一種化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用的製作方法

2023-10-31 04:23:57 2

一種化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種結構式（I）化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用。本發明通過對日本血吸蟲脂肪酸合成途徑的深入分析，認為參與該途徑的3-氧化醯基-醯基載體蛋白還原酶（3-Oxoacyl-ACP?Reductase，OAR）是一個關鍵的限速酶，依此靶點篩選化合物並體外殺蟲活性測試，隨後分析選定的具有殺蟲活性化合物對靶標蛋白OAR活性的抑制，最後評估活性化合物對宿主細胞的毒性，經實驗證實，本發明結構式（I）化合物具有顯著的殺蟲活性，具備成為抗日本血吸蟲病先導化合物的潛力，為治療日本血吸蟲病提供了一種新的途徑和手段。
【專利說明】一種化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域，涉及一種化合物的醫藥用途，尤其涉及一種化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]血吸蟲病是僅次於瘧疾的一種重要的長期被忽視的熱帶寄生蟲疾病。據估計，全球共有76個國家或地區約7.79億人受到血吸蟲病的威脅，其中已感染血吸蟲病的人數已經超過了 2 億[Steinmann P, Keiser J, Bos R, Tanner M, UtzingerJ (2006)Schistosomiasis and water resources development: systematic review,meta-analysis, and estimates of people at risk.Lancet Infect Dis 6:411-425.；Lammie PJ，Fenwick A, Utzinger J (2006)A blueprint for success:1ntegration ofneglected tropical disease control programmes.Trends Parasitol 22:313-321.]。危害人類健康的血吸蟲病原主要有3種，分別為日本血吸蟲(S.japonicum)、曼氏血吸蟲(S.mansoni)和埃及血吸蟲(S.haematobium) □中國流行的是日本血吸蟲。儘管在中國已有超過50年的血吸蟲防治史，但血吸蟲病仍然是重要的公共衛生問題之一 [Utzinger J，Zhou XN, Chen MG，Bergquist R(2005)Conquering schistosomiasis in China:the longmarch.Acta Trop 96:69-96.]。
[0003]化學藥物仍然是目前治療血吸蟲病的主要方法。自上世紀20年代中期Kikuth等人開始對治療血吸蟲病的藥物進行系統研究以來，先後有數十種具有殺蟲活性的化療藥物出現。但是由於種種原因，真正進行商品化生產的只有吡喹酮(Praziquantel，PZQ),沒藥(Metrifonate)，奧沙尼喹(Oxamniquine，Oxa) 3種。僅有的商品化藥物中，奧沙尼喹因為原料獲得困難所以價格比較昂貴。而且，奧沙尼喹只對曼氏血吸蟲有效，且作用蟲期和吡喹酮相似， 因此逐漸淡出市場[Utzinger J，Keiser J，Shuhua X，TannerM， Singer BH(2003)Combination chemotherapy of schistosomiasis in laboratorystudies and clinical trials.Antimicrob Agents Chemother 47:1487-1495.]。 沒藥雖然已經成為埃及市場上治療血吸蟲病的商品化藥物，但是其療效不斷遭到質疑[Botros S，William S，Ebeid F，Cioli D，Katz N，et al.(2004)Lack of evidence foran antischistosomal activity of myrrh in experimental animals.Am J Trop MedHyg 71:206-210.；Barakat R，Elmorshedy H，Fenwick A (2005)Efficacy of myrrh inthe treatment of human Schistosomiasis manson1.Am J Trop Med Hyg73:365-367.]。吡喹酮因其療效高、成本低、口服方便、副作用小、適用對象廣泛等特點日益成為治療血吸蟲病的首選藥物[Chen MG (2005)Use of praziquantel for clinical treatmentand morbidity control of schistosomiasis japonica in China:a review of 30years』 experience.Acta Trop96:168-176.]。但是，吡喹酮作為抗血吸蟲藥物已經使用了近40年，長期的單一用藥難免會誘導抗藥性蟲體的出現。實際上，人們已經發現了對批喹酮敏感性降低的曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲[Melman SD, Steinauer ML, CunninghamC， Kubatko LS, Mwangi IN， et al.(2009)Reduced susceptibility to praziquantelamong naturally occurring Kenyan isolates of Schistosoma manson1.PLoS NeglTrop Dis3:e504.;Alonso D,Munoz J,Gascon J,Valls ME,Corachan M(2006)Failure ofstandard treatment with praziquantel in two returned travelers with Schistosomahaematobium infection.Am J Trop Med Hyg74:342-344.]，雖然目前還沒有報導對吡喹酮敏感性降低的日本血吸蟲出現，但是吡喹酮對不同地域來源的日本血吸蟲菌株的作用效果也出現了不同[Wang W，Dai JR, Li HJ, Shen XH, Liang YS (2010) Is there reducedsusceptibility to praziquantel in Schistosoma japonicum?Evidence from China.Parasitologyl37:1905-1912.]。
[0004]蒿甲醚(Artemether，AM)、青蒿琥酯(Artesunate，AS)等青蒿素衍生物(Artemisinin derivatives，ARTS)最初由我國科研人員發現具有殺蟲活性，並於1996年被中國衛生部授權為血吸蟲病的預防藥物。這些藥物在治療曼氏血吸蟲、日本血吸蟲和埃及血吸蟲方面都顯現出很好的療效，但是它們針對的主要是未成熟的童蟲[Xiao SHj CattoBA(1989)In vitro and in vivo studies of the effect of artemether on Schistosomamanson1.Antimicrob Agents Chemother 33:1557-1562.;Xiao S，Tanner M，N』GoranEKj Utzinger J，Chollet J，et al.(2002)Recent investigations of artemether, a novelagent for the prevention of schistosomiasis japonica, mansoni and haematobia.Acta Trop82:175-181.]。更重要的是，青蒿素本身是非常有效的抗瘧疾的藥物，如果頻繁的用於血吸蟲病治療，很可能誘導抗藥性瘧原蟲的出現，給防治瘧疾帶來潛在威脅[KuntzAN, Davioud-Charvet E， Sayed AA, Califf LL, Dessolin J， et al.(2007)Thioredoxinglutathione reductase from schistosoma manson1:An essential parasite enzyme anda key drug target.Plos Medicine4:1071-1086.]。
[0005]近年來，基於血吸蟲獨特的抗宿主氧化機制發現的一種含金化合物金諾芬因其顯著的體外殺蟲效果日益引起重視，但其體內實驗的結果卻遠未達到人們的期望值[，SongL， Li J， Xie S， Qian C， Wang J， et al.(2012)Thioredoxin Glutathione Reductase asa Novel Drug Target:Evidence from` Schistosomajaponicum.PLoS 0ne7:e31456.]。除此之外，金諾芬的價格非常昂貴，而且其對宿主細胞的毒性尚存異議[，Liu J，AkahoshiT，Namai R，Matsui T，Kondo H(2000)Effect of auranofin，an antirheumatic drug，onneutrophil apoptosis.1nflamm Res 49: 445-451.;Cox AGiBrown KKiArner ESiHamptonMB(2008)The thioredoxin reductase inhibitor auranofin triggers apoptosisthrough a Bax/Bak-dependent process that involves peroxiredoxin 3 oxidation.Biochem Pharmacol76:1097-1109.]，因此將金諾芬開發成為新的抗蟲藥物的前景也不看好。
[0006]基於以上對國內外抗血吸蟲藥物的現狀分析，我們認為開發新的抗血吸蟲藥物的工作十分緊迫。
[0007]結構式(I)化合物(在本發明中簡稱為0AR27)，系統命名為2_[2_ (4_氯_2_硝基苯)胺-1-己烯]_4，6- 二氟(2-[2- (4-chloro-2-nitrophenyl) diaz-l-enyl] _4，6-dif Iuorophenol)，分子式為C12H6Cl F2N3O3,分子量為313.6?a，其在辛醇/水分配係數LogP值為
4.4，氫鍵供體數為I個，氫鍵受體數為6個。目前尚無對其用途的報導。
【權利要求】
1.下述結構式(I)化合物在製備抗日本血吸蟲病的藥物中的應用



O'
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述結構式(I)化合物具有抑制日本血吸蟲OAR蛋白活性的功能。
3.如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述抗日本血吸蟲藥物含有藥學上有效量的結構式(I)化合物以及藥學上可接受的載體。
4.如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述藥物被製成任何一種藥學上可接受的劑型。
5.如權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述任何一種藥學上可接受的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口 服液、緩釋製劑、控釋製劑、納米製劑、注射劑。
【文檔編號】A61K31/655GK103622977SQ201210299103
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月21日 優先權日:2012年8月21日
【發明者】胡薇, 劉建, 王吉鵬, 王樹奇, 楊忠, 徐斌, 鞠川 申請人:中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所