神經醯胺激酶調節的製作方法

2023-10-30 18:47:42 2

專利名稱：：神經醯胺激酶調節的製作方法神經醯胺激酶調節本發明涉及神經醯胺激酶活性的調節劑。鞘脂類一直被看作是細胞膜的主要組分之一。最近的證據表明，除結構作用外，鞘脂類還可發揮生物活性脂類的作用並影響信號轉導，其作用方式與甘油磷脂類相似。鞘脂代謝物的生理學活性包括例如誘導細胞凋亡和刺激細胞增殖，並且已經表明，代謝鞘脂類的酶可能參與誘導各種疾病。例如-已經表明控制細胞機理的神經醯胺是上面所示酶促反應中的調節劑，例如報導了神經醯胺以炎性細胞因子如TNF-a和IL-1(3的第二信使的形式起作用，並且活化了花生四烯酸途徑，如磷脂酶A2;並且因此，認為神經醯胺或其代謝物是炎性疾病中的惡化因子；-神經醯胺在HIV感染患者中加劇了伴有細胞凋亡的CD4+T-細胞減少和腦細胞的HIV感染，-據報導TNF-a可在2型糖尿病中作為觸發劑造成胰島素耐受性和造成肥胖，而神經醯胺參與了TNF-a的下調；-公開了神經醯胺觸發了脂多糖造成的敗血症；-據報導神經醯胺的增加活化了LDL(其觸發了動脈粥樣硬化損傷)聚集反應中的鞘磷脂酶；國已知神經醯胺在放療和化療中促進了癌症細胞的細胞凋亡；-表明在白血病細胞的藥物耐受中涉及神經醯胺調節神經醯胺水平的降低與白血病中的化療耐受情況有關。神經醯胺-l-磷酸酯(Cer-l-P)(其是通過神經醯胺激酶的作用例如通過各種神經醯胺衍生物(例如包括N-醯化的衍生物，如N-己醯基-、N-辛醯基-、N-棕櫚醯基-D-赤型-鞘氨醇)1位羥基的磷酸化而由神經醯胺產生的)也表現出生理學活性，例如-在受到鈣刺激時由神經醯胺激酶產生的Cer-l-P據稱可調節神經元遞質從腦突觸的釋放並調控神經醯胺激酶的作用，因此預期在各種神經元病症(例如包括阿耳茨海默病)的治療中有價值；畫據信Cer-l-P抑制了各種正常的神經醯胺活性，其可能是通過抑制酸鞘砩脂酶來發揮該作用，因此，預期Cer-l-P調控許多病症，例如炎性病症，例如包括慢性關節炎、HIV-感染、胰島素耐受性作為觸發劑造成的2型糖尿病、肥胖、敗血症和動脈粥樣硬化；據信該類疾病可以通過神經醯胺激酶的調節進行治療；畫據信Cer-l-P主要在細胞內起作用，在那裡，其促進了嚢泡轉運。已經表明其參與了吞噬作用，因此可能在炎症過程中起重要作用；-還已經表明了外源性加入的Cer-l-P的致有絲分裂活性。因此，這種鞘脂代謝物可能與細胞增殖病症(非限制性地包括癌症和牛皮縳)有關。-已經報導了Cer-l-P介導細胞因子和釣離子載體誘導的花生四烯酸釋放，並且進一步表明C-l-P可能直接活化胞質PLA2;這進一步表明Cer-1-P可能在炎性病症中起作用；-Cer-l-P水平還可能與視覺系統的病理生理學相關(例如易患色素性視網膜炎)。現在，令人吃驚地提供了調控、例如抑制神經醯胺激酶活性的化合物。本發明一方面提供了式I的化合物，其中R,是包含至少8個，例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，R2是包含1至12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，且合的雜環基，其包含5或6個，優選5個環成員和1至4個選自N、S、O的雜原子；優選包含兩個，優選至少一個氮原子，前提條件是不包括下列化合物N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基卜三環[3.3.1.13，71癸烷-l-曱醯胺，例如下式的化合物N-[2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基-三環[3.3.1.13，7癸烷-l-甲醯胺，例如下式的化合物N-[2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基卜3-氯-苯並[bl噻吩-2-曱醯胺，例如下式的化合物\—/ci2，3-二氫-1\-[2-[(1-氧代丁基)氨基卜6-苯並噻唑基1-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-甲醯胺，例如下式的化合物N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基-3-氯-苯並[b瘞吩-2-曱醯胺，例如下式的化合物N-[2-(丁醯氨基)-l，3-苯並噻唑-6-基-3-氯-l-苯並噻吩-2-甲醯胺，例如下式的化合物-NN-[2-(丁醯氨基)-l，3-苯並噻唑-6-基]-l-苯並呋喃-2-甲醯胺，例如下式的化合物-NN-2-[(環己基羰基)-氨基-6-苯並噻唑基-三環[3.3.1.13，7癸烷-l-甲醯胺，例如下式的化合物金剛烷-l-甲酸[2-(金剛烷-l-基)-羰基氨基-苯並噻唑-6-基]-醯胺，例如下式的化合物N-[2，3-二氫-3-氧代-6-(l-氧代十六烷醯基)-氨基卜苯並[bl-噻吩-2-基I.基-lH-吲唑-l-甲醯胺，例如下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage9在式I的化合物中，各單一定義的取代基可以是優選的取代基，例如所定義的取代基彼此獨立。R2含義中的直鏈、支鏈或環狀脂族基團包括例如-烷基，例如包括(Cm)烷基，-鏈烯基，例如包括((:2-12)鏈烯基，-炔基，例如包括(Cm)炔基，-環烷基，例如包括(QM2)環烷基，R2含義中的芳族基團例如包括(Cw2)芳基，如苯基。R2含義中的雜環基團例如包括具有3至12個環成員和1至4個選自N、O、S的雜原子的芳族或脂族雜環基，例如稠合的雜環基。本文R,含義中所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團可以未被取代或被取代，例如被取代一次或多次；例如被包含0至18個碳原子的有機化學中的常規取代基所取代。R,含義中的該類取代基例如包括(C^)烷基、卣代(C!-8)烷基、(C2—8)鏈烯基、(C2-8)炔基、羥基、(d—8)烷氧基、滷代(d-8)烷氧基、氰基、包含0至8個碳原子的含疏取代基，如巰基、(d-8)烷基巰基、滷素、NO、硝基、(C"8)芳基，例如苯基、(CV,8)芳氧基、(C2.12)醯基(包括羰基)、雜環基，例如脂族或芳族雜環基，例如包括包含稠合環(環系)的雜環基，其包含3至I2個環成員和1至6個選自N、O、S的雜原子；或氨基，例如未被取代的氨基或被一或兩個(Cu)烷基、(Cw8)芳基、或者被(一個)(Cm)醯基(包括羰基)取代的氨基；其中醯基包括(d—8)烷基羰基、(C^8)芳基羰基或雜環基羰基，例如脂族或芳族雜環基羰基，例如其中雜環基包含單環或稠合環(環系)，包含3至18個環成員和1至6個選自N、O、S的雜原子。本文R2含義中所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團可以未被取代或被取代，例如被取代一次或多次；例如被包含0至4個碳原子的有機化學中的常失見取代基所取代。R2含義中的該類取代基例如包括(C^)烷基、滷代(Cw)烷基、(<:2.4)鏈烯基、(Qt-4)炔基、(C3-6)環烷基、羥基、(C,-4)烷氧基、滷代(d-4)烷氧基、氰基、羧基和羧酸衍生物，如羧酸酯或醯胺，其包含1至4個》灰原子(包括羰基)、包含0至4個碳原子的含硫取代基，例如包括巰基、(C,-4)烷基巰基、滷素、NO、硝基、(QM)烷基羰基(包括羰基)或氨基，例如未被取代的氨基或被一個或兩個(C,-4)烷基或被(一個)(C2-4)烷基羰基(包括羰基)取代的氨基。在式I的化合物中，與苯環稠合的環a優選地是一種包含1或2個選自N、O、S的雜原子的5-元雜環基團。環a和其與之相連接的苯環一起更優選地是苯並噻唑基或苯並-惡唑基環，更優選地是苯並噻唑基環，例如式I的化合物優選地是下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage11其中X是S或O且Y是N，或Y是S或O且X是N，優選地X是S或O且Y是N，更優選地X是S且Y是N;並且R,和R2如上所定義。本發明另一方面提供了2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2，6-二醯氨基-苯並嚅唑類化合物，其中6位氨基羰基的羰基被包含至少8個，例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，2位氨基羰基的羰基被包含l至8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，如2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2，6-二醯氨基-苯並嚅唑類，例如2，6-二醯氨基-苯並噻唑類，其中6位氨基羰基的羰基被包含至少8個，例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族基團所取代，且2位氨基羰基的羰基被包含l至8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族或芳族基團所取代，前提條件如上所述。在式I的化合物中，優選地Rl是(Cs-22)烷基，如(d(M6)烷基、(Cs-u)環己基，例如包括橋連的環烷基，如金剛烷基、或(C8，22)雜環基，如稠合的雜環基，例如與苯環稠合的雜環基，例如包括苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環己烯基；indazoinyl，例如其中烷基、環烷基或雜環基被取代或未被取代，例如未被取代或者被(C6-8)芳基，如苯基、(C，-4)烷基、(CL4)烷氧基、滷素、滷代(Cw)烷基、卣代(C,，4)烷氧基、硝基、巰基或(C,—4)烷基巰基所取代。在式I的化合物中，R2優選地是(Cw2)烷基，如(C^)烷基、(C;m2)環烷基(C^2)芳基、或包含最多12個碳原子和1至4個選自N、O、S的雜原子的雜環基，包括稠合的雜環基如苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環己烯基；indazoinyl,包括未被取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基，或者被取代一次或多次的烷基、環烷基、芳基或雜環基，例如未被取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基或被(<:6.18)芳基，如苯基、(d—4)烷基、(d-4)烷氧基、滷素、滷代(C,—4)烷基、滷代(d，4)烷氧基、硝基、巰基或(d—4)烷基巰基取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基。本發明另一方面提供了一種式I的化合物，其是下式的化合物Rip是(Cs-22)烷基、或任選地被苯基取代的(<:8.18)環烷基；並且R2P是(Q-8)烷基、(C3—12)環烷基或苯基，例如包括(Cw)烷氧基苯基、(d-4)二烷氧基苯基，前提條件是不包括如下化合物N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基l-三環[3.3.1.13，7癸烷-l-曱醯胺，N-[2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基卜三環[3.3.1.13，71癸烷-1-甲醯胺，和金剛烷-l-甲酸[2-(金剛烷-l-基)-羰基氨基-苯並噻唑-6-基-醯胺。本發明另一方面提供了選自表1中實施例3、4和5的化合物的式I化合鬥勿，例:i口3-苯基-金剛烷-l-甲酸(2-苯甲醯氨基-苯並噻唑-6-基)-醯胺，N-(6-十四烷醯基氨基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺，和金剛烷-l-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯甲醯氨基)-苯並噻唑-6-基I-醯胺。本發明所提供的化合物在下文被稱為"本發明的化合物"並且包括式I的化合物。式I的化合物包括式Ip和I'p的化合物。本發明的化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式。本發明另一方面提供了鹽形式的本發明化合物。該類鹽優選地包括可藥用的鹽，但是也包括不可藥用的鹽，例如其可用於製備/分離/純化目的。可以將游離形式的本發明化合物轉化成鹽形式的相應化合物；並且反之亦然。可以將溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的本發明化合物轉化成非溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的相應化合物；並且反之亦然。本發明的化合物可以以異構體及其混合物的形式存在；例如可以為光學異構體、非對映異構體、順/反構象異構體形式。本發明的化合物可以例如包含不對稱碳原子並且因此可以以對映異構體和非對映異構體以及其混合物例如外消旋物的形式存在。就化合物中指定的位置而言，本發明的化合物可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優選地以(R)-或(S)-構型存在。例代的環烷基，則就可能產生的任何不對稱碳原子而言，本發明的化合物可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優選地以(R)-或(S)-構型存在。可以酌情對同分異構混合物進行分離，例如根據常規方法進行分離，例如根據與常規方法相似的方法進行分離，從而得到純的異構體。本發明包括任何異構形式和任何異構混合物形式的本發明的化合物。在可能存在互變異構體的情況中，本發明還包括本發明化合物的互變異構體。本發明另一方面提供了一種製備本發明化合物，例如式I化合物的方法，其包才舌a)將其中&如上所定義的式II的化合物o關用其中R!如上所定義的式III的化合物醯化，R廣COOHIII其中羧基為活化形式，或者在活化劑如(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基l碳二亞胺、l-羥基-7-氮雜苯並三唑的存在下，例如在存在鹼如三乙胺的情況下進行醯化，或者b)將其中R,如上所定義的式IV的化合物IV用其中R2如上所定義的式V的化合物醯化，R2-COOHV其中羧基為活化形式，或者在活化劑如(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基I碳二亞胺、l-羥基-7-氮雜苯並三唑的存在下，例如在存在鹼如三乙胺的情況下進行醯化，和將得自該反應混合物的式I的化合物分離出來其中6位氨基的氮被上面所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，且其中2位氨基的氮^f皮上面所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代的2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2，6-二醯氨基-苯並哺唑類化合物例如可以用下面的方法提供a)用除羰基碳原子外還包含至少8個例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環羧酸分別將其中2位醯胺基團的羰基碳原子被包含1至12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代的6-氨基-2-醯氨基-苯並噻唑或6-氨基-2-醯氨基-苯並嚅唑醯化，其中所述羧酸為活化形式或者在存在活化劑例如(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基碳二亞胺、l-羥基-7-氮雜苯並三唑，例如在存在鹼如三乙胺的情況下進行醯化，或者b)用除羰基碳原子外還包含1至12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環羧酸分別將其中6位醯胺基團的羰基碳原子被包含至少8個例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代的2-氨基-6-醯氨基-苯並痿峻或2-氨基-6-醯氨基-苯並喁唑醯化，其中所述羧酸為活化形式或者在存在活化劑例如(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺、l-羥基-7-氪雜苯並三唑，例如在存在鹼如三乙胺的情況下進行醯化，分離出其中6位醯氨基團的羰基碳原子被上面所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代且其中2位醯氨基團的羰基碳原子被上面所定義的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代的2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2,6-二醯氨基-苯並哺唑類化合物。在式II、III、IV或V的中間體(起始材料)中，如果存在官能團，則其可任選地為被保護形式或鹽形式(如果存在成鹽基團)。可以在任何適宜的階段除去任選存在的保護基團，例如根據常規方法除去，例如根據與常規方法類似的方法除去。可以將由此獲得的式I的化合物轉化成另一種式I的化合物，或者可以將獲得的游離形式的式I化合物轉化成式I化合物的鹽並且反之亦然。上面的反應是醯化反應或形成肽鍵的反應，其可以酌情根據常規醯化或成肽鍵反應來進行，例如根據與該常規方法類似的方法來進行。式II、III、IV或V的中間體(起始材料)是已知的或者可以根據常規方法或本文所述的方法來進行製備，例如根據與常規方法或本文所述方法類似的方法來進行製備。例如，式II的化合物可以通過將其中R2如上所定義的式VI的化合物在存在Sn和HC1的情況下還原並從反應混合物中分離出獲得的式II化合物來進行製備。式VI的化合物例如可以通過將式VII的化合物用其中R2如上所定義且羧酸基團為活化形式如羧酸卣化物形式的式V的化合物醯化formulaseeoriginaldocumentpage15並將式VI的化合物從反應混合物中分離出來來獲得。式iv的化合物例如可以通過將式vin的化合物用其中Ri如上所定義且羧酸基團為活化形式或者存在活化劑的式in化合物進行醯化並將獲得的式iv化合物從反應混合物中分離出來來獲得，所述活性劑是例如(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺、l-羥基-7-氮雜苯並三唑，例如在存在鹼如三乙胺的情況下進行醯化。式VIII的化合物例如可以通過將式VII的化合物用氫還原，例如在存在阮內鎳的情況下還原來獲得。本發明另一方面提供了其中環A和R,如上所定義的式IV的化合物，例如其中R,是R,p的式IV的化合物；例如其中環A是苯並噻唑基或苯並嗜、唑基，如苯並噻唑基的式IV的化合物，例如其中&如上所定義的式的化合物，如其中R，是金剛烷基、苯基金剛烷基或十二烷基例如正-十二烷基的式IVi]VT的化合物，如其中R，如實施例部分表l中所定義的式IV,NT的化合物。可以酌情製備本文所述的任何化合物，例如本發明的化合物和式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的中間體，例如可以根據常規方法例如本文所述的方法例如與這些方法類似的方法來進行製備。本發明的化合物例如包括式I、Ip和IV的化合物表現出藥理學活性，因此可用作藥物。例如，發現本發明的化合物抑制了神經醯胺激酶活性。試驗中表明了該類抑制作用；例如還可以在ChristineGraf,PhilippRovina,R,-COOHLoicTauzin，AndreaSchanzer和FredericBornancin，"在神經醯胺激酶過表達細胞中神經醯胺誘導的細胞凋亡增強(Enhancedceramide-inducedapoptosisinceramidekinaseoverespressingcells)",BiochemicalandBiophysicalCommunications354(2007)，第309-314頁所述的神經醯胺激酶試驗中表明該類抑制作用。神經醯胺激酶過表達的細胞對神經醯胺介導的細胞凋亡的敏感性增加。其是神經醯胺激酶活性的直接結果。因此，神經醯胺激酶的抑制劑能將這種增強的敏感性恢復到母細胞(即不過度表達神經醯胺激酶)中的常規水平。因此，對神經醯胺激酶無活性的化合物在這種試驗中沒有作用。在下面兩個試驗的描述中所用的縮寫DETAPAC二乙烯三胺五乙酸DMEM培養基達爾伯克氏改良伊格爾培養基DTT二》克蘇糖醇EGTA乙二醇-二(J5-氨基乙基醚)-N，N，N'，N'-四乙酸MOPS3-(N-嗎啉-4-基)丙烷磺酸NBD7-硝基-2，l，3-苯並喵二唑-4-基HBBSHank&'sBSS(平衡鹽溶液，磷酸鹽緩沖至pH7.0-7.2)體外神經醯胺激酶試驗該試驗是在重組GST-His-CerK上進行的，該重組GST-His-CerK是在昆蟲細胞中產生的並且用單步鎳-瓊脂糖色譜將其純化至卯％。將該純化了的蛋白冷凍，每份樣品在10mMMOPS，pH7.2、300mMKCl、500mM咪唑、2.5mMDTT、5%甘油、0.01%TritonX-100中包含0.5mg/mlGST畫His-CerK。CerK活性試驗是以100^的總體積進行的，其中具有如下組分(終濃度)180pM7V-辛醯基-鞘氨醇(C8-神經醯胺)、lmM心脂質、1.5%p-辛基葡糖苷、0.2mMDETAPAC、20mMMOPS，pH7.2、50mMNaCl、1mMDTT、2mMEGTA、3mMCaCl2、500|iiM(y畫"P)ATP(40-100mCi/mmol)。通過加入蛋白樣品(20nl/試驗)來開始反應。該試驗中的GST-His-CerK蛋白終濃度為40ng/pl。以10mM的濃度在DMSO中製備化合物儲備液並用試驗混合物對其進行稀釋(DMSO終濃度為1%)。在30。C下培養15分鐘。通過加入1ml1:1的氯仿/甲醇和430pl1MKC1的20mMMOPSpH7.2溶液來終止反應。取出400jil有機相，用300|nl1MKC1的20mMMOPSpH7.2溶液進一步進行提取。在渦旋和隨後的短時間離心後，取出200nl有機相併直接對其進行計數。在這些條件下，神經醯胺-l-磷酸酯是最終在有機相中可探測到的唯一被磷酸化的產物。以細胞為基礎的神經醯胺激酶試驗將位於24-孔板中的對照COS-l細胞或穩定過表達神經醯胺激酶的COS-l細胞用螢光NBD標記的C6-神經醯胺在包含10%血清的DMEM培養基中處理3小時。隨後，將細胞用500pl補加了10mMEDTA的HBSS洗滌。用100piCH3OH對脂質進行萃取。在轉移到Eppendorf管中後，加入100piCHC13以及150plHBSS/EDTA。在渦旋和短時間離心後，收集有機相併用speed-vac將其乾燥。最後，將該乾燥了的脂質溶解於CHCl3/CH3OH中並用薄層色譜分析對其進行處理，用丁醇/乙1水3:1:1作為洗脫劑。將在DMSO中製得的10mM的化合物直接用細胞培養基稀釋至適宜濃度。用DMSO作為基質對照。在上述試驗中，用所試驗化合物的不同濃度範圍測定ECs。將在不存在化合物的情況下獲得的活性設定為100%。在上述試驗中，本發明的化合物抑制了純化的神經醯胺激酶和細胞內神經醯胺激酶的活性，例如本發明的化合物抑制了神經醯胺與神經醯胺激酶的結合。在上述試驗中，本發明的化合物表現出從低納摩爾範圍到低微摩爾範圍的ECso值。此外，本發明的化合物在ChristineGraf等人(見上)所述的神經醯胺激酶試-驗中也有活性。本發明的化合物是神經醯胺激酶(CERK)拮抗劑並且可用於治療由CERK活性介導的病症。本文所用的病症包括疾病。傾向於用CERK拮抗劑成功治療例如用本發明化合物治療的由CERK活性介導的病症包括其中CERK活性是疾病起因或對疾病起貢獻作用的病症，如由樹突細胞(DC)、單核細胞或淋巴細胞引發的免疫應答。該類病症(疾病)非限制性地包括例如包括-與炎症有關的病症例如包括(慢性)炎性病症、與支氣管(例如包括支氣管炎)、子宮頸(例如包括宮頸炎)、結膜(例如結膜炎)、食管(例如食管炎)、心肌(例如心肌炎)、直腸(例如直腸炎)、鞏膜(例如鞏膜炎)、牙齦、涉及骨、肺部炎症(肺泡炎)、氣道(例如哞喘，如支氣管哮喘、急性呼吸窘迫症候群(ARDS))的炎症有關的病症、炎性皮膚病如接觸過敏、特應性皮炎；纖維變性疾病(例如，肺纖維化)、腦炎(encephilitis)、炎性骨質溶解，-與免疫系統情況有關的病症，如自身免疫性病症例如包括格雷夫斯病、橋本氏病(慢性甲狀腺炎)、多發性硬化、類風溼性關節炎、關節炎、痛風、骨關節炎、硬皮病、狼瘡症候群、系統性紅斑狼瘡、斯耶格倫氏症候群、牛皮癬、炎性腸病(包括克羅恩病、結腸炎，例如潰瘍性結腸炎)；膿毒病、膿毒性休克、自身免疫性溶血性貧血(AHA)、抗體觸發的蕁麻滲、天皰瘡、腎炎、腎小球性腎炎、Goodpastur症候群、強直性脊柱炎、萊特爾症候群、多肌炎、皮膚肌炎、細胞因子介導的毒性、白介素-2毒性、斑禿、葡萄膜炎、扁平苔蘚、大皰性類天皰瘡、重症肌無力、I型糖尿病、免疫介導的不孕症如卵巢功能早衰、多腺體衰竭(polyglandularfailure)、甲狀腺功能減退、尋常型天皰瘡、pemphigusl-oliaceus、副腫瘤性天皰瘡、自身免疫性肝炎(包括與B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)有關的肝炎)、阿狄森病、自身免疫性皮膚病，如牛皮褲、皰滲樣皮炎、大皰性表皮鬆解、線性IgA大皰性皮膚病、獲得性大皰性表皮^>解、兒童的慢性大皰病、惡性貧血、溶血性貧血、白癲風、i型、ii型和m型自身免疫性多腺體症候群、自身免疫性曱狀旁腺機能減退、自身免疫性垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、妊娠性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、混合性自發冷球蛋白血症、免疫性血小板減少性紫癜、古德帕斯徹症候群、自身免疫性嗜中性白血球減少症、伊-蘭二氏重症肌無力症候群、僵人症候群、腦脊髓炎、急性彌散性腦脊髓炎、格-巴二氏症候群、小腦變性、視網膜病、原發性膽管纖維硬化、硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、谷蛋白敏感性腸病、反應性關節炎性皮滲、多肌炎/皮膚肌炎、混合性結締組織病、黑奇特症候群、結節性多動脈炎、變應性脈管炎(anguitis)和肉芽腫病(Churg-Strauss病)、多脈管炎(polyangiitis)重疊症候群(過敏性)結節性脈管炎、韋格納肉芽腫病、顳動脈炎、川畸病、肉樣瘤病、寒冷病、乳糜瀉，-與移植有關的病症，例如包括移植排斥危象和移植後的其它病症，如器官或組織(異種)移植排斥，例如用於例如心、肺、心肺聯合、肝、腎、胰腺、皮膚、角膜移植的領受者的治療、移植物抗宿主病，如骨髓移植後的疾病、局部缺血性再灌注損傷，-與細胞因子-介導的毒性有關的病症，例如包括白介素-2毒性，-與骨有關的病症，例如包括骨質疏鬆症、骨關節炎，-與風溼性病症有關的病症，例如包括關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、牛皮辮關節炎、結晶性關節病、痛風、假痛風、焦砩酸鈣沉積病、狼瘡症候群、系統性紅斑狼瘉、硬化症、硬皮病(sclerodema)、多發性硬化、動脈粥樣硬化、動脈硬化、脊椎關節病、全身性硬化症、反應性關節炎、萊特爾症候群、強直性脊柱炎、多肌炎，-與肉才羊瘤病有關的病症，陽與疼痛有關的病症，例如與CNS病症有關的病症，如多發性硬化、脊髓損傷、坐骨神經痛、失敗的背部手術症候群、外傷性腦損傷、癲癇、帕金森病、中風後、腦和脊髓中的血管損傷(例如，梗死、出血、血管畸形)；非中樞性神經性疼痛，例如包括與乳房切除術後疼痛有關的疼痛、幻影感、反射交感性營養不良(RSD)、trigeminalneuralgiaradioculopathy、術後痛、與HIV/AIDS有關的疼痛、癌症疼痛、代謝性神經病(例如，糖尿病性神經病、結締組織繼發的血管性神經病)、與例如肺的癌症、白血病、淋巴瘤或前列腺、結腸或胃的腫瘤有關的副腫瘤性神經病、三叉神經痛、腦神經痛、和皰滲後神經痛；與外周神經損害有關的疼痛、中樞性痛(即由於腦局部缺血造成的)和各種慢性疼痛即，腰痛、背痛(腰背痛)、炎性和/或風溼性疼痛；頭痛(例如，有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其它偏頭痛病症)、偶發性和慢性緊張性頭痛、緊張性樣頭痛、叢集性頭痛和慢性發作性偏頭痛；內臟痛如胰腺炎、腸膀胱炎、痛經、腸易激症候群、克羅恩病、膽絞痛、輸尿管絞痛、心肌梗死和盆腔的疼痛症候群，例如，外陰痛、睪丸痛、尿道症候群和前列腺痛；急性疼痛，例如術後痛和創傷後痛；-與感染性病症有關例如與慢性感染性情況有關的病症，例如包括細菌性病症、中耳炎、萊姆病、甲狀腺炎、病毒性病症、寄生蟲病症、真菌病症、瘧疾，例如瘧疾性貧血、膿毒病、重症膿毒病、膿毒性休克，例如內毒素-誘導的膿毒性休克、外毒素-誘導的中毒性休克、感染性(真膿毒性)休克、由革蘭氏陰性菌造成的膿毒性休克、盆腔炎性疾病、AIDS、腸炎、肺炎；腦膜炎、腦炎，-與重症肌無力有關的病症，一與腎炎有關的病症，例如包括腎小球性腎炎、間質性腎炎、韋格納肉芽腫病、纖維變性，-與癌症和細胞過度增殖有關的病症，例如包括惡化前的情況、過度增殖性病症、所有類型的癌症、原發性或轉移性的癌症、轉移性宮頸癌、起源自不受控的細胞增殖的癌症、實體瘤、對誘導正常死亡的信號不應答(無限增殖化)、細胞運動性和侵襲性增加、通過誘導心血管形成而募集血流供應的能力增加(血管生成，例如包括募集血液供應的能力不足、特徵在於血管生成改變的病症、與血管生成有關的腫瘤)、遺傳不穩定性、基因表達失調、實體瘤，如在WO02066019中所述的實體瘤，包括非小細胞肺癌、宮頸癌；肺瘤生長、淋巴瘤、B-細胞或T-細胞淋巴瘤、良性腫瘤、良性增殖異常病症、腎癌、食管癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、黑素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宮癌；前列腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘤新血管形成、血管瘤、脊髓發育異常病症、對^"導正常死亡的信號無應答(無限增殖化)、細胞運動性和侵襲性增加、遺傳不穩定性、基因表達失調、(神經)內分泌癌症(類癌)、血癌、淋巴細胞性白血病、成神經細胞瘤；軟組織癌、癌症預防，例如預防轉移，-與糖尿病有關的病症，例如包括糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、淋巴細胞性白血病)、糖尿病視網膜病、胰島素依賴性糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病)、胰島素分泌不足、肥胖；-與子宮內膜異位、睪丸機能障礙有關的病症，-與腦和神經有關的病症，-神經變性病症，例如包括中樞神經系統的病症以及外周神經系統的病症，例如CNS病症，包括中樞神經感染、腦損傷、腦血管病症以及其後遺症、帕金森病、皮質基底(corticobasal)變性、運動神經元疾病、痴呆(包括ALS)、多發性硬化、創傷性病症，包括(創傷和創傷的炎性後果)、外傷性腦損傷、中風、中風後、外傷後腦損傷，小血管腦血管病、進食障礙；其它痴呆，例如包括阿耳茨海默病、血管性痴呆、Lewy體痴呆、額顳痴呆和與染色體17有關的帕金森症候群、額顳痴呆(包括皮克病)、進行性核麻瘠、皮質基底變性、亨廷頓病、丘腦變性、CreutzfeldJakob痴呆、HIV痴呆、具有痴呆的精神分裂症、科爾薩科夫精神病，與認知有關的病症，如輕度認知缺損、與年齡有關的記憶力缺損、與年齡有關的認知下降、血管性認知缺損、注意力缺陷病症、注意力缺陷多動症、無學習能力的兒童的記憶力紊亂；與下丘腦-垂體-腎上腺軸有關的情況，畫神經元病症，例如包括神經元遷移病症、緊張不全(肌肉緊張度降低)、肌無力、癲癇發作、發育延遲(身體或精神發育困難)、精神發育遲緩、生長不足、餵養困難、淋巴水腫、頭小畸形、影響頭和腦的症狀、運動功能障礙；-與眼睛有關的病症，例如包括葡萄膜視網膜炎、玻璃體視網膜病、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內障、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病、色素性視網膜炎、結膜炎、角膜炎，-與胃腸道有關的病症例如包括結腸炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、消化潰瘍、胃炎、食管炎，-與心臟和血管情況有關的病症-例如包括心血管病症，例如包括心衰、心臟梗塞、心臟肥大、心衰，例如包括心臟泵血失敗的所有形式如高輸出量和低輸出量、急性和慢性、右側或左側、心臟收縮期或心臟舒張期，不論原因如何；心肌梗死(MI)、MI預防(一級和二級預防)、MI的急性治療、併發症的預防；心臟病症、增殖性血管病症、血管炎、結節性多動脈炎、局部缺血的炎性後果、缺血性心臟病、心肌梗死、中風、外周血管病、肺動脈高壓，局部缺血病症，例如包括心肌缺血，例如穩定型心絞痛、不穩定心絞痛、心絞痛、支氣管炎；無症狀的心律不齊如心房和心室心律失常的所有形式、房性心動過速、心房樸動、心房纖維性顫動、房室折返性心動過速、預激症候群、室性心動過速、心室樸動、心室纖維性顫動、心律不齊的心搏徐緩形式；心律不齊、慢性阻塞性肺病，高血壓，如心臟收縮期或心臟舒張期高血壓，例如原發性和繼發性高血壓，例如包括高血壓性血管病，如原發性以及所有類型的繼發性動脈高血壓、腎、內分泌、神經性高血壓等；其中動脈和/或靜脈血流降低，從而使得血液供應和組織氧需求之間失衡的外周血管病症，例如包括動脈粥樣硬化、慢性周圍動脈閉塞性疾病(PAOD)、急性動l^血栓形成和栓塞、炎性血管病症、雷諾現象和靜脈病症；動脈粥樣硬化，一種其中血管壁被重構的疾病，例如包括細胞(平滑肌細胞和單核細胞/巨噬細胞炎性細胞)在血管壁內膜的積聚；低血壓，-與肝和腎有關的病症，例如包括腎病症、腎病，例如急性腎衰、急性腎病、肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、膽汁阻塞、急性/慢性肝炎、硬化性膽管炎、原發性膽汁性(billiary)肝硬化、急性/慢性間質性/腎小球性腎炎、肉芽腫病，-與胃或胰腺情況有關的病症例如包括胃病症，例如胃潰瘍、胃腸潰瘍、胰腺病症、力夷腺疲勞，-與呼吸道和肺有關的病症例如包括肺病症、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫症候群(ARDS)、哮喘、哮喘性支氣管炎、支氣管擴張、擴散性間質性肺病、塵肺、纖維性肺泡炎、肺纖維化，-與皮膚和結締組織情況有關的病症例如包括溼滲、特應性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚肌炎、Sj6rgen's症候群、Churg-Struass症候群、曬傷、皮膚癌、傷口癒合、蕁麻滲、中毒性表皮壞死溶解，-與變應性情況有關的病症，例如包括遲髮型過敏症、變應性結膜炎、藥物過敏、鼻炎、過敏性鼻炎、結節性脈管炎、接觸性皮炎。傾向於用CERK激動劑如本發明的化合物成功治療的由CERK活性介導的病症(例如包括疾病)優選地包括炎症、免疫例如自身免疫和變應性病症，如類風溼性關節炎、炎性腸病、系統性紅斑狼疳、多發性硬化、移植排斥危象、與皮膚和結締組織情況有關的病症如牛皮癬、癌症和AIDS，更優選類風溼性關節炎、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮治療包括治療和預防。對於該類治療而言，適宜的劑量當然將根據例如所用本發明化合物的化學性質和藥動學數據、各主體、給藥方式以及所治療情況的性質和嚴重程度而進行變化。但是，一般而言，為了使較大哺乳動物例如人獲得令人滿意的結果，所示日劑量範圍包括-糹令0.001g至糹々1.5g，i口0.001g至1.5g;-約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重，如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重，例如其可以以最多一天給藥四次的分割劑量的形式被給藥。可以用與CERK活性的其它調節劑例如低分子量抑制劑常用的方式和劑量相似的方式和劑量將本發明的化合物給藥於較大的哺乳動物，例如人。本發明的化合物可以通過任何常規途徑進行給藥，例如可以被腸給藥，例如包括鼻、口腔、直腸、口服給藥；胃腸外給藥，例如包括靜脈內、肌內、皮下給藥;或局部給藥;例如包括表皮、鼻內、氣管內給藥；通過用於局部傳遞的醫學裝置例如支架進行給藥，例如以包衣或未包衣的片劑、膠嚢、(可注射的)溶液、固體溶液、混懸液、分散體、固體分散體形式進行給藥;例如以安瓿劑、小瓶形式、霜劑、凝膠、糊劑、吸入器粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧或栓劑形式進行給藥。本發明的化合物可以以可藥用鹽或游離形式被給藥；任選地以溶劑化物形式被給藥。鹽形式和/或溶劑化物形式的本發明化合物表現出與游離形式本發明化合物活性等級相同的活性。本發明另一方面提供了-用作藥物的本發明化合物，-本發明化合物作為藥物的應用，例如用於治療由神經醯胺激酶活性介導的病症。在一個優選的實施方案中，本發明提供了本文實施例部分表l中所述化合物作為藥物的應用。對於藥學應用而言，可以使用一種或多種本發明的化合物，例如一種本發明化合物或兩種或多種本發明化合物的組合，優選地使用一種本發明的化合物。本發明的化合物可以以藥物組合物的形式用作藥物。本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含本發明的化合物與至少一種可藥用的賦形劑，例如適宜的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖類或甜味劑、香料、防腐劑、穩定劑、潤溼劑和/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。本發明另一方面提供了-用於治療由神經醯胺激酶活性介導的病症的本發明的藥物組合物。-本發明的藥物組合物用於治療由神經醯胺激酶活性介導的病症的應用。本發明另一方面提供了一種治療由神經醯胺激酶活性介導的病症，例如包括上面所說明的病症的方法，該治療包括給需要該類治療的個體施用治療有效量的本發明化合物；例如藥物組合物形式的本發明化合物。本發明另一方面提供了-用於製備藥物的本發明的化合物，-本發明的化合物用於製備治療由神經醯胺激酶活性介導的病症的藥物，例如藥物組合物形式的藥物的應用。本發明的化合物可單獨或者與一種或多種(至少一種)其它的第二種藥物聯合用於本文所述的任何方法或應用。本發明另一方面提供了-本發明化合物與至少一種笫二種藥物的組合；-一種包含本發明的化合物與至少一種第二種藥物的藥物組合；-一種包含本發明的化合物與至少一種第二種藥物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物；-用於本文所定義的任何方法的與至少一種第二種藥物聯合的本發明的化合物，例如為藥物組合或組合物形式，例如-一種用作藥物的組合、藥物組合或藥物組合物，其包含本發明的化合物和至少一種第二種藥物；-本發明的化合物與至少一種第二種藥物聯合作為藥物的用途，例如以藥物組合或組合物形式應用；-一種在需要其的個體中治療由CERK活性介導的病症的方法，其包括相伴或順序將治療有效量的本發明化合物和至少一種第二種藥物共同給藥，例如以藥物組合或組合物的形式給藥；-用於製備用於由CERK活性介導的病症的藥物的與至少一種第二種藥物聯合的本發明化合物，例如其為藥物組合或組合物形式。組合包括其中本發明的化合物和至少一種第二種藥物位於相同製劑中的固定組合；其中位於獨立製劑中的本發明的化合物和至少一種第二種藥物在相同包裝中^皮提供的藥盒，例如該藥盒具有用於共同給藥的說明；其中本發明的化合物和至少一種第二種藥物被獨立包裝，但是提供用於相伴或順序給藥的說明的自由組合。本發明另一方面提供了-一種藥物包裝，其包含是本發明化合物的第一種藥物和至少一種第二種藥物以及用於聯合給藥的說明；-一種藥物包裝，其包含本發明的化合物和用於與至少一種第二種藥物聯合給藥的說明；-一種藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物和用於與本發明化合物聯合給藥的說明。與單一治療相比，用本發明的組合進行治療可提供改善。本發明另一方面提供了-一種藥物組合，其包含一定數量本發明的化合物和一定數量的第二種藥物，其中所述數量適宜產生協同治療作用；-一種改善本發明化合物的治療效用的方法，其包括將治療有效量本發明的化合物和第二種藥物共同給藥例如相伴或順序給藥。-一種改善第二種藥物的治療效用的方法，其包括將治療有效量本發明的化合物與第二種藥物共同給藥例如相伴或順序給藥。作為組合伴侶的本發明化合物和第二種藥物的組合可以用任何常規途徑進行給藥，例如可以如上面本發明化合物所述那樣進行給藥。第二種藥物可以適宜劑量進行給藥，例如以與單一治療所用劑量相似的劑量進行給藥，或者在協同的情況中，甚至可以以低於常規劑量範圍的劑量進行給藥。本發明的藥物組合物可以根據常規方法例如通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍乾燥方法來進行製備，例如可以根據類似方法進行製備。單位劑型可包含例如約0.1mg至約1500mg，如1mg至約1000mg。包含本發明組合的藥物組合物和包含本文所述第二種藥物的藥物組合物可以被酌情提供，例如根據常規方法例如與常規方法類似的方法被提供，或者可以如本文本發明藥物組合物所述那樣被提供。術語"第二種藥物"是指化療藥，尤其是除本發明化合物如式I的化合物外的任何化療藥。例如，本文所用的第二種藥物包括抗炎藥、免疫調節藥、抗癌藥、抗病毒藥、抗變態反應藥、麻醉藥。傾向於與本發明化合物聯用的抗炎和/或免疫調節藥(例如包括抗病毒藥)包括例如-調節劑，例如mTOR活性的抑制劑，包括下式的雷帕黴素和雷帕黴素衍生物，CHUCH例如包括40-O-烷基-雷帕黴素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕黴素衍生物，例如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕黴素(依維莫司)，32-脫氧-雷帕黴素衍生物和32-羥基-雷帕黴素衍生物，如32-脫氧雷帕黴素，16-0-取代的雷帕黴素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕黴素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕黴素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-0-(2-羥基乙基)-雷帕黴素，在40位氧上淨皮醯化的雷帕黴素衍生物，例如40-3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯卜雷帕黴素(也被稱為CCI779),在40位上^f皮雜環基取代的雷帕黴素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕黴素(也被稱為ABT578),所謂的雷帕黴素類似物(rapalogs)，例如如WO9802441、WOOII4387和WO0364383中所公開的物質，如AP23573，和以TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和百利莫司(biolimus)(例如百利莫司A9)的名稱公開的化合物。-調節劑，例如神經鈣蛋白的抑制劑，例如環孢菌素A、FK506;-具有免疫抑制性質的子囊黴素類，例如ABT-281、ASM981;-皮質類固醇類；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤；來氟米特；咪唑立濱；誦麥考酚酸或鹽;例如麥考酚酸莫酯鈉；-15-脫氧司加林(spergualine)或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；國調節劑，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制劑；-調節劑，例如c-kit受體酪氨酸激酶活性的抑制劑；-調節劑，例如PDGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑，例如Gleevec(伊馬替尼)；-調節劑，例如p38MAP激酶活性的抑制劑，-調節劑，例如VEGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑，國調節劑，例如PKC活性的抑制劑，例如WO0238561或WO0382859中所公開的化合物，例如實施例56或70的化合物；-調節劑，例如JAK3激酶活性的抑制劑，例如N-苄基-3，4-二羥基-亞苄基-氰基乙醯胺a-氰基-(3，4-二羥基)-N-苄基肉桂醯胺(酪氨酸磷酸化抑制劑AG490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉I(WHI-P154)、[4-(3'，5，-二溴-4，-羥基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉IWHI-P97、KRX-211、3-{(311，411)-4-甲基畫3-甲基-(711-吡咯並2，3-(11嘧啶-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游離形式或可藥用鹽形式，例如單檸檬酸鹽(也被稱為CP-690，550)、或如WO2004052359或WO2005066156中公開的化合物；-調節劑，例如S1P受體活性的激動劑或調節劑，例如任選地被磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選地被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟甲基-苄氧基亞氨基)-乙基-2-乙基-千基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其可藥用的鹽；-免疫抑制的單克隆抗體，例如，白細胞受體例如Blys/BAFF受體、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD20(例如利妥昔單抗(Rituxan⑧，與川ln或90Y軛合的替伊莫單抗(Zevalin⑧)、1311妥司單抗(tositumumab)(Bexxar⑧))、CD25、CD28、CD33(例如吉姆單抗(Mylotarg⑧))、CD40、CD45、CD52(例如阿侖單抗(Campath-I⑧))、CD58、CD80、CD86、IL-2受體(例如達魯單抗(dacluzimab))、IL6受體(例如妥利單抗(tocilizumab))、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其配體的單克隆抗體；-其它免疫調節化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的細胞外區域例如至少CTLA4或其與非CTLA4蛋白序列相連的突變體的至少細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被稱為ATCC68629)或其突變體的重組結合分子，例如LEA29Y;或抗-CTLA4劑，如依利單抗(ipilhnumab);-調節劑，例如粘附分子活性的抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，-調節劑，例如CCR9活性的拮抗劑，-調節劑，例如MIF活性的抑制劑，誦5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)活性劑，如柳氮磺吡咬、Azulfidine、Asaco條、Dipentum、Pentasa、Rowasa⑧、Canasa⑧、Colazal,例如包含美沙拉秦的藥物；例如與肝素聯合的美沙拉秦；-調節劑，例如TNF-a活性的抑制劑，例如包括結合TNF-a的抗體，例如英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)、葛利單抗(golimumab)、阿達木單抗(Humira⑧，對人TNFa有特異性的全人免疫球蛋白G(IgGl)單克隆抗體)、依那西普(Enbre鵬)、司土利單抗(certoliz腿abpegol)(Cimzia,CDP870)，-釋放氧化氮的非甾體抗炎藥(NSAID)，例如包括COX-抑制性供NO藥(CINOD);-磷酸二酯酶，例如調節劑，如PDE4B活性的抑制劑，-調節劑，例如半胱天冬酶活性的抑制劑，-調節劑，例如G蛋白偶合受體GPBAR1的激動劑，-調節劑，例如神經醯胺激酶活性的抑制劑，畫'多功能抗炎,藥(MFAID)，例如細胞溶質磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，如與氨基葡聚糖相連的膜-錨定的磷脂酶A2抑制劑；-抗生素類，如青黴素類、頭孢菌素類、紅黴素類、四環素類、磺胺類，如磺胺嘧啶、磺胺異5惡唑；碸類，如氨苯碸；截短側耳素類、氟喹諾酮類例如甲硝唑、喹諾酮類如環丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的細菌例如乳酸桿菌屬、羅伊乳桿菌；-抗病毒藥，如利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧塞米韋、泛昔洛韋、阿扎那韋(atazanavir)、金剛烷胺、地達諾新、依法韋侖、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、那非那韋、利託那韋、沙奎那韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、civacir、齊多夫定，-調節劑，例如血蛋白"補體5a，，的抑制劑，如Pexelizumab，-血清磷控制劑，例如碳酸司維拉姆(Renage鵬)；降低腎病患者體內高血清磷酸鹽水平的磷酸鹽結合劑，如碳酸鑭(Fosreno1⑧)。-GPBAR1調節劑活性的調節劑，例如激動劑，例如包4舌抗體和低分子量化合物；-除本發明化合物外的神經醯胺激酶抑制劑。傾向於用於與本發明化合物聯合的抗炎藥包括例如非甾體抗炎藥(NSAID)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯惡洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫惡洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、舒林酸、瘞庚乙酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯滅酸、甲酚那酸、尼氟滅酸和託芬那酸)、聯苯基曱酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類"尹索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾西康)、水楊酸酯類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；環氧合酶-2(COX-2)抑制劑如塞來考昔；IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-IV);趨化因子受體，尤其是CCR1、CCR2和CCR3;降低膽固醇的物質如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀類)、螯合劑類(消膽胺和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝特、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)、和普羅布考；抗膽鹼能藥如毒萆鹼拮抗劑(異丙託溴銨)；其它化合物如茶鹼、柳氮磺胺吡啶和氨基水楊酸酯類，例如5-氨基水楊酸以及其前體藥物、抗風溼劑。傾向於用於與本發明化合物聯合的抗變態反應藥包括例如抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地*、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嚷、非索非那定、脫乙氧羰基氯雷他定，和非甾體平喘藥如P2-激動劑(^L丁喘寧、異丙喘寧、非諾特羅、異他啉、沙丁胺醇、比託特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶鹼、色甘酸鈉、阿託品、異丙託溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、異拉司特、泊比司特、SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);支氣管擴張藥、平喘藥(肥大細胞穩定劑)。傾向於用於與mTOR抑制劑聯合作為組合伴倡，例如傾向於用於本發明的抗癌藥例如包括i.甾族化合物；例如潑尼松。ii.腺苷-激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制鹼基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代謝，如5-多典塊菌素(其也被稱為711-吡咯並[2，3-(1嘧啶-4-胺)、5-碘-7-(5-D-呋喃核糖基。iii.增強5-FU-TS鍵的助劑以及靶向、降低或抑制鹼性磷酸酶的化合物，如亞葉酸、左錄米唑。iv.腎上腺皮質拮抗劑；其靶向、降低或抑制腎上腺皮質活性和改變皮質類固醇的外周代謝，從而導致17-羥基皮質類固醇降低，如米託坦。v.AKT途徑抑制劑；如靶向、降低或抑制Akt(也被稱為蛋白激酶B(PKB))的化合物，如魚藤素，其也被稱為3H-二[1苯並吡喃並3，4-b:6，，5，-el吡喃-7(7aH)-酮)，13,13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS);和曲西立濱，其也被稱為1，4，5，6，8-五氮雜荒烯-3-胺，1，5_二氫-5誦甲基國l-P-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)。vi.烷化劑；其造成DNA烷基化和導致DNA分子以及雙股的交聯破裂，從而幹擾了DNA複製和RNA轉錄，如氮芥類，例如苯丁酸氮芥、恩比興、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、雌莫司汀；亞硝基脲類(nitrosueras)，如卡莫司汀、福莫司汀、羅莫司汀、鏈佐星(鏈唑黴素，STZ)、BCNU;Gliadel;達^巴溱、雙氯乙基甲胺，例如為鹽酸鹽形式、丙卡巴肼，例如為鹽酸鹽形式、噻替哌、替莫唑胺、氮芥、絲裂黴素、六曱密胺、白消安、雌莫司汀、烏拉莫司汀。環磷醯胺例如可以以市售形式，例如以商標CYCLOSTIN⑧市售的形式進行給藥；異環磷醯胺可以以HOLOXAN⑧形式進行給藥，替莫唑胺可以以TEMODAR⑧形式進行給藥，氮芥可以以MUSTARGEN⑧形式進行給藥，雌莫司汀可以以EMYCT⑧形式進行給藥，鏈佐星可以以ZANOSAR⑧的形式進行給藥。vii.血管發生抑制劑；其靶向、降低或抑制新血管的產生，例如其靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎症蛋白-1(MIP-la)、CCL5、TGF-p、脂肪氧合酶、環氧合酶和拓樸異構酶，或者其直接靶向p21、p53、CDK2和膠原合成，例如包括煙麴黴素，其也被稱為2，4，6，8-十碳四烯二酸，單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-曱基-2-丁烯基)環氧乙烷基l-l-氧雜螺環[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基J-戊烯基HQCI);曲尼司特，其也^皮稱為苯甲酸，2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基l氨基I;熊果酸；蘇拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。viii.抗雄激素藥；其阻斷了刺激正常和惡性前列腺組織生長的腎上腺和睪丸源的雄激素作用，如尼魯米特；比卡魯胺(CASODEX⑧)，其例如可以如US4636505中所公開的那樣來進行製備。ix，抗雌激素藥；其在雌激素受體水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，其抑制雌激素產生即底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇的轉化，例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨魯米特、羅利米特(roglethimide)、p比魯米特、曲洛司坦、睪內酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、託瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX⑧的形式進行給藥；鹽酸雷洛昔芬以EVISTA⑧的形式市售。氟維司群可以如US4659516中公開的那樣配製和以FASLODEX⑧的形式市售。x.抗高鈣血症藥；其被用於治療高4丐血症，如硝酸鎵(III)水合物；和帕米膦酸二鈉。xi.抗代謝物；其抑制或破壞DNA合成，從而導致細胞死亡，如葉酸類，例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞；嘌呤類(purins)，例如6-巰基嘌呤、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine);氟達拉濱、硫鳥嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、奈拉濱(化合物506)、瘞唑呋林(tiazofurin)(抑制了一磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶和三磷酸鳥嘌呤核苷匯集)、噴司他丁(脫氧柯福黴素);阿糖胞苷；Flexuridine;氟尿嘧啶;5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他濱;吉西他濱;鹽酸吉西他濱;羥基脲(例如Hydrea⑧);DNA脫甲基化劑，如5-氮雜胞嘧啶核苷(Vidaza⑧)和地西他濱；氟代亞曱基脫氧胞嘧咬核苷(FmdC)、5-氮雜-2，-脫氧胞嘧。定核苷、曲沙他濱(L-異構體胞嘧啶類似物)、依達曲沙。卡培他濱和吉西他濱例如可以以市售形式如XELODA⑧和GEMZAR⑧進行給藥。xii.細胞凋亡誘導劑；其誘導了一系列導致細胞死亡的正常細胞事件，例如選擇性誘導了細胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色體的(X-linked)哺乳動物抑制劑，或者例如下調BCL-xL;如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l氨基；藤黃酸；恩貝酸，其也被稱為2，5-環己二烯-1,4-二酮，2,5-二羥基-3-十一烷基-(9Cl);三氧化二砷(TRISENOX⑧)。xiii.極光(aiirora)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制從G2/M檢查點的細胞周期的後期階段(通向有絲分裂檢查點和末期有絲分裂的所有通路);如Binucleine2，其也被稱為甲脒，]\'-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-111-吡唑-5-基卜N，N-二曱基-(9CI)。xiv.Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；其靶向、降低或抑制人和鼠科動物B細胞發育;如土麴黴酸。xv.神經鈣蛋白抑制劑；其靶向、降低或抑制T細胞活化途徑，如氯氰菊酯，其也被稱為環丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯；溴氰菊酯，其也被稱為環丙烷曱酸3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(lR，3R);殺滅菊酯，其也被稱為苯乙酸，4-氯-a-(l-曱基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)曱基酯；和酪氨酸磷酸化抑制劑(Tyrphostin)8;但是不包括環孢菌素或FK506。xvi.CaM激酶II抑制劑；其靶向、降低或抑制CaM激酶；組成一族結構相關的酶，該酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶、和CaM激酶I-IV;如5-異奮啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺醯基)甲基氨基I-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌溱基)丙基苯基酯(9CI);苯磺醯胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基甲基苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；其把向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脫磷酸調節的pTyr殘基，其可幫助治療許多炎性和免疫病症；如膦酸，[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羥基甲基。xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制腫瘤中過表達的脫磷酸細胞周期蛋白依賴性激酶;如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羥基乙基)硫基1。xix.CHK激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的過表達;如脫溴Hymenialdisine。CHK激酶抑制劑目標是CHK1和/或CHK2。xx.用於調節染料木素、奧羅莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制劑類的控制劑;如黃豆戒元，其也被稱為4H-l-苯並吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；異-奧羅莫星、和酪氨酸磷酸化抑制劑1。xxi.環氧合酶抑制劑;例如包括Cox-2抑制劑；其靶向、降低或抑制酶Cox-2(環氧合酶-2);如lH-吲哚-3-乙醯胺，l-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX⑧)、艾託考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基)苯基乙酸，魯米考昔(lumiracoxib);和塞來考昔。xxii.cRAF激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制TNF誘導的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調;如3-(3，5-二溴-4-羥基亞節基)-5-碘-l，3-二氬P引咮-2-酮；和苯曱醯胺，3-(二曱基氨基)-N-[3-[(4-^基苯曱醯基)氨基卜4-甲基苯基。Raf激酶在細胞分化、增殖和凋亡中作為細胞外信號轉導調節激酶起著重要的作用。cRAF激酶抑制劑的目標非限制性地包括RAF1。xxiii.細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制細胞周期蛋白依賴性激酶，在哺乳動物細胞周期的調節中起作用；如N9-異丙基-奧羅莫星；奧羅莫星；PurvalanolB，其也被稱為苯甲酸，2-氯-4-[[2-[(lR)-l-(羥基甲基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基j氨基卜(9CI);Roascovitine;靛玉紅，其也被稱為2H-丐l咮-2-酮，3-(l,3-二氫-3-氧代-2H-巧l咮-2-亞基)-l，3-二氫-(9CI);Kenpaullone，其也被稱為吲哚並[3，2-d[1苯並氮雜卓-6(5H)-酮，9-渙-7，12-二氫畫(9CI);PurvalanolA，其也被稱為1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基1-9-(1-甲基乙基)-911-嘌呤-2-基1氨基卜3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-單肟。細胞周期進程被一系列連續事件調節，該事活。Cdks是^過與其調節亞基，細胞周期蛋白i合形成活性雜二聚;複合體的一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑目標的實例非限制性地包括CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3p和ERK。xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；其靶向、降低或抑制在哺乳動物細胞翻轉和細胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶;如4-嗎啉甲醯胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基氨基-2-氧代-l-(苯基甲基)乙基I。xxv.DNA嵌合劑；其與DNA結合併抑制DNA、RNA和蛋白合成;如普卡黴素、更生黴素。xxvi.DNA鏈破裂劑；其造成DNA鏈分裂和導致DNA合成抑制、抑制了RNA和蛋白合成;如博來黴素。xxvii.E3連接酶抑制劑；其靶向、降低或抑制E3連接酶，該酶抑制泛素鏈向蛋白的轉移，從而使其在蛋白酶體中降解;如N-((3，3，3-三氟-2-三氟曱基)丙醯基)磺醯胺。xxviii.內分泌激素；其通過主要作用於腦垂體腺上而造成男性體內激素抑制，淨作用是睪酮降低至閹割水平；對女性而言，卵巢雌激素和雄激素合成都被抑制;如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。xxix.耙向、降低或抑制表皮生長因子族受體酪氨酸激酶(均或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受體酪氨酸激酶族成員，例如EGF受體、ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4或與EGF或EGF-相關配體結合的化合物、蛋白或抗體，並且特別是在WO9702266(例如實施例39的化合物)、EP0564409、WO99038S4、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、W09749688、W09738983並且尤其是WO9630347(例如淨皮稱為CP358774的化合物)、WO9633980(例如4皮稱為ZD1839的化合物)；和WO9503283(例如被稱為ZM105180的化合物)中一般和具體公開的這些化合物、蛋白或單克隆抗體，例如包括雙重作用的酪氨酸激酶抑制劑(ErbBl和rbB2)、Lapatinib(GSK572016)，例如Lapatinib二甲苯磺酸鹽；潘妥單抗(panituzumab)、曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、Iressa、OSI畫774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2,5、E6.2、E6，4、E2.ll、E6.3或E7.6，3、7H-吡咯並-[2，3-d嘧咬衍生物(其例如在WO03013541中被公開)、Erlotinib、Gefitinib。Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA⑧形式被給藥，Gefitinib可以以IRESSA⑧形式被給藥，作用於表皮生長因子受體的人單克隆抗體包括ABX誦EGFR。xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；如EGFR激酶抑制劑包括酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG825;2-丙烯醯胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E);酪氨酸磷酸化抑制劑Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基-，(aZ);EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑例如包括酪氨酸磷酸化抑制劑46。EGFR激酶抑制劑的目標包括鳥苷酸環化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和樣丈管蛋白。xxxi.法尼基轉移酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羥基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基氨基]-3-甲基戊基氧基-l-氧代-3-苯基丙基氨基]-4-(甲基磺醯基)-，l-甲基乙基酯，(2S);手黴素A;L-744，832或DK8G557、Tipifarnib(R115777)、SCH66336(Lonafarnib)、BMS畫214662，xxxii.Flk-l激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性；如2-丙烯醯胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-二(l-曱基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-l激酶抑制劑的目標非限制性地包括KDR。xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；其靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3);如靛玉紅-3，-單肟。在許多細胞過程的信號轉導級聯中都涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)——一種高保守、普遍表達的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其是一種已經表明參與調節不同組細胞功能的蛋白激酶，所說細胞功能包括蛋白合成、細胞增殖、細胞分化、微管組裝/分解和細胞凋亡。xxxiv.組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑；其抑制組蛋白脫乙醯基酶並具有抗增生活性；如在WO0222577中公開的化合物，尤其是N-羥基一3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基I-氨基甲基苯基1-2￡-2-丙烯醯胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基I曱基苯基-2E-2-丙烯醯胺以及其可藥用的鹽；辛二醯基苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲醯基)-千基-氨基曱酸吡啶-3-基甲基酯以及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、曲古杉p菌素A、Oxamflatin、Apicidin、縮酚酸肽；Depudedn;Trapoxin，HC毒素，其也被稱為環[L-丙氨醯基-D-丙氨醯基-(8，28)--氨基--氧代環氧乙烷辛醯基-0-脯氨醯基(9<:1);苯丁酸鈉、辛二醯基二-異羥將酸；曲古柳菌素A、BMS-27275、Pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。xxxv.HSP90抑制劑；其靶向、降低或抑制HSP90內在的ATP酶活性；通過泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP卯客戶蛋白。靼向、降低或抑制HSP90內在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP卯的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)、格爾德黴素衍生物；其它格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實例包括格爾德黴素，17-去曱氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP卯抑制劑潛在間接目標包括FLT3、BCR畫ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。Nilotinib是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的一個實例。xxxvi.I-kB-a激酶抑制劑(IKK);其靶向、降低或抑制NF-kB，如2-丙烯腈，3-(4-甲基苯基)磺醯基卜(2E)。xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；其調節磷脂醯肌醇3-激酶、微管相關蛋白和S6激酶的活性;如羥基1-2-萘基甲基膦酸、LY294002。xxxviii.c-JunN-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制JunN-末端激酶;如吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸鹽。JunN-末端激酶(JNK)——一種絲氨酸指向的蛋白激酶參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化並在代謝、生長、細胞分化和細胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的目標非限制性地包括DNMT。xxxix.微管結合劑；其通過破壞對於有絲分裂和分裂間期細胞功能很重要的微管網絡而起作用；如長春花生物鹼，例如長春鹼、硫酸長春鹼；長春新鹼、硫酸長春新鹼；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，如紫杉烷類，例如多西紫杉醇；紫杉醇；海綿內酯類(discodermolides);秋水仙鹼、埃坡黴素類以及其衍生物，例如埃坡審素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL形式銷售；多西紫杉醇以TAXOTERE形式銷售；硫酸長春鹼以VINBLASTINR.P⑧形式銷售；和硫酸長春新鹼以FARMISTIN⑧形式銷售。還包括紫杉醇的屬類形式以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的屬類形式非限制性地包括鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型非限制性地包括以ABRAXANE;ONXOL,CYTOTAX⑧的形式銷售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海綿內酯例如可以如US5010099中所公開的那樣獲得。還包括在US6194181、WO98/0121、W09825929、WO9808849、W09943653、W09822461和WO0031247中公開的埃坡黴素衍生物。尤其優選的是埃坡黴素A和/或B。xl.促細胞分裂劑激活蛋白(MAP)激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制促細胞分裂劑激活蛋白，如苯磺醯胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基I氨基I曱基I苯基l-N-(2-羥基乙基)-4-曱氧基。促細胞分裂劑激活蛋白(MAP)激酶是蛋白絲氨^/蘇氨酸激酶組，其響應許多細胞外刺激而活化並且介導從細胞表面向細胞核的信號轉導。其調節一些生理學和病理學細胞現象，包括炎症、細胞凋亡性細胞死亡、致癌性轉化、肺瘤細胞侵襲和轉移。xli.MDM2抑制劑；其耙向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制劑的相互作用；如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。xlii,MEK抑制劑；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；如Sorafenib，例如Nexavar(Sorafenib甲^^酸鹽)，丁二腈,二[氨基2-氨基苯基)硫基亞甲基。MEK抑制劑的目標非限制性地包括ERK。MEK抑制劑的間接目標非限制性地包括細胞周期蛋白Dl。xliii.基質金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；其靶向、降低或抑制選擇性催化多肽鍵水解的蛋白酶類，包括參與促進腫瘤周圍組織結構喪失和促進腫瘤生長、血管發生和轉移的酶MMP-2和MMP-9，如i丈線醯胺素，其也被稱為丁二醯胺，N-4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基甲基)-l-吡咯烷基羰基-2-曱基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9Cl);表沒食子兒茶素沒食子酸鹽；膠原擬肽(peptidomimetic)和非擬肽抑制劑；四環素4汙生物，例如，異羥肝酸鹽擬肽抑制劑巴馬司他；以及其可生物可口服的類似物馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的目標非限制性地包括多肽脫曱醯基酶。xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；其靶向、降低或抑制神經生長因子依賴性pl40""酪氨酸辨酸化;如酪氨酸碌酸化抑制劑AG879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的目標非限制性地包括HER2、FLK1、FAK、TrkA、和/或TrkC。一種間接目標抑制RAF1的表達。xlv,p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；其耙向、降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成員)，如苯酚，4-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-lH-咪唑-2-基。SAPK2/p38激酶抑制劑的實例非限制性地包括苯曱醯胺，3-(二曱基氨基)-N-3-[(4-羥基苯甲醯基)氨基l-4-曱基苯基。MAPK族成員是由酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。這種激酶被許多細胞應激和炎性刺激磷酸化和活化，認為其參與調節重要的細胞響應如細胞凋亡和炎症反應。xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸'激酶(其是一種對T-細胞發育和活化很關鍵的淋巴組織特異性src族酪氨酸激酶)；如虎刺素，其也被稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-l曱氧基-9，10-二氧代，酪氨酸磷酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的目標非限制性地包括Lck。Lck與CD4、CD8的胞質區域和IL-2受體的p-鏈有關，並且認為其參與TCR-介導的T-細胞活化的最早期步驟。xIvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其耙向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的目標實例非限制性地包括PDGFR、FLT3和/或c-KIT;如酪氨酸磷酸化抑制劑AG1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(111-吲咮-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、IRESSA⑧。PDGF在正常細胞以及各種疾病狀態如癌症、動脈粥樣石更化和纖維變性疾病中細胞增殖、趨化性和存活的調節中起重要作用。PDGF族由二聚亞型(PDGF-AA、PDGF誦BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和PDGF-DD)組成，其通過與兩種受體酪氨酸激酶有差別地結合來發揮其細胞作用。PDGFR-。和PDGFR-I5分別具有170和180kDa的分子量。xlviii.磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑；其靶向、降低或抑制PI3-激酶;如渥曼青黴素，其也被稱為3H-呋喃並[4，3，2-de茚並[4，5-hl-2-苯並吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙醯氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氫-l-(甲氧基甲基)-9a，llb-二甲基-，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素、槲皮素二水合物。已經表明作為對許多激素和生長因子(包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子)刺激的響應，PI3-激酶活性增加，並且參與與細J包生長和轉化有關的過程。磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的目標實例非限制性地包括Pi3K。xlix.磷酸酶抑制劑；其靶向、降低或抑制磷酸酶；如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨醯胺(leucinamide)、N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱醯基I甘氨醯基-L-a-穀氨醯基-(E)。磷酸酶除去磷醯基和將蛋白恢復為其最初的脫磷酸化狀態。因此，該磷酸化-脫磷酸化循環可被看作分子"開關"。1.鉑劑；其包含鉑和通過形成DNA分子的股間和股內交聯來抑制DNA合成;如卡柏；順鉑(cisplatin);奧沙利柏；順鉑(cisplatinum);沙鉑和鉑劑如ZD0473、BBR3464。卡鉑例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT⑧的形式給藥；和奧沙利鉑可以以ELOXATIN⑧的形式給藥。li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；其耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例非限制性地包括L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮,4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-,(5R);和千基膦酸。本文所用的術語"PP1或PP2抑制劑"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被兩種被稱為抑制劑-l(I-l)和抑制劑-2(1-2)的熱穩定的蛋白抑制。其優先對磷酸化酶激酶的一個亞基去磷酸化。II型磷酸酶被細分為自發起效(PP2A)、CA、依賴性(PP2B)和Mg叱依賴性(PP2C)磷酸酶。本文所用的術語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被歸入磷酸酶族。其從蛋白被磷酸化的酪氨酸殘基上除去磷酸酯基團。PTPs表現出不同的結構特性並且在細胞增殖、分化、細胞粘附和運動性、以及細胞支架功能的調節中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的目標實例非限制性地包括鹼性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酶。lii.PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑本文所用的術語"PKC抑制劑"是指耙向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)(—種普遍存在的磷脂依賴性酶)參與與細胞增殖、分化和細胞凋亡有關的信號轉導。PKC抑制劑的目標實例非限制性地包括MAPK和/或NF-kB。PKC抑制劑的實例非限制性地包括l-H-吡咯並-2,5-二酮，3-[l-[3-(二甲基氨基)丙基I-lH-吲哚-3-基I-4-(lH-吲哚-3-基)；二吲咮基馬來醯亞胺IX;鞘氨醇，其也被稱為4-十八碳烯-l，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9C1);十字孢鹼，其也被稱為9，13-環氧-lH，9H-二吲咮並[1，2，3-gh:3'，2'，l'-lm吡咯並[3,4-j[l，7苯並二偶氮寧(benzodiazonin)-l-酮、十字孢鹼f汙生物如在EP0296110中公開的物質，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-曱氧基-9-曱基-ll-(甲基氨基)-，(9S，10R，llR，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，其也被稱為菲並[l，10,9，8-opqral茈-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基誦，立體異構體(6CI，7CI，8CI，9CI)、UCN-01、沙芬戈、BAY43-卯06、苔蘚抑素1、旅立福辛；llmofosine;RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196。本文所用的術語"PKCS激酶抑制劑"是指耙向、降低或抑制PKC的S同工酶的化合物。該S同工酶是一種常規的PKC同工酶並且是Ca氣依賴性的。PKCS激酶抑制劑的實例非限制性地包括楸毒素，其也被稱為2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙醯基-2，4，6-三羥基-5-曱基苯基)甲基I-5,7-二羥基-2，2-二甲基-2H-l-苯並吡喃-8-基卜3-苯基-,(2E)-(9CI)。liii.聚胺合成抑制劑；其粑向、降低或抑制聚胺類精脒;如DMFO，其也被稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HC1。該聚胺類精脒和精胺對於細胞增殖而言十分重要，但是仍然還不清楚其精確的作用機理。肺瘤細胞具有改變的聚胺內環境穩定，這一點可通過生物合成酶活性增加和聚胺匯集水平升高反映出來。liv.蛋白體抑制劑；其靶向、降低或抑制蛋白酶體，如阿克拉黴素A;膠黴菌素；PS-341;MLN341;Bortezomib;Velcade。蛋白體抑制劑的目標實例非限制性地包括0(2)(-)-產NADPH氧化酶，NF-KB、和/或法尼基轉移酶，法尼基轉移酶I。lv.PTP1B抑制劑；其靶向、降低或抑制PTP1B——一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑;如L-亮氨醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯曱醯基]甘氨醯基-L-a-穀氨醯基-，(E)。lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑；本文所用的術語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞增殖、分化、代謝、遷移和存活的調節中起重要作用。其被分為受體PTKs和非-受體PTKs。受體PTKs包含具有跨膜部分的單多肽鏈。這種部分的細胞外末端包含高親合力配體結合區域，而其胞質末端包含催化核和調節序列。酪氨酸激酶抑制劑的目標實例非限制性地包括ERK1、ERK2，Bruton，s酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、DGFR、和/或FLT3。間接目標實例非限制性地包括TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪酸磷酸化抑制劑Agl288;酪氨酸磷酸化抑制劑Agl295;格爾德黴素；和染料木素。非-受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk族成員。其位於胞漿以及細胞核中。其表現出不同的激酶調節、底物磷酸化作用和功能。這些激酶的失調也與一些人類疾病有關。本文所用的術語"SRC族酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括PP1，其也被稱為lH-吡唑並3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二曱基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl);和PP2，其也被稱為lH-吡唑並[3，4-dl嗜咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)-(9Cl)。氨酸;輔AG126;本文所用的術語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"是指靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的目標實例非限制性地包括Syk、STAT3、和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括Piceatannol,其也被稱為1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基畫(9C1)。本文所用的術語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"是指乾向、降低或抑制Janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑制劑是具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性的抗白血病藥。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的目標非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接目標非限制性地包括CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制劑AG4卯；和2-萘基乙烯基酮。粑向、降低或抑制c-Abl族成員或其基因融合產物活性的化合物，例如包括PD180970;AG957;或NSC680410。lvii.類視色素；其靶向、降低或抑制類視色素依賴性受體;如異維曱酸、維甲酸、阿利維A酸、貝沙羅汀，例如包括與DNA上的視黃酸應當元素相互作用的物質，如異維曱酸(13-/#^;-維甲酸)。lviii.RNA聚合酶II延長抑制劑；其耙向、降低或抑制CHO細胞中胰島素-刺激的核和胞質p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II轉錄(其可能依賴於酪蛋白激酶II);和靶向、降低或抑制牛卵母細胞中的胚泡破裂；如5，6-二氯-l-P-D-呋喃核糖基苯並咪唑。lvix.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；其抑制絲氨^7蘇氨酸激酶;如2-氨基嘌呤。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的目標實例非限制性地包括dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的間接目標實例非限制性地包括MCP-1、NF畫kB、dF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF畫1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、紅細胞生成素、和/或CYP1A1。lx.甾醇生物合成抑制劑；其抑制甾醇類如膽固醇的生物合成；如Terbinadine。甾醇生物合成抑制劑的目標實例非限制性地包括角鯊烯環氧酶、和CYP2D6。lxi.拓樸異構酶抑制劑；包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑的實例非限制性地包括託泊替康、吉馬替康(gimatecan)、依立替康、坎託替康(camptothecan)以及其類似物、9-硝基喜樹鹼以及大分子喜樹鹼軛合物PNU-166148(WO9917804中的化合物Al);10-羥基喜樹鹼，例如其醋酸鹽；伊達比星，例如其鹽酸鹽；依立替康，例如其鹽酸鹽；依託泊苷；替尼泊苷；託泊替康、鹽酸託泊替康；多柔比星；表柔比星、鹽酸表柔比星；4，-表柔比星、米託蒽醌，例如鹽酸米託蒽醌；柔紅黴素、鹽酸柔紅黴素、戊柔比星、達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商標CAMPTOSAR⑧市售的形式進行給藥。託泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商標HYCAMTIN市售的形式進行給藥。本文中所用的術語"拓樸異構酶II抑制劑"非限制性地包括蒽環類抗生素，如多柔比星，包括脂質體製劑，例如，CAELYX⑥、柔紅黴素，包括脂質體製劑，例如，DAUNOSOME⑧、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星；蒽醌類米託蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉戒類(podophillotoxines)依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷以ETOPOPHOS⑧形式市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN⑧形式市售；伊達比星以ZAVEDOS⑧形式市售；和米託蒽醌以NOVANTRON⑧形式市售。lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、降低和/或抑制已知參與正常和病理性血管發生的調節的血管原性生長因子和細胞因子。VEGF族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)以及其相應的受體酪氨酸激酶[VEGFR國l(Flt-l)、VEGFR-2(Flk曙l、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)在調節血管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)過程的許多方面中起最重要和不可缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二曱基氨基亞千基)-2-二氫吲味酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結合的化合物、蛋白或抗體，並且特別是這些在下面資料中一般和具體公開的這些化合物、蛋白或單克隆抗體W09835958,例如l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞"秦或其可藥用的鹽，例如其琥珀酸鹽；WO0009495、WO0027820、WO0059509、W09811223、WO0027819和EP0769947;例如M.Prewett等人在CancerResearch59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93巻，第14765-14770頁，1996年12月中、Z.Zhu等人在CancerRes.58,1998,3209-3214中和J.Mordenti等人在ToxicologicPathology,第27巻，第1期，第14-21頁，1999中所述的這些物質；WO0037502和WO9410202;M.S.O'Reilly等人，Cell79,1994,315-328所述的血管他汀；M.S.O'Reilly等人，Cell88,1997,277-285所述的內皮他汀；鄰氨基苯甲酸醯胺類；ZD4190;ZD6474(vandetanib);SU5416;SU6668、AZD2171(Recentin⑧)；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗)。抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整抗體形成的多特異性抗體、和抗體片段(只要其表現出所需生物學活性即可)。VEGF-R2抑制劑的實例例如包括阿昔替尼(axitinib)，lxiii.促性腺激素釋放激素激動劑，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林，lxiv.誘導細胞分化過程的化合物，如視黃酸、a-、，或8-生育酚或a-、，或8-生育三烯酸。lxv.二膦酸鹽，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。lxvi.防止硫酸肝素降解的類肝素酶抑制劑，例如PI-88，lxvii.生物學響應改性劑，優選Alymphokine或幹擾素類，例如幹擾素a，lxviii.端粒末端轉移酶抑制劑，例如特洛他汀(telomestatin)，lxix.調節劑，如兒茶酚-O-甲基轉移酶的抑制劑，例如恩他卡朋，lxx:Ispinesib、培美曲德(permetrexed)(Alimta)、Sunitinib(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)、Vatanalib，lxxi.生長抑素或生長抑素類似物，如奧曲肽(Sandostatin或SandostatinLAR)。lxxii.生長激素受體拮抗劑，如培維索孟、非格司亭或吡非司亭(pegfilgrastim)或幹擾素a。lxxiii.單克隆抗體，例如用於白血病(AML)治療，如阿侖單抗(Campath⑧)、利妥昔單抗/Rituxan)、吉姆單抗、(奧佐米星，Mylotarg⑧)、依帕珠單抗。lxxiv.六甲密胺、安吖吱、天門冬醯胺酶(Elspar⑧)、地尼白介素-毒素連接物(denileukindiftitox)、馬索羅酚、培門冬酶、吉姆單抗(MYLOTARG),lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)。lxxvi.癌症疫苗，如MDX-1379。lxxvii.免疫抑制單克隆抗體，例如白細胞受體或其配體的單克隆抗體，例如CD20的單克隆抗體，如利妥昔單抗(Rituxan⑥，與川ln或90Y軛合的替伊莫單抗(Zevalin⑧)、1311妥司單抗(Bexxar⑥)，CD33的單克隆抗體，如吉姆單抗(Mylotarg⑧)，CD52的單克隆抗體，例如阿侖單抗(Campath-I⑧)；傾向於用於與本發明化合物聯合的麻醉藥包括例如乙醇、布比卡因、氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因、丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟醚、可待因、芬太尼、氬嗎啡酮、布比卡因滅菌等滲溶液(marcaine)、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼、布託啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、二丁卡因、氯乙烷、賽洛卡因、非那吡啶。在下面的實施例中，所有的溫度都是攝氏度(。C)。使用下面的縮寫DMFN，N-二甲基曱醯胺EDC(l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基碳二亞胺ETOAc乙酸乙酯HOAtl-羥基-7-氮雜苯並三唑，rt室溫THF四氫吹喃TLC:薄層色鐠實施例金剛烷-l-甲酸(2-苯甲醯氨基-苯並噻唑-6-基)-醯胺將100mgN-(6-氨基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺、250mg金剛烷甲酸、24.5mgHOAt、247pl三乙胺和126plEDC/游離鹼)溶解於2ml無水DMF中並將其在60。C下攪拌2小時。將所得混合物用EtOAc稀釋，用1NHC1和5%NaHC03水溶液進行萃取。從所得有機層中蒸發掉溶劑，將蒸發殘餘物用色譜進行處理。得到金剛烷-1-甲酸(2-苯曱醯氨基-苯並噻唑-6-基)-醯胺。實施例2金剛烷-l-甲酸(2-乙醯氨基-苯並瘞唑-6-基)-醯胺將50mg金剛烷-l-甲酸(2-氨基-苯並蓉唑-6-基)-醯胺和催化量4-二甲基氨基吡啶在5mlTHF和70pi醋酸酐中的混合物在50。C下攪拌一夜。將所得混合物用EtOAc稀釋並用0.1NHC1和5%NaHC03水溶液洗塗。蒸發掉溶劑並將蒸發殘餘物用色譜進行處理。得到金剛烷-l-甲酸(2-乙醯氨基-苯並瘞哇畫6-基)-醯胺。與實施例1或2所述方法類似，但是使用適宜的起始材料(中間體)，獲得其中R,和R2如下面的表1中所定義的式I的化合物，formulaseeoriginaldocumentpage51其具有表1中標題為"MS或Fp"的列中所示的得自質語(MS)的分析數據和/或熔點(Fp);表1tableseeoriginaldocumentpage51表l中的"EX"表示化合物序號。表1中的Rf值是在所示溶劑混合物中在矽膠TLC上測得的。中間體(起始材料)的製備實施例AN-(6-氨基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺Aa,N-(6-硝基-苯並瘞唑-2-基)-苯曱醯胺)將1g2-氨基-6-硝基-苯並噻唑、1.04ml三乙胺和0.87ml苯甲醯氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶溶解於50mlTHF中並將其加熱回流4小時。在加熱期間，主要形成的3-醯基產物異構化成所需的2-醯胺。用水在室溫下將過量的苯甲醯氯水解一夜。將獲得的混合物用ETOAc稀釋，N-(6-硝基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺)形成沉澱，將其濾出。Ab.N-(6-氨基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺)將300mgN-(6-硝基-苯並蓬唑-2-基)-苯曱醯胺)在50ml乙酸中用1g錫粉在攪拌的情況下在室溫下處理6小時。將所得的反應混合物用NaOH水溶液中和並將所得的混合物用CH2C12進行萃取。蒸發掉溶劑，得到N-(6-氨基-苯並噻唑-2-基)-苯甲醯胺。實施例B金剛烷-l-甲酸(2-氨基-苯並參唑-6-基)-醯胺Ba)苯並噻唑-2，6-二胺將2g2-氨基-6-硝基-苯並噻唑和3g位於200mlCH3OH中的阮內鎳在曱醇/THF中在氫氣下在室溫下進行處理。將所得的混合物過濾，從所得過濾殘餘物中蒸發掉溶劑。得到苯並^唑-2，6-二胺。Bb)金剛烷-l-曱酸(2-氨基-苯並瘞唑-6-基〗-醯胺將步驟Ba)中獲得的苯並噻唑-2，6-二胺、1.1g金剛烷曱酸、1.3mlEDC(游離鹼)、83mgHOAt和1.2ml二異丙基乙基胺的混合物在30mlDMF中在40。C下攪拌3小時。將所得的混合物用EtOAc稀釋並用0.1NHC1和5。/。NaHC03水溶液洗滌。從所得混合物中蒸發掉溶劑。得到金剛烷-l-曱酸(2-氨基-苯並噻唑-6-基)-醯胺。權利要求1.式的化合物其中R1是包含至少8個，例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，R2是包含1至12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，且環A是與同環A相連的苯環稠合的雜環基，其包含5或6個環成員和1至4個選自N、S、O的雜原子；前提條件是不包括下列化合物N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基]-三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲醯胺，N-[2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基]-三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲醯胺，N-[2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基]-3-氯-苯並[b]噻吩-2-甲醯胺，2，3-二氫-N-[2-[(1-氧代丁基)氨基]-6-苯並噻唑基]-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-甲醯胺，N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基]-3-氯-苯並[b]噻吩-2-甲醯胺，N-[2-(丁醯氨基)-1，3-苯並噻唑-6-基]-3-氯-1-苯並噻吩-2-甲醯胺，N-[2-(丁醯氨基)-1，3-苯並噻唑-6-基]-1-苯並呋喃-2-甲醯胺，N-[2-[(環己基羰基)-氨基]-6-苯並噻唑基]-三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲醯胺，金剛烷-1-甲酸[2-(金剛烷-1-基)-羰基氨基-苯並噻唑-6-基]-醯胺，N-[2，3-二氫-3-氧代-6-[(1-氧代十六烷醯基)-氨基]-苯並[b]-噻吩-2-基]-5-硝基-1H-吲唑-1-甲醯胺，和N-[2，3-二氫-3-氧代-6-[(1-氧代十六烷醯基)-氨基]-苯並[b]-噻吩-2-基]-2，3，5，6-四氟-4-巰基苯甲醯胺。2.2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2，6-二醯氨基-苯並噁唑類化合物，其中6位氨基羰基的羰基被包含至少8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，並且2位氨基羰基的羰基被包含1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，其具有權利要求1所述的前提條件。2.2，6-二醯氨基-苯並噻唑類或2，6-二醯氨基-苯並哺唑類化合物，其中6位氨基羰基的羰基被包含至少8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，並且2位氨基羰基的羰基被包含1至8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團所取代，其具有權利要求l所述的前提條件。3.如權利要求l所述的化合物，其是下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage0其中RlP是(Q-22)烷基或任選地被苯基取代的(C8-i8)環烷基；R2P是(Cu)烷基、(Cw2)環烷基或苯基，例如包括(d—4)烷氧基苯基、(C,—4)二烷氧基苯基，前提條件是不包括下列化合物N-[2-(乙醯氨基)-6-苯並噻唑基卜三環3丄1.13，7I癸烷-l-曱醯胺，N-2-(苯甲醯氨基)-6-苯並噻唑基I-三環[3.3.1.13，7I癸烷-l-甲醯胺，和金剛烷-l-曱酸[2-(金剛烷-l-基)-羰基氨基-苯並噻唑-6-基I-醯胺。4.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其選自3-苯基-金剛烷-l-甲酸(2-苯甲醯氨基-苯並噻唑-6-基)-醯胺，N-(6-十四烷醯基氨基-苯並瘞唑-2-基)-苯甲醯胺，和金剛烷-l-甲酸[2-(3，4-二曱氧基-苯甲醯氨基)-苯並噻唑-6-基l-醯胺。5.鹽形式的如權利要求1或4中任意一項所述的化合物。6.用作藥物的無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物。7.—種藥物組合物，其包含無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物和至少一種藥用賦形劑。8.—種治療由神經醯胺激酶活性介導的病症的方法，該治療包括給需要該類治療的個體施用有效量的無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物。9.無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物用於製備治療由神經醯胺激酶活性介導的病症的藥物的應用。10.無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物與至少一種第二種藥物的組合。11.用於如權利要求6、8或9中任意一項所述的應用的無權利要求1至3的前提條件的如權利要求1至5中任意一項所述的化合物與至少一種第二種藥物的組合。全文摘要式(I)的化合物，其中R1是包含至少8個，例如8至22個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，R2是包含1至12個碳原子的直鏈、支鏈或環狀脂族、芳族或雜環基團，環A是包含5或6個環成員和1至4個選自N、S、O的雜原子的與同環A相連的苯環稠合的雜環基；前提條件是某些化合物除外，以及無前提條件的該類化合物作為用於由神經醯胺激酶介導的病症的藥物的應用。文檔編號A61P15/08GK101415695SQ200780011953公開日2009年4月22日申請日期2007年3月28日優先權日2006年3月30日發明者B·奧伯豪澤爾,F·博爾南希申請人:諾瓦提斯公司