一種奧美沙坦中間體的製備方法及純化方法
2023-10-22 18:50:22 6
專利名稱：一種奧美沙坦中間體的製備方法及純化方法
技術領域：
本發明屬於醫藥化工領域，特別涉及ー種奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，
3-ニ氧雜環戊烯-2-酮的製備方法及純化方法。
背景技術：
奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil Tablets),化學名為 4_(1_ 輕基-I-甲基こ基)-2-丙基-1-^ -(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，結構式如下
一一(-OHr°rJ^.....へ關
n° 1'O.';て奧美沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑。1991年，奧美沙坦酯由日本三共株式會社研製成功，並在眾多國家獲得專利保護。2002年4月，奧美沙坦酯獲美國食品與藥物管理局(FDA)批准，於同年5月在美國率先上市。截至2005年12月，奧美沙坦酯已在歐洲20多個國家和亞洲8個國家及地區上市。其降低舒張壓的總體療效優於其他已上市的同類產品，具有高效安全、作用持久和良好的耐受性等特點，尤其是對高血壓患者的心臟、血管和腎臟有直接有效的保護作用，因此被視為目前理想的降壓藥。4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮(化合物(I))是合成奧美沙坦的
重要中間體之一，對其合成方法的研究具有重要的經濟價值和意義，其合成路線如下
Pοοο
r.Jl 1. SO2CI2/ DCM, refluxJjJJ 2. 90°C, 2hrsJJ
V xn ハ +Oノ οノ、
ベckY ci^T0Cl
(I)。美國專利US4554358公開了一種通過4，5_ニ甲基-1，3_ニ氧雜環戊烯_2_酮氯代後，減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環-2-酮，經過90°C重排反應後，再減壓蒸餾，於91 93°C (2mmHg)得到4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯_2_酮，但在エ業生產上較難達到2mmHg的真空度；而4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯_2_酮在高熱下易發生分解和聚合反應從而變質，高溫下減壓蒸餾產物分解較大，收率較低，且能耗較大,生產成本較高。目前對於化合物(I)的純化方法在エ業生產上均採用減壓蒸餾操作，通常報導的總收率為45% 55%之間，減壓蒸餾後產品GC檢測純度達到90% 95%左右，很難達到98%以上的高純度要求。此 外，蒸餾時要求高真空度(2mmHg)，對設備要求很高，進ー步放大受到限制，嚴重影響了該中間體的產能。
發明內容
本發明所要解決的技術間題是克服現有技術的不足，提供一種改進的奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯-2-酮的製備方法。本發明同時還要提供ー種奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3_ ニ氧雜環戊烯-2-酮的純化方法。為解決以上技術問題，本發明採取的一種技術方案是一種奧美沙坦中間體的製備方法，該奧美沙坦中間體的化學名稱為4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮，所述製備方法包括(I)、使4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮發生氯取代反應，並減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環-2-酮；⑵、使步驟⑴所得4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環-2-酮經重排反應生成4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯-2-酮，特別是，步驟⑵反應結束後，降溫至50°C以下，濃縮至無溶劑，得到所述奧美沙坦中間體的粗品；所述製備方法還包括對奧美沙坦中間體的粗品進行重結晶純化處理，獲得含量大於等於98%的奧美沙坦中間體成品。根據本發明，步驟(I)和(2)的具體實施可參照美國專利US4554358公開的方法進行。根據本發明的進ー步實施方案所述重結晶純化處理採用的重結晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類溶劑中的ー種或多種的混合溶剤。所述烷烴溶劑包括但不限於石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷等，所述醚類溶劑包括但不限於こ醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等。優選地，重結晶溶劑為選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的一種。優選地，重結晶溶劑用量為奧美沙坦中間體的粗品的重量的O. 5 5倍。所述重結晶的溫度為_20°C 0°C，析晶時間為I 48h。根據本發明ー個具體方面，所述重結晶具體實施如下向所述奧美沙坦中間體的粗品中加入重結晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的ー種或多種的混合溶劑洗滌，即得所述奧美沙坦中間體成品。本發明採取的又一技術方案是ー種奧美沙坦中間體的純化方法，該所述奧美沙坦中間體的化學名稱為4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯-2-酮，所述純化方法為對奧美沙坦中間體進行重結晶處理，所述重結晶的溫度為-20 0°C，析晶時間為I 48h，重結晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類溶劑中的ー種或多種的混合溶剤。優選地，所述重結晶溶劑為選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的ー種。所述重結晶溶劑的用量為4-氯甲基-5-甲基-1，3_ ニ氧雜環戊烯-2-酮重量的O. 5 5倍。所述重結晶具體實施如下向所述奧美沙坦中間體中加入所述重結晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的ー種或多種的混合溶劑洗滌，得到含量大於等於98wt%的奧美沙坦中間體。根據本發明，以上重結晶處理的結晶操作在普通的搪瓷反應釜中即可實現，對設備要求不高。純化過程完全避免了高真空等苛刻條件，適合エ業化生產。同時由於縮短了純化周期，進ー步擴大了產能。過濾回收的重結晶母液可用於下一次重結晶。一般而言，過濾回收的重結晶母液可重複使用三次。由於採取以上技術方案，本發明與現有技術相比具有如下優點本發明簡化了操作步驟，提高了效率，相對於以往的通過高真空度下減壓蒸餾進行純化的方法，本發明具有操作簡單，能耗低，損耗少，減少生產步驟的優點。採取本發明的製備方法，相比於以往的生產エ藝有以下優點I、良好的收率和產品含量整個從4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮到4-氯甲基-5-甲基-I，3- ニ氧雜環戊烯-2-酮的過程總收率超過65%，得到的4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環戊烯-2-酮含量> 98%。高純度及含量保證產品可以滿足各種醫療用藥要求，而高產率則降低了產品的成本。2、簡化生產步驟，縮短生產周期本發明可將原先的兩步反應合併連續操作，並通過重結晶的方法直接得到高含量的產品，將生產周期縮短了近一半。3、降低了能耗，降低了生產成本。本發明對產品的純化通過低溫重結晶的方法，相比於以往的兩次蒸餾純化降低了能耗及成本。
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發明做進ー步詳細的說明，但本發明不限於以下實施例。實施例I本實施例提供ー種4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮(以下稱奧美沙坦中間體)的製備方法，其具體包括如下步驟(I)、獲得奧美沙坦中間體的粗品在IL三ロ瓶內加入40g的4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮和320ml ニ氯甲烷，攪拌均勻成澄清溶液，緩慢升溫至回流，溫度40°C 42°C，滴加49. 7g磺醯氯(I. 05當量)，滴畢，回流反應2h，然後開始蒸餾，直至反應體系溫度升至90°C，保溫反應2h，降溫至50°C以下，濃縮至無溶劑，得到奧美沙坦中間體粗品38g。粗品GC純度為65% 73%(從GC圖譜中計算的面積，而非奧美沙坦中間體的真實含量)。(2)、重結晶純化處理取奧美沙坦中間體粗品38g，加入20ml石油醚，攪拌降溫至_20°C _10で，析晶2 20h，得到白色懸濁液，抽濾，得到奧美沙坦中間體成品，稱重34g (產率65. 5%，GC純度98. 7% )，其中重結晶母液可套用三次。成品bp 91 93°C (2mmHg)；IR v (cm-1) 1820 (C = 0)，1730 (C = C)；1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :2. 18 (3H, s』 CH3)，4. 31 (2H, s』 CH2Cl)。 實施例2本實施例提供ー種4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環戊烯-2-酮(以下稱奧美沙坦中間體)的製備方法(I)、獲得奧美沙坦中間體的粗品同實施例I。(2)、重結晶純化處理取奧美沙坦中間體的粗品38g，加入20mL正庚烷，攪拌降溫至-10°C _20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產品，稱重36g(產率69. 4%，GC純度99.4% )。其中結晶母液可套用三次。
實施例3取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL正己烷，攪拌降溫至-10°c -20°c，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產品，稱重36g(產率69.4%，GC純度99.4% )。其中結晶母液可套用三次。實施例4取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL環己烷，攪拌降溫至(TC -20°c，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmL環己烷洗滌，得到產品，稱重 34g(產率 65. 5%，GC 純度 85. 6% )。實施例5取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mLこ醚，攪拌降溫至
O _20°C，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmLこ醚洗滌，得到產品，稱重32g(產率 61.7%，GC 純度 99. 1% )。實施例6取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL甲基叔丁基醚，攪拌降溫至O -20°C，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmL甲基叔丁基醚洗滌，得到產品，稱重29g(產率55. 9%，GC純度99. 1% )。實施例7取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL正庚烷，攪拌降溫至-10 -20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產品，稱重 34g(產率 65. 5%，GC 純度 99.9% )。實施例8取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加IOOmL正庚烷，攪拌降溫至-10 -20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產品，稱重34g(產率65. 5%，GC純度99. 9% )。實施例9取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加入20mL正庚烷，攪拌降溫至0°C -10°c，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產品，稱重30g(產率57. 8%，GC純度99. 9% )0以上對本發明做了詳盡的描述，其目的在於讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發明的內容並加以實施，並不能以此限制本發明的保護範圍，凡根據本發明的精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護範圍內。
權利要求
1.一種奧美沙坦中間體的製備方法，該所述奧美沙坦中間體的化學名稱為4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環戊烯-2-酮，所述製備方法包括⑴、使4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環戊烯-2-酮發生氯取代反應，並減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-I，3- 二噁戊環-2-酮；(2)、使步驟⑴所得4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- 二噁戊環-2-酮經重排反應生成4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，其特徵在於步驟(2)反應結束後，降溫至50°C以下，濃縮至無溶劑，得到所述奧美沙坦中間體的粗品；所述製備方法還包括對所述奧美沙坦中間體的粗品進行重結晶純化處理，獲得含量大於等於98wt %的奧美沙坦中間體成品。
2.根據權利要求I所述的奧美沙坦中間體的製備方法，其特徵在於所述重結晶純化處理採用的重結晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類溶劑中的一種或多種的混合溶劑。
3.根據權利要求2所述的奧美沙坦中間體的製備方法，其特徵在於所述重結晶純化處理採用的重結晶溶劑為選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種。
4.根據權利要求2所述的奧美沙坦中間體的製備方法，其特徵在於重結晶溶劑用量為奧美沙坦中間體的粗品的重量的O. 5 5倍。
5.根據權利要求I至4中任一項權利要求所述的奧美沙坦中間體的製備方法，其特徵在於所述重結晶的溫度為-20°C 0°C，析晶時間為I 48h。
6.根據權利要求5所述的奧美沙坦中間體的製備方法，其特徵在於所述重結晶具體實施如下向所述奧美沙坦中間體的粗品中加入所述重結晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種或多種的混合溶劑洗滌，即得所述奧美沙坦中間體成品。
7.一種奧美沙坦中間體的純化方法，該所述奧美沙坦中間體的化學名稱為4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，其特徵在於所述純化方法為對所述奧美沙坦中間體進行重結晶處理，所述重結晶的溫度為-20 0°C，析晶時間為I 48h，重結晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類溶劑中的一種或多種的混合溶劑。
8.根據權利要求7所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特徵在於所述重結晶溶劑為選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種。
9.根據權利要求7所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特徵在於所述重結晶溶劑的用量為所述4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環戊烯-2-酮重量的O. 5 5倍。
10.根據權利要求7或8或9所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特徵在於所述重結晶具體實施如下向所述奧美沙坦中間體中加入所述重結晶溶劑，攪拌降溫至-20 (TC，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種或多種的混合溶劑洗滌，得到含量大於等於98wt%的奧美沙坦中間體。
全文摘要
本發明涉及一種奧美沙坦中間體的製備方法及純化方法，該製備方法包括首先使4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮發生氯代，並減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3-二噁戊環-2-酮，再經重排反應生成奧美沙坦中間體，反應結束後，降溫至50℃以下，濃縮至無溶劑，得到粗品；然後對粗品進行重結晶純化處理，重結晶溫度為-20～0℃，析晶時間為1～48h，重結晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類溶劑中的一種或多種的混合溶劑。本發明製備方法原料來源廣泛、生產成本低廉、反應條件溫和、操作簡單、能夠直接得到含量高的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，特別適於大工業化生產。
文檔編號C07D317/36GK102617542SQ20121006960
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月16日 優先權日2012年3月16日
發明者張席妮, 趙利傑, 黃想亮, 黃魯寧 申請人:上海科勝藥物研發有限公司