用於非恢復性睡眠的α-2-δ配體的製作方法

2023-10-30 04:27:12 1

專利名稱：：用於非恢復性睡眠的α-2-δ配體的製作方法用於非恢復性睡眠的a-2-5配體
背景技術：
：睡眠問題在世界範圍流行，參見Roth，T等人，SleepMed6:487-95(2005)。當描述睡眠問題時，患者通常會抱怨難以入睡(DIS)、難以維持睡眠(DMS)、早晨醒得太早或這些症狀的組合。但是，在最近幾年，關於睡眠不良的第四種抱怨被描述為非恢復性睡眠(NRS)-一種睡眠事件是不振作精神的或不恢復精神的感覺，或DSM-IV描述為輕度、不寧或睡眠質量不好的感覺。參見美國精神病學協會，(AmericanPsychiatricAssociation)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(4thed.，TextRevision,2000)。受NRS困擾的患者的抱怨包括早晨開始困難，白天疲勞，白天睡眠，白天一般無力活動，警覺問題，情緒不好以及工作和學習表現不好。但是，對於那些受NRS困擾的患者而言，這些抱怨可能不是入睡困難或難以維持睡眠引起的。這在一個包括25，000以上個體的多國流行病學研究中得以證實，該研究顯示約11%研究群體經歷了NRS,約3%研究群體雖然經歷了NRS但沒有DIS或DMS的典型症狀。參見M.Ohayon，ArchInternMed165:35-41(2005)。已知a-2-5(oc25)配體與鈣通道的a25亞基結合。已公布的申請號為2005/0059654的美國專利申請描述了用於治療哺乳動物的抑鬱症以及抑鬱症和並發疾病的方法，所述並發疾病包括焦慮、睡眠障礙和創傷後應激障礙，該方法包括給予oc25配體與5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)或與選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRI)或與兩者的不同組合。已公布的申請號為2004/0092522的美國專利申請描述了用於治療疼痛的oc25配體與環鳥苷3，，5，-單磷酸磷酸二酯酶5型(PDEV)抑制劑的組合。已公布的申請號為2004/0180959的美國專利申請描述了環型oc25配體治療纖維肌痛或纖維肌痛和並發障礙的用途，以及其與人生長激素或人生長激素促分泌素聯合用於增加慢波睡眠的用途。已公布的申請號為2004,/0186177的美國專利申請描述了非環型cc25配體用於治療包括纖維肌痛和熱潮紅的多種疾病的用途。已公布的申請號為2003/0195251和2005/0124668的美國專利申請描述了與鈣通道的oc25亞基結合併可用於治療中樞神經系統障礙的P-胺基酸。已3次/周)不振作精神地或不恢復精神地醒來，引起顯著的痛苦或在社交、工作或其它日間重要領域中活動減少。功效及安全性評估。本研究中的主要終點是在每個2周處理期間結束時的恢復性睡眠調查表-每周(RSQ-W)總得分。下列的RSQ-W是上一周早晨精神恢復的患者報告結果測量，其中較大值的總得分對應於較好的精神恢復。認為所有剩餘的功效/結果終點是次要的。安全性數據，包括不良事件信息、臨床試驗室數據、身體檢查、生命指徵和心電圖(ECGs)是在本研究期間收集的。統計方法。採用完全分析集(FullAnalysisSet)分析所有功效/結果終點，完全分析集由所有隨機選定的受試者組成，所述受試者接受任何一種本研究的藥物處理且具有基線，在至少一個功效/結果變量上具有至少一個基線後(post-baseline)測量。需要時，用全方案分析集(Per-ProtocolAnalysisset)對某些功效/結果終點進行靈敏度分析。全方案分析集包括所有不具有大試驗方案偏差的來自完全分析集的受試者。試驗方案偏差包括隨機化前測定的主要包含/排除標準和隨機化後測定的主要試驗方案偏差或偏離(violations)。全方案分析集可能已包括接受錯誤處理的受試者(作為隨機化後測定的試驗方案偏差)的部分數據。用安全性分析集分析安全性數據。安全性分析集由接受任何本研究藥物處理的所有隨機化受試者組成。對於主要功效終點，將每個活性劑處理與安慰劑對比。對於每個活性劑處理，檢驗的無效假設是在活性劑處理與安慰劑之間這個終點的真正均值無差異。相對應的備擇假設是具有有利於活性劑處理的與安慰劑相比這個終點的真正均值的差異。每個比較在標稱的a=0.05水平(單側的)上進行，認為允許至少一種1型誤差的概率可大於0.05但不大於Q.15。以模型為基礎的總結。本研究的主要終點是在每個2周處理期間結束時的RSQ-W總得分。用線性模型分析這個終點，所述線性模型包括作為固定因素的順序、期間和處理，以及作為隨機因素的順序內的受試者和受試者內的誤差。在顯著性的10%標稱水平考查和檢測一階延滯效應(first-ordercarryovereffects)。以最終線性模型為基礎進行逐對比較。用最小二乘(LS)均值和適當的標準誤差構建安慰劑調整的處理效果的點估計值和90%置信區間(Cis)。描述性總結。對於RSQ-W的每個項目和總得分，由處理和訪問提供描迷性統計數字。為次要的/探索性目的，用以模型為基礎的統計學方法分析某些次要功效終點。對於這些終點中的每一個終點，無效假設是在活性劑處理與安慰劑之間真正平均值無差異。相對應的備擇假設是與安慰劑相比具有有利於活性劑處理的真正平均值的差異，同時應理解單側的備擇假設的指向取決於被檢測終點的指向(即單側的備擇假設的指向是終點特異性的)。所有比較被認為是次要的/探索性的，並且每個比較在標稱的ot-O.05水平(單側的)上進行。沒有進行多重比較調整。對所有次要的功效終點進行描述性總結。為次要的/探索性的目的，用與主要終點的那些相似的適當的以模型為基礎的統計學方法分析下列量表和分量表恢復的睡眠調查表-每天(以下稱RSQ-D):總得分的每周均值；睡眠的日常結果調查表(DCSQ):總得分；疲勞的多維評估(MAF):總體疲勞指數，影響分量表;主，見性睡眠調查表(SSQ):睡眠質量；Sheehan失能量表(SDS):總得分；SF-36v2:精神部分總結、身體部分總結、生命力分量表；變化的臨床總體印象(CGIC):狀態得分；以及變化的患者總體印象(PGIC):狀態得分。tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage17□3未進行H英語(US)給藥方法□1自己月艮用□2輔助的請在你早晨起床並開始一天後約半小時完成本調查表。請儘量認真完成本調查。即使你每天的感覺一樣，我們也想知道你每天的感覺。1.你幾點醒來起床並開始一天？小時分鐘2.現在是幾點？小時分鐘對於每個問題，請在最能代表你的感受的空格中(每個問題只V一個空格)tableseeoriginaldocumentpage18結果受試者安排和人口統計。總共篩選149位受試者，分配58位受試者接受處理。其中，化合物A50mg和唑吡旦處理各自以51位受試者完成，化合物A25mg和安慰劑處理各自以50位受試者完成。共有9位受試者中途退出本研究。功效結果。關於主要功效參數，與安慰劑(58.8)和唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg劑量組(63.6)的RSQ-W總得分的估計平均值(LS平均值)有統計學顯著差異，與唑吡旦相比，化合物A5Omg劑量組(62.5)的LS平均值有統計學顯著差異。與安慰劑相比，唑吡旦無統計學顯著差異，與25mg劑量相比，化合物A50mg無統計學顯著差異。對於次要功效參數，與安慰劑相比，化合物A各劑量的第2周RSQ-D總得分無統計學顯著差異。與唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg劑量(61.5)有統計學顯著差異。所有處理組的DCSQ得分(在Q-IOO刻度上，變化範圍是85.7-87.6)均顯示良好的白天活動；與安慰劑相比，各處理組均無統計學顯著差異。對於第2周的MAF指數，影響分量表得分低(表明疲勞產生的影響低)且在所有處理組中等效。與安慰劑相比，化合物A各劑量無統計學顯著差異。所有處理組的總體疲勞指數得分均^f氐，化合物A25mg和50mg組中觀測到的LS均值(分別為11.3和12.4)最低，但與安慰劑(13.4)相比，無統計學顯著差異。與安慰劑(LS均值是73.3)相比，化合物A25mg劑量(LS均值是76.8)的SSQ得分在統計學上顯著較高，與安慰劑(4.5)相比，化合物A25mg組(3.4)的笫2周SDS總得分在統計學上顯著較低(表示較低的無能)。與安慰劑相比，化合物25mg劑量組的SF-36v2的精神和身體部分總結未觀察到統計學顯著差異。但是與安慰劑(60.2)相比，化合物A25mg劑量組(66.O)的生命力測量有統計學顯著差異。與安慰劑(3.3)相比，化合物A25mg和50mg劑量(分別為3.0和3.1)的第2周的CGIC沒有觀察到統計學顯著差異。以PGIC得分為基礎，所有處理組均報告最小改善，無顯著處理差異。關於晚上活動量表，化合物A各劑量組的受試者一般報告比服用安慰劑更好的活動，以及與服用唑吡旦相似的活動水平。結論與安慰劑相比，cc2&配體，(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-環戊基)-乙酸在有非恢復性睡眠的患者中顯示對在主要終點RSQ-W的陽性處理效果。唑吡旦與安慰劑無區別。對次要功效參數的相似結果支持了對主要終點的發現。所有處理均被很好地耐受。沒有報告嚴重的不良事件，與篩選時相比沒有觀測到試驗室數值、生命指徵測量或ECG結果的臨床顯著變化。在本說明書和所附的權利要求中使用的單數冠詞，諸如"一個""一位"和"所述的"指單個對象或多個對象，除非上下文另外清楚地說明。因此，例如，提及包含"化合物"的組合物可包括單個化合物或兩個或更多個化合物。本文描述的有一個或多個終點的所有數字範圍包括終點和終點之間的所有數值。上面的描述旨在是說明性的而不是限制性的。當讀完上述描述後，很多實施方案對於本領域的技術人員來說是顯而易見的。因此，本發明的範圍應根據所附的權利要求而確定並包括該權利要求所屬的等價物的完整範圍。通過參考將所有文章和參考文獻，包括專利、專利申請和出版物的公開內容完整地併入本文並用於所有目的。權利要求1.處理患有非恢復性睡眠的受治療者的方法，該方法包括給予治療上有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是α2δ配體。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是y-胺基酸或其藥學上可接受的鹽。3.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是加巴噴丁或其藥學上可接受的鹽。4.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是普瑞巴林或其藥學上可接受的鹽。5.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物由式1或式1A表或其藥學上可接受的鹽，其中R是氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1-R"各自獨立地選自氫、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羥基、羥甲基、氨基、氨甲基、三氟甲基、-歸、-C02R15、_CH2C02H、-CH2C02R15、_0R15，其中R"是具有l至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或千基，並且R1-R8不同時是氬。6.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是(3S，4S)-(1-氨曱基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸或其藥學上可接受的鹽。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物是3-胺基酸或其藥學上可接受的鹽。8.根據權利要求1至8任何一項所述的方法，該方法進一步包括診斷患有非恢復性睡眠的患者。9.權利要求1至7任何一項中的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療非恢復性睡眠的用途。10.權利要求1至7任何一項中的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療非恢復性睡眠的藥劑中的用途。全文摘要公開了α-2-δ配體或其藥學上可接受的鹽治療非恢復性睡眠的用途。文檔編號A61K31/185GK101420947SQ200780013784公開日2009年4月29日申請日期2007年2月22日優先權日2006年3月6日發明者B·G·麥卡錫,D·M-C·奧萊特,D·Y·米歇爾,J·小沃思,T·J·格裡芬,T·P·斯特恩申請人:輝瑞產品公司