一種硫酸氫氯吡格雷有關物質c的合成方法

2023-10-10 18:08:34 1

專利名稱：一種硫酸氫氯吡格雷有關物質c的合成方法
技術領域：
本發明屬於有機化學合成技術領域，涉及農藥與醫藥中間體的製備方法，更具體
的說是一種硫酸氫氯吡格雷有關物質c的合成方法。
背景技術：
心腦血管血栓性疾病是我國的常見病，也是重要死因。特別是近年來，以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢，嚴重危害人類的健康。硫酸氯吡格雷(Clopidogrel)是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應用於治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合症、預防冠脈內支架植入術後支架內再狹窄和血栓性併發症等。與其他抗血小板藥物相比，硫酸氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。硫酸氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標準。 氯吡格雷(Clopidogrel)，化學名(S) - a - (2_氯苯基)_6， 7_ 二氫噻吩並[3，2_c]
吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一種血小板抑制齊U，由法國賽諾菲(Sanofi)公司於1986年研究
開發成功，臨床用其硫酸鹽，商品名波利維(Pl肌ix)，化學結構
美國USP標準中提到需要控制氯吡格雷有關物質主要有三個，有關物質A (CLPI-A， CAS號144750-42-5)，有關物質B (CLPI-B， CAS號144750-52-7)，有關物質C(CLPI-C， CAS號120202-71-3)。其中A是氯吡格雷的水解產物，B是同分異構體，有關物質C主要是右旋硫酸氫氯吡格雷的光學對映體。它們所表示的結構式分別為
formula see original document page 3 對於硫酸氫氯吡格雷中的有關物質，FDA規定這三種雜質不得超過HPLC積分面積的O. 1%。主要是由於三種有關物質A，B，C均對硫酸氫氯吡格雷的藥效有一定影B向，因此，
需要對其含量加以控制。 目前國內外關於氯吡格雷的專利以及期刊文獻，主要集中在合成路線和晶型轉化上，關於氯吡格雷有關物質C的控制上尚未見文獻報導。所以說有關物質C的研究是一個創新性的技術領域，

發明內容
本發明提供了一種經濟、簡便、環保的製備硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成方法，在保證質量的前提下大大降低了硫酸氫氯吡格雷的生產成本，解決了有關物質成本過高的問題，降低了三廢的排放，實現了可持續的新型反應模式。為實現上述目的，本發明提供如下的技術方案 —種硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成方法，其特徵在於它是在有機溶劑中將鹽酸氯吡格雷用左旋樟腦磺酸拆分，濾除右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，然後在母液中加
入右旋樟腦磺酸反應於-20-5t:析結晶，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽，再與硫酸成鹽，得到左旋硫酸氫氯吡格雷即有關物質c。 本發明所述的合成方法，其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機溶劑為乙酸乙酯或丙酮，
優選乙酸乙酯。 本發明所述的合成方法，其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機溶劑的用量以體積計是鹽酸氯吡格雷的2-10倍，優選6倍。 本發明所述的合成方法，其中拆分鹽酸氯吡格雷的拆分劑左旋樟腦磺酸與鹽酸氯
吡格雷的摩爾比為o. 4-o. 6 : i，優選o. 5 : i。 本發明所述的合成方法，其中右旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為
o. 4-o. 6 : i，優選o. 5:i。 本發明所述的合成方法，其中有關物質C析結晶的溫度為_20-5°C ，優選-10-5°C 。更加優選(TC。 本發明所述的合成方法，其中有關物質C析結晶的時間控制在2-8小時，優選4小時。 (1)本發明公開的硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成方法，填補了國內的空白，反應時間短，操作簡便，所得產品經HPLC歸一法測定其純度可達99%以上，收率也比較高，更適合用於大規模的工業化生產。 (2)本發明降低了硫酸氫氯吡格雷的生產成本，大大降低了三廢的排放，實現了可持續的新型反應模式。 (3)本發明充分利用硫酸氫氯吡格雷另外的50X異構體，製備出符合FDA要求的有關物質C.，在工藝上也能實現原料利用率的最大化，杜絕了浪費現象，同時也為企業創收增加了利潤。
具體實施例方式
為了更充分的解釋本發明的實施，提供下述製備方法實施實例。這些實施實例僅僅是解釋、而不是限制本發明的範圍。其中的左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽與硫酸成鹽製備有關物質C的製備方法同硫酸氫氯吡格雷製備方法，參見《硫酸氫氯吡格雷合成方法的改進》(化學試劑，2009，31(8)，664 66)。鹽酸氯吡格雷有市售。
實施例1 :
將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應瓶， 用碳酸氫鈉調PH中性進行游離，將游離所得到的有機層乾燥後加入9. 3g (0. 04mol)左旋樟 腦磺酸，(TC析結晶4小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，在氯吡格雷母液中 加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟腦磺酸，-2(TC析結晶2小時，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟 腦磺酸鹽16. 6g，mpl84-186。C， [a ]d =-56. 0° HPLC98. 73% ，收率29. 96% 。再與硫酸成 鹽得到有關物質C。
實施例2 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應瓶， 用碳酸氫鈉調pH中性進行游離，有機層乾燥後濃縮成油狀物，加入143. 2ml(4倍)丙酮， 11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸，(TC析結晶4小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸 鹽，將母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟腦磺酸，-l(TC析結晶4小時，過濾得到左旋氯吡 格雷的右旋樟腦磺酸鹽16. 9g，mp 184-186。C， [a ]D = -56. 0° HPLC98. 88%，收率30. 50%。 再與硫酸成鹽得到有關物質C。
實施例3 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，214. 8ml (6倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應瓶， 用碳酸氫鈉調pH中性進行游離，有機層乾燥後加入13. 9g(0. 06mol)左旋樟腦磺酸，(TC 析結晶4小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，將母液中加入9. 3g(0. 04mol) 右旋樟腦磺酸，5t:析結晶6小時，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽17. 3g， mpl84-186°C， [a]D = -56.0° HPLC99. 44% ，收率31. 22 % 。再與硫酸成鹽得到有關物質 C。 實施例4 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，71.6ml(2倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應瓶， 用碳酸氫鈉調PH中性進行游離，有機層乾燥後濃縮成油狀物，加入286. 4ml (8倍)丙酮， 9. 3g(0. 04mol)左旋樟腦磺酸，(TC析結晶4小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸 鹽，將母液中加入13. 9g(0. 06mol)右旋樟腦磺酸，5"C析結晶8小時，過濾得到左旋氯吡格 雷的右旋樟腦磺酸鹽17. 5g， mpl85-186。C， [a ]D = -56. 1° HPLC99. 43%，收率31. 58%。 再與硫酸成鹽得到有關物質C。
實施例5 : 將35.8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，358ml (10倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應瓶， 用碳酸氫鈉調PH中性進行游離，有機層乾燥後加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸，(TC析 結晶4小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，將母液中加入11. 6g(0. 05mo1)) 右旋樟腦磺酸，(TC析結晶4小時，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽18. 5g， mpl84-186°C， [a ]。 = -56.0° HPLC99. 12 % ，收率33. 39 % 。再與硫酸成鹽得到有關物質 C。 實施例6: 將35. 8g(0. lmol)鹽酸氯吡格雷，214. 8ml(6倍)乙酸乙酯，100ml水投入反應 瓶，用碳酸氫鈉調PH中性，有機層乾燥後加入11. 6g(0. 05mol)左旋樟腦磺酸，(TC析結晶4 小時，過濾得到右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，將母液中加入11. 6g(0. 05mol)右旋樟腦 磺酸，-5t:析結晶4小時，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽19. 4g， mpl85-186°C，
5[a]D = -56. 1° HPLC99.63X，收率35.01X。再與硫酸成鹽得到有關物質C。
實施例7 將實施例l-6製備的左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽20g在乙酸乙酯中用碳酸氫 鈉調pH中性後與硫酸3. 3ml反應製備左旋硫酸氫氯吡格雷，(TC溫度4小時，最後得到左旋 硫酸氫氯吡格雷(有關物質C)。 以上所述，僅是本發明的較佳實例而已，並非對本發明作任何形式上的限制，凡是 依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本 發明技術方案的範圍內。
權利要求
一種硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成方法，其特徵在於它是在有機溶劑中將鹽酸氯吡格雷用左旋樟腦磺酸拆分，濾除右旋氯吡格雷的左旋樟腦磺酸鹽，然後在母液中加入右旋樟腦磺酸反應於-20-5℃析結晶，過濾得到左旋氯吡格雷的右旋樟腦磺酸鹽，再與硫酸成鹽，得到左旋硫酸氫氯吡格雷即有關物質C。
2. 權利要求1所述的合成方法，其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機溶劑為乙酸乙酯或丙酮。
3. 權利要求1所述的合成方法，其中拆分鹽酸氯吡格雷的有機溶劑用量以體積計是鹽酸氯吡格雷的2-10倍。
4. 權利要求l所述的合成方法，其中左旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為0.4-0.6 : 1。
5. 權利要求l所述的合成方法，其中右旋樟腦磺酸與鹽酸氯吡格雷的摩爾比為0.4-0.6 : 1。
6. 權利要求1所述的合成方法，其中有關物質C的析結晶的溫度為-10-5°C。
7. 權利要求1所述的合成方法，其中有關物質C的析結晶的時間控制在2-8小時。
全文摘要
本發明公開了一種硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成方法，它是以消旋的鹽酸氯吡格雷的拆分母液為原料，與右旋樟腦磺酸反應，再成硫酸鹽，得到左旋硫酸氫氯吡格雷，也就是有關物質C。本發明將硫酸氫氯吡格雷的反應廢液重複利用，極大的降低了成本，而且工業操作簡單，更有利於大規模的工業化生產。
文檔編號C07D495/04GK101787033SQ20101012448
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月16日 優先權日2010年3月16日
發明者孟慶禮, 季娟, 張旭婷, 李玉梅, 楊冠宇, 王學元 申請人:天津市中央藥業有限公司