4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的結晶型的製作方法

2023-10-04 16:41:29 1

專利名稱：4-[2-(2-氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的結晶型的製作方法
技術領域：
本發明涉及4-[2-(2_氟苯氧基甲基)苯基]哌啶化合物的新穎結晶型，其具有血清素(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制劑的活性。本發明還涉及包含所述結晶化合物或從所述化合物製得的醫藥組合物、用於製備所述結晶化合物的方法和中間體、以及使用所述化合物治療諸如神經性疼痛等疼痛障礙和其它疾病的方法。
背景技術：
疼痛是與實際存在或潛在組織損傷有關的或以所述損傷的術語描述的不適感覺和情緒經歷(國際疼痛研究協會(International Association for the Study ο Pain) (IASP)，疼痛術語學(Pain Terminology))。慢性疼痛的持續時間超過急性疼痛或超過損傷治癒的預計時間(美國疼痛協會(American Pain Society)，「初級保健機構中的疼痛控制 (Pain Control in the Primary Care Setting) 」，2006 :15)。神經性疼痛是由神經系統的原發性病變或功能障礙引發或誘發的疼痛。在病變或功能障礙影響外周神經系統時發生外周神經性疼痛，並且在病變或功能障礙影響中樞神經系統時發生中樞神經性疼痛(IASP)。當前使用若干類治療劑來治療神經性疼痛，包括(例如)三環抗抑鬱劑、血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑、鈣通道配體(例如，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和阿片樣激動劑(例如，嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)禾口曲馬朵(tramadol))。本文所述4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶通過與血清素和去甲腎上腺素轉運蛋白結合來抑制血清素和去甲腎上腺素二者的重攝取。在製備用於長期儲存的化合物時和在製備醫藥組合物和調配物時，通常期望治療劑的結晶型既不吸溼也不潮解。同樣有利的是使結晶型具有相對高熔點(即大於約150°C )，從而使得可在處理(例如微粉化)材料時不顯著降解。因此，業內需要4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的穩定非潮解性形式，其具有可接受的吸溼度和相對高的熔點。

發明內容
本發明涉及4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽。本發明一方面涉及製備4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽的方法。在一個實施例中，製備4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽的方法包含以下步驟a)用乙酸乙酯和乙醇將4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的鹽酸鹽處理至完全溶解；b)冷卻以實現結晶；c)分離所得固體以產生本發明的結晶鹽酸鹽。在另一個實施例中，此結晶鹽酸鹽另外d)經異丙醇和水處理至完全溶解；e)冷卻以實現結晶；和f)分離所得固體以產生本發明的結晶鹽酸鹽。本發明另一方面涉及純化4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法。 在一個實施例中，此方法包含形成4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽。本發明還涉及通過本文所述方法製得的產物。
本發明一方面涉及包含醫藥上可接受的載劑和4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基) 苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽的醫藥組合物。所述組合物可任選地含有其它活性劑，例如抗阿爾茨海默爾氏病藥劑(anti-Alzheimer' s agents)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病的藥劑(anti-Parkinson' s agents)、雙重血清素-去甲腎上腺素重攝取抑制劑、非類固醇消炎藥、去甲腎上腺素重攝取抑制劑、阿片樣激動劑、阿片樣拮抗劑、選擇性血清素重攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、抗交感神經藥和其組合。因此，在本發明的又一方面中，醫藥組合物包含本發明的結晶鹽、第二活性劑和醫藥上可接受的載劑。本發明的另一方面涉及活性劑的組合，其包含本發明的結晶鹽和第二活性劑。本發明的結晶鹽可與其它藥劑一起調配或分開調配。在分開調配時，可納入醫藥上可接受的載劑和其它藥劑。因此，本發明的又一方面涉及醫藥組合物的組合，所述組合包含第一醫藥組合物，其包含本發明的結晶鹽和醫藥上可接受的第一載劑；和第二醫藥組合物，其包含第二活性劑和醫藥上可接受的第二載劑。 本發明還涉及含有所述醫藥組合物的試劑盒，例如，其中第一和第二醫藥組合物是分開的醫藥組合物。4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶具有血清素重攝取抑制活性和去甲腎上腺素重攝取抑制活性。預期此化合物的結晶鹽酸鹽與治療患有疾病或病症的患者的治療劑具有相同活性且由此具有相同效用，所述疾病或病症可通過抑制血清素和/或去甲腎上腺素轉運蛋白來治療。因此，本發明一方面涉及治療以下疾病的方法疼痛障礙，例如神經性疼痛或纖維肌痛；抑鬱障礙，例如重性抑鬱；情感障礙，例如焦慮障礙；注意力缺陷伴多動障礙；認知障礙，例如痴呆；壓力性尿失禁；慢性疲勞綜合症；肥胖症；或與更年期有關的血管舒縮症狀，所述方法包含向患者投與治療有效量的本發明結晶化合物。本發明的又一方面涉及本發明結晶化合物的用途，其用於製造可用於以下的藥物治療疼痛障礙、抑鬱障礙、情感障礙、注意力缺陷伴多動障礙、認知障礙、壓力性尿失禁； 抑制哺乳動物的血清素重攝取；或抑制哺乳動物的去甲腎上腺素重攝取。本文揭示本發明的其它方面和實施例。


參照附圖來闡釋本發明的各方面。圖1展示4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽的粉末χ射線衍射(PXRD)圖案。圖2展示差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖和熱重分析(TGA)跡線。 圖3展示動態水分吸附(DMS)曲線。圖4是顯微圖像。圖5是晶胞晶體的顯微圖像。
具體實施例方式本發明提供4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽。令人吃驚的是，已發現此結晶化合物即使在暴露於大氣溼度時也不潮解。此外，此結晶化合物具有可接受的吸溼度和高熔點。藥物分子的單晶表現單斜對稱性(P&C空間群)，其具有以下晶胞參數:A = C = 90°，B = 104.595° ；a=11.631 A，b=7.057 A，c=42.532 Α。儘管不期望受限於理論，但根據
X射線晶體學數據，人們相信晶體是在水分子周圍形成並且水含量是使用原子的熱運動參數和所觀察的總結構因子根據晶胞中的水佔有因子來測定。
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因此，在一個實施例中，4_[242，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽可含有一定量的水，其吸附於結晶材料表面上或形成結晶結構的一部分。在一個特定實施例中，結晶鹽酸鹽可含有約0. 2wt%至約0. 8wt%的量的吸附於晶體表面上的水；且在另一個實施例中為約0. 至約0. 6wt%。在又一個特定實施例中，結晶鹽酸鹽可含有約0. 25摩爾至約0. 50摩爾的形成結晶結構的一部分的水；且在另一個實施例中為約0. 30摩爾至約0. 40摩爾。在一個實例性實施例中，每一摩爾4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶鹽酸鹽中存在約0. 32摩爾水。在闡述本發明的化合物、組合物、方法和工藝時，除非另有說明，否則以下術語具有以下含義。另外，除非所用上下文明確表示其它含義，否則本文所用的單數形式「一(a、 an) 」和「所述」包括相應的複數形式。術語「包含」、「包括」和「具有」意欲具有囊括性並且意指除了所列舉要素外可能還有其它要素。除非另有說明，否則本文所用所有表示成份數量、特性(例如，分子量)、反應條件等的數字在所有情況下均應理解為受術語「約」修飾。 因此，本文所述數字是近似值，其可隨本發明意欲獲得的期望特性而變。至少，並且並非試圖將等效物理論的應用限制於權利要求書的範圍，至少應根據所報告的有效數字和通過運用一般捨入技術來詮釋每一數字。本文所用詞組「式......的」、「具有式......」或「具有結構......」並非意欲
限制，並且使用方式與通常使用術語「包含」的方式相同。本文所用術語「熔點」意指在對應於固相至液相變化的熱轉化中，通過差示掃描量熱法觀察到最大吸熱熱流時的溫度。術語「醫藥上可接受的，，是指在用於本發明時在生物學上或在其它方面可接受的材料。例如，術語「醫藥上可接受的載劑」是指可納入組合物中並投與患者而不會造成不可接受的生物效應或以不可接受方式與所述組合物中其它組份相互作用的材料。所述醫藥上可接受的材料通常符合毒理學和製造測試所要求的標準，並且包括那些由美國食品與藥品管理局(U. S. Food and Drug Administration)鑑定為適宜非活性成份的材料。術語「治療有效量」意指在投與有需要的患者時足以實現治療的量，即藥物獲得期望治療效果所需的量。例如，治療神經性疼痛的治療有效量是化合物(例如)減少、抑制、 消除或預防神經性疼痛的症狀或治療神經性疼痛的根本病因所需的量。另一方面，術語「有效量」意指足以獲得期望結果的量，所述期望結果可能不一定是治療結果。例如，在研究包含去甲腎上腺素轉運蛋白的系統時，「有效量」可為抑制去甲腎上腺素重攝取所需的量。本文所用術語「治療(treating或treatment) 」意指治療諸如哺乳動物(尤其是人類)等患者的疾病或醫學病況(例如神經性疼痛)，其包括以下中的一者或一者以上(a) 預防疾病或醫學病況發生，即患者的預防性治療；(b)改善疾病或醫學病況，即消除患者的疾病或醫學病況或使其消退；(c)抑制疾病或醫學病況，即減緩或阻止患者的疾病或醫學病況的發展；或(d)減輕患者的疾病或醫學病況的症狀。例如，術語「治療神經性疼痛」包括預防神經性疼痛發生、改善神經性疼痛、抑制神經性疼痛和減輕神經性疼痛的症狀。術語 「患者」意欲包括那些需要治療或疾病預防、當前為了特定疾病或醫學病況的疾病預防或治療正在進行治療的哺乳動物(例如人類)，以及在分析中評估或使用本發明化合物的測試個體(例如動物模型)。本文所用的所有其它術語都意欲具有其所屬領域技術人員所了解的一般含義。本發明結晶化合物可從易於獲得的起始材料來合成，如下文和實例中所述。應了解，儘管給出了典型或優選工藝條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)， 但除非另有說明，否則也可使用其它工藝條件。應了解，儘管給出了具體工藝條件(即結晶溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則也可使用其它工藝條件。在一些情況下，在室溫下實施反應或結晶且不實施實際溫度測量。應理解，室溫可視為意指在實驗室環境中一般與環境溫度有關的範圍內的溫度，並且通常可在約25°C至約 50°C範圍內。在其它情況下，在室溫下實施反應或結晶且實際上測量並記錄溫度。通常，在適宜惰性稀釋劑或溶劑系統中實施結晶，所述惰性稀釋劑或溶劑系統的實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚和諸如此類和其混合物，任選地含有水。在結晶完成後，可通過諸如沉澱、濃縮、離心和諸如此類等任一習用方式從反應混合物分離結晶化合物。本發明所用的4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶可使用實例中所述的程序從市售起始材料和試劑容易地製備。本發明方法中所述的摩爾比可通過所屬領域技術人員可獲知的各種方法容易地測定。例如，所述摩爾比可通過屯NMR容易地測定。或者， 可使用元素分析和HPLC方法來測定摩爾比。通常，本發明結晶化合物可通過用惰性稀釋劑將4- [2- (2，4，6-三氟苯氧基甲基) 苯基]哌啶處理至完全溶解來製備。適宜惰性稀釋劑包括(舉例說明而非限制)丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、水等。其它適宜惰性稀釋劑包括(舉例說明而非限制)惰性稀釋劑的組合，例如丙酮與水、乙腈與水、乙醇與乙酸乙酯、甲醇與水和異丙醇與水。在一個特定實施例中，惰性稀釋劑是乙酸乙酯或異丙醇與水的組合。通常，溶解是在介於約50°C至約90°C範圍內的溫度下實施，在一個實施例中是在約60°C至80°C的溫度下實施，並且在另一個實施例中是在約65°C至75°C的溫度下實施。隨後冷卻溶液以形成本發明結晶化合物。在一個特定實施例中，將溶液冷卻至約20-30°C，例如25°C。經適宜時間長度後將觀察到晶體。在一個實施例中，在約1小時時間後觀察到晶體。在觀察到晶體後，可減少母液的體積並分離出晶體並乾燥。在一個實施例中，在觀察到晶體後，使晶體生長約12-24小時時間，隨後將其分離。在一個實施例中，本發明結晶化合物是通過以下方式來製備用乙酸乙酯和乙醇將4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶鹽酸鹽處理至完全溶解並冷卻以實現結晶。 然後分離晶體以產生純度通常大於99%的結晶鹽酸鹽。通常，此工藝可在上述溫度範圍內的任一溫度下實施。例如，可在約65-70°C下進行溶解，隨後冷卻至室溫。可通過重結晶來製備具有略高純度和較優吸水特性的相同結晶型。因此，在另一個實施例中，用異丙醇和水使利用乙酸乙酯和乙醇製備的結晶鹽酸鹽重結晶，即用異丙醇和水處理至完全溶解並冷卻以實現結晶。隨後可分離所得固體並乾燥以產生本發明結晶化合物。通常，此工藝可在上述溫度範圍內的任一溫度下實施。例如，可在約75°C下進行溶解，隨後冷卻至室溫。異丙醇與水的體積比通常可在約9 1至約21 1範圍內，例如，在一個實施例中為約10 1且在另一個實施例中為約20 1。可通過業內熟知的技術來製備鹽酸鹽起始材料，並且實例提供於本文實例中。例如，可使用存於乙醇中的鹽酸來使4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯去保護以產生鹽酸鹽。結晶特件尤其有利地，人們已發現形成4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽可用於純化化合物本身。例如，本發明結晶鹽酸鹽的純度大於99. 0%。如粉末χ射線衍射領域中所熟知，PXRD譜的相對峰高度取決於與樣品製備和儀器幾何學有關的多個因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。PXRD圖案是如實例4中所述來獲得。因此，在一個實施例中，本發明結晶化合物的特徵在於具有某些峰位置的PXRD圖案。結晶化合物的特徵在於峰位置與圖1中所示峰位置實質上一致的PXRD圖案。所述峰以相對強度遞減的順序列示於下文中。通過減去每一峰的相應背景強度來校正所有PXRD 峰強度。
權利要求
1.一種4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]-哌啶的結晶鹽酸鹽，其特徵在於粉末 χ 射線衍射圖案在 4. 44 士 0. 20、10. 22 士 0. 20、17. 16 士 0. 20 和 21. 78 士 0. 20 的 2 θ 值處包含衍射峰。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於在選自以下的2θ值處具有一個或一個以上額外衍射峰8. 11 士0. 20,13. 18士0. 20,16. 06士0. 20,18. 38士0. 20,23. 76士0. 20、 26. 32士0. 20,27. 24士0. 20,29. 60士0. 20 和 31. 94士0. 20。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於在粉末χ射線衍射圖案中所述峰位置與圖1中所示圖案的峰位置實質上一致。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於差示掃描量熱法跡線具有約196.9°C的熔點。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於差示掃描量熱法跡線與在圖2中所示者實質上一致。
6.一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受的載劑和根據權利要求1所述的結晶化合物。
7.根據權利要求6所述的醫藥組合物，其另外包含選自以下的第二治療劑抗阿爾茨海默爾氏病藥劑(anti-Alzheimer' s agent)、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗帕金森氏病藥劑 (anti-Parkinson' s agent)、雙重血清素-去甲腎上腺素重攝取抑制劑、非類固醇消炎藥、去甲腎上腺素重攝取抑制劑、阿片樣激動劑、阿片樣拮抗劑、選擇性血清素重攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、抗交感神經藥和其組合。
8.一種製備根據權利要求1所述的結晶鹽酸鹽的方法，其包含以下步驟a)用乙酸乙酯和乙醇將4-[2-(2，4，6_三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的鹽酸鹽處理至完全溶解；b)冷卻以實現結晶；和c)分離所得固體以產生根據權利要求1所述的結晶鹽酸鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其另外包含以下步驟d)用異丙醇和水將所述結晶鹽酸鹽處理至完全溶解；e)冷卻以實現結晶；和f)分離所得固體以產生根據權利要求1所述的結晶鹽酸鹽。
10.一種通過根據權利要求8所述的方法製備的產物。
11.一種純化4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的方法，其包含形成根據權利要求1所述的結晶鹽酸鹽。
12.一種通過根據權利要求11所述的方法製備的產物。
13.一種根據權利要求1所述的化合物的用途，其用於製造藥物。
14.根據權利要求13所述的用途，其中所述藥物可用於治療疼痛障礙、抑鬱障礙、情感障礙、注意力缺陷伴多動障礙、認知障礙、壓力性尿失禁、慢性疲勞綜合症、肥胖症和與更年期有關的血管舒縮症狀。
15.根據權利要求14所述的用途，其中所述藥物可用於治療疼痛障礙。
16.根據權利要求14所述的用途，其中所述疼痛障礙是神經性疼痛或纖維肌痛。
17.根據權利要求13所述的用途，其中所述藥物可用於治療慢性腰痛或骨關節炎。
全文摘要
本發明提供4-[2-(2，4，6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶的結晶鹽酸鹽。本發明還提供包含所述結晶鹽的醫藥組合物、用於製備所述結晶鹽的方法和中間體、以及使用所述結晶鹽治療疾病的方法。
文檔編號C07D211/22GK102216271SQ200980145227
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月13日 優先權日2008年11月14日
發明者洛裡·瓊·帕特森, 米羅斯拉夫·拉普塔, 羅伯特·查奧 申請人:施萬製藥