(3-氟-2-羥基)丙基功能性化芳香基衍生物或其藥學可接受鹽和其製備方法，以及包含該...的製作方法

2023-10-04 13:33:34 1

專利名稱：(3-氟-2-羥基)丙基功能性化芳香基衍生物或其藥學可接受鹽和其製備方法，以及包含該 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種(3-氟-2-羥基)丙基功能化的芳香基衍生物或其藥學可接受鹽和其製備方法，以及包含其作為活性成分用於診斷或治療腦退化性疾病的藥物。
背景技術：
由於老年人口的數量增加以及飲食習慣的負面變化，退化性腦疾病諸如阿茲海默症、巴金森氏症、杭丁頓舞蹈症、葛雷克氏症及其類似疾病等，迅速地增加。其中，阿茲海默症，亦稱為老年痴呆，是具有代表性的退化性腦疾病，它會引起記憶喪失、認知損傷以及若延長的話由併發症造成的死亡。阿茲海默症可能相對早的發生在40歲至50歲的年齡階段。並隨著年齡的增加盛行率也增加，在85歲至90歲的人群中達到40-50%。包括阿茲海默症的各種退化性腦疾病的許多研究正在被報導並且針對各種潛在機制的藥物正在開發之中。然而，現今可用的藥物僅能減緩疾病的進程而不能治療疾病。因此，目前，早期診斷對獲得最佳預後是最理想的。因為退化性疾病的病理性變化開始於症狀出現大約七年前，早期診斷和治療是必要的。有兩種關於阿茲海默症起因的假設。在阿茲海默症病人的腦組織中已經發現了澱粉樣斑塊及神經纖維纏結(NFT)。當澱粉樣蛋白沉積時，該澱粉樣斑塊形成於神經細胞外，並且由於τ蛋白(tau protein)的累積,神經原纖維纏結會在神經細胞內部形成。β-澱粉樣物的存在會導致生化過程的顯著變化，因此由小神經膠質細胞(microglia)誘導其它蛋白質之沈積並活化吞卩遼作用(phagocytosis),最終造成神經細胞的損失以及認知損傷。β-澱粉樣斑塊的聚集在觀察到臨床症狀之前就已經發生了很長一段時間。目前「用於阿茲海默症診斷的最小微觀標準(minimal microscopic criteria for the diagnosis ofAlzheimer』 s disease)」是基於腦中偵測到的β _澱粉樣斑塊數量。該斑塊主要由在β摺疊(β sheet)結構中排列的39至43胺基酸組成的β-澱粉樣肽所組成。其中，由於額外的疏水性胺基酸殘基的存在，β -澱粉樣物42比β -澱粉樣物40更具毒性且更容易形成斑塊。因此,具有選擇性並能夠很強地結合β -澱粉樣集合體(aggregates)的化合物可成為抑制β -澱粉樣斑塊形成並停止阿茲海默症進程的治療藥劑，或用於可用作診斷阿茲海默症的β_類澱粉集合體的分子探針。直到最近，不可能在罹患或疑似罹患阿茲海默症的患者活著時知道β-類澱粉斑塊是否在其腦部存在。阿茲海默症僅可根據腦組織的染色來確定性地測定。通過用化學式I代表的硫代黃素S (thioflavin S)或化學式II代表的剛果紅(congo red )染色腦組織,腦中澱粉樣物的存在可輕易地檢測出來。當用剛果紅染色時，該澱粉樣物因澱粉樣蛋白質的β摺疊而顯現黃綠色。
權利要求
1.一種由化學式I所代表的取代為(3-氟-2-羥基)丙基的芳香基衍生物，其具有光學活性或外消旋性，或其藥學可接受鹽
2.根據權利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學可接受鹽， 其中 F 為
3.根據權利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學可接受鹽， 其中 F 為 18F 或 19F ； X為O、N或一單鍵；X1為CH或N ;X2 為 S、O 或 NH ; Y1J2和Y3分別為C或N; Z\ Z2, Z3和Z4分別為C或N; R1和R2分別為H、胺、甲胺或二甲胺； (A)為> s B ,或單鍵；並且 /、/ J A和B分別為C或N。
4.根據權利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學可接受鹽，其中所述芳香基衍生物選自 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻吩； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺嗒-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻吩； 2-[4-(N-—甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻唑； 2-[2-(N-—甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羥基丙氧基]苯並噻唑。
5.根據權利要求I所述的芳香基衍生物或其藥學可接受鹽，其特徵在於，一種製造所述的芳香基衍生物的方法，包含由流程圖I所代表的下列步驟 將化學式12所代表的化合物在有機溶劑中與丙烯基化合物反應以製備由化學式13所代表的化合物(步驟I);將化學式13所代表的化合物在鋨催化劑存在下的有機溶劑中進行二羥基化以製備由化學式14所代表的二醇衍生物(步驟2)； 將化學式14所代表的結果化合物在有機溶劑中與磺醯基氯或磺酸酐反應以製備由化學式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機溶劑中，在化學式15所代表的結果化合物的第二羥基處引入一保護基以製備由化學式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機溶劑中氟化由化學式16所代表的化合物(步驟5);並將氟化後所得的化合物去除保護基(步驟6) 流程圖I
6.根據權利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類，其特徵在於，一種製造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程圖2所代表的下列步驟 將化學式12所代表的芳香基衍生物在鹼存在下的有機溶劑中與化學式18所代表的(2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環烷-4-基)甲基衍生物反應以製備由化學式19所代表的化合物(步驟I』)； 在酸性催化劑存在下的有機溶劑中，將化學式19所代表的結果化合物的縮酮保護基移除以製備由化學式14所代表的化合物(步驟2』 )； 將化學式14所代表的結果化合物在有機溶劑中與磺醯基氯或磺酸酐反應以製備由化學式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機溶劑中，在化學式15所代表的結果化合物的第二羥基處引入一保護基以製備由化學式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機溶劑中氟化由化學式16所代表的結果化合物(步驟5);然後 將所得的氟化化合物去除保護基(步驟6) 流程圖2
7.根據權利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類，其特徵在於，一種製造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程圖3所代表的下列步驟 將由化學式12所代表的芳香基衍生物在鹼存在下的有機溶劑中與由化學式20所代表的2-環氧乙烷基甲基衍生物反應以製備由化學式21所代表的化合物(步驟Γ)； 在酸性或鹼性環境下的有機溶劑中，將由化學式21所代表的芳香基化合物的環氧化物環打開以製備由化學式14所代表的化合物(步驟2")； 將化學式14所代表的結果化合物在有機溶劑中與磺醯基氯或磺酸酐反應以製備由化學式15所代表的磺酸酯衍生物(步驟3)； 在酸性催化劑存在下的有機溶劑中，在化學式15所代表的結果化合物的第二羥基處引入一保護基以製備由化學式16所代表的化合物(步驟4)； 在有機溶劑中氟化由化學式16所代表的結果化合物(步驟5);然後 將所得的氟化化合物去除保護基(步驟6) 流程圖3
8.一種芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類，其特徵在於包含一種以18F標誌的所述芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類的前驅物，由化學式16所代表
9.根據權利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類，其特徵在於包含一種以所述芳香族衍生物或其藥學可接受鹽類作為活性成分的用於診斷或治療腦退化性疾病藥學組合物。
10.根據權利要求9所述的用於診斷或治療腦退化性疾病的藥學組合物，其特徵在於，所述腦退化性疾病為阿茲海默症。
11.一種用於診斷或治療腦退化性疾病的方法，包括，按照診斷上或治療上需要的根據權利要求I所述的芳香族衍生物或其藥學可接受鹽的劑量，將其施予需要診斷或治療腦退化性疾病的病患。
12.根據權利要求11所述的用於診斷或治療腦退化性疾病的方法，其特徵在於，所述腦退化性疾病為阿茲海默症。
全文摘要
本發明涉及一種(3-氟-2-羥基)丙基功能化芳香基衍生物或其藥學可接受鹽和其製備方法，以及包含其作為活性成分用於診斷或治療腦退化性疾病的藥物組合物。，本發明的芳基衍生物通過(3-氟-2-羥基)丙基功能化增加其極性，因此含有所述芳香基衍生物的藥物能輕易地滲透進血管膜，從而增加藥效。因為本發明芳香基衍生物能夠很強地與β-澱粉樣物相結合，經過同位素標記後，所述芳香基衍生物就可以作為以非侵入方式診斷早期阿茲海默症的診斷試劑。此外，本發明所述芳香基衍生物與低分子量的β-澱粉樣多肽結合，配合抑制惡性、高分子量β-澱粉樣蛋白斑塊的形成，因此可有效地作為用於治療諸如阿茲海默症的腦退化性疾病的治療藥劑。
文檔編號A61K31/425GK102725285SQ201080048112
公開日2012年10月10日 申請日期2010年9月14日 優先權日2009年10月29日
發明者吳承埈, 文大赫, 樸贊修, 李炳世, 柳真淑, 池大潤, 秋昭映, 裵惟珍, 西連·烏太婉, 金載承 申請人:Futurechem株式會社