用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑的製作方法

2023-10-23 15:16:37 5

用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑，其包含：（A）0.1～20克/升的萜類化合物；（B）0.1～20克/升的非離子表面活性劑；（C）0.1～20克/升的滲透壓調節劑。本發明的霧化吸入劑可以經噴霧器或霧化器等形成藥物蒸汽、霧粒或汽溶膠，供呼吸道吸入或局部噴灑，其具有以下優點：1.直達靶點起效快，可發揮局部作用或全身作用；2.可避開肝臟的首過效應以及胃腸道的破壞與降解，生物利用度高；3.有良好的依從性。
【專利說明】用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑【技術領域】，涉及一種用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑，更具體的是用噴霧器或霧化器等形成的用於治療呼吸系統疾病的藥物蒸汽、霧粒或氣溶膠。
【背景技術】
[0002]慢性鼻一鼻竇炎是耳鼻咽喉科臨床多發病，其病因複雜，主要包括病原微生物感染、鼻內解剖結構異常、免疫缺陷、黏液纖毛功能障礙和變態反應等。其病理改變主要表現為氣道黏膜的炎性病變，從而引起黏液纖毛清除系統(mucocililiaryclearancesystem, MCS)功能損害。黏液纖毛清除系統通過纖毛輸送功能將吸入的塵埃、細菌等有害物質排出體外，是人體呼吸道重要的機械性保護屏障。其功能損害時表現為黏液分泌增加，清除功能減弱，引起分泌的黏液淤積，繼而引發細菌定植，進一步加重MCS功能受損。部分患者需要手術治療。鼻內鏡手術治療的最終目的在於解除阻塞、消除炎症，恢復鼻腔、鼻竇黏膜的正常形態和功能。
[0003]許庚等研究認為鼻竇黏膜的術後轉歸過程分為術腔清潔、黏膜轉歸競爭和上皮化完成3個階段。90%的術腔在經過恰當的處理後可完成上皮化，其中接近60%的術腔是在術後11~14周完成的上皮化。Toskala等報導40例慢性鼻——鼻竇炎患者經內鏡鼻竇手術6個月後，採用放射性同位素法評估上頜竇MCS功能未見改善。Myller等應用鎝7照相技術評估上頜竇MCS，發現即使在術後9個月，多數患者上頜竇MCS的功能仍較差。Asai等對鼻內鏡術後患者行上 頜竇黏膜電鏡觀察發現，糖精輸送實驗時間(saccharin clearancetime, ST)長的較ST短的上頜竇黏膜纖毛缺失廣泛。Ikeda等對12例上頜竇炎手術治癒患者的黏膜觀察發現，缺乏纖毛的上皮細胞數由術前的35.5%降為術後的5.3%，提示術後MCS功能的恢復是鼻竇炎治療的一個重要方面。然而手術炎症本身都會對鼻腔的MCS造成影響。術後5~6周是鼻竇內分泌物較多、鼻腔黏膜恢復較快的時期，應用黏液調節劑有利於鼻腔清潔，減少術腔內結痂，促進分泌物的排出。
[0004]評估MCS的金標準是放射性同位素法，追蹤99鎝標記的顆粒在鼻腔或鼻竇中的傳輸速率。Behrbohm等通過向上頜竇內注入99鎝，利用核素成像技術追蹤上頜竇黏液纖毛傳輸情況，發現口服含有桉油精、檸檬烯和α-菔烯成分的提取物之後黏液纖毛傳輸速率明顯增加。Han等研究黏液調節劑對人鼻腔MCS的影響，發現口服含有桉油精、檸檬烯和菔烯成分的提取物10天後，糖精清除時間比用藥前明顯縮短，但體外培養人鼻腔黏膜在孵育液中纖毛運動未見明顯改變。然而，桉油精、檸檬烯和菔烯對胃部有刺激作用。
[0005]因此，開發霧化吸入劑非常有必要。針對該藥物的揮發性以及油性，製成穩定的霧化吸入劑存在技術上的難度，這是目前本領域想要解決而一直未能解決的問題。

【發明內容】

[0006]如前文所述，桉油精、檸檬烯和菔烯的油性和揮發性使之不能很好的溶於水溶液中製成穩定的製劑，通常揮髮油氣霧劑所能溶解的藥物作為霧化吸入是無法滿足治療要求的。
[0007]因此，本發明的目的是提供一種霧化吸入劑組合物，可以用來治療呼吸系統疾病並可以穩定的保存，即:提供使用方便、起效快速、安全性好的治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑組合物。
[0008]本發明提供了一種用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑，其包含:(A)0.1~20克/升的萜類化合物；(B)0.1~20克/升的非離子表面活性劑；(C)0.1~20克/升的滲透壓調節劑，
[0009]其中，所述萜類化合物為桉油精、檸檬烯和菔烯的混合物；所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少兩種；所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一種或多種。
[0010]根據本發明提供的霧化吸入劑，其中，所述萜類化合物的組成可以為:桉油精10~65重量％、檸檬烯10~65重量％和菔烯5~30重量％。
[0011]根據本發明提供的霧化吸入劑，其中，所述非離子表面活性劑可以優選為聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和泊洛沙姆中的至少兩種。
[0012]根據本發明提供的霧化吸入劑，其中，所述滲透壓調節劑可以優選為氯化鈉和/或葡萄糖。 [0013]用於本發明霧化吸入劑的萜類化合物包括桉油精(cineol)、檸檬烯(可以為
(S)-(-)_檸烯和/或(R)_(+)_檸烯)和菔烯(可以為α-菔烯和/或β_菔烯)。這些化合物可以是d-型、1-型或dl-型。然而，為了進一步提高本發明的作用，優選將桉油精、(R)_(+)_檸檬烯和α -菔烯的混合物用作所述萜類化合物。
[0014]上述萜類化合物還可以包含在精油中。優選的精油可以為桉樹油、高良姜油、望春花油、木姜子油、鱷梨油和肉桂油中的一種或多種。
[0015]所述萜類化合物在本發明的霧化吸入劑中的含量通常為0.1~20克/升，優選為I~10克/升。當將含萜類化合物的精油用作成分(A)時，應確定精油的摻合比率，以使萜類化合物在霧化吸入劑中的含量可以滿足上述要求。
[0016]根據本發明提供的霧化吸入劑，其中，所述非離子表面活性劑可以包括本領域常規用於口腔和鼻腔噴霧劑和氣霧劑中的非離子表面活性劑。例如，所述非離子表面活性劑可以為:聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯，六乙二醇單硬脂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，混合脂肪酸和樹脂酸的聚氧乙烯酯，混合脂肪酸和樹脂酸的聚氧乙烯酯，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯，聚氧乙烯月桂醚，聚氧乙烯失水山梨醇三甘油酸酯，聚氧乙烯氧丙烯油酸酯，聚氧乙烯羊毛脂衍生物，聚醚L63，聚氧乙烯單油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯單油酸酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯，單月桂酸酯聚氧乙烯單月桂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯等；其中，優選聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯。非離子表面活性劑在本發明霧化吸入劑中的含量取決於表面活性劑的種類，通常為0.1~20克/升，優選為0.1~15克/升。
[0017]用於本發明霧化吸入劑中的滲透壓調節劑可以包括氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一種或多種。[0018]所述滲透壓調節劑在本發明霧化吸入劑中的含量取決於滲透壓調節劑的種類等，通常為0.1~20克/升，優選為5~15克/升。
[0019]根據本發明提供的霧化吸入劑，其中，所述霧化吸入劑的pH值為4.0~9.0，優選為5.0~8.5，更優選為5.5~8.5。
[0020]此外，在沒有不利影響的情況下，還可以按照常規方法根據應用或形式向本發明的霧化吸入劑中加入適當的載體和/或一種或多種添加劑。所述載體可以為常規用於製備半固體劑型或液體劑型的載體，例如水、水性溶劑或油性溶劑等。具體地，所述載體可以為水和/或生理鹽水。所述添加劑可以為，例如增稠劑、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非離子表面活性劑之外的表面活性劑、防腐劑、消毒劑或抗菌藥、PH調節劑、張力劑和穩定劑等中的一種或多種。
[0021]除非另有說明，在本發明中，所述「糖」不包括葡萄糖，所述「糖醇」不包括山梨醇、甘露醇和木糖醇。
[0022]所述穩定劑例如甲醛次硫酸鈉、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁等中的一種或多種。
[0023]桉油精具有解熱、抗炎、抗菌、平喘和鎮痛作用；檸檬烯具有鎮咳、祛痰、抗菌作用；菔烯具有鎮咳、祛痰、抗真菌作用。這3種有效成分共同作用於MCS，通過鹼化黏液、調節黏液的PH值至正常值、降低黏液的黏稠度、發揮β擬交感效應等一系列機制解除MCS的障礙；直接刺激纖毛擺動，增強纖毛的活性，利於黏液運轉排出；調節分泌，調整黏液毯的組成比例；保證黏液毯的完整和持續更新，從而從根本上打破炎症反應的惡性循環。
[0024]本發明 人經過大量研究發現，桉油精、檸檬烯和菔烯的混合物能使小鼠氣管段分泌量增加，改善氣管黏膜纖毛運動，促進呼吸道腺體的分泌作用，並使黏液移動速度增加，有助痰液排出，並能使豚鼠咳嗽潛伏期延長，具有抗炎作用，能通過減輕支氣管黏膜腫脹面而起到舒張支氣管作用。
[0025]本發明人通過藥效學實驗觀察了桉油精、檸檬烯和菔烯混合物的祛痰、止咳、抗炎作用。酚紅法證實，這三種原料藥能使小鼠氣管段內酚紅分泌量明顯增加(ρ〈0101);能促進大鼠呼吸道腺體的分泌作用，並隨給藥劑量增加，作用增強(Ρ〈0101)。氣管纖毛運動法證實，能改善氣管黏膜纖毛運動，有促進呼吸道腺體的分泌作用，黏液移動速度顯著增加(?〈0101);對豚鼠因吸入枸櫞酸引起的咳嗽潛伏期延長，51^11內咳嗽次數明顯減少，其作用隨劑量的增加而增強；對角叉菜膠引起大鼠足蹠腫脹及二甲苯引起小鼠耳腫脹均有抑制作用(Ρ〈0101，Ρ〈0105)。
[0026]因此，本發明人以桉油精、檸檬烯和菔烯混合物為主要原料，配以通過付出艱辛勞動篩選出的非離子表面活性劑和滲透壓調節劑，意外地發現，這樣的配方不僅可以克服因檸檬烯和菔烯的油性和揮發性使之不能很好的溶於水溶液中製成穩定的製劑，還能達到對胃沒有刺激作用的滿足治療要求的霧化吸入劑。
[0027]本發明並不受桉油精、檸檬烯和菔烯來源及製備方法限制，應當理解，本領域中常見的上述物質均可用於本發明。例如，可以是收載在《中華人民共和國藥典(2000年版一部)》第227頁的桉油精，可以是人民衛生出版社1986年出版的《植物藥有效成分手冊》第668-669頁公開的朽1檬烯,可以是收載在《中華人民共和國藥典(2000年版一部)》第164頁的菔烯。[0028]本發明的霧化吸入劑可以經噴霧器或霧化器等形成藥物蒸汽、霧粒或汽溶膠，供呼吸道吸入或局部噴灑，以治療疾病，其中所述霧化吸入劑用於治療呼吸道疾病。所述呼吸系統疾病包括:急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎、鼻竇炎手術炎症、急慢性支氣管炎、老年性慢性支氣管炎、肺炎、腦血管病並發墜積性肺炎、支氣管擴張、肺膿腫、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺結核和矽肺。
[0029]本發明的霧化吸入劑具有以下優點:1.直達靶點起效快，可發揮局部作用或全身作用；2.可避開肝臟的首過效應以及胃腸道的破壞與降解，生物利用度高；3.有良好的依從性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中:
[0031]圖1為用顯微鏡觀察到的實施例4製得霧化吸入劑的液滴分散情況；
[0032]圖2為用顯微鏡觀察到的實施例5製得霧化吸入劑的液滴分散情況；
[0033]圖3為用顯微鏡觀察到的實施例6製得霧化吸入劑的液滴分散情況；
[0034]圖4為用顯微鏡觀察到的對比例2製得霧化吸入劑的液滴分散情況；
[0035]圖5為用顯微鏡觀察到的對比例3製得霧化吸入劑的液滴分散情況；
[0036]圖6為用顯微鏡觀察到的對比例4製得霧化吸入劑的液滴分散情況。
【具體實施方式】
[0037]下面結合【具體實施方式】對本發明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發明，而不是為了限制本發明的範圍。
[0038]實施例1
【權利要求】
1.一種用於治療呼吸系統疾病的霧化吸入劑，其包含:(A) 0.1~20克/升的萜類化合物；(B) 0.1~20克/升的非離子表面活性劑；(C) 0.1~20克/升的滲透壓調節劑， 其中，所述萜類化合物為桉油精、 檸檬烯和菔烯的混合物；所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少兩種；所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的霧化吸入劑，其中，所述萜類化合物的組成為:桉油精10~65重量％、檸檬烯10~65重量％和菔烯5~30重量％。
3.根據權利要求1或2所述的霧化吸入劑，其中，所述非離子表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯和泊洛沙姆中的至少兩種；優選地，所述滲透壓調節劑為氯化鈉和/或葡萄糖。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的霧化吸入劑，其中，萜類化合物的含量為I~10克/升；所述非離子表面活性劑的含量為0.1~15克/升；所述滲透壓調節劑的含量為5~15克/升。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的霧化吸入劑，其中，所述霧化吸入劑的pH值為4.0~9.0，優選為5.0~8.5，更優選為5.5~8.5。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的霧化吸入劑，其中，所述霧化吸入劑還包含載體和/或一種或多種添加劑。
7.根據權利要求6所述的霧化吸入劑，其中，所述載體為水、水性溶劑和油性溶劑中的一種或多種，優選為水和/或生理鹽水。
8.根據權利要求6或7所述的霧化吸入劑，其中，所述添加劑為增稠劑、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非離子表面活性劑之外的表面活性劑、防腐劑、消毒劑和抗菌藥、PH調節劑、張力劑和穩定劑中的一種或多種。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的霧化吸入劑，其中，所述呼吸系統疾病包括:急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎、鼻竇炎手術炎症、急慢性支氣管炎、老年性慢性支氣管炎、肺炎、腦血管病並發墜積性肺炎、支氣管擴張、肺膿腫、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺結核和矽肺。
【文檔編號】A61P29/00GK103893165SQ201410120035
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月27日 優先權日:2014年3月27日
【發明者】黃志武, 趙家欣, 湯文清 申請人:北京九和藥業有限公司