製備n的製作方法

2023-10-30 12:27:37 1

專利名稱：製備n的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種製備NG-單烷基-L-精氨酸及相關化合物、尤其是NG-單烷基-L-精氨酸鹽酸鹽(L-NMMA鹽酸鹽)的方法。
實驗室中最廣泛應用的製備胍類化合物的方法是使胺與S-烷基異硫脲鹽反應。它是一種通常利用S-甲基異硫脲鹽的方法，例如，由Ferrari等人報導的方法(Synth.Commun，1991，21，99-105)。這種反應的一種副產物是有害氣體甲硫醇，人對其的檢測閾值為約1ppb，因此需要採取防範措施，將甲硫醇轉化成環境可接受的副產物。上述方法的另一缺點是需要利用高度毒性物質碘甲烷來製備S-甲基異硫脲鹽。雖然小規模製備時可以處理這種有毒化合物，但大規模時需要處理的該有毒化合物的數量是不能接受的。
Maryanoff等人(J.Org.Chem.，1986，51，1882-1884)提出了一種通過硫脲與過氧化氫反應，利用中間體氨基亞氨基甲磺酸的合成方法。Maryanoff等人未能成功地利用新製備的過乙酸甲醇溶液重複Walter等人的氧化方法(Liebigs Ann.Chem.1969，722，98)。另外，為了完成利用過氧化氫的所需方法，必須採用一種催化劑，即鉬酸鈉二水合物。所述的利用過氧化氫的方法一直未曾用於製備NG-單烷基-L-精氨酸或其衍生物。
現已發現，可以利用脒基化試劑N-烷基氨基亞氨基甲磺酸來製備胍衍生物例如精氨酸衍生物，同時沒有所述的公害或在最終產物中沒有早期方法中相應的催化劑的汙染可能性。
本發明的目的在於提供一種純粹製備式(I)胍衍生物或其可藥用的鹽或酯的無公害且在最終產物中無汙染問題的方法， 其中，R1是C1-6烷基，n是3～5。
因此，本發明提供了如上所述的製備式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的方法，該方法包括將式(II)脒基化試劑與式(III)化合物或其可藥用的鹽或酯反應， 其中R1如前所述， 其中n如前所述。
在-20℃～100℃非極端溫度下，例如-5℃～50℃並且通常是在5℃～室溫下，通過向含式(II)和(III)化合物的水溶液中加入無機鹼，可進行本發明反應。反應混合物優選pH為9～10。
無機鹼適宜地為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣。
無機鹼優選為氫氧化鈣、碳酸鉀或氫氧化鈉，最優選氫氧化鈉。
通過氧化式(IV)化合物可以製備式(II)化合物， 其中R1如前所述。
通過在極性溶劑中使如前所述的式(IV)化合物與過乙酸進行反應，適宜地進行氧化作用。所述溶劑包括水、C1-6醇或SVM(乙醇＋2％甲醇)，優選的溶劑是水、甲醇或SVM，最優選的是水。優選在-20℃～100℃非極端溫度下，例如-5℃～50℃且通常是在0℃～20℃下進行反應，這有賴於選擇的溶劑。
雖然式(I)化合物的合成可以作為兩步合成法進行，分離式(II)中間體，但這種兩步合成法不是必要的。相對實驗室規模而言，一步合成法的利用將能使本方法更易適用於工業規模。
當以工業規模進行本發明方法時，可能遇到的問題是使用特定溶劑時所遇到的氧化步驟強的放熱反應。由於這個原因，當進行一步合成法時，優選使用含水溶劑例如水。
本發明包括製備鹽特別是酸加成鹽形式的式(I)化合物的方法。合適的鹽包括與無機和有機酸形成的鹽。因此，優選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、膦酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸形成的鹽。鹽優選為由鹽酸形成的鹽。
優選的式(I)化合物包括其中n為3或4的式(I)化合物，即精氨酸或賴氨酸類似物，尤其是其中n為3的化合物。
R1的優選定義是甲基和乙基，最優選甲基。
優選的式(I)化合物是NG-單甲基-L-精氨酸或其鹽酸鹽。
本發明的另一方面提供了通過使L-鳥氨酸鹽酸鹽與N-甲基氨基亞氨基甲磺酸反應製備L-NMMA鹽酸鹽的方法。
式(I)化合物以及特別是L-NMMA及其鹽酸鹽可用作一氧化氮(NO)合成酶抑制劑，並可用於治療由病理NO產生(例如膿毒性休克中)所引起的病症。因此，本發明的另一方面是提供了一種製備用作NO合成抑制劑、尤其是用於治療膿毒性休克的式(I)化合物的方法。
下面將以實施例方式進一步描述本發明。實施例1N-甲基氨基亞氨基甲磺酸的製備試劑N-甲基硫脲(ALDRICH) Fm90.15 90.0g 約1.0mol過乙酸(約32％(重量)乙酸溶液)(FLUKA) Fm76.05 928.0g 3.9mol乙酸 1000ml甲醇 50ml在約5℃攪拌下向過乙酸溶液(32％重量，在乙酸中溶液，928.0g，3.9mol)中滴加N-甲基硫脲(90.0g，1.0mol)在乙酸(1000ml)和甲醇(50ml)中的溶液，使得反應溫度維持在10～20℃之間(需要冰冷卻)。加畢，過濾所形成的白色沉澱，高真空下用P2O5乾燥，得到所需產物，為白色晶體(111.5g，8l％)。L-NMMA的製備試劑L-鳥氨酸鹽酸鹽99％(SIGMA) Fm168.15 25.00g 0.15molN-甲基氨基亞氨基甲磺酸 Fm138.15 17.50g 0.52mol無水碳酸鉀99＋％(ALDRICH) Fm138.21 175.0g 1.23mol水 500ml向L-鳥氨酸鹽酸鹽(25.00g，0.15mol)和N-甲基氨基亞氨基甲磺酸(71.50g，0.52mol)的混合物中加入水(500ml)以溶解所述兩種試劑。室溫下將混合物攪拌5分鐘，然後分小批加入碳酸鉀(175.0g，1.23mol)(pH～10)。繼續攪拌，3小時後反應完成，這可由TLC判定。然後減壓下將反應混合物濃縮至幹。向其中加入甲醇(2×500ml)，使混合物攪拌15分鐘以溶解存在的L-NMMA。過濾未溶解的固體，用大量甲醇(1000ml)洗滌。減壓下將濾液濃縮至幹，然後將形成的殘餘物溶解在少量水(50ml)中。向該含水混合物中加入鹽酸(2M)(約350～400ml)得到酸化的溶液(pH1～2)。然後將該溶液上樣至Dowex 50w×8樹脂床(375ml溼床，H+型)的頂端，該樹脂床預先用蒸餾水洗過。然後將該樹脂用約5.0升蒸餾水洗滌，接著用約5.0升氨水溶液(1M)洗脫所需產物。減壓濃縮洗脫的級份，得到L-NMMA游離鹼，為淺黃色泡沫狀物(14.4g，50.9％)。
將L-NMMA游離鹼(14.4g)溶解在蒸餾水(約100ml)中，用2M鹽酸(350ml)調pH至3～4。將溶液攪拌15分鐘，然後加入活性炭(約10.0g)。將混合物攪拌另外5分鐘。然後將混合物經Hyflo床過濾，減壓濃縮濾液得到L-NMMA鹽酸鹽(15.3g)，為白色固體。然後將該固體溶解在SVW(225ml)和水(25ml)的回流混合物中，並使之室溫冷卻，得到純的L-NMMA鹽酸鹽，為純白固體(5.28g，31.4％)。實施例2N-甲基氨基亞氨基甲磺酸的製備試劑N-甲基硫脲(ALDRICH)350g(3.9mol)SVW(溶劑) 6.3L過乙酸(36～40％W/V)(ALDRICH) 2.1L(11.6mol)SVM(溶劑) 1.3L亞硫酸銨(35％溶液)(FLUKA)855ml水 303ml方法攪拌下將N-甲基硫脲(350g)溶解在SVW(6.3L)中。5～10℃下將該溶液和過乙酸(2.1L)分別獨立地同時加至含有SVM(1.5L)的容器( 小時)。加入初始5％(105ml)的該批量的過乙酸以確保維持過量，因而避免硫脲部分氧化和分解成分子硫。將混合物攪拌另外2小時，過濾所形成的沉澱，用SVM(5℃)洗滌並真空下乾燥(60℃)過夜，得到白色晶體，產量488g(93％)。
用亞硫酸銨(388ml)處理含有過量氧化劑的反應液，通過陰性碘化鈉試驗檢測終點。
重複上述製備，得到標題的磺酸，產率92％。L-NMMA的製備試劑鳥氨酸鹽酸鹽(DEGUSSA)500g(2.98mol)磺酸 700g(5.07mol)水 3L氫氧化鈉(ALDRICH)360g(9.00mol)水(溶劑) 1.5L甲醇 5L將L-鳥氨酸鹽酸鹽(500g)和磺酸(700g)溶解在水(3L)中。30分鐘內滴加氫氧化鈉溶液(360g，1.5L)。維持溫度在15～20℃之間，將混合物攪拌另外2小時。之後加入甲醇，引起無機鹽沉澱。過濾，用甲醇洗滌，然後真空下濃縮該批溶液以除去甲醇。L-NMMA·HCl的製備試劑Dowex 50X8 H+樹脂 2.5kg粗品L-NMMA鹼 200g鹽酸(35％溶液)氨水溶液用35％鹽酸將粗品L-NMMA溶液的pH調至pH3～4，並對半分開。第一半上樣至預先水洗過的5L Dowex樹脂柱。然後用水洗滌結合的樹脂，直至除去了全部前面流動的雜質並且pH達到6。然後用氫氧化銨緩衝液(0.5N)洗脫產物，收集pH10和以上的級份，並用HPLC監測。合併含有50％以上藥物含量的級份並真空下蒸發除去氨。用鹽酸(35％)將純鹼酸化至pH4，濃縮成殘餘的泡沫物。然後回流下將泡沫物在水(1.5倍體積)和SVM(20倍體積)(每克粗品的體積數)中結晶，然後冷卻至室溫進行結晶並進一步在4℃下冷卻過夜。然後過濾白色晶狀藥物，洗滌(SVM，5℃)並真空下乾燥(55℃)過夜，得到L-NMMA鹽酸鹽，產量75g，純度99.1％。實施例3L-NMMA鹼的一鍋法製備試劑N-甲基硫脲(ALDRICH) 200g，(2.22mol)過乙酸(ALDRICH)(36～40％Wt/V) 1.2L，(6.66mol)水(溶劑)2.3L亞硫酸鈉(ALDRICH) 300g水(亞硫酸鹽)1LL-鳥氨酸鹽酸鹽(DEGUSSA) 195g氫氧化鈉846g(21.1mol)水(苛性鹼) 2.1L
攪拌下將N-甲基硫脲(200g)溶解在水(1L)中。在15～20℃下將該溶液和過乙酸(1.2L)作為兩份獨立物流分別加至含有水(1.3L)的容器中(約4小時)。加入起始5％(60ml)的該批量的過乙酸以確保維持過量。加畢，在20℃下將混合物攪拌另外2小時。
於20℃，用1小時內加入的亞硫酸鈉水溶液(30％，1L)破壞過剩的過酸。然後將所得混合物用碘化鈉指示劑溶液(10％)檢查不存在過氧化物。
然後向第1階段的含水反應混合物中加入L-鳥氨酸鹽酸鹽(195g)並使之溶解。維持溫度在15～20℃，約1小時內向混合物中加入溶解在水(2.1L)中的氫氧化鈉(846g)。然後將混合物攪拌另外2小時，之後加入甲醇引起無機鹽沉澱。過濾，用甲醇洗滌，然後真空下濃縮該批溶液以除去甲醇。L-NMMA·HCl的製備試劑Dowex 50X8 H+樹脂4kg粗品L-NMMA鹼 200g濃鹽酸氨水溶液用濃鹽酸將粗品L-NMMA的pH調至pH3～4並分成兩份。第一半上樣至4L預先水洗過的Dowex樹脂柱。然後如實施例2所述洗滌結合的產物並隨後洗脫。然後將形成的純鹼用鹽酸酸化至pH4並濃縮成泡沫物。回流下將泡沫物在水/SVM中結晶，然後於4℃室溫下冷卻過夜。將白色晶狀產物洗滌、過濾並乾燥，得到L-NMMA鹽酸鹽，產量70g，純度98.6％。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的製備方法， 其中R1為C1-6烷基，n為3～5；該方法包括將式(II)脒基化試劑與式(III)化合物或其可藥用鹽或酯反應， 其中R1如前定義， 其中n如前定義。
2.權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的製備方法，其中n為3或4。
3.權利要求2所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的製備方法，其中n為3。
4.權利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的製備方法，其中R1為甲基或乙基。
5.權利要求4所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯的製備方法，其中R1為甲基。
6.權利要求1所述的NG-單甲基-L-精氨酸或其鹽酸鹽的製備方法。
7.式(II)化合物的製備方法， 其中R1如前所述；該方法包括氧化式(IV)化合物， 其中R1如前所述。
8.式(I)化合物的製備方法， 其中R1和n如前所述；該方法包括氧化式(IV)化合物，隨後與式(III)化合物反應， 其中R1和n如前所述，進行上述方法無需分離任何中間產物。
全文摘要
本發明公開了一種通過將式(Ⅱ)的N-烷基氨基亞氨基甲磺酸與式(Ⅲ)的胺基酸反應，製備N
文檔編號C07C279/14GK1122595SQ9419201
公開日1996年5月15日 申請日期1994年5月5日 優先權日1993年5月6日
發明者R·帕特爾, A·S·馬哈爾, D·L·W·布福德 申請人:惠爾康基金會集團公司