2-噁唑啉衍生物及其製備方法
2023-10-04 07:04:34
專利名稱：2-噁唑啉衍生物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及化學化工領域，尤其涉及2-噁唑啉衍生物及其製備方法。
技術背景2-噁唑啉是一種五元含氮雜環化合物，根據2-位取代基種類的不同，可分 為脂肪噁唑啉和芳香噁唑啉，它們能穩定存在於金屬有機化合物、氧化劑、還 原劑中，在強鹼的作用下，脂肪噁唑啉能發生2-烷基的a-親電取代反應。芳香 噁唑啉能在芳環上發生親電取代和親核取代反應，因此，2-噁唑啉是合成食品 添加劑和藥物的重要中間體。製備2-噁唑啉的最常用的方法是羧酸與P -氨基醇進行環合反應得到，許多 潛在羧基化合物如RC0C1、 (RC0)20、 RC0NH2、、 RC(0Et)3、 RCN等，均可代替羧酸 與3 -氨基醇進行合成2-噁唑啉。formula see original document page 5Rw可為氫、垸基、芳基或其他基團 Ri為脂肪基，產物為脂肪噁唑啉 Ri為芳香基，產物為芳香噁唑啉2-噁唑啉衍生物具有與金屬絡合物結合作為催化劑的潛在功能。如採用手 性P-氨基醇作為原料環合製得2-噁唑啉衍生物，化合物很有可能具有手性，在 手性催化劑等領域具有潛在的應用.發明內容本發明目的之一是提供一種2-噁唑啉衍生物，另一 目的是公開2-噁唑啉衍 生物的合成方法。本發明2-噁哇啉衍生物，其結構式為formula see original document page 6(V)其中R2可以是氫、垸基、烯基、芳基、或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基-烯基、芳基5R3可以是氫、垸基、烯基、芳基、或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基、烯基、 芳基；R^可以是氫、垸基、烯基、芳基、或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基、烯基、 芳基；Rs可以是氫、烷基、烯基、芳基、或者含垸氧基、硝基、滷素的烷基、烯基、其合成路線為:formula see original document page 6 (V)所述的烷基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的垸基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，特別優選丙基或 異丁基。所述的烷氧基是指具有l-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。優選具有l一4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，特別優選甲氧基或乙氧基。所述的烯基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基。例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。優選具 有2-4個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，特別優選乙烯基，卜丙烯基。 所述的滷素是指氟、氯、溴或碘原子。優選氯原子。所述的芳基是指苯基、萘基及其芳環上含垸基、烯基、硝基的取代苯基或 取代萘基，優選苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯 基、鄰乙苯基、間乙苯基、對乙苯基，特別優選苄基、苯乙基、苯丙基。優選R2代表氫、烷基或芳基，特別優選氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基、 苄基、苯乙基、苯丙基，最優選氫、丙基、異丁基、苄基。優選R3代表氫、垸基或芳基，特別優選氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基、 苄基、苯乙基、苯丙基，最優選氫、丙基、異丁基、苄基。優選R4代表氫、烷基或芳基，特別優選氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、 苄基、苯乙基、苯丙基，最優選氫、丙基、異丁基、苄基。優選Rs代表氫、烷基或芳基，特別優選氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苄基、苯乙基、苯丙基，最優選氫、丙基、異丁基、節基。特別優選R2代表丙基或異丁基，R3代表氫，R4代表氫，Rs代表氫。 特別優選R2代表氫，R3代表氫，R4代表丙基或異丁基，Rs代表氫。 特別優選R2代表氫，R3代表氫，R4代表苄基、苯乙基、苯丙基Rs代表氫。 特別優選R2代表苄基、苯乙基、苯丙基，&代表氫，&代表氫，Rs代表氫。 本發明的優選化合物選自N-苄基-2- (4-苄基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺，N-節基-2- (4-異丁基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺。本發明還提供一種合成2-噁唑啉衍生物的方法，該方法包含以下步驟(1) 、在氫氧化鈉溶液中，加入鄰苯二甲醯亞胺(I)，攪拌溶解後，加入次 氯酸鈉水溶液，滴加鹽酸至中性，析出沉澱，過濾，用乙酸乙酯-正己烷重結晶得 到靛紅酸酐(II)及其烯醇式結構(III)的混合物；在步驟(1)中，為了得到理想的產品，應當在低於l(TC時開始加料反應， 當溫度升至40'C左右結束反應,且鄰苯二甲醯亞胺(I)與氫氧化鈉的摩爾比為1:1. 9-2. 2,鄰苯二甲醯亞胺(I)與次氯酸鈉的摩爾比為1: 1. 1-1. 3。步驟(1)中的鄰苯二甲醯亞胺(I)也可用含取代基的鄰苯二甲基醯亞胺 代替，即鄰苯二甲醯亞胺(I)的苯環位置上帶有其他取代基，如烷基、烯基、 芳基、滷素、浣氧基、硝基，取代位置可為鄰位或間位，可一取代或二取代， 得到的產物為相應的取代靛紅酸酐。(2) 、將靛紅酸酐(II)加入DMF溶液中充分溶解，將氫化鈉加入靛紅酸酐 溶液，攪拌後，再加入苄氯，室溫攪拌，用飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取後， 再用氫氧化鉀溶液洗滌數次，有機用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去部分溶劑，冷卻結晶，得到N-苄基靛紅酸酐(IV);在步驟(2)中，為了得到理想的產品，靛紅酸酐(II):氫化鈉節氯的摩爾比為l: 1.0-1.5:1.0-1.5，當摩爾比為1: 1.2:1.2時最為理想。步驟(2)中的苄氯也可用苄溴代替，或者是取代的苄氯或取代的苄溴，取 代基可以是苄基的鄰、間、對不同位置，可以是一取代、二取代或多取代，取 代基可以是烷基、烯基、芳基、滷素、垸氧基、硝基。(3) 、將N-苄基靛紅酸酐(IV) ， P-氨基醇，高嶺土分別放入三口燒瓶中， 加入甲苯，攪拌回流，減壓蒸去溶劑，再加少量丙酮溶解，加水後有淺黃色固 體析出，固體用環己垸重結晶得目標化合物(V)。在步驟(3)中，為了得到理想的產品，N-苄基靛紅酸酐(IV): P-氨基醇 的摩爾比為l: 1.0-1.3，回流反應時間為20至24小時。本發明公開了 2-噁唑啉衍生物中兩種市面上未見的化合物，還提供了相應 的製備方法，為以後繼續研究這兩種化合物鋪平了道路。
具體實施方式
下面提供本發明2-噁唑啉衍生物的製備方法的4個實施例。實施例1靛紅酸酐(II)的合成將8. Og(O. 20mol)氫氧化鈉溶解於200ml水中，於10 °。以下加入鄰苯二甲醯亞胺(1)14. 7g(0. lOmol)，攪拌溶解後，分批加入10%次氯 酸鈉水溶液92ml (91. 0g, 0. 13mol)，溫度升至40'C左右時，滴加濃鹽酸至中性，析 出沉澱，過濾，用乙酸乙酯-正己垸(1: 1)重結晶得白色固體14.6g,收率 90. 0%. mp. 235"(分解)。IR( "max, cm—1)) :3420, 3250， 3200, 3100， 2900, 1760， 1710， 1600.'HNMR (CDCUTMS) ， S : 10. 50， 2. 88 (1H， s, OH, NH), 8. 15 (1H, d, J=6. 5, ph-H)，7. 71 (1H , t， ph-H), 7. 32 (2H, m， ph—H).從鄰苯二甲醯亞胺(i)生成靛紅酸酐(n)的反應很容易進行，而且反應收率很高，但反應條件受到多種因素的影響，如次氯酸鈉的用量或氫氧化鈉的用量 過大，以及反應時間長或溫度過高，都會生成副產物，副產物經熔點、紅外光 譜和核磁共振譜等確證為鄰氨基苯甲酸。為了保證反應充分進行，又不生成副 產物，經摸索，鄰苯二甲醯亞胺(I)與氫氧化鈉的摩爾比為1: 1.9-2.2，鄰苯二 甲醯亞胺(I)與次氯酸鈉的摩爾比為1: 1. 1-1. 3。在低於l(TC時開始加料反應， 當溫度升至4(TC左右結束反應，在這樣的條件下能得到理想的產品。核磁共振譜 表明產物是酮式結構(II)和烯醇式結構(III)的混合物，而且兩者的比例幾乎相等，因為在化學位移S在10. 50處出現了吸收峰，該峰為單峰，認為是共軛烯醇式羥基氫的吸收峰，由於分子結構中含吸電子的氮原子和羰基，此吸收峰移向低頻。在化學位移2.88處出現單峰，推斷為醯胺上氫的吸收峰，羥基氫與胺基氫的峰面積之比為l: 1，由此推出兩個互變異構的含量相當。實施例2N-苄基靛紅酸酐(IV)的合成稱取5. 4g(32. 80mmo1)靛紅酸酐(II)放入 125. Oml圓底燒瓶中，加入25mlDMF，輕輕搖勻，靛紅酸酐(II)全部溶解。將氫化 鈉1. 0g(39. 20mmol)緩慢加入靛紅酸酐溶液中，此時產生大量氣泡，當氣泡揮發 完畢，室溫攪拌lh，慢慢滴入節氯4. 6ml (4. 6g， 36. OOramol),室溫攪拌48h左左結 束反應，用飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取後，再用20%氫氧化鉀溶液洗滌數次， 有機用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥過夜，減壓蒸去部分溶劑，冷卻結晶，得白色固體3. 2g，產率76. 0%。 mp. 140_143°C。IR( u max， cm—1) :2900, 1780， 1720， 1600, 1450, 1310， 1250， 1160, 1050.MS (EI) :m/z: 253 (M+， 0. 13%), 209 (9. 65%) ， 181 (16. 27%), 180 (100%) ， 91 (60. 31%).'HNMR, S (CDC13，TMS) 5.32(2H ， s， CH2) ，7. II(IH, d,Ph-H), 7. 25(1H， t, ，Ph-H)，7. 31-7.36(5H,m, ph-H),7.65(1H, t，Ph-H),8. 19(lH'd, J=6. 4， Ph-H)靛紅酸酐(II)的N-苄基化反應時間較長，曾嘗試採用回流反應，目的是縮 短反應時間，但發現易生成副產物，故採用室溫攪拌反應，反應時間由薄層層析跟蹤確定， 一般在40—50小時之間。生成的產物與原料靛紅酸酐(n)可採用柱層析分離或重結晶分離，但操作麻煩，損失較大。考慮到靛紅酸酐(II)能溶於 強鹼中，故將生成混合物的乙酸乙酯萃取液用氫氧化鉀溶液洗滌數次，少量未反應的原料與產品能得到成功分離。產物的紅外光譜在3300 cm—'左右的胺基氫 吸收峰消失，表明了氫已被取代。由於氮原子的親核性強，上述提到的烯醇式結構轉變為酮式結構的醯胺進行反應。摸索發現各原料的摩爾比為靛紅酸酐(II):氫化鈉苄氯=1: 1.0-1.5: 1.0-1.5，當摩爾比為1: 1.2:1.2時最為理想。實施例3N-苄基-2-(4-苄基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺的合成稱取N-苄基靛紅酸 酐(IV) 3. Og (11. 40,1) ， e -苯丙氨醇(11. 40腸1)，高嶺土 0. 6g分別放入250ml 的三口燒瓶中，加入甲苯100ml，攪拌回流24小時。減壓蒸去溶劑，再加少量 丙酮溶解，加水後有淺黃色固體析出。固體用環己垸重結晶得到^苄基-2- (4-苄基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺，其為白色固體，產率61.0%， mp. 128-130°C。IR(u max,cm》3210， 3150, 2870, 1620, 1508，1480, 1380，1060, 880, 740 MS (EI) :m/z:342(M+， 8. 64%), 251 (17. 05%) ， 210(100. 00%), 181 (32. 72%), 180(67. 77%) ，91 (84. 39%).'HNMR， S (CDC13,TMS), 3.00 (2H， m, CH2Ph), 3. 60 (1H， m， CH)， 3. 70， 3. 78, (2H, m, CH20), 4. 35 (1H， s' NHPh) ， 4. 45 ( 2H, s， CH2N ) , 6. 30 (1H , d, Ph-H) ， 6. 55 ( 1H ， t, Ph-H ) , 6. 60 ( 1H ， d, Ph-H ) 7. 18-7. 40(11H， m, Ph-H).實施例4N-苄基-2- (4-異丁基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺的合成稱取N-苄基靛紅 酸酐(IV) 3. Og(ll. 40腿o1) ， 0 -亮氨醇(ll. 40畫1)，高嶺土O. 6g分別放入250ml 的三口燒瓶中，加入甲苯100ml，攪拌回流24小時。減壓蒸去溶劑，再加少量 丙酮溶解，加水後有淺黃色固體析出。固體用環己烷重結晶得到N-苄基-2- (4-異丁基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺，其為淺黃色固體，產率65.0%， mp.90-92 。C。IR( u max, cm—') :3200, 3150, 2850, 1620， 1508cm—1, 1460, 1380。MS(EI):m/z:308 (if, 6. 39%) , 251 (14. 20%), 210(100. 00%) ， 181 (50.39%), 180(85. 07%), 91 (84. 39%).'HNMR, S (CDCUTMS), 0.90 (6H， t， (CH3)2),1. 50 (2H, m， CH2) ， 1. 75 (IH， m, CH) ， 2. 60 (1H, m， CHN) 3. 60，3. 80， (2H, m' CH20) ， 4. 25, (1H， s， NH) ， 4. 45 (2H, s, C腳)，6. 10 (1H, d, J=7. 6， ph-H), 6.60 (2H, m,Ph-H) 7. 28—7. 40(6H， m， Ph_H) ■N-苄基靛紅酸酐(IV)分子中含兩個羰基，由於兩個羰基上的電荷密度不同， 醯胺羰基的兩側含氮原子和氧原子，它們的孤對電子與該羰基共軛，使羰基的 電子云密度較高。又由於氮原子上的苄基具有空間位阻，不利氨基醇的進攻，因 而從電子效應和空間效應來看，反應易發生在苯環相鄰的羰基上，生成的產物經紅外光譜測定，在3300cm—'左右有氨基峰出現。經核磁共振譜測定，化學位移 在4.3ppm左右出現氨基氫的吸收峰。這共同佐證了產物中有氨基。說明反應確 實發生在苯環相鄰的羰基上，反應過程中除了生成產物外，還放出二氧化碳。經摸索發現各原料的摩爾比為N-苄基靛紅酸酐(IV) : 0_氨基醇=1: 1.0-1.3。回流反應時間為20至24小時，反應較為完全。
權利要求
1、下列2-噁唑啉衍生物，其結構式為 top= "30" left = "112"/>其中R2可以是氫，烷基，烯基，芳基，或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基，含烷氧基、硝基、滷素的烯基，含烷氧基、硝基、滷素的芳基；R3可以是氫，烷基，烯基，芳基，或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基，含烷氧基、硝基、滷素的烯基，含烷氧基、硝基、滷素的芳基；R4可以是氫，烷基，烯基，芳基，或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基，含烷氧基、硝基、滷素的烯基，含烷氧基、硝基、滷素的芳基；R5可以是氫，烷基，烯基，芳基，或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基，含烷氧基、硝基、滷素的烯基，含烷氧基、硝基、滷素的芳基。
2、按照權利要求1所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表氫，l-8個碳原子 的直鏈或支鏈的垸基，2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，苯基或萘基以及芳環 上含1-8個碳原子的直鏈或支鏈的垸基、2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、l-4 個碳原子的烷氧基以及硝基的取代苯基或取代萘基；R3代表氫，1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，2-6個碳原子的直鏈或支鏈 的烯基，苯基或萘基以及芳環上含l-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-6個碳 原子的直鏈或支鏈的烯基、1-4個碳原子的垸氧基以及硝基的取代苯基或取代萘R4代表氫，1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，2-6個碳原子的直鏈或支鏈 的烯基，苯基或萘基以及芳環上含l-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-6個碳 原子的直鏈或支鏈的烯基、1-4個碳原子的垸氧基以及硝基的取代苯基或取代萘R5代表氫，1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，2-6個碳原子的直鏈或支鏈 的烯基，苯基或萘基以及芳環上含l-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、2-6個碳 原子的直鏈或支鏈的烯基、1-4個碳原子的垸氧基以及硝基的取代苯基或取代萘 基。
3、按照權利要求2所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表氫、l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苄基、苯乙基、苯丙基；R3代表氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苄基、苯乙基、苯丙基； R4代表氫、l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、節基、苯乙基、苯丙基；Rs代表氫、1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、節基、苯乙基、苯丙基。
4、 按照權利要求3所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表丙基、異丁基，R3 代表氫，&代表氫，Rs代表氫。
5、 按照權利要求3所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表氫，R3代表氫，R4 代表丙基、異丁基，R5代表氫。
6、 按照權利要求3所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表氫，R3代表氫，R4 代表苄基、苯乙基、苯丙基，Rs代表氫。
7、 按照權利要求3所述的2-噁唑啉衍生物，其中R2代表苄基、苯乙基、苯 丙基，R3代表氫，仏代表氫，Rs代表氫。
8、 按照權利要求5所述的2-噁唑啉衍生物，其具體是1^-苄基-2- (4-異丁 基-4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺。
9、 按照權利要求6所述的2-噁唑啉衍生物，其具體是N-苄基-2- (4-苄基 -4， 5-二氫噁唑啉基)苯胺。
10、 一種2-噁唑啉衍生物的製備方法，該方法包含以下步驟(1) 、在氫氧化鈉溶液中，加入鄰苯二甲醯亞胺，攪拌溶解後,加入次氯酸鈉 水溶液，滴加鹽酸至中性，析出沉澱，過濾，用乙酸乙酯-正己烷重結晶得到靛紅 酸酐，本步驟應當在低於l(TC時開始加料反應，當溫度升至4(TC結束反應，且鄰 苯二甲醯亞胺與氫氧化鈉的摩爾比為1: 1.9-2.2,鄰苯二甲醯亞胺與次氯酸鈉的摩爾比為1: 1. 1-1.3;(2) 、將靛紅酸酐加入DMF溶液中充分溶解，將氫化鈉加入靛紅酸酐溶液， 攪拌後，再加入苄氯，室溫攪拌，用飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取後，再用氫 氧化鉀溶液洗滌數次，有機用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂千燥，減壓蒸去部分 溶劑，冷卻結晶，得到N-苄基靛紅酸酐，其中靛紅酸酐、氫化鈉、苄氯的摩爾 比為1: 1.0—1.5:1.0—1.5;(3)、將N-苄基靛紅酸酐，e-氨基醇,高嶺土分別放入三口燒瓶中，加入甲 苯，攪拌回流，減壓蒸去溶劑，再加少量丙酮溶解，加水後有淺黃色固體析出，固體用環己烷重結晶得目標化合物，其中N-苄基靛紅酸酐、e-氨基醇的摩爾比 為l: 1.0-1.3，回流反應時間為20至24小時。
11、 按照權利要求10的2-噁唑啉衍生物的製備方法，鄰苯二甲醯亞胺也可 用含取代基的鄰苯二甲基醯亞胺代替，即鄰苯二甲醯亞胺的苯環位置上帶有其 他取代基，如垸基、烯基、芳基、滷素、烷氧基、硝基，取代位置可為鄰位或 間位，可一取代或二取代。
12、 按照權利要求10的2-噁唑啉衍生物的製備方法，靛紅酸酐、氫化鈉、 苄氯的最佳摩爾比為h 1.2:1.2。
13、 按照權利要求10的2-噁唑啉衍生物的製備方法，節氯也可用節溴代替， 或者是取代的苄氯或取代的苄溴，取代基可以是苄基的鄰、間、對不同位置， 可以是一取代、二取代或多取代，取代基可以是垸基、烯基、芳基、卣素、烷 氧基、硝基。
全文摘要
本發明涉及通式為(V)的2-噁唑啉衍生物的，其中其中R2、R3、R4、R5分別可以是氫、烷基、烯基、芳基、或者含烷氧基、硝基、滷素的烷基、烯基、芳基。本發明還涉及該2-噁唑啉衍生物的製備方法。
文檔編號C07D263/00GK101323602SQ20071004201
公開日2008年12月17日 申請日期2007年6月14日 優先權日2007年6月14日
發明者唐立偉, 張士英 申請人:上海商學院