複方芪鷹顆粒及其製備方法

2023-10-04 14:34:49 3

專利名稱：：複方芪鷹顆粒及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及中成藥，用於糖尿病周圍神經病變疾病的治療，此方法尤其適宜複方芪鷹顆粒的製備。
背景技術：
：糖尿病周圍神經病變是一種常見的糖尿病併發症，也稱「消渴痿痺症」。研究對本病的治療學者多採用辯證分型治療，如於秀辰、呂仁和等將DPN辨證分為早中晚三期；又如劉承琴等將DPN分為3型論治①氣陰兩虛，瘀血阻絡型，②肝腎陰虛，血瘀風動型，③脾腎陽虛，痰瘀互阻型；另有倪青分四型論治氣血兩虛、氣虛血痺；肝腎兩虛、血不榮經；脾胃虛弱、痰濁阻絡；氣滯血瘀、脈絡瘀阻等。治療藥物主要採用維生素B12及衍生物甲醛B12(彌可保)、鈣離子拮抗劑(尼莫地平、氟桂嗪)、血管擴張劑(654-2)、醛糖還原酶抑制劑(託瑞司他)、前列腺素E、蝮蛇抗栓酶、巴曲抗栓酶。文獻檢索披露的目前對該病開展研究及臨床試驗的有三個重要領域關於各種中藥複方製劑治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究方面；關於各種中藥複方製劑治療糖尿病周圍神經病變的實驗研究方面；關於應用益氣養陰、活血通絡、解毒化濁法則治療糖尿病周圍神經病變方面；特別是在自製中藥複方製劑並臨床實驗有研究報導，但應用本課題同樣的中藥成份配製中藥複方顆粒，國內未見報導。本發明構思擬應用益氣養陰，祛瘀化痰，疏風通絡法則，篩選的黃芪、黃精、丹參、蟬衣、鷹嘴豆等中藥材，通過提取工藝和輔料配方得的複方芪鷹顆粒，建立2型糖尿病動物模型和周圍神經病變動物模型，並進行的穩定性、毒理學、藥效學研究，為複方芪鷹顆粒延緩和阻止糖尿病神經併發症的療效提供科學依據。採用複方芪鷹顆粒治療、觀察60例糖尿病周圍神經病變患者，表明複方芪鷹顆粒可改善患者四肢麻木、膚覺蟻行、手似套袠、足如襪束，刺疼灼痛等症狀。經肌電圖測定，表明用藥能使患者加快感覺及運動神經傳導速度，改善糖代謝異常，具有降低血清同型半胱氨酸水平，升高血管內皮生長因子水平，達到抗氧化、促進神經再生作用等。
發明內容本發明的目在於提供的複方芪鷹顆粒，取黃芪為君，而臣以黃精、鷹嘴豆，佐以丹參、蟬蛻，共成益氣養陰、祛瘀化痰、疏風通絡之制，實為治療消渴痿痺之良劑；在加工方法上更注意保持原有品質的不變，使用時攜帶方便，受到患者的親睞。本發明的目的是這樣實現的複方芪鷹顆粒及其製備方法，主料為黃芪380-820g、丹參390-840g、黃精400_800g、鷹嘴豆240_510g、蟬蛻260_530g，輔料為乳糖330-660g；將主料粉碎成細粉，經製備，取丹參細粉加8倍量80%乙醇回流提取2_3次，每次1.0小時，過濾，合併濾液，減壓濃縮得醇提浸膏；將丹參醇提後的藥渣與黃芪、黃精、鷹嘴豆混合水提，加8倍量水煎煮3次，每次1.0小時，濾過，合併煎液，減壓濃縮至原藥液；在藥水比為15時，加入濃度為的ZTC1+1-II型天然澄清劑A組分、B組分除雜，混合均勻，置入60°C-70°C水浴中保溫1.0-1.2小時，在3-5°C下靜24-26小時，過濾，濾液減壓濃縮，得水提浸膏；將水提浸膏與醇提浸膏合併，經噴霧乾燥得浸膏粉，加入蟬蛻細粉、乳糖，混和均勻，在13-15目篩分下，用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液複合制粒，在50°C以下乾燥，經14目篩分整粒，即得成品。所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，添加ZTC1+1-II型天然澄清劑A、B組分除雜時，其用量每100ml藥液中加入A組分2ml、B組分4ml。所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，採用減壓濃縮設備完成藥液的濃縮，醇提浸膏的相對密度在1.08-1.20，60°C測定；水提浸膏的相對密度在1.20-1.28，60°C測定。所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，製備浸膏粉的噴霧乾燥的進風溫度150-180°C，出風溫度50-80°C。所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，顆粒口服劑量為一日3次、一次7.5g，日服生藥量為38.92g。所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，原料及藥劑的選用均為市售產品。本發明的藥用機理複方芪鷹顆粒共用五味藥物，其組成配伍，取黃芪補氣健脾為君；黃精補氣養陰，鷹嘴豆調補陰陽、補益中氣，並用為臣；丹參活血化瘀，蟬蛻疏風祛邪，共為佐藥。黃芪甘而微溫，歸脾肺經，功擅補中益氣健脾，向為補氣之主將。《別錄》謂其「補丈夫虛損，五勞贏瘦，止渴」；《日華子本草》稱其可「助氣，壯筋骨，長肉，補血」；《珍珠囊》謂其能「補諸虛不足」，「益元氣」，「壯脾胃」，「活血生血」；《本草匯言》更稱之為「補肺健脾，實衛斂汗，驅風運毒之藥」。由是觀之，黃芪之補氣，本可生津以療消渴，亦可養血生肌壯筋以起痿症，又能祛風調營達衛而治痺症。《醫學衷中參西錄》玉液湯治消渴，取其益氣生津，《醫林改錯》補陽還五湯治中風痿痺，取其補氣養血、祛風調營等便是明證。糖尿病周圍神經病變既有消渴，又有痿痺，以氣陰虧虛為主證，兼以痰瘀阻滯、風伏絡淤。然則黃芪之於糖尿病周圍神經病變，可謂本病並病兼顧，主證兼證同治，用為君藥，最為切合。黃精甘平，歸脾肺腎經，功可補氣養陰，健脾潤肺益腎。《日華子本草》稱之可「補五勞七傷，助筋骨，生肌，耐寒暑，益脾胃，潤心肺」;《本草綱目》謂其「補諸虛......填精髓」。本品不僅能補益肺腎之陰，而且能補益脾氣脾陰，常與黃芪合用，治療氣虛津虧之消渴。本方選用此藥，既助黃芪補中益氣以健脾，又可滋陰生津、潤燥清熱，故用為臣藥。鷹嘴豆性味甘平，無毒，具有補中益氣、溫腎壯陽、活血解毒、潤肺止咳等作用。維吾爾語稱之為「諾胡提」。在阿維森納《藥典》及《膳食正要》、《本草拾遺》等典籍中均有記述，是藥食兼用珍品。本方選用鷹嘴豆，一者與黃精相伍，協助君藥，共奏補中益氣之功，用作臣藥；二者與丹參相合，助其通行血脈之力，兼充佐藥之職。丹參苦微寒，歸心肝心包經，功可活血祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神。本品善能通行血脈，祛瘀止痛，廣泛應用於各種瘀血病證。因其性偏寒涼，對血熱瘀滯之證尤為相宜。《日華子本草》稱其可「養血定志，通利關節，治冷熱勞，骨節煩痛，四肢不遂」；《本草便讀》謂其「功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結，性平和而走血」，「其所以療風痺去結積者，亦血行風自滅，血行則積自行耳。，，本方用丹參為佐藥，正取其能通行血脈之力，活血祛瘀消風，與君臣相伍，相得益障。蟬蛻甘寒，歸肺肝經，功可疏散風熱，息風止痙。《本草綱目》謂其「治頭風眩運，皮膚風熱，痘疹作癢，破傷風及疔腫毒瘡，大人失音，小兒噤風天吊，驚哭夜啼，陰腫」。本品甘寒入肺經，可祛肺經風熱，入肝經，可通絡止痙。《外科正宗》消風散治風溼浸淫肌膚血脈，皮膚瘙癢，即用本品疏散肌膚風邪。複方芪鷹顆粒取蟬蛻為佐藥，蓋以消渴痿痺風邪伏於四肢肌膚絡脈之內，非輕清疏達之品不辦，蟬蛻性能功治，正可當之。本發明的劑型選擇為顆粒劑具有合理性。它適用於治療糖尿病病發周圍神經病變，療程長的患者的使用、攜帶和貯存。顆粒製劑穩定性好，日服生藥量為39g，其中黃芪、丹參、黃精、鷹嘴豆的日服生藥材為33g，採用提取，蟬蛻相當於日服生藥材6g。顆粒劑的製備方法科學，丹參先用乙醇提取，再與黃芪、黃精、鷹嘴豆合併水提，提取濃縮液與醇提膏合併，噴霧乾燥；蟬蛻打粉入藥，與上述幹浸膏混合成型。顆粒劑在日服生藥量相對不變的前提下，每次口服顆粒7.5g，一日3次，經臨床驗證，顆粒劑質量穩定、安全、有效。本顆粒按照中國藥典2005年版一部製劑通則測定顆粒劑溶化性、粒度、水分、裝量差異和微生物限度，重金屬、砷及含丹酚酸的指標測定等，均符合藥品註冊的有關規定。本顆粒按照擬定的質量標準，採用鋁塑複合膜包裝，對樣品進行了6個月的加速(溫度40士2°C，相對溼度75士5%)和24個月的長期(溫度25士2°C，相對溼度60士10%)穩定性考察，結果表明各項測定指標未見明顯變化，擬定有效期24個月，該有效期可滿足臨床研究期間的質量穩定。本發明提供的複方芪鷹顆粒，藥理清晰，配方科學合理，製備方法有獨到之處，在治療糖尿病周圍神經病變方面有突出效果，達到了益氣養陰，祛瘀化痰，疏風通絡的療效，彰顯技術進步。具體實施例方式實施例複方芪鷹顆粒的配製主料為黃芪400g、丹參500g、黃精600g、鷹嘴豆280g、蟬蛻270g，輔料為乳糖370g;其最佳配製的主料黃芪400g丹參400g黃精400g鷹嘴豆265g蟬蛻265g；輔料為乳糖330g。顆粒製備方法將主料粉碎成細粉，取丹參細粉加8倍量80%乙醇回流提取2次，每次1.0小時，過濾，合併濾液，減壓濃縮得醇提浸膏；將丹參醇提後的藥渣與黃芪、黃精、鷹嘴豆混合水提，加8倍量水煎煮3次，每次1.0小時，濾過，合併煎液，減壓濃縮至原藥液；在藥水比為15時，加入濃度為的ZTC1+1-II型天然澄清劑除雜A組分和B組分，其用量每100ml藥液中加入A組分2ml、B組分4ml；混合均勻，置入65°C水浴中保溫1.0小時，在4°C下靜24小時，過濾，濾液減壓濃縮，得水提浸膏；將水提浸膏與醇提浸膏合併，經噴霧乾燥得浸膏粉，加入蟬蛻細粉、乳糖，混和均勻，在14目篩分下，用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液複合制粒，在50°C以下乾燥，經14目篩分整粒，即得複方芪鷹顆粒的成品。採用減壓濃縮設備完成藥液的濃縮，醇提浸膏的相對密度在1.13，60°C測定；水提浸膏的相對密度在1.23，60°C測定。製備浸膏粉的噴霧乾燥的進風溫度250°C，出風溫度100°C。複方芪鷹顆粒口服劑量為一日3次、一次7.5g，日服生藥量為38.92g。實施例25複方芪鷹顆粒劑的安全性和有效性及質量的檢測1、動物的藥理毒理實驗研究1)急性毒理試驗昆明種小鼠，按最大給藥量做預試驗，小鼠無一隻死亡，故改LD50測定為最大耐受量測定，小鼠的最大耐量為40.Og/kg，臨床人擬用量為0.375g/kg，相當於成人(60公斤)每日每公斤用量的106.7倍，無明顯急性毒性。急性毒性反應給藥後經連續24小時及14天的觀察期內，各給藥動物外觀、大、小便均無異常，無嚴重中毒反應，說明複方芪鷹顆粒臨床用藥是安全的。2)長期毒理試驗Wistar大鼠，120隻，均為6_8周齡，分4組，雌雄各半，每組30隻，複方芪鷹顆粒浸膏三個劑量35.6、17.8、11.6g生藥/kg(相當於20.9、10.5,6.8克顆粒/kg)，灌胃給藥，每天二次(分別相當於成人每日臨床擬用量的54.9,27.5、17.9倍，臨床用量7.5克顆粒/包，每天三次，每克相當於1.73克生藥)，連續給藥六個月。每日檢查大鼠精神狀態、糞便、皮毛，每周測定體重、進水量、進食量。六個月及停藥二周後檢查體重、臟器係數、血常規及血生化指標，並作臟器病理檢查。結果表明①三個給藥劑量組大鼠與對照組大鼠比較，體重、進水量、進食量指標無明顯異堂巾o②血生化檢查指標給藥26周後浸膏組複方芪鷹顆粒雌性大鼠小、大劑量的氯離子濃度(C1)較正常對照組有所上升，給藥26周後複方芪鷹顆粒浸膏組雄性大鼠小中劑量的甘油三酯(TG)、中大劑量的血糖(Glu)、大劑量組的鉀離子濃度(K)較正常對照組有所上升，給藥26周後複方芪鷹顆粒浸膏組雄性三個劑量組的鹼性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉換酶(GPT)較正常對照組有所下降，停藥2周時浸膏複方芪鷹顆粒組雌性大鼠小大劑量的鈉離子濃度(Na)較正常對照組有所下降，停藥2周時複方芪鷹顆粒浸膏組雄性大鼠大劑量組的鹼性磷酸酶(ALP)較正常對照組有所下降，但是其波動均在正常範圍內，無劑量依賴性，其它各指標在各劑量和各時段內與正常對照組無統計學差異。③血常規檢查給藥26周後複方芪鷹顆粒浸膏大劑量組雌性大鼠的淋巴細胞百分比(L%)較正常對照組有所下降，給藥26周後複方芪鷹顆粒浸膏中劑量組雄性大鼠的血紅蛋白(HGB)和紅細胞容積(HCT)較正常對照組有所上升，大劑量組雄性大鼠的淋巴細胞百分比(L%)和凝血酶原時間(PT)較正常對照組有所下降，停藥2周時複方芪鷹顆粒浸膏中劑量組雌性大鼠的白細胞(WBC)和凝血酶原時間(PT)和大劑量組雌性大鼠的淋巴細胞百分比(L%)較正常對照組有所下降，停藥2周時複方芪鷹顆粒浸膏三個劑量組雄性大鼠的單核細胞百分比(M%)和大劑量組雄性大鼠的血紅蛋白(HGB)較正常對照組有所上升，大劑量組雄性大鼠凝血酶原時間(PT)較正常對照組有所下降，其波動均在正常範圍內，無劑量依賴性，其餘各劑量組的各指標在各時段與正常對照組無統計學差異。④各組大鼠臟器(腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、子宮、卵巢、睪丸、附睪、甲狀腺、胃、腸、胰腺、淋巴結、膀胱、坐骨神經、給藥處皮膚)作大體肉眼觀察和病理組織學檢查，未見與藥物作用有關的病理組織學改變，各主要臟器係數均無異常。3)藥理及毒理綜合分析及評價藥效研究中最低有效量為1.17g/Kg，長期毒性研究試驗中，最大劑量為20.9克顆粒/Kg，沒有發現明顯毒性，安全劑量的倍數為17.86倍，20.9克顆粒/Kg劑量以下範圍均為安全範圍，相當於臨床擬用劑量的54.9倍。藥效觀察複方芪鷹顆粒對DPN大鼠血糖、糖化血紅蛋白、Na+/K+-ATP酶、醛糖還原酶活性和坐骨神經形態學的影響，明確複方芪鷹顆粒的作用靶點和相關藥效機理，為進一步研究此類病變的防治方法，研製治療新藥打下理論與技術基礎。結論如下選用Wistar大鼠，使其處於高脂高糖飲食及少動的生活環境中，繼以小劑量STZ35mg/kg腹腔注射，成功製備了2型糖尿病周圍神經病變的模型，可用於其發病機制和藥物治療方面的研究。複方芪鷹顆粒有一定的降血糖作用，同時可抑制糖化產物的形成。複方芪鷹顆粒可改善糖尿病周圍神經病變大鼠的血液流變學指標。複方芪鷹顆粒可以增加糖尿病周圍神經病變大鼠坐骨神經中Na+/K+-ATP酶的活性，改善神經功能。複方芪鷹顆粒可以延緩糖尿病周圍神經病變大鼠坐骨神經中醛糖還原酶的活性的升高，改善神經功能。複方芪鷹顆粒可以改善糖尿病周圍神經病變所引起的神經損害。2、複方芪鷹顆粒經製劑通則測定①與顆粒劑質量有關的溶化性、水分、裝量差異、粒度、微生物限量等實施測定，結果見表1。表1批號050420050422050424溶化性(應符合規定)符合規定符合規定符合規定粒度(％)(不得過15%)4.42.53.8水分(％)(不得過6.0%)3.23.62.6裝量差異(±5%)符合規定符合規定符合規定微生物限度(應符合規定)符合規定_符合規定符合規定上表結果表明檢測指標均符合藥品註冊的有關規定。②與顆粒劑質量有關的重金屬實施測定，結果見表2。表2tableseeoriginaldocumentpage7表中結果表明樣品重金屬含量<lOppm，符合藥品註冊的有關規定。③與顆粒劑質量有關的砷鹽測定，結果見表3。表3tableseeoriginaldocumentpage8上表結果表明，樣品砷鹽含量均<2ppm，符合藥品註冊的有關規定。④丹酚酸B(丹參)含量測定藥品註冊指標規定，每袋含量按丹酚酸B計算不得少於35.Omg；本產品每袋含丹酚酸B的平均值為56.7mg(n=10)。權利要求複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於主料為黃芪380-820g、丹參390-840g、黃精400-800g、鷹嘴豆240-510g、蟬蛻260-530g，輔料為乳糖330-660g；將主料粉碎成細粉，經製備，取丹參細粉加8倍量80％乙醇回流提取2-3次，每次1.0小時，過濾，合併濾液，減壓濃縮得醇提浸膏；將丹參醇提後的藥渣與黃芪、黃精、鷹嘴豆混合水提，加8倍量水煎煮3次，每次1.0小時，濾過，合併煎液，減壓濃縮至原藥液；在藥水比為1∶5時，加入濃度為1％的ZTC1+1-II型天然澄清劑A組分、B組分除雜，混合均勻，置入60℃-70℃水浴中保溫1.0-1.2小時，在3-5℃下靜24-26小時，過濾，濾液減壓濃縮，得水提浸膏；將水提浸膏與醇提浸膏合併，經噴霧乾燥得浸膏粉，加入蟬蛻細粉、乳糖，混和均勻，在13-15目篩分下，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液複合制粒，在50℃以下乾燥，經14目篩分整粒，即得成品。2.按照權利要求1所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於添加ZTC1+1-II型天然澄清劑A、B組分除雜時，其用量每100ml藥液中加入A組分2ml、B組分4ml。3.按照權利要求1所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於採用減壓濃縮設備完成藥液的濃縮，醇提浸膏的相對密度在1.08-1.20，60°C測定；水提浸膏的相對密度在1.20-1.28，60°C測定。4.按照權利要求1所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於製備浸膏粉的噴霧乾燥的進風溫度150-180°C，出風溫度50-80°C。5.按照權利要求1所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於顆粒口服劑量為一日3次、一次7.5g，日服生藥量為38.92g。6.按照權利要求1所述的複方芪鷹顆粒及其製備方法，其特徵在於原料及藥劑的選用均為市售產品。全文摘要本發明提供的複方芪鷹顆粒及其製備方法，主料為黃芪380-820g、丹參390-840g、黃精400-800g、鷹嘴豆240-510g、蟬蛻260-530g，輔料為乳糖330-660g；將主料粉碎成細粉經製備，取丹參細粉加8倍量80％乙醇回流提取2-3次，每次1.0小時，過濾合併濾液，減壓濃縮得醇提浸膏；將丹參醇提後的藥渣與黃芪、黃精、鷹嘴豆混合水提，加8倍量水煎煮3次，每次1.0小時，過濾合併煎液，減壓濃縮至原藥液；在藥水比為1∶5時，加入濃度為1％的ZTC1+1-Ⅱ型天然澄清劑A組分2ml、B組分4ml除雜，混合後置入60℃-70℃水浴中保溫1.0-1.2小時，在3-5℃下靜24-26小時，過濾，濾液減壓濃縮，得水提浸膏；將水提浸膏與醇提浸膏合併，經噴霧乾燥得浸膏粉，加入蟬蛻細粉、乳糖混和均勻，篩分下，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液複合制粒，乾燥，篩分得成品。文檔編號A61P25/02GK101829269SQ20101016815公開日2010年9月15日申請日期2010年5月11日優先權日2010年5月11日發明者胡曉靈申請人:新疆維吾爾自治區中醫醫院