基)-吡啶基)氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-氯)-吡啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(4-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(5-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(6-吡啶甲基))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-(3，4-二甲基吡啶))-氨基甲烷二膦酸；N-(2-嘧啶基)-氨基甲烷二膦酸；N-(2-吡啶基)-2-氨基乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(4-吡啶基)-乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-(3-甲基吡啶基))-羥基乙烷(oxaethane)-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯並吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學上可接受的鹽和酯。
適用於本發明方法的最好的骨活性膦酸鹽類包括1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯並吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學上可接受的鹽和酯。
甲狀旁腺激素本發明方法還包括使用甲狀旁腺激素。在本文中，「甲狀旁腺激素」指天然人體甲狀旁腺激素，及其合成的類似物，由DNA重組技術製造的甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素片斷以及甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素片斷的類似物。適用於本發明方法的甲狀旁腺激素包括，例如hPTH(1-38)，hPTH(1-34)，hPTH(1-37)，hPTH(2-34)和hPTH(2-38)。可獲得的甲狀旁腺激素的類型和甲狀旁腺激素的製造方法詳細描述在下列參考文獻中，所有這些文獻都列於此引為參考1978年8月8日公布的Colescott等的美國專利4,105,602；1987年10月6日公布的Neer等的美國專利4,698,328；1987年5月23日公布的Neer等的美國專利4,833,125；1984年5月24日公布的Hesch的德國專利32 43 358和1991年5月8日公布的Forssmann等的德國專利3935738。
治療方法本發明提供了對患有骨新陳代謝失調的人體或其它動物對象進行治療的方法，它基本上包括下列步驟(a)在大於約6個月期間內給所述的對象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個月期間內給所述的對象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
較好的是在步驟(a)中，所述的骨活性膦酸鹽的給藥時間大於約8個月。同樣較好的是在步驟(b)中，所述的甲狀旁腺激素的給藥時間為約4-8個月，更好的為約6個月。較好的是將步驟(a)和(b)重複1到5次(即，整個方法包括按照順序對每個步驟執行2到6次)。在本發明的一個優選方法中，骨活性膦酸鹽是在步驟(b)的治療階段期間給藥的；即膦酸鹽於甲狀旁腺激素同時給藥。
骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素的給藥量是「安全有效量」，這是指使用本發明的方法時，物料的使用量應足以得到所需的治療反應而沒有不利的副作用(如毒性、刺激性或過敏反應)，具有合理的受益/危險比率。具體的「安全有效量」顯然隨著諸如被治療的具體病情、病人的體質、治療的持續時間、共同療法(若存在)的性質和所用的特定製劑的因素改變而改變。在本發明方法中，具體骨活性膦酸鹽的用量和劑型是化合物效力和其它因素的函數。較好的是，以現有技術中根據良好的行醫經驗用來治療骨質疏鬆症所認可的用量和劑型來給予膦酸鹽。
骨活性膦酸鹽的效力可表達為「LED」或「最小有效劑量」，這是化合物本身產生明顯抑制骨再吸收的最小劑量。較好的是，在本發明方法中，抗再吸收化合物的給藥量為至少約0.8LED，更好的是約0.8到5LED，最好為約0.8-3LED。
給定骨活性膦酸鹽的具體LED根據其化學組成和給藥方法(即口服或非胃腸道給藥)不同而改變。LED越低，化合物的效力越大。一般來說，需要以較低劑量和較短的療程來使用較高效力的膦酸鹽。同樣，LED越高，化合物的效力越差。因此，需要以較高劑量和較長的療程來使用較低效力的膦酸鹽化合物。
具體地，骨活性膦酸鹽的LED可用數種本領域中認可的體內模型的任一種加以確定。一種這樣的模型是甲狀腺甲狀旁腺被切除的(thyroparathyroidectomized，TPTX)大鼠模型。在該模型中，通過測量化合物抑制血清中鈣水平增加(這種增加是通過給切除甲狀旁腺的大鼠施用甲狀旁腺激素而造成的)的能力，評估它們的體內骨吸收抑制效力。這種模型描述於Russell等人，6鈣化組織研究(Calcified Tissue Research)183(1970)；Muhlbauer等人，5礦物電解質代謝(Mineral Electrolite Metabolism)296(1981)；美國專利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授權；和歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有這些文獻都在此引用作為參考。
另一模型是「Schenk模型」，它測量骨活性膦酸鹽在年青大鼠中對骨生長的影響。該模型描述於Schenk等人，11鈣化組織研究(Calcif.TissueRes.)196(1973)；Shinoda等人，35鈣化組織研究(Calcif.Tissue Res.)87(1983)；美國專利4,761,406，Flora等人，1988年8月2日授權；和歐洲專利出版物298,553，Ebetino，1989年1月11日出版；所有這些文獻都在此引用作為參考。
另一種模型是切除卵巢的即OVX大鼠模型，它測量骨活性膦酸鹽在雌性大鼠中防止因切除卵巢而誘發的骨喪失的能力。該模型描述於Wronski等人，125內分泌學(Endocrinology)810(1989)，該文獻在此引用作為參考。
骨活性膦酸鹽的LED可方便地用＂mgP/kg＂表示，如此處所指，它是以化合物中磷的毫克數/待治療對象的每千克體重表示的化合物的數量。因為骨活性膦酸鹽的分子量有所不同，所以以mgP/kg表示給藥量可使具有不同效力的化合物之間的比較正規化。為了確定根據本發明方法而給病人施用的mgP/kg數，可使用下列轉換公式
(例如，2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸鹽的分子量為350。兩個磷原子的分子量為62。因此，如果病人的給藥劑量是0.01mg/kg化合物，那麼施用了約0.002mgP/kg。
對於此處有用的優選骨活性膦酸鹽的腸胃外給藥劑量的LED是對1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，1.0mgP/kg；對二氯甲烷-二膦酸，0.5mgP/kg；對3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.03mgP/kg；對4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸，0.001mgP/kg；對6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，0.1mgP/kg；對N-(2-吡啶基)氨基甲烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，0.0003mgP/kg；對N-環庚基-氨基甲烷二膦酸，0.0001mgP/kg；對3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.0001mgP/kg；對3-(二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，0.01mgP/kg；對N-環庚基氨基甲烷二膦酸，0.03mgP/kg；和對S-(對氯苯基)硫代甲烷二膦酸，0.3mgP/kg。(口服劑量的LED應高些，取決於膦酸鹽的全身吸收。典型地，口服給藥的吸收為約1-10％。因此，口服LED典型地比腸胃外給藥的LED高約10-100倍。)甲狀旁腺激素常規的單位是國際單位(IU)。在本發明方法中，甲狀旁腺激素的給藥量約100-700IU/天，較好的是200-600IU/天，更好的是約400-500IU/天。
在步驟(a)以及(任選的)步驟(b)的治療期間，骨活性膦酸鹽可每天給藥或周期給藥。這種周期給藥方案概述於美國專利4,761,406 Flora等人，1988年8月2日授權；美國專利4,812,304，Anderson等人，1989年3月14日授權；美國專利4,822,609，Flora等人，1989年4月18日授權；世界專利出版物93 11786，Geddes和Boyce，1993年6月29日出版；和世界專利出版物92 11474，McOsker，1992年9月3日出版，所有這些文獻在此引用作為參考。對於使用二膦酸鹽的方法，必須在所述資料期的每30天至少一天施用二膦酸鹽。較佳地，二膦酸鹽可在該治療期間的每天、每二天、每三天、每四天、每五天、或每六天給藥。
在步驟(b)治療期間，甲狀旁腺激素必須每30天的每7天至少給予1天。較好的是，在步驟(b)期間的至少50％期間，施用甲狀旁腺激素。
本發明的方法包括在失調的所有階段中治療骨質疏鬆症。由於骨質疏鬆症是骨質進行性喪失，而不具有個別的開始或終點的失調，故這裡所指的「治療」由停止、減慢或翻轉骨質疏鬆症中發生的骨質喪失的進程的任何方法構成。
本發明的較好方法包括給已經有骨質喪失(這裡稱為「既定的骨質疏鬆症」)的對象治療骨質疏鬆症。本發明治療既定的骨質疏鬆症的方法包括在足以使所述對象淨骨質增加的時間裡使用活性物。增加的骨質可在皮層骨、小梁骨或兩者處。較好的是，淨骨質每年增加至少約5％，更好的是每年至少增加約10％。
足以使所述對象淨骨質增加的時間根據各種因素而定。這類因素包括，例如，所用特定的活性物，活性物的使用量，對象的年齡和性別，被治療的具體的失調，所用的共同的療法(若存在)，對象總的健康情況(包括其它疾病的存在)，個體骨質喪失的程度和個體的營養情況。
用本發明方法的治療方案較好地持續至少約12個月。當然，治療方案根據醫生的經驗可不限定地連續下去。較好的是對象被治療到醫生認為得到了淨骨質同時骨折的危險也下降為止。
同時也可給對象使用營養劑和其它治療劑以輔助增加骨質。這類任選的製劑包括，如維生素D和鈣。
在本發明的方法中，「給藥」指由經驗豐富的醫生給被治療的對象使用用於本發明的活性物以有效地構建骨的任何方法。活性物可通過各種已知的給藥方法給藥，如口服、經黏膜給藥(如透皮給藥、舌下給藥、鼻內給藥和直腸給藥)、胃腸外給藥(如、皮下注射、肌肉注射、動脈內注射、靜脈內注射)和吸入給藥。這樣，給藥的特定模式包括，但不限於，例如口服、透皮給藥、黏膜給藥、舌下給藥、肌注、靜注、腹腔內給藥、皮下給藥和局部給藥。
治療骨質疏鬆症的較好方法包括最初的診斷步驟以決定失調的存在。這樣，本發明較好的方法包括對人體進行診斷以檢測骨質疏鬆症，並從所述的診斷中得到了陽性的結果後，根據本發明的方法使用活性物。對於治療在明顯骨質喪失前患絕經的雌性對象，所述最初的診斷步驟包括進行檢查絕經的診斷。這類方法是該技術領域公知的，包括，如測定骨質和骨的重建速率。骨的重建速率可通過生物化學標記物的測量來測定。參見Hui等「骨質喪失對絕經後骨質疏鬆症的作用」(「The Contribution of Bone Loss toPostmenopausal Osteoporosis」)1骨質疏鬆症研究(Osteoporosis Int)30(1990)，在此列為參考。
測定既定的骨質疏鬆症的合適診斷學也是該技術領域公知的，這類方法包括骨架放射圖譜的放射密度的測量、定量的計算機操作的層面X線照相術、單能量光子吸收法、雙能量光子吸收法、雙能量X-射線吸收法和定量數字式放射圖。這些有用的診斷技術描述於如W.A.Peck等，關於骨質疏鬆症的醫生用資料手冊(Physician’s Resource Manual on Osteoporosis)(1987)，國家骨質疏鬆症基金會(National Osteoporosis Foundation)出版。在此列為參考。
劑型骨活性膦酸鹽和甲狀旁腺激素可以各種藥學上可接受的組合物給藥。這類組合物可包括活性物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體包括固體或液體填料稀釋劑或微囊化物質，和它們的混合物，它們適於對人體或低級動物給藥。這裡所用的術語「配伍的」表示，藥物組合物的成分能與活性物，和彼此之間能混合，結果在正常使用情況下沒有明顯減少藥物組合物藥效的反應。當然，藥學上可接受的載體必須足夠純，毒性足夠低以適合對被治療的人體或低級動物給藥。
可作為藥物載體的例子有糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物，如羧甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯；粉末化的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；膦酸鹽緩衝溶液；溼潤劑和潤滑劑如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑和防腐劑。其它配伍的藥物添加劑和活性物也包括於用於本發明組合物中的藥學上可接受的載體。
用於與活性物相配的藥學上可接受的載體的選擇可由活性物的給藥方式決定。若注射給藥，較好的藥物載體是無菌水、生理鹽水或它們的混合物。這類胃腸外給藥組合物的pH較好地被調節到約7.4。適合局部給藥的藥學上可接受的載體包括該技術領域已知用於霜劑、凝膠劑、帶劑、膏劑和相似的局部釋放方式中的載體。
與活性物配伍的藥學上可接受的載體的使用濃度以足以提供相關劑型實用大小為準。藥學上可接受的載體的總量可佔本發明藥物組合物的約0.1％-99.9％(重量)，較好為約5-80％，最好為約10-50％。
使用二膦酸鹽的較好方法是進行單位劑型的口服(即，含適於單劑量給藥的活性物的劑型)。對於二膦酸鹽較好的單位劑型包括片劑、膠囊劑、懸浮劑和溶液劑，它們包括安全有效量的活性物。適合製備口服單位劑型的藥學上可接受的載體是該技術領域裡公知的。它們的選擇根據如口味、成本、儲存穩定性等第二考慮因素而定，這不是本發明目的的關鍵，可由該技術領域熟練人員毫無困難地作出選擇。較好的是，骨活性的膦酸鹽的口服單位劑型包括每天口服膦酸鹽約0.0005mgP/kg-1.0mgP/kg。
甲狀旁腺激素較好的給藥形式是皮下注射、鼻內給藥、透皮給藥、直腸給藥、舌下給藥和口服。較好的口服劑型包括，例如，脂質體、類脂物乳劑和蛋白質盒(cages)。
試劑盒為了方便和有效地實施本發明的方法，本發明也提供了試劑盒。這類試劑盒包括一種或多種單位劑型的骨活性膦酸鹽、一種或多種單位劑型的甲狀旁腺激素和實施本發明方法的裝置。這類試劑盒提供確保被治療對象以正確的方式攝取正確劑量活性物的方便有效的手段。這類試劑盒的實施手段包括可容易地根據本發明的方法使用活性物的任何措施。這類試劑盒的實施手段包括說明書、包裝和按處方調劑的工具(dispensing means)，以及它們的組合。包裝和按處方調劑的工具的例子是該技術領域公知的，包括如美國專利4,761,406(Flora等，1988年8月2日頒布)；美國專利4,812,311(Uchtman，1989年3月14日頒布)和美國專利4,833,125(Neer等，1989年5月23日頒布)，在此列為參考。
下列非限定性實施例揭示了本發明的組合物、方法和用途。
實施例1用本發明的方法治療一名體重約65kg、被診斷患有原發性骨質疏鬆症的亞洲男性病人。具體地，歷時8個月內給病人使用二膦酸鹽，2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸。給病人每天口服一片，每片含0.002mgP/kg的二膦酸鹽。中斷二膦酸鹽的治療。然後，在下面的6個月給病人使用甲狀旁腺激素(人工合成片段1-34，即h PTH1-34)。在6個月內以13IU/kg劑量通過胰島素注射器向大腿前皮下注射激素，每周注射5天。
對髖嵴骨進行活體檢查，發現與其基準的活體檢查相比，其重建單位(BMU)的平均壁厚度增加。活化頻率和在網狀骨質、皮層和皮層內表面上的空腔的再吸收深度沒有明顯地增加到基準值以上。測量骨無機物密度，顯示增加了11％。
實施例2用本發明的方法治療一名體重約60kg、被診斷患有絕經後骨質疏鬆症的高加索婦女。具體的是，給病人使用二膦酸鹽，4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸達一年之久。一年後，繼續使用二膦酸。但還給病人使用甲狀旁腺激素(人工合成片段1-34，即hPTH1-34)達6個月，每天鼻內噴霧給藥5IU/kg。
獲得血樣，分析骨特定標誌骨質素(osteocalcin)以及來自骨質的和總的鹼金屬磷酸酯酶。與治療前相比，骨質素增加了57％，骨質的和總的鹼金屬磷酸酯酶稍有增加。測量基礎無機物密度，顯示增加了10％。
權利要求
1.一種對患有骨新陳代謝失調的人體或其它動物對象進行治療的方法，其特徵在於，基本上包括下列步驟(a)在大於約6個月期間，給所述的對象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個月期間，給所述的對象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
2.根據權利要求1所述的治療人體或其它動物對象的方法，其特徵在於，在步驟(b)中，所述的甲狀旁腺激素使用約為6個月。
3.根據權利要求1所述的治療人體或其它動物對象的方法，其特徵在於，所述的步驟(a)和(b)重複1-6次。
4.根據權利要求3所述的治療人體或其它動物對象的方法，其特徵在於，還包括在步驟(b)中施用骨活性膦酸鹽。
5.根據權利要求2所述的治療人體或其它動物對象的方法，其特徵在於，該膦酸鹽化合物是選自下組的二膦酸鹽1-氧代乙烷(oxyethane)-1，1-二膦酸，二氯甲烷二膦酸；3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸；2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(N-咪唑基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；3-(N-戊基-N-甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；3-(N-吡咯烷基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；N-環庚基氨基甲烷二膦酸；S-(對氯苯基)硫代甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)甲烷二膦酸；(7-二氫-1-氮茚)羥基甲烷二膦酸；(6-二氫-2-氮茚)羥基甲烷二膦酸；2-(6-吡咯並吡啶)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；及其藥學上可接受的鹽和酯。
6.根據權利要求5所述的治療人體或其它動物對象的方法，其特徵在於，該膦酸鹽化合物是2-(3-吡啶基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸。
全文摘要
本發明提供了對患有骨新陳代謝失調的人體或其它動物對象進行治療的方法，基本上包括步驟(a)在至少約6個月期間，給所述的對象使用安全有效量的骨活性膦酸鹽；(b)在約3-12個月期間，給所述的對象使用安全有效量的甲狀旁腺激素。
文檔編號A61K38/22GK1157565SQ95195007
公開日1997年8月20日 申請日期1995年9月6日 優先權日1994年9月9日
發明者J·A·貝文, A·D·格迪斯 申請人:普羅克特和甘保爾公司