不同活性成分分別包裝並在一個吸入裝置同時使用的乾粉吸入藥物組合物的製作方法

2023-10-23 11:45:07 2

不同活性成分分別包裝並在一個吸入裝置同時使用的乾粉吸入藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是不同活性成分如糖皮質激素、腎上腺素e2-受體激動劑分別包裝並在一個吸入裝置同時使用的乾粉吸入藥物組合物。
【專利說明】不同活性成分分別包裝並在一個吸入裝置同時使用的乾粉 吸入藥物組合物

【技術領域】：
[0001] 本發明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是不同活性成分分別包裝並 在一個吸入裝置同時使用的乾粉吸入藥物組合物。

【背景技術】：
[0002] 哮喘是一種慢性氣道炎症，其特徵為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻 塞由支氣管黏膜炎症引起的分泌物增加、黏膜水腫和炎症刺激平滑肌痙攣兩種因素造成； 而氣道反應性增高也是由於氣道炎症引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只 有控制氣道黏膜的炎症，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘症狀的目的。目前治療 哮喘等肺部疾病的藥物常見的是糖皮質激素與腎上腺素 β 2-受體激動劑的複方藥物，如 布地奈德福莫特羅粉吸入劑、沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑等，該類複方藥物在治療中 取得了極好的療效，與糖皮質激素或腎上腺素 β 2-受體激動劑單方藥物相比具有明顯的 優勢。
[0003] 但是糖皮質激素與腎上腺素 β 2-受體激動劑的粉粒學特性不同、使用劑量也存 在較大的不同，而在輔料存在下上述情況更加複雜。例如在生產中灌裝至同一個容器中的 過程中由於粉粒學特性不同保持較高的均勻度，存在較大的難度。


【發明內容】
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[0004] 為了保證複方藥物的均勻度，同時保留複方藥物的療效，我們發現複方乾粉吸入 藥物組合物的不同活性成分分別包裝並在一個吸入裝置同時使用的過程中，藥物依然能產 生同樣的作用，提供更好的藥物均勻度，，同時意外地發現這種方式在生產和儲存中能更好 的保證藥物排空率，而藥物的穩定性也有所提高。
[0005] 本發明提供了以下技術方案。
[0006] -種由糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑、一種或幾種適用於吸入給藥的藥 用輔料組成的複方乾粉吸入藥物組合物，其特徵在於糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動 劑及其相應的藥物輔料分別隔離包裝，並存儲在一個吸入裝置中。這種裝置可以為中國專 利ZL201080031347. 2中介紹的裝置。
[0007] 上述藥物組合物，其特徵在於所述的糖皮質激素選自環索奈德、氟替卡松、莫米 松、布地奈德、倍氯米松或其酯中的一種或幾種。
[0008] 上述藥物組合物，其特徵在於所述腎上腺素 β 2-受體激動劑為沙丁胺醇、特布他 林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西布特羅、溴 布特羅、阿福特羅、茚達特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種。
[0009] 上述的藥物組合物，其特徵是所述腎上腺素 β 2-受體激動劑為硫酸沙丁胺醇、硫 酸特布他林、酒石酸阿福特羅、馬來酸茚達特羅、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅、馬來酸 茚達特羅中的一種。
[0010] 上述藥物組合物，其特徵在於所述活性成分的糖皮質激素和腎上腺素 β 2-受體 激動劑為微粉，微粉的粒徑為〇. 5?10 μ m。 toon] 上述藥物組合物，其特徵在於所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體的粒 徑為20?60 μ m，優選粒徑為30?60 μ m。載體是糖類載體、胺基酸、卵磷酯或磷脂醯膽鹼 中的一種或幾種。所述胺基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類為單糖、二糖、或其衍生 糖的一種或幾種，衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支 鏈烴鏈取代。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳 糖、蔗糖。所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖 酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。優選載體為乳糖，所述的乳糖為α-乳糖一水合 物，β_無水乳糖，無定形噴霧乾燥乳糖、結晶乾燥乳糖中的一種或幾種，所述的乳糖更優選 為結晶乾燥乳糖。
[0012] 所述藥物組合物，其特徵在於附加劑為表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或 幾種。
[0013] 表面活性劑為泊洛沙姆。潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0014] 活性成分的總和與載體的重量比為1 :5?100。
[0015] 上述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法採用噴霧乾燥法，流化床超音速氣 流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
[0016] 上述藥物組合物，其特徵在於糖皮質激素單次使用劑量為50-500 μ g，腎上腺素 β 2-受體激動劑單次使用劑量1-100 μ g。
[0017] 應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的瀦留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同於計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同於計量的比例。優 選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內。
[0018] 本發明中的粒徑如無特指均為D99質量平均粒徑（mass mean diameter),該粒徑 是通過雷射粒度儀檢測一個樣品的累計粒度分布百分數達到99%時所對應的粒徑。

【具體實施方式】
[0019] 本發明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧乾燥法。機械粉碎法是指利用流 能磨的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧乾燥法是指將環索奈德或載 體全溶於有機溶媒如乙醇中，經過噴霧乾燥器，將固體物料製成所需要的粒徑。使用噴霧幹 燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。
[0020] 膠囊型乾粉吸入劑可以採用3號植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產，商 品名：Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用 時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平製藥廠）使用。
[0021] 複方藥物的混合方法：取量小的藥物與等量的量大的藥物，同時置於混合器中 混合，再加入與混合物等量的量大藥物稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部量大組分為止， 混勻，每次混合的時間為10分鐘。
[0022] 藥物與輔料混合的方法(等量遞增法）：取藥物與等量的輔料組分，同時置於混合 器中混合，再加入與混合物等量的輔料組分稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部輔料組分 為止，混勻，每次混合的時間為10分鐘。
[0023] 混合機械採用F⑶固定料鬥混合機(上海天九機械製造廠)。
[0024] 下述實施例中雙筒吸入裝置為中國專利ZL201080031347. 2中介紹的裝置。
[0025] 單筒吸入裝置為泰安凱瑞特高分子有限公司生產的KRT-D01型吸入器。
[0026] 藥物含量測定方法：布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、富馬酸福莫特羅、昔萘 酸沙美特羅硫按照美國藥典34版的方法，丙酸倍氯米松、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林按 照中國藥典2010版的方法，環索奈德、糠酸氟替卡松分別與布地奈德、丙酸氟替卡的分析 方法相同。
[0027] 實施例1
[0028] 將糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑分別粉碎，粒徑見下表，粉碎後的藥物 分別與平均粒徑為30 μ m的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照糖皮質激素100 μ g/ 粒，腎上腺素 β 2-受體激動劑10 μ g/粒的標準灌裝藥物膠囊，錯箔泡罩包裝，每種藥物 取10粒測定藥物含量，標為0天數值。之後每種藥物取100粒在溫度30±2°C、相對溼度 65±5%條件下保存6個月後隨機取10粒膠囊再次測定藥物含量，排空率、均勻度，標為6個 月數值結果見下表。
[0029] 均勻度測定方法：按照中國藥典2010版二部附錄XE "含量均勻度檢查法"檢測。
[0030] 排空率測定方法：按照中國藥典2010版二部附錄13頁"排空率檢查法"檢測。
[0031]

【權利要求】
1. 一種由糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑、一種或幾種適用於吸入給藥的藥用 輔料組成的複方乾粉吸入藥物組合物，其特徵在於糖皮質激素、腎上腺素 β 2-受體激動劑 及其相應的藥物輔料分別隔離包裝，並存儲在一個吸入裝置中。
2. 如權利要求1所述藥物組合物，其特徵在於所述的糖皮質激素選自環索奈德、氟替 卡松、莫米松、布地奈德、倍氯米松或其酯中的一種或幾種。
3. 如權利要求1所述藥物組合物，其特徵在於所述腎上腺素 β 2-受體激動劑為沙丁胺 醇、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西 布特羅、溴布特羅、阿福特羅、茚達特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種。
4. 如權利要求1所述藥物組合物，其特徵在於所述活性成分的糖皮質激素和腎上腺素 β 2-受體激動劑為微粉，微粉的粒徑為0. 5?10 μ m。
5. 如權利要求1所述藥物組合物，其特徵在於所述的藥用輔料包括載體和附加劑。
6. 如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述載體的粒徑為20?60 μ m。
7. 如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於所述的載體是糖類載體、胺基酸、卵磷酯 或磷脂醯膽鹼中的一種或幾種。
8. 如權利要求5所述藥物組合物，其特徵在於附加劑為表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑 中的一種或幾種。
9. 如權利要求1所述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法採用噴霧乾燥法，流化 床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
10. 如權利要求1所述藥物組合物，其特徵在於糖皮質激素單次使用劑量為 50-500 μ g，腎上腺素 β 2-受體激動劑單次使用劑量1-100 μ g。
【文檔編號】A61K31/573GK104208687SQ201310205299
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優先權日:2013年5月29日
【發明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司