一種苯磷硫胺的生產方法
2023-10-20 04:40:37 1
一種苯磷硫胺的生產方法
【專利摘要】一種苯磷硫胺的生產方法，以多聚磷酸為磷酸酯化試劑，與維生素B1反應，反應完後高溫下水解，水解完後，用三辛胺與有機溶劑的混合溶液萃取體系的磷酸後，直接加有機溶劑析出維生素B1的磷酸單酯粗品。得到的粗品不經提純，直接用水打漿，用液鹼調PH值後，與苯甲醯氯反應，過濾固體。濾液調PH值至3.5～4.0析出固體，分離並烘乾得到白色固體，即為苯磷硫胺。用該工藝生產得到的苯磷硫胺產率高，產品純度高，操作簡單，對環境友好，適合工業化生產。
【專利說明】一種苯磷硫胺的生產方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化工領域，為一種維生素BI衍生物的生產工藝改進，具體為一種苯磷硫胺的生產方法。
【背景技術】
[0002]苯磷硫胺是維生素BI的脂溶性衍生物，稍溶於水。苯磷硫胺與維生素BI的不同之處在於苯磷硫胺在結構上有一個開放性的噻唑環，在體內通過閉環作用形成有生理活性的維生素BI。服用後，在胃腸道內發生脫磷酸化作用，形成一個親脂性分子，易於擴散進入細胞膜，因此比維生素BI更易吸收。與維生素BI本身相比，這種親脂性使其在腸道和靶器官中吸收的更多。吸收進入細胞後，脫磷酸化的苯磷硫胺在細胞內被還原，關閉噻唑環，釋放活性的維生素BI進入細胞和循環系統。
[0003]苯磷硫胺於20世紀60年代在日本合成，1962年後開始逐漸應用於治療酒精中毒所導致的神經性病變，坐骨神經痛和其他的神經性疼痛。20世紀90年代以來，歐洲學者對苯磷硫胺在治療預防糖尿病及其併發症方面展開了一系列的研究並在近年取得了顯著進展，研究發現，苯磷硫胺主要用於維持正常糖代謝及神經、消化系統功能。能對糖尿病的副作用和併發症起到預防的作用，並且能有效的治療和預防糖尿病視網膜病變，而到目前還沒有藥物可以預防糖尿病的併發症。最新研究也表明，苯磷硫胺對治療老年性痴呆也有顯著作用。
[0004]文獻報導的苯磷硫胺的合成方法(US3064000A、GB1092664A、GB896089A )都涉及維生素BI磷酸酯化的過程，在所報導的方法中，都採用焦磷酸為磷酸酯化試劑，在100°C的條件下完成反應，反應完成後，將反應液置於酸性水溶液中，在室溫下放置I周左右得到維生素BI磷酸單酯產品。該方法需要在高溫下反應，並需要將磷酸加熱到270°C形成焦磷酸後為維生素BI反應。該過程需要高溫，耗費大量能源。並且高溫對整個生產設備提出了更高的要求。反應完成後需要室溫放置一周左右，極大的增加了生產周期，降低了生產效率。並且需要對生產產物重新進行處理，濃縮重結晶等，增加了工藝步驟，產生了大量酸性工業廢水，汙染環境。
[0005]CA2012928中提到了磷酸酯的分離方法，維生素BI磷酸酯-正磷酸溶液經三辛胺的甲基異丁酸甲酯溶液萃取過量的磷酸後，經離子交換柱分離得到維生素BI磷酸單酯和維生素BI焦磷酸酯。該方法由於使用昂貴的萃取劑並且經離子交換柱來分離產物也限制了產量，不利於規模化的生產。
[0006]CN101654464中用五氧化二磷和正磷酸反應得到焦磷酸作為磷酸化試劑，再與維生素BI反應，磷酸酯化完成後，水解。用鹼金屬鹽中和得到維生素BI的磷酸單酯水溶液，再經濃縮結晶得到維生素BI的磷酸單酯。該方法用鹼金屬鹽中和，體系中和後產生大量的固體磷酸鹽，極難分離。分離出的固體磷酸鹽中夾雜產品，帶來了較大的損失。
[0007]CN102911208中三氯氧磷作為磷酸酯化試劑，由於三氯氧磷活性太高，水解操作不便，存在安全隱患，磷酸酯化完成後水解生成維生素BI磷酸單酯產品直接析出非常困難，不利於操作。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供一種苯磷硫胺的生產方法，用該工藝生產得到的苯磷硫胺產率高，產品純度高，操作簡單，對環境友好，適合工業化生產。
[0009]為了解決上述技術問題，本發明提供了一種苯磷硫胺的生產方法，其合成路線為:
【權利要求】
1.一種苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:其合成路線為:
2.根據權利要求1所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:具體的步驟為: O多聚磷酸與維生素BI反應時，反應溫度為80-130°C，反應時間為3-8小時，維生素BI與多聚磷酸的重量比為1:3-5 ； 2)上述反應完後加水並在80-120°C水解，水解時間為2-10小時，加水量與原料維生素BI的重量比為3-10 ； 3)水解完後，降至室溫，用三辛胺與有機溶劑I的混合溶液作為萃取劑萃取體系中的磷酸，去除頂層磷酸，使得溶液中磷酸濃度在0.1%以下；所述萃取劑與原料維生素BI的重量比為3-5:1 ; 4)析出維生素BI磷酸單酯粗品時加入有機溶劑2，其加入量為維生素BI原料重量的5-7 倍； 5)粗品不提純直接用水打漿，在0-5°C下用液鹼調PH值至8.0-14.0後，與苯甲醯氯反應，反應時間為2-3小時，反應完後，過濾，得到濾液，濾液用濃鹽酸調PH值至3.5-4.0析出固體，分離固體並烘乾得到白色固體，即為苯磷硫胺；其中苯甲醯氯的用量為維生素BI的1-2 倍。
3.根據權利要求1或2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:所述多聚磷酸與維生素BI的反應溫度為100-120°C，反應時間為5-6小時。
4.根據權利要求1或2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:所述水解反應的時間為4-6小時。
5.根據權利要求2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:所述有機溶劑I為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚中的一種或者幾種的混合物，三辛胺與有機溶劑I的重量比為1:2-5。
6.根據權利要求2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:所述三辛胺與有機溶劑I的重量比為1:3-4。
7.根據權利要求2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:所述有機溶劑2為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環中的一種或者幾種的混合物。
8.根據權利要求2所述的苯磷硫胺的生產方法，其特徵在於:步驟I) -3)中的溶劑經處理後可回收再利用；步驟4)中的分離出來的維生素BI磷酸單酯粗品的母液可以回收有機溶劑進行再利用。
【文檔編號】C07F9/6512GK103772432SQ201410002154
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年1月3日 優先權日:2014年1月3日
【發明者】陳文 , 肖福貴, 楊海峰 申請人:湖北瑞鍶科技有限公司