一種治療高脂血症的滲透泵控釋製劑組合物及其製備方法
2023-10-10 18:55:19 1
專利名稱：：一種治療高脂血症的滲透泵控釋製劑組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於醫藥領域，具體涉及含有兩種藥物活性成分的治療高脂血症的滲透泵控釋製劑組合物。
背景技術：
：隨著醫藥科學的不斷發展，人們認識到膽固醇、脂肪等含量過高是發生心血管疾病的基本病因，高血脂是發生冠心病及高血壓的主要危險因素。因此，人們開始把血脂調節藥的開發作為防治心血管疾病的重點。自20世紀80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評，其臨床療效之佳是其它各類調節血脂藥物所不能相比的。十多年來，幾個國際大規模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發病率和死亡率，從而打破了冠心病不可逆轉的傳統觀念，由"他汀"引發的一場血脂革命正在全球興起。目前，醫藥界對調脂藥在防治心血f疾病方面的作用充滿信心，調脂療法將成為21世紀預防心血管疾病的主要方法。氟伐他汀(Fluvastatin)是第一個全合成的羥甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑類調血脂新藥，無需代謝轉化而直接具有藥理活性。本品在體內競爭性地抑制膽固醇合成中的限速酶羥甲戊二醯輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，繼而使低密度脂蛋白受體合成增加，從而加強了由受體介導的低密度脂蛋白膽固醇的分解和清除。本品還抑制極低密度脂蛋白膽固醇的合成，從而減少低密度脂蛋白膽固醇的生成。以上主要作用部位在肝臟，結果是血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。本品還可以中毒降低血甘油三酯水平和輕度升高血高密度脂蛋白膽固醇水平。臨床主要用於治療高膽固醇血症和混合型高脂血症，最大降脂作用在4周內達到。經大量臨床研究證實，本品具有優良的效益/風險比率，毒性低，副作用少而輕微，患者耐受性良好，是安全有效的降脂藥物。阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，並通過抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥後2小時內血藥濃度即達峰值，半衰期為2小時。該藥不與血漿蛋白結合，不被代謝，主要以原形經尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯症、高膽固醇血症及高甘油三酯合併高膽固醇血症，是一種安全、有效、耐受性好的調血脂藥。目前，該領域的研究趨勢是將兩種不同作用機制的調血脂藥製成複方製劑，從而使降脂作用更加全面，同時還可發揮協同作用，增強療效，減少毒副作用。美國專利US526030SA公開了HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的製備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的藥理實驗數據。中國專利申請CN1425374A公丌了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為2550:1，優選的比例是25:1或37.5:1，但阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋製劑和骨架型緩釋製劑很難在給藥間隔內維持有效的血藥濃度，難以使複方藥物產生更好的協同作用。滲透泵技術從20世紀70年代問世以來，一直是控制給藥載體的典範，美國Alza公司於1970年首先開發了滲透泵片，將這類製劑定名為01103系統或01103，技術。自1983年以來已有十多個產品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉地平、硝苯ii平、鹽酸偽麻黃鹼、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴'苯那敏、依那普利、地爾硫卓、他克林等藥物的口服滲透泵製劑，多為一天用藥一次的產品。滲透泵片在體內釋藥的最大特點，除均勻恆定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，而且適用於製備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋製劑中最為理想的一種。
發明內容本發明的目的是通過一系列科學的處方設計，提供一種新的治療高脂血症的滲透泵控釋製劑組合物，其優點是作用全面、毒副作用低和使用方便。本滲透泵製劑組合物含有特定比例的阿昔莫司和氟伐他汀(包括其藥理可接受的鹽，如鈣鹽、鈉鹽等)及藥用輔料，其中阿昔莫司和氟伐他汀的重量比為例5:145:1;由於兩藥作用機制不同，組成組合物後降脂作用將更加全面，並且兩藥合用有協同作用，其降脂作用明顯優於相同劑量的單方；更重要的，通過動物實驗研究，我們發現應用本發明提供的滲透泵製備方法所製備的滲透泵控釋片，在預防和治療家兔的動脈粥樣硬化斑塊過程中，體現出意想不到地的藥效學作用。同時本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應性。阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，為了克服阿昔莫司半衰期短的缺點，本發明採用滲透泵控釋技術，使服藥後藥物在胃腸道平穩的從滲透泵中釋放出來，藥物從滲透泵的釋放速度成為藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收後，維持穩定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數時間內，使阿昔莫司和他汀類藥物產生良好的協同作用。氟伐他汀消除半衰期約47h，稍長於阿昔莫司，因此採用了阿昔莫司在滲透泵內(控釋部分)和氟伐他汀在半透膜外形成速釋部分的雙速釋放(附圖1，2)和氟伐他汀和阿昔莫司均包裹在半透膜中的設計方案(附圖3，4)，另外還採用的三層片芯的不對稱雙室雙速釋放設計(附圖5，6)。為達到上述目的，本發明人在滲透泵技術上採用了單室滲透泵、雙室滲透泵技術，極大的豐富了劑型的選擇空間。具有下述三種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和氟伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；(2)由阿昔莫司、氟伐他汀、滲透促進劑，填充劑，潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；(3)由含阿昔莫司藥物層、含氟伐他汀藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，填充劑，潤'滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物J1表面為曲率較大，氟伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國內外較常採用的滲透泵控釋膜材，由於目前國內還沒有藥用輔料級的醋酸纖維素，我們對乙基纖維素廣泛的研究，得到了與醋酸纖維素相當的體外釋放曲線和體內藥時曲線。乙基纖維素性質較醋酸纖維素穩定，且國內已有藥用輔料級乙基纖維素，對於本發明更具實用價值，且乙基纖維素溶於乙醇，在進行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮-乙醇-水體系，丙酮屬於限制使用溶劑，對於藥品生產工藝中使用的丙酮需嚴格控制殘留量。此外，由於丙酮沸點低、易揮發，在包衣過程中容易發生爆炸，增加了使用時潛在的危險。因此本發明中採用的乙基纖維素製備滲透泵的方法，在工業化大生產中明顯優於醋酸纖維素，具有現實的應用價值。本發明方案(3)中採用的是雙室滲透泵雙控釋技術(附圖5，6)，利用滲透泵釋藥原理，採用的不同孔徑的釋藥孔對阿昔莫司和氟伐他汀的釋藥速率進行調節，其中阿昔莫司面孔徑為0.41.0mm，氟伐他汀面孔徑為0.51.5mm。可將氟伐他汀的釋藥速率控制在8h釋藥90X左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。同時採用片芯的不對稱外形設計，阿昔莫司層表面曲率較大，氟伐他汀層表面曲率較小。由於在包衣過程中由於對稱形片芯在包衣鍋中的翻滾並不是完全隨機的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多機率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣膜較厚，從而在釋放過程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速控釋效果。此外，採用不對稱可以便於識別兩面以進行分別打孔。本發明的技術方案中，在壓製片芯過程時，採用三層壓片機壓片，採用不同曲率的衝頭，得到不同曲率的兩面，伊j如，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，曲率較大，上層為淺凹型衝，為氟伐他汀部分，曲率較小。這樣可以較容易地區分不同藥物的兩面，從而準確地打不同孔徑的孔。'上述單室/不對稱雙室雷射打孔滲透泵片和單室/不對稱雙室微孔滲透泵片，具有下述三種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和氟伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；主要處方組成(按1000片計)片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進劑50300g填充劑3~10g潤滑劑3~10g半透膜成膜材料1050g■增塑劑220g致孔劑220g氟伐他汀包衣層氟伐他汀650g黏合劑_330g製成1000片或(2)由阿昔莫司、氟伐他汀、滲透促進劑，填充劑，潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；主要處方組成(按1000片計)片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進劑50300g氟伐他汀650g黏合劑330g填充劑310g潤滑劑3~10g半透膜成膜材料1050g增塑劑220g致孔齊IJ_220g製成1000片或(3)由含阿昔莫司層、含氟伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，i真充劑，潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿會莫司藥物層表面為曲率較大，氟伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；主要處方組成(按1000片計)阿昔莫司層訓300g3~10g50200g3~10g20~100g阿昔莫司潤滑劑滲透促進劑填充劑隔離層-氟伐他汀層:氟伐他汀滲透促進劑其他輔料650g20100g黏合劑330g成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑_220g製成1000片上述三種形式的滲透泵控釋製劑，如果需要，均可以外包高分子材料組成的隔離薄膜衣。上述半滲透性質的薄膜包衣一側或兩側通過雷射開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。上述片芯含主藥、滲透促進劑、黏合劑、潤滑劑，半透膜中含成膜材料、致孔劑及增塑劑，速釋藥物層含藥物、黏合劑、增塑劑、抗黏劑。對於雷射打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，優選為15%35%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選為5%8%。對於微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，優選為35%45%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選為5%8%。對上述的滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以為甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨i、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素,'聚乙烯吡咯垸酮等可溶性物質或上述材料的混合物，優選為聚乙二醇(分子量20006000)或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。優選為醋酸纖維素和乙基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進劑，可以為低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無機鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種，優選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物，優選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或其混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯垸酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或其混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的助溶劑包括聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，Tween-80或上述材料的混合物，優選十二烷基硫酸鈉、Tween-80。上述的滲透泵控釋片，片芯的潤溼劑為水、乙醇或其混合溶液。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤滑劑。其中，所述的潤滑劑，可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為硬脂酸鎂。上述的滲透泵控釋片，其中所述的氟伐他汀與黏合劑組成的薄膜衣層為速釋藥物層，包括氟伐他汀、黏合劑、潤滑劑、助溶劑。氟伐他汀與黏合劑的比例從1:0.1-1:10，優選為1:0.51:3。其中按1000片計，助溶劑3~10g，潤滑劑310g。上述的滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。上述的滲透促進劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤滑劑等輔料，可以根據藥物性質、劑型設計要求、釋放效果以及具體應用，進行確定。對於本領域技術人員來說，可以通過常規試驗確定其適宜用量。另外，如果需要，還可以在半透膜外包裹隔離薄膜衣層。可以選用藥學上常規的高分子薄膜包衣材料，例如歐巴代11@，通過常規的薄膜包衣技術進行包衣。具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本
發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護範圍的限定。以下實施例17為滲透泵劑型的最佳製備方法，實施例8為藥效學試驗。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放介質。實施例1片芯組成阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯2g速釋藥物層組成氟伐他汀6gHPMC6cp5g滑石粉0.8g隔離薄膜衣層歐巴代n通過如卞製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化ifi粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解後再加100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.4mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545t:之間，噴入速釋藥物層包衣液。按氟伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和氟伐他汀的釋放介質均為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖7，氟伐他汀溶出曲線見圖8。將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其餘操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例2片芯組成阿昔莫司250g果糖50g乳糖50gPWk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40001.5g癸二酸二丁酯2g速釋藥物層組成氟伐他汀15gHPMC6cp7g十二烷基硫酸鈉2g鈦白粉lg滑石粉0.8g通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解後再加100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按氟伐他汀含量計算包衣增重，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和氟伐他汀的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖9，氟伐他汀溶出曲線見圖10。將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其餘操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例3片芯組成阿昔莫司250gNaCl100gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp2g聚乙二醇4000lg速釋藥物層組成氟伐他汀30gHPMC6cp15g滑石粉2.5g隔離薄膜衣層歐巴代n通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5WHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h,並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.8mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545"C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按氟伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重1%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，氟伐他汀的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖11。氟伐他汀溶出曲線見圖12。採用實施例3的方法製備的氟伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片進行了begle犬單次給藥的對比試驗，結果如圖18所示，阿昔莫司滲透泵片部分顯示了良好的控釋製劑特徵，血藥濃度在24h內保持平穩，並始終高於有效血藥濃度(0.2/xg/ml)，而相同劑量的速釋製劑在12h時血藥濃度就接近於0。實施例4片芯組成阿昔莫司250g乳糖60g蔗糖'90gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002.5g速釋藥物層組成氟伐他汀50gHPMC6cp18g滑石粉2g隔離薄膜衣層愛勒易普通胃溶:型薄膜衣通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，釆用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑。將微孔滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按氟伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖13。氟伐他汀溶出曲線見圖14。實施例5雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖110gPVPk304g硬脂酸鎂3g氟伐他汀部分氟伐他汀10gPEG400020g甘露醇60gPVPk302g硬脂酸富馬酸鈉lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC2g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如圖2所示，通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的氟伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70%的乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45'C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，50。C烘乾2h，三層壓片機壓片，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型衝，為氟伐他汀部分。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，力卩80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成詹，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑。應用雷射打孔機將進行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.5mm，氟伐他汀面孔徑為0.8mm。以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和氟伐他汀均以水為釋放介質，轉速100轉/分。累積釋放曲線見附圖15。實施例6雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司250g果糖120gPVPk304g硬脂酸鎂3g氟伐他汀部分氟伐他汀40gPEG400025g甘露醇70gPVPk305g硬脂酸鎂3.5g中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代II如圖3所示，通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼齊!j，制軟材，過20目篩制粒；45°C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的氟伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，5°C烘乾2h，三層壓片機壓片，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型衝，為氟伐他汀部分。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解後再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545°C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑。將製備的微孔型滲透泵包隔離衣層，採用歐巴代II型薄膜包衣粉，進風溫度為45°C，片床溫度為30°C，平均增重2%即得。採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和氟伐他汀釋放的釋放介質為水，轉速為100轉/分。累積釋放曲線見附圖16。實施例7片芯組成阿昔莫司250g氟伐他汀20g乳糖65g果糖60gPVPk303g硬脂酸富馬酸鈉4g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40001.5g隔離薄膜衣層歐巴代n通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取乳糖和果糖粉碎，過100目篩，與阿昔莫司及氟伐他汀混合均勻，以含5XPVPk3o的50%乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸富馬酸鈉，混勻，壓片，採用請規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為l.Omm。將打好孔的滲透泵片進行隔離衣層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入隔離衣層包衣液，平均增重1%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和氟伐他汀的釋放介質均為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司和氟伐他汀累積釋放曲線見圖17。實施例8阿昔莫司氟伐他汀複方滲透泵製劑對模型家兔動脈粥樣硬化斑塊的影響1、動物模型的建立與分組選青壯年紐西蘭家兔40隻，隨機平均分成5組。模型對照組8隻，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天後，另外服用空白片劑；普通製劑組8隻，飼以高脂詞料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天後，另外服用阿昔莫司氟伐他汀複方普通片劑(含阿昔莫司250g，氟伐他汀10g);滲透泵製劑組按比例分為低比例組、中比例組、高比例組，每組8隻，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)20天後，另外分別服用實施例l、實施例5、實施例7中所製備的滲透泵控釋片。本實驗採用口服給藥法給藥，給藥均在動物進食後進行，可直接將藥片塞入家兔舌根處讓其吞下，連續給藥70天，藥用劑量l片/天。動物單籠飼養，飲水不限，自由飲食，每H每隻進食150g左右。2、藥效學結果觀察與數據處理實臉結束後，採用放血法處死全部動物，剪下主動脈從心臟根部向上至左頸及無名動脈lcm，剝去動脈外膜的結締組織，從膜側縱行剖開，並用數位相機進行拍照，肉眼觀察動脈粥樣硬化斑塊的形態。用德國Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動脈圖像，分析斑塊面積大小。參照動脈粥樣硬化斑塊形成的分級標準，比較各組家兔的動脈粥樣硬化斑塊的大小、面積，分析結果如圖1所示。動脈粥樣硬化分級標準如下O級內膜表面光滑，無奶油變化，即S斑塊；0.5級內膜有廣泛乳白色奶油變化，但無突出於表面的斑塊；l級:有肯定的奶油斑塊，面積小於3mra;2級斑塊面積大於3mm;3級:有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大於3皿；4級動脈內膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。圖1各組家兔動脈粥樣硬化的分級tableseeoriginaldocumentpage19#與模型對照組比較，P〈0.01;tt與普通製劑組比較，P〈0.05;滲透泵高、中、低比例組之間無顯著性差別權利要求1.一種含有阿昔莫司和氟伐他汀的藥物組合物，其特徵在於它是滲透泵控釋製劑。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述的滲透泵控釋製劑採用以下三種形式的釋藥方案(1)由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和氟伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；(2)由阿昔莫司、氟伐他汀、滲透促進劑、填充劑、潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；(3)由含阿昔莫司藥物層、含氟伐他汀藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑、填充劑、潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面為曲率較大，氟伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成。3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於阿昔莫司和氟伐他汀的重量比例為5:145:1。4.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於所述氟伐他汀包括其藥理上可接受的±卜5.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的滲透促進劑選自低分子糖類包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖，和無機鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。6.如權利要求2所述的滲透泵製劑，其特徵在於所述的填充劑可以是乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。7.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。8.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於片芯的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酷、單月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉或上述材料的混合物。9.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類或上述材料的混合物。10.如權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於所述的成膜材料為乙基纖維素。11.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的增塑劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類或上述材料的混合物。12.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的致孔劑包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉類可溶性物質或上述材料的混合物。13.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於氟伐他汀薄膜衣層包括氟伐他汀、粘合劑、潤滑劑、助溶劑。14.如權利要求13所述的藥物組合物，其特徵在於氟伐他汀與粘合劑的重量比例1:0.1-1:10。15.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於最外層還有隔離薄膜衣層歐巴代II。16.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於半透膜厚度控制在0.05mm0.20mm，包衣完畢後將包衣片置於乾燥箱中乾燥，然後在包衣片上用雷射單面打一直徑為0.4mml.Omm的釋藥小孔即得。17.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於所述的雙室滲透釋藥方案中阿昔莫司面孔徑為0.41.0mm，氟伐他汀面孔徑為0.51.5mm。18.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於對於微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。19.如權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於對於雷射打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜'重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。全文摘要本發明涉及一種含有阿昔莫司和氟伐他汀及其它藥用輔料的滲透泵製劑，其中阿昔莫司為控釋部分，氟伐他汀為速釋部分；或者阿昔莫司和氟伐他汀均為控釋部分。另外，本發明還公開了該組合物的滲透泵片的製備方法，應用該方法製備的滲透泵片可以使阿昔莫司和氟伐他汀發揮更好的協同作用。文檔編號A61K31/4965GK101385729SQ20071014638公開日2009年3月18日申請日期2007年9月10日優先權日2007年9月10日發明者趙志全申請人:魯南製藥集團股份有限公司