N-(1-羥甲基-2,3-二羥丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物...的製作方法

2023-10-04 13:42:49

專利名稱：N-(1-羥甲基-2,3-二羥丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物、其製備方法及應用。
背景技術：
由於可作為形成圖象的診斷劑、特別是MRI診斷劑，已通過不同的方法研究了製備金屬絡合物、特別是N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的釓絡合物(GADOBUTROL)的方法(DE 4009119)。儘管相對於原始的方法取得了進展，但仍需要特別是在工業規模上可實施、對環境友善而且成本低的合成方法。
該任務是通過本發明解決的。

發明內容
令人驚奇地發現根據本發明之通式I的結晶絡合物形成體(Complexbildner)非常適合於製備釓絡合物GADOBUTROL，其方法明顯優於最簡單的現有技術(Inorg.Chem.1997，36，6086-6093以及DE19724186.7) 其中3個X一起代表n個鋰離子和m個氫原子，而n和m分別為0-3的數，優選為0.8-2.2，並且n與m的和為3，Y代表氯或溴，即、N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物。
特別優選的是，Y為氯，一個X代表鋰離子，而其餘的兩個代表氫原子。
在水中使用氯乙酸或溴乙酸、氫氧化鋰和氫氯酸或氫溴酸，由N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環庚烷(dioxepan)-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-氯化鋰或溴化鋰絡合物(DE19724186.7)可製備根據本發明的化合物，然後由乙醇-水混合物中結晶。該結晶的絡合物形成體在水中與釓絡合，然後該絡合物通過在乙醇/水中的結晶被無鹽地分離出來，無需使用離子交換劑。
本發明的優點是該絡合物形成體以晶體形式分離，並因此以非常純的形式得到。
通過用氫氧化鋰替換氫氧化鈉(DE19724186.7)，製備結晶絡合物形成體的方法避免了昂貴的由強酸性甲醇-水溶液中分離設備腐蝕性的氯化鈉。在本發明的方法中替代氯化鈉形成氯化鋰或溴化鋰，它們在結晶絡合物形成體時存留在弱酸性乙醇-水母液中。用陰離子交換劑處理，可以氫氧化鋰的形式由母液中回收鋰。該製備方法成本的下降是非常經濟的。
具體實施例方式
為製備GADOBUTROL，在絡合期間精確計量加入釓。這樣可減少包含釓的產品的沉澱量。
為從釓絡合物中除去鹽以及其他副產物，與現有技術的方法相反，不需要使用離子交換劑。因此，取消了相應工藝裝置的運行以及與此相關的沉澱產物。
這也取消了離子交換劑的水洗脫物的蒸發能量。
根據本發明的方法是如下實現的N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的氯化鋰或溴化鋰絡合物，在極性溶劑如水、伯醇和仲醇(如乙醇或異丙醇)、DMF、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或這些溶劑的混合物中，優選在水中，與氯乙酸或溴乙酸(優選氯乙酸)、以及氫氧化鋰在40-150℃(優選40-90℃)的溫度、8-14的pH值(優選9-13)下反應0.5-24小時，優選1-6小時。
為分離產物，用氫氯酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸(優選用氫氯酸)將pH值調節為3.5-4.5，優選調節為3.8-4.2，然後由水和乙醇的混合物中結晶。
為將通式I的絡合物形成體轉化為通式II的釓絡合物，將所述絡合物形成體溶解在水中，通過添加氫氯酸將pH值調節為約3.6，加入經過計算量的氧化釓，在50-100℃、優選70-100℃下絡合，然後通過添加乙醇使釓絡合物結晶。
以下將通過實施例更為詳細地說明本發明。實施例1製備N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物預先準備38.5g氯乙酸，溶解在40g水中，然後將該溶液冷卻至0-10℃。在該溶液中添加17.1g氫氧化鋰單水合物。將該溶液添加至41.25g(114.95mmol)N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的氯化鋰絡合物在約45ml水中的溶液內。該混合物溫熱至65℃，然後在該溫度下於2小時的時間內分批地添加總共14.6g的氫氧化鋰單水合物。之後在65℃下攪拌1小時。該溶液接著用鹽酸酸化至pH為4。在65-75℃的溫度內，該溶液在75分鐘的時間中添加500ml乙醇。相對於乙醇的添加結束，自發地形成鋰絡合物的結晶。乙醇添加結束後，加熱回流2小時，然後冷卻至室溫，過濾出結晶，用2×20ml 80％和2×20ml 90％乙醇洗滌，最後在50℃下乾燥。
產量51.6g＝93.67mmol(包括水含量)＝81.5％理論值H-NMR(D2O)在3.0-3.9ppm之間多重峰，N-CH2-CH2-N(4×)，N-CH2-COOH(3×)，N-CH(1×)，CH-OH(1×)，以及CH2-OH(2×)IR(KBr，cm-1)3440，3360，3300，1675，1650，1590，1400FAB-MS(基質NBA-甘油-DMSO)451(M+H)，45(M+Li)，473(M+Na)FAB-MS(基質Magic Bullet)451(M+H)，457(M+7)水含量9.45％，乙醇含量0.0％混合物的元素分析鋰絡合物+9.45％＝2.89mol水

實施例2製備N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的釓絡合物(GADOBUTROL)將51.6g(93.67mmol，包含9.45％的水)結晶的N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷的鋰絡合物(實施例1)溶解在51g完全脫除鹽的水中，然後用濃鹽酸將該溶液的pH值調節為3.5。在該溶液中添加16.9g的Gd2O3，並在90℃下攪拌該懸浮液1小時。懸浮液轉變為溶液。該溶液的pH值任選用固體氫氧化鋰單水合物調節為7。在約78℃的溫度下，該溶液在2小時的時間中緩慢地與960ml的乙醇混合，形成一懸浮液。在乙醇添加完成後，加熱回流該懸浮液5小時。接著將該懸浮液冷卻至室溫，過濾出結晶，用100ml乙醇洗滌，然後在50℃下乾燥。
產量51.02g＝80.3mmol(包括水含量)＝85.73％理論值乾燥丟失量1.06％，水含量4.74％
GADOBUTROL的元素分析(包含1.7mol水＝4.82％和0.53mol的LiCl)

為完全脫鹽的重結晶在約75℃下將51.02g的GADOBUTROL(粗)＝80.3mmol(包含水)溶解在47ml的水中，然後在該溶液中於1小時的時間內緩慢地添加470ml的乙醇，形成一懸浮液。在乙醇添加完成後，該懸浮液加熱回流2小時，然後冷卻至20℃，並在該溫度下攪拌1小時，抽濾結晶，用66ml的乙醇洗滌，最後在50℃下乾燥。
產量47.08g＝74.84mmol(包括水含量)＝93.2％理論值水含量3.92％，乙醇含量0.16％GADOBUTROL的元素分析(包含1.35mol水＝3.86％、0.02mol的乙醇＝0.15％以及0mol LiCl)

權利要求
1.通式I的化合物 其中3個X一起代表n個鋰離子和m個氫原子，而n和m分別為0-3的數，優選為0.8-2.2，並且n與m的和為3，Y代表氯或溴。
2.製備如權利要求1所述的通式I化合物的方法，其特徵在於，N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷或其與氯化鋰或溴化鋰的絡合物，在極性溶劑中與氯乙酸或溴乙酸以及氫氧化鋰在40-150℃的溫度、8-14的pH值下反應。
3.如權利要求1所述的通式I化合物在製備通式II的GADOBUTROL中的應用
4.如權利要求1所述的通式I的化合物，其特徵在於，Y為氯，一個X代表鋰離子，而其餘的兩個X代表氫原子。
全文摘要
本發明涉及以下式(I)之結晶的N－(1－羥甲基－2，3－二羥丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮雜環十二烷的鋰絡合物，其中3個X一起代表n個鋰離子和m個氫原子，而n和m分別為0－3的數，優選為0.8－2.2，並且n與m的和為3，而Y代表氯或溴。本發明還涉及該絡合物的製備方法由該化合物製備無鹽的N－(1－羥甲基－2，3－二羥丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮雜環十二烷的釓絡合物的方法，其中無需使用離子交換劑。
文檔編號C07F5/00GK1481371SQ01820680
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月5日 優先權日2000年12月15日
發明者約翰內斯·普拉策克, 彼得·布萊斯基維茨, 奧林·彼得羅夫, 霍爾格·霍夫曼, 霍夫曼, 布萊斯基維茨, 彼得羅夫, 約翰內斯 普拉策克 申請人:舍林股份公司