丙酸氯倍他索的製造方法
2023-10-23 09:43:22 3
專利名稱：丙酸氯倍他索的製造方法
技術領域：
本發明涉及一種丙酸氯倍他索的藥品，尤其是一種丙酸氯倍他索的製造方法。
背景技術：
丙酸氯倍他索，化學名為16β-甲基-11β-羥基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮結構式為 分子式為C25H32ClFO5；分子量為466.97；丙酸氯倍他索是目前世界上作用最強的腎上腺皮質激素，因其確切的療效和使用安全的特點被中國藥典和世界各國收載，被廣泛使用在外用藥、化妝品等領域，起到增強療效的作用。
國內目前沒有丙酸氯倍他索合成工藝的專利公開，也未見有合成方法的文獻報導，查閱國外專利，發現有美國專利，專利號為3721687，美國專利中的公開的兩種合成工藝。
工藝方法(1)採用9α-氟-11β-羥基-16α甲基-17-氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羥基-16α甲基-17-氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮與氯化鋰混合物，在丙酮與二甲基甲醯胺(DMF)混合溶液中回流4天，溶液移至真空中，加入乙醇、甲醇、丙酮，混合物再回流4天，大多數溶液移至真空中，將水加至殘渣中，粗提產品進入醚液中，用氯仿通過中性鋁過濾純化，用乙醇重結晶，生成丙酸氯倍他索原料。方法1存在使用丙酮量過大，操作存在一定的危險性。
工藝方法2採用21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。將21-氯-9α-氟-11β-羥基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶於丙酮中，冰浴冷卻，邊攪拌邊緩慢加入鉻酸(鉻酸製備在250ml水中加入濃硫酸53.3ml，加入三氧化鉻66.7g)；4小時後，混合物達到室溫，加入醚，再放置20分鐘，用水洗滌混合物，接著溶液移至真空中；殘渣用丙酮-石油醚結晶，得到丙酸氯倍他索原料。方法2反應過程中加入鉻酸，又用丙酮-石油醚重結晶，對環境有所汙染，有機溶劑過去對生產操作也不安全。
由於現在對於環境和安全生產成為一個重要的問題，對於生產過程中存在安全隱患或在生產過程對環境造成汙染的受到了禁止，然而現在這種藥品的有效性還沒有另外一種藥品所能取代，如何使生產過程安全、無汙染成了一個急待解決的問題。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種生產過程危險性小、汙染性低、雜質率低的丙酸氯倍他索的製造方法。
丙酸氯倍他索的製造方法首先將倍他米松17-丙酸酯磺化物與無水氯化鋰按1∶1-2比例混合，溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過冰水水析，再離心甩幹，乾燥後得丙酸氯倍他索粗品；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於甲醇或乙醇中，並加入活性炭，脫色、過濾，回收活性炭；第四，將濾液減壓濃縮、結晶、脫水、乾燥，得丙酸氯倍他索原料。
根據以上所述的丙酸氯倍他索的製造方法第一步的所述的的氯化反應可以在混合攪拌轉速為100rpm，混合溫度為90-95℃時進行。
所述的第二步中，冰水水析時水析溫度可以為低於10℃。
所述的第二步中所述的離心甩幹所需的條件可以為脫水機轉速4000rpm。
所述的第二步中所述的乾燥條件可以是乾燥溫度為70-80℃。
第三步中所述的脫色可以是在加熱溫度50-60℃進行；所述的過濾可以是在攪拌轉速70rpm進行。
第四步中所述的減壓濃縮可以是真空度-0.08MPa以上，溫度50℃，時間30分鐘左右，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘左右。
第四步中所述的結晶條件可以是溫度20℃以下，進行30分鐘左右，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘左右。
第四步中所述的脫水條件可以是脫水機轉速4000rpm，攪拌時間30分鐘左右。
第四步中所述的乾燥可以是真空乾燥，溫度70-80℃，轉速45rpm；所述的乾燥也可以是真空度-0.08MPa以上。
根據以上所述的丙酸氯倍他索的製造方法具有以下優點一是起始原料來源易得，反應步驟簡單，使用的溶劑危險性和危害性較小，工藝成熟，便於工業化大生產；第二，本發明得到的丙酸氯倍他索收率高，其總雜質限度比中國藥典標準要求還要高0.5個百分點，其成品含量等各項質量指標均超過國內法定標準要求，達到國際先進水平。
說明書附圖
略。
具體實施例方式
實施例一首先將倍他米松17-丙酸酯磺化物13公斤與無水氯化鋰20公斤混合，溶解於100公斤二甲基甲醯胺(DMF)中，同時攪拌轉速為100rpm，混合溫度為95℃，反應時間為3小時進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過600公斤冰水水析，水析溫度為10℃，時間1小時；再離心甩幹，條件是離心脫水機轉速4000rpm，時間30分鐘，再在溫度75℃，時間5小時進行乾燥後得丙酸氯倍他索粗品11公斤；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於150公斤乙醇中，並加入活性炭3公斤，脫色、過濾，脫色過濾是指加熱溫度50℃，時間1小時，攪拌轉速70rpm，攪拌時間1小時條件進行的，回收活性炭；第四，將濾液在真空度-0.08MPa，溫度50℃，時間30分鐘，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘條件下進行減壓濃縮；在溫度20℃，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘條件下結晶；脫水機轉速4000rpm，攪拌時間30分鐘左右條件下脫水；在溫度70℃，轉速45rpm，攪拌時間3小時條件下進行真空乾燥，然後得丙酸氯倍他索原料。
實施例二首先將倍他米松17-丙酸酯磺化物13公斤與無水氯化鋰15公斤混合，溶解於100公斤二甲基甲醯胺(DMF)中，同時攪拌轉速為100rpm，混合溫度為90℃，反應時間為3小時進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過550公斤冰水水析，水析溫度為8℃，時間1小時；再離心甩幹，條件是離心脫水機轉速4000rpm，時間30分鐘，再在溫度80℃，時間5小時進行乾燥後得丙酸氯倍他索粗品11公斤；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於140公斤甲醇中，並加入活性炭3公斤，脫色、過濾，脫色過濾是指加熱溫度50℃，時間1小時，攪拌轉速70rpm，攪拌時間1小時條件進行的，回收活性炭；第四，將濾液在真空度-0.05MPa，溫度50℃，時間30分鐘，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘條件下進行減壓濃縮；在溫度20℃，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘條件晶；脫水機轉速4000rpm，攪拌時間30分鐘左右條件下脫水；在溫度80℃，速45rpm，攪拌時間3小時條件下進行真空乾燥，然後得丙酸氯倍他索原料。
權利要求
1.一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於首先將倍他米松17-丙酸酯磺化物與無水氯化鋰按1∶1-2比例混合，溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過冰水水析，再離心甩幹，乾燥後得丙酸氯倍他索粗品；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於甲醇或乙醇中，並加入活性炭，脫色、過濾，回收活性炭；第四，將濾液減壓濃縮、結晶、脫水、乾燥，得丙酸氯倍他索原料。
2.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第一步的所述的的氯化反應是指在混合攪拌轉速為100rpm，混合溫度為90-95℃時進行。
3.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於所述的第二步中，冰水水析時水析溫度為小於10℃。
4.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於所述的第二步中所述的離心甩幹所需的條件是指脫水機轉速4000rpm。
5.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於所述的第二步中所述的乾燥條件是指乾燥溫度為70-80℃。
6.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第三步中所述的脫色是在加熱溫度50-60℃中進行。
7.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於所述的過濾是在攪拌轉速70rpm進行。
8.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第四步中所述的減壓濃縮是指真空度-0.08MPa以上，溫度50℃，時間30分鐘，攪拌轉速80rpm，攪拌時間30分鐘條件下進行。
9.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第四步中所述的結晶條件是溫度20℃以下的條件下進行。
10.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第四步中所述的脫水條件是脫水機轉速4000rpm。
11.根據權利要求1所述的一種丙酸氯倍他索的製造方法，其特徵在於第四步中所述的乾燥是真空度-0.08MPa以上，溫度70-80℃，轉速45rpm條件下進行的。
全文摘要
本發明公開了一種丙酸氯倍他索的藥品，尤其是一種丙酸氯倍他索的製造方法；將倍他米松17－丙酸酯磺化物與無水氯化鋰按1∶1－2比例混合，溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，進行氯化反應；第二，待氯化反應完全後，通過冰水水析，再離心甩幹，乾燥後得丙酸氯倍他索粗品；第三，再將丙酸氯倍他索粗品溶於甲醇或乙醇中，並加入活性炭，脫色、過濾，回收活性炭；第四，將濾液減壓濃縮、結晶、脫水、乾燥，得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料來源易得，反應步驟簡單，使用的溶劑危險性和危害性較小，工藝成熟，便於工業化大生產等特點。
文檔編號C07J75/00GK1923842SQ20061005351
公開日2007年3月7日 申請日期2006年9月11日 優先權日2006年9月11日
發明者來明強, 徐建峰, 張利華, 鍾斌強 申請人:浙江鼎泰藥業有限公司