過敏性皮炎的治療或預防藥的製作方法

2023-10-29 00:55:02

專利名稱：過敏性皮炎的治療或預防藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有甘氨酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分的過敏性皮炎的治療或預防藥。

背景技術：
過敏性皮炎是一種慢性伴有強烈搔癢的復發性溼疹病變。斑疹容易出現在臉或頭部、肘或膝蓋等彎曲部位，嚴重時還會遍布全身。由於環境中各種過敏原的增加或飲食生活的變化等，過敏性皮炎的患者數逐年增加，其症狀也趨於加重。
過敏性皮炎的治療主要採用藥物療法，使用皮質類固醇或免疫抑制劑、抗組胺藥等。這些藥物不過是使症狀暫時得到緩解或使炎症暫時沉靜。並且，已知皮質類固醇或免疫抑制劑會引發感染或具有嚴重的副作用。
因此，目前的過敏性皮炎的治療藥在效果和減輕副作用方面並不能充分滿足要求。
另一方面，專利文獻1中公開了可視為與本申請中作為有效成分而含有的化合物結構接近的、下述通式
(式中，Ar表示被取代的亞苯基等；L表示-S(O)2-等；X表示鍵等；Z表示COOH等；R2、R3、R4表示氫等；R5表示-C2-10鏈烯基-芳基-NRdRe-雜芳基-(Rd、Re表示氫、C1-10烷基)等；R6表示氫等。)表示的化合物在治療哮喘、過敏性鼻炎、多發性硬化症、動脈硬化、炎性腸病中的用途。但是，該公報中公開了上述用途的化合物的特徵在於式中Ar部分被氨基烷基結構(R1LN(R2)CHR4-R1為被取代的芳基等)取代，這一點與本發明化合物在結構上有所不同，而且絲毫沒有公開關於本發明的過敏性皮炎的治療或預防效果。並且，關於哮喘、過敏性鼻炎、多發性硬化症、動脈硬化、炎性腸病的治療用途，也沒有給出顯示其效果的具體數據，並不能說充分公開了真正具有所公開的效果。
另外，專利文獻2和3中，在權利要求中公開了包含本申請化合物的式 X-Y-Z-Aryl-A-B (式中，X表示含有2個氮原子的6元芳環等；Y表示-C0-6亞烷基-NC1-10烷基-C0-6亞烷基-等；Z表示鍵等；Aryl表示6元芳環；A表示-(CH2)C＝C(CH2)n-(其中n＝0-6)等；B表示-CH(被取代的芳基-羰基氨基)CO2H等。) 所示的化合物作為骨吸收抑制劑和血小板凝集抑制劑的用途。但是，該公報中並沒有具體記載本發明的化合物，所公開的用途也與本發明的用途完全不同，絲毫沒有暗示本發明的過敏性皮炎的治療或預防效果。
並且，
公開日晚於本申請的優先權日的專利文獻4中公開了本申請中作為有效成分而含有的化合物及其治療炎性腸病的用途，但絲毫沒有公開關於本發明的對過敏性皮炎的治療或預防效果。
專利文獻1國際公開第99/26923號小冊子
專利文獻2國際公開第95/32710號小冊子
專利文獻3國際公開第94/12181號小冊子
專利文獻4國際公開第2006/068213號小冊子

發明內容
發明所要解決的課題 本發明鑑於渴望開發對過敏性皮炎的治療或預防有用的藥物，目的在於提供含有可作為藥品的低分子化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分的過敏性皮炎的治療或預防藥。
解決課題的方法 本發明人等進行了深入的研究，結果發現通式(I)所示的甘氨酸衍生物或它們的藥理學上可接受的鹽具有優異的經口吸收性和體內穩定性，對過敏性皮炎的治療或預防有效，從而完成了本發明。
即，本發明提供過敏性皮炎的治療或預防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分
[式中， R1表示氫或碳數為1-5的烷基； X各自獨立表示氟、氯、溴、碘或碳數為1-3的烷基； V表示-CH＝CH-或-C≡C-； Y表示通式(II)或(III)，
其中， R2表示碳數為1-5的烷基或碳數為1-3的烷氧基， R3表示氫或碳數為1-5的烷基， m表示0-3的整數， n表示0或1， p表示0-2的整數， W表示-O-或-N(R4)-， 其中， R4表示氫、碳數為1-5的烷基、碳數為3-6的鏈烯基、苯基、苄基、被1個或2個R5取代的苄基、四氫吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳數為4-7的環烷基甲基或噻唑-4-基甲基， R5表示羥基或碳數為1-3的烷氧基， q表示1-3的整數。] 本發明還提供上述本發明的通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽在製造過敏性皮炎的治療或預防藥中的應用。並且，本發明還提供過敏性皮炎的治療或預防方法，該方法包括給予患者有效量的上述本發明的通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽。
發明效果 本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥具有優異的經口吸收性和體內穩定性，因此具有優異的治療或預防效果。
實施發明的最佳方式 在本發明中，烷基是指直鏈或支鏈狀的烴鏈。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。
烷氧基是指具有烷基取代基的氧原子。烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
鏈烯基是指具有一個以上碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈狀的烴鏈。鏈烯基的例子有乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
環烷基是指單環的飽和烴環。環烷基的例子有環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
環烷基甲基是指具有環烷基的甲基。環烷基甲基的例子有環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
本發明的上述通式(I)所示的化合物中，優選的形式如下 X優選氟、氯、甲基，其中優選氯、甲基。
V優選-CH＝CH-，其中優選反式-CH＝CH-。
R1優選氫、甲基、叔丁基，其中優選氫。
Y的上述通式(II)和(III)所示的結構中， W優選-N(R4)-。
R2存在時，優選甲基、乙基、甲氧基，其中優選甲基。
R3優選氫、碳數為1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，其中優選甲基。
R4優選碳數為1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基)、氰基乙基、四氫吡喃基、苯基，其中優選甲基、異丙基。
m優選0-2的整數，其中優選0。
n優選0。
p優選1或2，其中優選1。
需要說明的是，通式(II)和(III)中的波浪線表示通式(II)或(III)所示的基團結合的化合物中的其它結構部分。
特別優選 (1)通式(I)中， V為-CH＝CH-； Y由通式(II)表示時，m為0； Y由通式(III)表示時，p為1的化合物或其藥理學上可接受的鹽， 其中優選 (2)通式(I)中， R1為氫； Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，R4為碳數1-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基； Y由通式(III)表示時，n為0，R3為碳數1-3的烷基的化合物或其藥理學上可接受的鹽， 其中優選 (3)通式(I)中， X各自獨立為氯或甲基； V為反式的-CH＝CH-； Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，R4為甲基或異丙基； Y由通式(III)表示時，R3為甲基的化合物或其藥理學上可接受的鹽。
作為通式(I)所示化合物的藥理學上可接受的鹽，對於式中的羧基等酸性基團，例如有銨鹽，與鈉、鉀等鹼金屬的鹽，與鈣、鎂等鹼土金屬的鹽，鋁鹽，鋅鹽，與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環己胺等有機胺等的鹽，與精氨酸、賴氨酸等鹼性胺基酸的鹽。對於式中存在鹼性基團時的鹼性基團，例如有與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等的無機酸鹽，與乙酸、乳酸、檸檬酸、馬來酸，苯甲酸、草酸、戊二酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、琥珀酸等的有機羧酸鹽，與甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸等的有機磺酸鹽。
另外，通式(I)所示的結構，根據其不對稱碳存在通式(IV)、(V)表示的光學活性異構體，本發明也包含這些異構體及其混合物。通式(I)所示的結構中，Y具有不對稱碳時，本發明也包含其異構體和混合物。

本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥的有效成分中，作為優選化合物可以舉出通式(Ia)或(Ib)所包含的化合物。通式(Ia)或(Ib)所示化合物的具體例子如表1-表5所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
表4和表5中記載的-tBu表示叔丁基，表1、3和4中記載的-nPr表示正丙基，表1、3和4中記載的-iPr表示異丙基。表1-5中記載的化合物也包含其藥理學上可接受的鹽。
本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥的有效成分中，作為優選化合物還可以舉出通式(Ic)或(Id)所包含的化合物。通式(Ic)-(Id)所示化合物的具體例子如表6和表7所示。
[表6]
[表7]
表7中記載的-tBu表示叔丁基，表6和7中記載的「bond」表示原子價鍵。表6和7中記載的化合物也包含其藥理學上可接受的鹽。
本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥中作為有效成分而含有的通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽可以按照以下步驟合成。
將下述通式(VI)(符號與上述定義相同)
變換為其藥理學上可接受的鹽可以利用通常的方法進行，即使用鹼(氫氧化鈉等無機鹼、三乙胺等有機鹼、賴氨酸等鹼性胺基酸等)或酸(乙酸、硝酸和硫酸等無機酸，乙酸或馬來酸等有機酸，對甲苯磺酸等有機磺酸，天冬氨酸等酸性胺基酸)來進行。
化合物(VI)可以通過將下述通式(VII)
[式中，R16為碳數1-5的烷基，其它符號與上述定義相同]所示化合物的酯化羧基CO2R16變換為羧基而得到。
將酯化羧基CO2R16變換為羧基可以利用通常的方法，例如通過使用鹼(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鋇等氫氧化鹼金屬等)或酸(鹽酸等)的水解或酸(三氟乙酸等)處理進行。所用鹼的量相對於式(VII)的化合物通常為0.9-100當量、優選0.9-10.0當量。所用酸的量相對於式(VII)的化合物通常為1.0當量至用作溶劑的過剩量、優選1.0-100當量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO等非質子性雙極性溶劑，二乙醚、THF、DME等醚類溶劑，甲醇、乙醇等醇類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，水或它們的混合溶劑，其中優選使用DMF、THF、甲醇、乙醇、水。反應溫度在-30℃至200℃的範圍。在用鹼進行水解時，優選-20℃～60℃、特別優選-10℃～40℃。在用酸進行水解時，優選0℃～180℃、特別優選0℃～100℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
化合物(VII)可以根據通式(I)的V(V與上述定義相同)的結構，通過以下方法(方法A或B)合成。
方法A當V表示-CH＝CH-時，
[式中，Z1表示滷原子或三氟甲磺醯氧基等離去基團，其它符號與上述定義相同] 化合物(VIIa)可以通過使式(VIIIa)的化合物與式(IX)的化合物偶聯來合成。
偶聯反應可以在鈀催化劑和鹼的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當的溶劑中進行。
式(IX)的用量相對於式(VIIIa)的化合物為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。
作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優選使用乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、雙(二亞苄基丙酮)合鈀。所用鈀催化劑的量相對於式(VIIIa)的化合物為0.001-1當量、優選0.01-0.2當量。
作為鹼，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優選使用碳酸鉀、磷酸鉀。所用鹼的量相對於式(VIIIa)的化合物為1-10當量、優選1-4當量。
作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1』-聯萘、2-(二環己基膦基)聯苯、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸等，其中優選使用三丁基膦、三(2-甲基苯基)膦、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸。所用膦配位體的量相對於式(VIIIa)的化合物為0.001-1當量、優選0.01-0.2當量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，甲醇、乙醇等醇類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑或水，其中優選使用DMF、二噁烷、水。反應溫度在0℃～200℃的範圍，其中優選40℃～160℃、特別優選60℃～140℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在30分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
方法B當V表示-C≡C-時，
[式中，符號與上述定義相同] 化合物(VIIb)可以通過化合物(VIIIb)與(IX)的偶聯反應合成。偶聯反應可以在鈀催化劑、鹼和銅催化劑的存在下、在膦配位體的存在或不存在下，在適當的溶劑中進行。
式(IX)的量相對於式(VIIIb)的化合物為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。
作為鈀催化劑，例如可以舉出乙酸鈀、四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀、氯化鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)合鈀、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀等，其中優選使用四(三苯基膦)合鈀、二氯·雙(三苯基膦)合鈀。所用鈀催化劑的量相對於式(VIIIb)的化合物為0.001-1當量、優選0.005-0.2當量。
作為鹼，例如可以舉出碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、正丁胺等，其中優選使用二乙胺、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺。所用鹼的量相對於式(VIIIb)的化合物為1當量至用作溶劑的過剩量、優選4當量至過剩量。
作為銅催化劑，可以舉出銅粉末、碘化銅、溴化銅等，優選使用碘化銅。所用銅催化劑的量相對於式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當量、優選0.01-0.4當量。
作為膦配位體，例如可以舉出三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』-聯苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1』-聯萘、2-(二環己基膦基)聯苯、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸等。其中優選不用膦配位體或使用三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦。使用時膦配位體的量相對於式(VIIIb)的化合物為0.001-0.5當量、優選0.005-0.4當量。
作為溶劑，可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，甲醇、乙醇等醇類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑，二乙胺、三乙胺、二異丙胺等有機胺類溶劑或水，還可以使用它們的混合溶劑。優選使用THF、二乙胺、二異丙胺、三乙胺和它們的混合溶劑。反應溫度在-40℃～200℃的範圍，其中優選-20℃～100℃、特別優選-10℃～60℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
化合物(VIIIa)和(VIIIb)可以通過以下的方法合成。

[式中，Z2表示-CH＝CH2或-C≡CH，其它符號與上述定義相同] 化合物(VIIIa)或(VIIIb)可以通過以下的方法(方法C、方法D或方法E)合成。
方法C 可以通過使式(X)的化合物與R16-OH(R16與上述定義相同)縮合來合成。縮合反應可以在縮合劑的存在下、和鹼的存在或不存在下、在適當的溶劑中進行。縮合劑可以舉出二環己基碳二亞胺、BOP試劑、EDC等。優選使用EDC、BOP試劑。鹼存在時，可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉等，優選使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺。所用R16-OH的量相對於式(X)的化合物為1.0-100當量、優選1.0-4.0當量。所用縮合劑的量相對於式(X)的化合物為1.0-20當量、優選1.0-5.0當量。所用鹼的量相對於式(X)的化合物為1.0-100當量、優選1.0-40當量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，優選使用THF、二氯甲烷。反應溫度在-40℃～100℃的範圍，其中優選0℃～60℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
方法D 可以通過在鹼的存在下，使式(X)化合物的反應性衍生物與R16-OH(R16與上述定義相同)縮合來合成。化合物(X)的反應性衍生物的例子可以舉出醯滷(醯氯等)等。作為鹼，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機胺類鹼，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼。優選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺。所用R16-OH的量相對於式(X)的化合物為1.0-100當量、優選1.0-20當量。所用鹼的量相對於式(X)的化合物為1.0-100當量、優選1.0-40當量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，苯、甲苯等芳族類溶劑。優選使用二氯甲烷、THF。反應溫度在-10℃～100℃的範圍，其中優選0℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
方法E R16為甲基或乙基時，可以通過將式(X)的化合物加入到甲醇或乙醇與亞硫醯氯的混合液中來合成。所用甲醇或乙醇的當量相對於式(X)的化合物通常為1.0當量至用作溶劑的過剩量、優選10當量至用作溶劑的過剩量。所用亞硫醯氯的當量相對於式(X)的化合物通常為1當量至用作溶劑的過剩量。反應溫度在-50℃～60℃的範圍，其中優選-20℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至60小時左右可以得到滿意的結果。
化合物(X)可以通過以下的方法合成。

[式中，符號與上述定義相同] 可以通過在鹼的存在下、在適當的溶劑中，使式(XI)的化合物與式(XII)的化合物縮合來合成。式(XI)和式(XII)的化合物為通常可得到的原料。所用式(XII)化合物的量相對於式(XI)的化合物為1.0-20當量、優選1.0-4.0當量。
作為鹼，可以舉出三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等有機胺類鹼，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼。優選使用三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀。所用鹼的量相對於式(XI)的化合物為1.0-100當量、優選1.0-50當量。
作為溶劑，例如可以舉出DMF、DMSO、NMP等非質子性雙極性溶劑，THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等滷素類溶劑，水，還可以使用它們的混合溶劑。優選使用二氯甲烷、THF、二噁烷、水或從它們中選擇的混合溶劑。反應溫度在-10℃～100℃的範圍，其中優選0℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1分鐘至60小時左右可以得到滿意的結果。
通式(IX)的化合物可以根據通式(IX)的Y(Y與上述定義相同)的結構，通過以下的方法(方法F-H)合成。
方法F 當Y由下述通式(IIa)表示時，
[式中，符號與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過以下的方法合成。

[式中，符號與上述定義相同] 步驟1 式(XV)的化合物可以通過在酸的存在下、在適當的溶劑中，使式(XIII)的化合物與式(XIV)的化合物縮合來合成。作為酸，可以舉出乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸等。優選使用乙酸。式(XIII)的化合物為通常可得到的原料，式(XIV)的化合物為通常可得到的原料或可以通過公知的方法合成。所用式(XIV)化合物的量相對於式(XIII)的化合物為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。所用酸的當量為1.0當量至用作溶劑的過剩量、優選1.0-20當量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質子性雙極性溶劑，優選使用DME、二噁烷。反應溫度在0℃～160℃的範圍，其中優選40℃～100℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在1小時至30小時左右可以得到滿意的結果。
步驟2 式(IXa)的化合物可以通過在適當的溶劑中，向式(XV)的化合物中加入鹼、再加入R4-Z1(符號與上述定義相同)進行縮合來合成。所用R4-Z1化合物的量相對於式(XV)的化合物為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。
作為鹼，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼，丁基鋰等有機金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機胺。優選使用氫化鈉。所用鹼的量相對於式(XV)的化合物為1.0-50當量、優選1.0-20當量。作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質子性雙極性溶劑，優選使用DMF或THF。反應溫度在-78℃～160℃的範圍，其中優選-20℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在15分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
方法G 當Y由下述通式(IIb)表示時，
[式中，符號與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過以下的方法合成。

[式中，符號與上述定義相同] 可以通過在鹼的存在下、在適當的溶劑中，使式(XVI)的化合物與式(XIV)的化合物進行縮合來合成。式(XVI)的化合物為通常可得到的原料。所用式(XIV)化合物的量相對於式(XVI)的化合物為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。
作為鹼，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼，丁基鋰等有機金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機胺。優選使用碳酸鉀或碳酸鈉。所用鹼的量相對於式(XVI)的化合物為1.0-50當量、優選1.0-20當量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質子性雙極性溶劑，優選使用DMF。反應溫度在0℃～200℃的範圍，其中優選20℃～140℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在30分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
方法H 當Y由下述通式(IIIa)表示時，
[式中，符號與上述定義相同] 通式(IX)的化合物可以通過以下的方法合成。

[式中，符號與上述定義相同] 步驟1和2 在適當的溶劑中將式(XVII)的化合物鋰化，得到式(XVIII)的化合物。不必分離、使其繼續與式(XIX)的化合物反應，得到式(XX)的化合物。式(XVII)的化合物為通常可得到的原料。作為鋰化劑可以舉出鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等。優選使用正丁基鋰。所用鋰化劑的量相對於式(XVII)的化合物為1.0-4.0當量、優選1.0-2.2當量。式(XIX)的化合物為通常可得到的原料。所用式(XIX)化合物的量相對於式(XVII)為1.0-10當量、優選1.0-4.0當量。
作為溶劑，可以舉出乙醚、二噁烷、THF等醚類溶劑，優選使用THF。反應溫度在步驟1中為-100℃～0℃的範圍，其中優選-78℃～0℃，在步驟2中為-100℃～40℃的範圍，其中優選-78℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在步驟1中為5分鐘至2小時左右較為適當，在步驟2中為5分鐘至24小時左右可以得到滿意的結果。
步驟3 式(IXc)的化合物可以通過在適當的溶劑中向式(XX)的化合物中加入鹼，再加入R3-Z1(符號與上述定義相同)進行縮合來合成。R3-Z1的化合物為通常可得到的原料。所用R3-Z1的量相對於式(XX)的化合物為1.0-20當量、優選1.0-4.0當量。
作為鹼，例如可以舉出氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼，丁基鋰等有機金屬，DBU、二異丙基乙胺、三乙胺等有機胺。優選使用氫化鈉。所用鹼的量相對於式(XX)的化合物為1.0-50當量、優選1.0-20當量。
作為溶劑，可以舉出THF、DME、二噁烷等醚類溶劑，二氯甲烷、四氯化碳等滷素類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳族類溶劑，DMF、DMSO等非質子性雙極性溶劑，優選使用DMF或THF。反應溫度在-78℃～100℃的範圍，其中優選-20℃～40℃。反應時間可以根據反應溫度等條件適當選擇，通常在15分鐘至30小時左右可以得到滿意的結果。
在通式(I)所示化合物或其藥理學上可接受的鹽的合成中，各步驟的後處理和純化可以通過常規的方法進行。即，後處理可以利用分液萃取、過濾等方法，純化可以使用柱色譜法、薄層色譜法、重結晶、再沉澱和蒸餾等方法。
本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥具有被烯丙基或炔丙基取代的甘氨酸結構和通式(II)或(III)所示的部分結構、以及通式(I)的2，6-二取代苯甲醯基結構，相對於背景技術中記載的國際公開第99/26923號小冊子中公開的化合物具有優異的經口吸收性和體內穩定性，顯示出過敏性皮炎的治療或預防效果。
本發明的治療或預防藥的經口吸收性和體內穩定性可以以給予動物的化合物的生物利用率(BA)和清除率為指標進行確認，但不限於這些。
本發明的治療或預防藥對過敏性皮炎顯示出優異的效果，這可以利用文獻「Inflamm.Res.，47，506-511(1998)」的方法，通過由抗原誘發的皮膚腫脹反應的抑制作用進行評價。已知由該模型確認到的皮炎反應類似於人的過敏性皮炎患者在塗布抗原時確認到的腫脹反應。本方法也被用作特應性皮炎的動物模型。但評價方法並不限於此。
本發明的治療或預防藥抑制動物模型中由抗原誘發的過敏性皮炎，因此可用於改善由抗原誘發的過敏性皮炎，更具體而言包括瀰漫性神經皮炎、特應性溼疹、特應性神經皮炎、Besnier痒疹、急性乳兒溼疹、屈部溼疹、四肢小兒溼疹、小兒特應性溼疹、小兒乾燥型溼疹、小兒溼疹、成人特應性皮炎、內因性溼疹、乳兒皮炎、慢性乳兒溼疹等。這裡所說的抗原，可以舉出蟎過敏原(粉塵蟎、屋塵蟎等)、食物過敏原(蛋清、牛奶、小麥、大豆、米、玉米、芝麻、蕎麥等)、花粉過敏原(豚草、艾蒿、泡立草、春茅、鴨茅、狗牙根、梯牧草、蘆葦等)、真菌過敏原(念珠菌、青黴菌、枝孢黴、麴黴、鏈格孢菌等)、動物上皮過敏原(貓、狗)、半抗原(DNFB、DNP、TNP等)。另外，本發明的治療或預防藥可用於改善過敏性皮炎所伴隨的症狀、例如紅斑、丘疹、鱗屑、痂皮形成、苔蘚化、乾燥(乾燥皮膚)、搔癢、幹皮症、口唇炎、毛孔性角化、眼瞼變黑、面色蒼白、白色秕糠疹、對食物無耐受性、白色劃皮症、遲發蒼白反應。
本發明的治療或預防藥對過敏性皮炎的效果可以通過抑制白細胞功能(例如，細胞的粘附或增殖)或抑制從白細胞產生炎症介質(例如，細胞因子或化學介質)等進行說明。白細胞使用來自末梢血液中的嗜中性白細胞、單核細胞、淋巴細胞、或其株化細胞等。白細胞功能或炎症介質的評價使用例如Current Protocols in Immnology(JohnWiley & Sons，Inc)中記載的方法，但並不限於此。
本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥可以用作針對哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、狗、猴子、牛、羊、人等)的藥品。
在臨床使用時，藥物可以是游離型或其鹽自身，也可以適當混合賦性劑、穩定劑、保存劑、緩衝劑、助溶劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑等添加劑。所述藥物可以通過常規的方法適當使用這些藥用載體來製備。給藥形態可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等經口製劑，吸入劑、注射劑、栓劑、溶液劑等非經口製劑，或者軟膏劑、乳膏劑、貼劑等局部給藥製劑等。還包含公知的持續型製劑。
希望本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥中含有0.001-90重量％、優選0.01-70重量％的上述有效成分。用量可以根據症狀、年齡、體重、性別、給藥方法等適當選擇，就成人而言，為注射劑時，有效成分量為每日0.01mg-25g、優選0.1mg-10g；為經口製劑時，有效成分量為0.1mg-50g、優選1mg-20g；為局部製劑時，有效成分濃度為0.0001-10％、優選0.001-5％，均可以1次或分多次給藥。
藥理學上可接受的載體或稀釋劑例如有粘合劑(糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯、西黃蓍膠等)、賦形劑(糖、乳糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸等)、滑潤劑(硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、二氧化矽等)等。
本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥可以單獨使用本發明中使用的化合物，也可以將其與其他藥劑適當混合或聯合使用，以便治療或預防疾病、減輕或抑制症狀、或者補充或增強預防或治療效果、或者降低給藥量。
可與本發明化合物聯合使用的藥物例如有類固醇(潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松、倍他米松等)、免疫抑制藥(環孢素、他克莫司等)、凡士林、尿素軟膏、氧化鋅軟膏、抗組胺藥(氯苯那敏等)、抗過敏藥(色甘酸鈉)、Th2細胞因子抑制劑(甲磺司特等)、NFκB decoyDNA、粘附分子抑制劑、活性氧消除藥、活性氧產生抑制劑、抗生素(甲硝唑等)、抗菌劑等。
實施例 以下，列舉實施例來具體說明本發明。需要說明的是，說明書中使用的縮寫詞是指下述化合物。
縮寫詞 THF四氫呋喃 DMF二甲基甲醯胺 Boc叔丁氧基羰基 DMF二甲基甲醯胺 NMPN-甲基吡咯烷酮 DME二甲氧基乙烷 DMSO二甲基亞碸 BOP苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-六氟磷酸鹽 EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 HOBT1-羥基苯並三唑 參考例1 四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇
在氬氣氛下，在-78℃下向7.49g1，4-二碘苯的50ml無水THF溶液中滴加8.76ml正丁基鋰(2.59M己烷溶液)，在-78℃下將混合液攪拌30分鐘。滴加2.09ml四氫-4H-吡喃-4-酮，在-78℃下攪拌1.5小時。在室溫下進一步攪拌3小時，然後加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層各1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過環己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到4.12g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇。
參考例2 四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃
在氬氣氛下，在室溫下向432mg氫化鈉(60重量％)的20ml無水DMF懸浮液中滴加2.99g四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇的10ml無水DMF溶液，在室溫下攪拌75分鐘。向該反應液中滴加0.92ml甲基碘，在室溫下攪拌8.5小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到2.87g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃。 NMR(H1，CDCl3)δ 1.90-2.02(4H，m)，2.97(3H、s)，3.80—3.88(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz) 參考例3 4-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃
與參考例2同樣，使302mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和0.119ml碘代乙烷反應，得到269mg4-乙氧基-四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃。
參考例4 4-(4-溴苯基)-四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃
(1)在氬氣氛下，在0℃下向916mg 2-(4-溴苯基)乙酸甲酯的20ml無水DMF溶液中加入240mg氫化鈉(60重量％)，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應液中加入0.70ml雙(2-溴乙基)醚，在0℃下攪拌1小時。向該反應液中加入240mg氫化鈉(60重量％)，再在0℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到472mg 4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向8.7ml氫化二異丁基鋁的1.0M己烷溶液中加入(1)中得到的472mg 4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的8.7ml無水THF溶液，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應液中加入2.1ml甲醇，然後加入8.7ml 1當量鹽酸，用二乙醚萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液，得到405mg(4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。
(3)在氬氣氛下，在0℃下向397mg(2)中得到的(4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇的1.5ml無水DMF溶液中加入88mg氫化鈉(60重量％)，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應液中滴加0.13ml甲基碘，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到399mg 4-(4-溴苯基)-四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃。
參考例5 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環庚烷
(1)在氬氣氛下，在-78℃下向250mg1，4-二碘苯的3ml無水THF溶液中滴加0.5ml正丁基鋰的1.5M己烷溶液，在-78℃下攪拌30分鐘。向該反應液中加入151mg氧雜環庚烷-4-酮，在-78℃下攪拌1小時。向該反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到89mg4-(4-碘苯基)氧雜環庚烷-4-醇。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向16mg氫化鈉(60重量％)的1.0ml無水DMF懸浮液中加入86mg(1)中得到的4-(4-碘苯基)氧雜環庚烷-4-醇的1.0ml無水DMF溶液，在0℃下攪拌30分鐘。向該反應液中滴加0.025ml甲基碘，在室溫下攪拌10小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到63mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環庚烷。
參考例6 2-(4-碘苯氧基)嘧啶
在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯酚和114mg 2-氯嘧啶的1ml DMF溶液中加入207mg碳酸鉀，在120℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到288mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶。
NMR(H1，CDCl3)δ 6.97—7.00(2H，m)，7.06(1H，t，J＝4.6Hz)，7.73—7.75(2H，m)，8.57(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例7 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶
與參考例6同樣，在415mg碳酸鉀的存在下，使220mg 4-碘苯酚和0.121ml 5-乙基-2-氯嘧啶反應，得到256mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶。
參考例8 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶
在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯酚和168mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml無水DMF溶液中加入108mg氫化鈉，在125℃下攪拌9小時。將反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到312mg2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶。
參考例9 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶
與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg 4-碘苯酚和192mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶反應，得到322mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶。
參考例10 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶
(1)在氬氣氛下，向400mg 4，6-二甲基-2-羥基嘧啶中加入2ml氯氧化磷，加熱回流下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，將其一點一點加入到水中。向混合液中一點一點加入碳酸氫鈉進行中和，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液，得到350mg2-氯-4，6-二甲基嘧啶。
(2)與參考例8同樣，使用氫化鈉使223mg 4-碘苯酚和157mg 2-氯-4，6-二甲基嘧啶反應，得到226mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶。
參考例11 N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向30g 4-碘苯胺的500ml二噁烷溶液中加入16.5g 2-氯嘧啶、11.7ml乙酸，加熱回流下攪拌13小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取4次。用飽和食鹽水洗滌有機層3次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化。通過二氯甲烷/己烷混合溶劑將其重結晶，得到22.27gN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 6.73(1H，t，J＝4.6Hz)，7.18(1H，brs)，7.40—7.42(2H，m)，7.59—7.61(2H，m)，8.41(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例12 N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向4.03g 4-溴苯胺的200ml二噁烷溶液中加入2.68g2-氯嘧啶、1.97ml乙酸，加熱回流下攪拌3小時。向反應液中一點一點加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，將其濃縮。向殘餘物中加入500ml乙酸乙酯，在室溫下攪拌10分鐘，過濾除去不溶物質。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過乙酸乙酯將殘餘物重結晶，得到3.02g N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺。
參考例13 N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向218mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中滴加1.47g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的10ml無水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應液中滴加0.37ml甲基碘，室溫下再攪拌1小時。向該反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，加入無水硫酸鈉進行乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷將殘餘物重結晶，得到1.38g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 3.49(3H，s)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，7.07—7.09(2H，m)，7.67—7.69(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例14 N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向40mg氫化鈉的1ml無水DMF懸浮液中滴加255mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml無水DMF溶液，室溫下攪拌75分鐘。向反應液中滴加0.10ml乙基碘，室溫下攪拌過夜。向該反應液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝1/10)純化，得到264mgN-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺。 NMR(H1，CDCl3)δ 1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，4.01(2H，q，J＝6.8Hz)，6.57(1H，t，J＝4.9Hz)，7.03—7.06(2H，m)，7.70—7.74(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例15 N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml無水DMF溶液中加入0.14ml2-溴乙基甲基醚和48mg氫化鈉，室溫下攪拌過夜。向該反應液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/氯仿＝1/10)純化，得到233mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 3.32(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，6.59(1H，t，J＝4.9Hz)，7.09—7.13(2H，m)，7.70—7.73(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例16 N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向1.08g氫化鈉的200ml無水DMF懸浮液中滴加8.00g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的50ml無水DMF溶液，室溫下攪拌80分鐘。向反應液中加入4.03ml 2-碘代丙烷，室溫下攪拌2小時。向該反應液中加入1.08g氫化鈉，接著滴加4.03ml 2-碘代丙烷，室溫下攪拌6小時。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水洗滌4次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷→環己烷/乙酸乙酯＝50/1)純化。通過己烷將所得固體重結晶，得到7.06g N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 1.14(3H，s)，1.16(3H，s)，5.12—5.19(1H，m)，6.52(1H，t，J＝4.6Hz)，6.88—6.92(2H，m)，7.74—7.77(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例17 (4-乙醯氧基苄基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的1.0ml無水DMF溶液中滴加68mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml無水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應液中加入0.04ml4-乙醯氧基苄基氯的0.5ml無水DMF溶液，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝6/1)純化，得到67mg(4-乙醯氧基苄基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺。NMR(H1，CDCl3)δ 2.28(3H，s)，5.22(2H，s)，6.63(1H，t，J＝4.6Hz)，6.98—7.02(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64—7.67(2H，m)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例18 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的1.0ml無水DMF懸浮液中加入100mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml無水DMF溶液，室溫下攪拌30分鐘。向該反應液中加入0.04ml3-溴丙腈的0.5ml無水DMF溶液，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/氯仿＝1/10)純化，得到94mg3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.24(2H，t，J＝6.8Hz)，6.68(1H，t，J＝4.9Hz)，7.06-7.10(2H，m)，7.74-7.78(2H，m)，8.35(2H，d，J＝4.9Hz) 參考例19 N-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入75mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將該反應液冷卻至0℃，加入0.039ml苄基溴，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次後，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/15)純化，得到67mgN-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
參考例20 N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向16mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入75mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入0.045ml 4-甲氧基苄基氯，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，得到107mg N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺。
參考例21 N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向33mg氫化鈉的3ml無水DMF懸浮液中加入160mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入0.080ml正丁基碘，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/10)純化，得到194mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺。
參考例22 N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入600mg 3-氯甲基吡啶鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝3/1)純化，得到232mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)δ 5.23(2H，s)，6.65(1H，t，J＝4.6Hz)，7.08—7.12(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.46—7.50(2H，m)，7.59—7.61(1H，m)，8.35(2H，d，J＝4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz) 參考例23 N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，向48mg氫化鈉的8ml無水DMF懸浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入816mg噻唑基甲基氯鹽酸鹽和1.00ml三乙胺，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化，得到190mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例24 N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)在氬氣氛下，向220mg 4-碘苯胺和145mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml無水DMF溶液中加入100mg氫化鈉，125℃下攪拌21小時。將反應液冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)在氬氣氛下，向11mg氫化鈉的5ml無水DMF懸浮液中加入46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，室溫下攪拌5分鐘。向反應液中滴加0.0096ml甲基碘，室溫下攪拌23小時。向該反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
參考例25 N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)與參考例24-(1)同樣，使220mg 4-碘苯胺和200mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶在氫化鈉的存在下反應，得到141mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)與參考例24-(2)同樣，使16mg氫化鈉、140mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺和0.024ml甲基碘反應，得到118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
參考例26 N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺
在氬氣氛下，在耐壓型試管內，將250mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺、1.9mg碘化銅、0.015ml反式-1，2-環己烷二胺和144mg叔丁醇鈉的1ml二噁烷懸浮液在110℃下攪拌22小時。將反應液過濾，濃縮濾液。將殘餘物用薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:氯仿/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到56mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺。
參考例27 三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯
(1)向1.23g對甲氧基苯胺和1.72g 2-氯嘧啶的20ml二噁烷溶液中加入0.856ml乙酸，加熱回流下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取3次，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過氯仿/己烷混合溶劑將殘餘物再沉澱，得到1.39g N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(2)在氬氣氛下，在0℃下向2.00g四氫-2H-吡喃-4-醇的50ml吡啶溶液中加入3.82g對甲苯磺醯氯，室溫下攪拌過夜。加入1N鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取3次，將有機層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/6)純化，得到2.92g四氫-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯。
(3)在氬氣氛下，向120mg氫化鈉的15ml無水DMF懸浮液中加入402mg N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，室溫下攪拌30分鐘。向該反應液中加入2.92g四氫-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯的10ml無水DMF溶液，50℃下攪拌24小時。向該反應液中追加120mg氫化鈉，50℃下攪拌24小時。冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化，得到342mg N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(4)將342mg N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺和2.00g吡啶鹽酸鹽加熱至170℃，攪拌1小時。向該反應液中追加1.00g吡啶鹽酸鹽，在170℃下攪拌1小時。放冷至室溫，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用水洗滌3次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。向所得殘餘物和498mg碳酸鉀的15ml THF懸浮液中加入514mg N-苯基二(三氟甲磺醯亞胺)，室溫下攪拌5小時。向反應液中加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/5)純化，得到228mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯。NMR(H1，CDCl3)δ 1.52—1.61(2H，m)，1.83—1.87(2H，m)，3.57(2H，dt，J＝12.0，1.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝11.6，4.8Hz)，4.97—5.03(1H，m)，6.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.19—7.23(2H，m)，7.34—7.37(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.8Hz) 參考例28 N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和90mg1-溴-3-甲基-2-丁烯在氫化鈉的存在下反應，得到175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺。
參考例29 N-(環丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和82mg環丙基甲基溴在氫化鈉的存在下反應，得到162mg N-(環丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
參考例30 N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和83mg異丁基溴在氫化鈉的存在下反應，得到167mg N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺。
參考例31 N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺
與參考例13同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和0.11ml丙基溴在氫化鈉的存在下反應，得到348mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺。
參考例32 N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
與參考例22同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應，得到93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例33 N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
與參考例22同樣，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽在氫化鈉的存在下反應，得到282mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺。
參考例34 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
(1)將1.82g烯丙基甘氨酸溶解於60ml 1當量氫氧化鈉水溶液中，加入4.15g二碳酸二叔丁基酯，室溫下攪拌11小時。向該反應液中追加4.15g二碳酸二叔丁基酯，室溫下攪拌過夜。向反應液中加水，用乙醚洗滌，然後用3當量鹽酸使其呈酸性。將該溶液用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸。
(2)向3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸的30ml二氯甲烷/甲醇(2/1)混合溶液中滴加12ml三甲基甲矽烷基重氮甲烷的2當量己烷溶液，室溫下攪拌3小時。濃縮反應液後，將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液環己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1)純化，得到3.11g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.43—2.55(2H，m)，3.72(3H，s)，4.34—4.39(1H，brm)，5.02(1H，brs)，5.09—5.13(2H，m)，5.62—5.72(1H，m) (3)在氬氣氛下，向1.03g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯、1.40g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺、933mg碳酸鉀的15ml DMF懸浮液中加入54mg乙酸鈀和70mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。將該溶液用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝20/1→4/1)純化。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將所得固體重結晶，得到976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
(4)向976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，室溫下攪拌4.5小時。向該反應液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進行中和，用氯仿萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到599mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.58—2.64(2H，brm)，3.48—3.58(1H，brm)，3.52(3H，s)，3.75(3H，s)，6.07—6.14(1H，m)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，t，J＝4.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz) 參考例35 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)將10.11g烯丙基甘氨酸溶解於176ml 2當量氫氧化鈉水溶液和175ml二噁烷的混合溶劑中，滴加15.10ml 2，6-二氯苯甲醯氯，室溫下攪拌10小時。將該反應液濃縮除去二噁烷，然後加150ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到23.48g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸。
(2)在氬氣氛下，將23.48g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸的250ml甲醇溶液冷卻至0℃。保持反應溫度在10℃以下向該溶液中滴加10.70ml亞硫醯氯，然後室溫下攪拌5.5小時。向反應液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進行中和。濃縮該反應液除去甲醇後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到21.70g2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.55—2.61(1H，m)，2.68—2.75(1H，m)，3.72(3H，s)，4.88(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.06—5.13(2H，m)，5.64—5.74(1H，m)，6.33(1H，brd，J＝7.1Hz)，7.17—7.26(3H，m) 參考例36 2-(2，6-二氟苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)與參考例35-(1)同樣，使285mg烯丙基甘氨酸與0.374ml 2，6-二氟苯甲醯氯反應，得到471mg 2-(2，6-二氟苯甲醯胺)戊-4-烯酸。
(2)與參考例35-(2)同樣，使0.242ml亞硫醯氯與471mg 2-(2，6-二氟苯甲醯胺)戊-4-烯酸的20ml甲醇溶液反應，得到430mg 2-(2，6-二氟苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯。
參考例37 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸甲酯
(1)將5.00g炔丙基甘氨酸溶解於100ml 2當量氫氧化鈉水溶液和100ml二噁烷的混合溶劑中，在0℃下滴加9.45ml 2，6-二氯苯甲醯氯，室溫下攪拌過夜。向反應液中加水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸。
(2)在氬氣氛下，將5.25ml亞硫醯氯的200ml無水甲醇溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加(1)中所得的2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸的50ml甲醇溶液，室溫下攪拌過夜。向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。向殘餘物中加入300ml乙酸乙酯/乙醚(1/1)的混合溶劑，過濾除去不溶物。濃縮濾液，通過己烷/乙酸乙酯的混合溶劑將殘餘物重結晶2次，得到9.61g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸甲酯。
參考例38 (S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)將5.22g L-烯丙基甘氨酸溶解於27.4ml 2當量氫氧化鈉水溶液和55ml THF的混合溶劑中，滴加7.79ml 2，6-二氯苯甲醯氯，室溫下攪拌1小時。將該反應液濃縮除去甲醇，然後加100ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入3當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到11.65g(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸。NMR(H1，CDCl3)δ 2.66—2.73(1H，m)，2.80-2.86(1H，m)，4.99(1H，td，J＝7.6，5.6Hz)，5.18—5.25(2H，m)，5.76—5.86(1H，m)，6.39(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.25—7.34(3H，m) (2)在氬氣氛下，將11.46g(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸的120ml甲醇溶液冷卻至0℃。保持反應溫度在10℃以下向該溶液中滴加5.22ml亞硫醯氯，然後室溫下攪拌3小時。向反應液中加水，一點一點加入碳酸氫鈉進行中和。濃縮該反應液除去甲醇後，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。通過己烷/乙酸乙酯混合溶劑將殘餘物重結晶，得到11.68g(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)δ 2.62—2.69(1H，m)，2.76—2.83(1H，m)，3.79(3H，s)，4.96(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.14—5.21(2H，m)，5.72—5.82(1H，m)，6.42(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.25—7.34(3H，m) 實施例1 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向60.4mg2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、60.8mg四氫-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和41.5mg碳酸鉀的4ml DMF懸浮液中加入4.7mg乙酸鈀和6.1mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯、用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→1/4)純化後，進一步用薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例2 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
向56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.76ml THF溶液中加入1.76ml 0.1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。用乙醚洗滌反應液，然後向水層中加入1當量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實施例3 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使2.11g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與2.22g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃在1.45g碳酸鉀、81.7mg乙酸鈀和106.2mg三(2-甲基苯基)膦的存在下反應，得到2.74g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→環己烷/乙酸乙酯＝10/1→環己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
實施例4 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，向2.70g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的63.1ml THF溶液中加入63.1ml0.1當量氫氧化鈉水溶液進行水解，得到2.50g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實施例5 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使60.4mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與66.4mg四氫-4-(4-碘苯基)-4-乙氧基-2H-吡喃反應，得到68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→環己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
實施例6 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到59.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-乙氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實施例7 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使78mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與88mg四氫-4-(4-溴苯基)-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃反應，得到97mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例8 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向86mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.7ml THF溶液中加入1.7ml 0.1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。用乙醚洗滌反應液，然後濃縮水層，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(四氫-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例9 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使46mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與60mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧雜環庚烷反應，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例10 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使57mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到18mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基氧雜環庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例11 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使54.4mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與59.2mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶反應，得到53.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
實施例12 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使97.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到77.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例13 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使50.0mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與54.1mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶反應，得到62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(氯仿)和薄層色譜法(環己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實施例14 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到45.1mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例15 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使60mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與78mg 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶反應，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1→環己烷/氯仿＝1/1→1/10→0/1)。
實施例16 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到28mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例17 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使30mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與40mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶反應，得到30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例18 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到11mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例19 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使47mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與56mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶反應，得到44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例20 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到36mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例21 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向2.20g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、2.27gN-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和1.51g碳酸鉀的20ml DMF懸浮液中加入170.8mg乙酸鈀和222.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝1/1→氯仿)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)進行純化，得到2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例22 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml THF溶液中加入14.7ml 0.5當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入120ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到2.06g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例23 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使214mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與254mg N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺反應，得到258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝4/1→己烷/乙酸乙酯＝2/1→己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實施例24 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到206mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例25 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使89mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與116mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺反應，得到120mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→環己烷/氯仿＝1/1→環己烷/氯仿＝1/2)。
實施例26 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使117mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到96mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例27 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向4.09g 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、4.59gN-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和2.80g碳酸鉀的50ml DMF懸浮液中加入316.7mg乙酸鈀和411.8mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯、用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥有機層。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→1/2)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)進行純化，得到4.65g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例28 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向5.63g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的165ml THF溶液中加入165ml 0.1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入200ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當量鹽酸使其呈酸性，將水層用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到4.68g(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例29 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-羥基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
(1)與實施例1同樣，使45.6mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與67.4mg(4-碘苯基)-(4-乙醯氧基苄基)嘧啶-2-基胺反應，得到61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-乙醯氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:乙酸乙酯/己烷＝1/3→3/1)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
(2)向61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-乙醯氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的3.0ml THF溶液中加入3.0ml 0.1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中加入1當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到43mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-羥基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例30 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使73mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與94mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反應，得到100mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→1/2→1/5)。
實施例31 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使90mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到68mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例32 (E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使59.3mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與67.0mg N-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應，得到58.7mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/環己烷＝2/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例33 (E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使58.7mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到33.5mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例34 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使83.3mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與102.4mg N-(4-甲氧基苄基)-N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺反應，得到102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
實施例35 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例36 (E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使90.4mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與92.0mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺反應，得到78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/環己烷＝2/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例37 (E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到42.0mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例38 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使1060.0mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與120.0mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺反應，得到147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝1/1)和薄層色譜法(氯仿/乙酸乙酯＝1/1)。
實施例39 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到114.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例40 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使78.0mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與90.0mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反應，得到87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝3/1)和薄層色譜法(環己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實施例41 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到63.6mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例42 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使43mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與51mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反應，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例43 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使31mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例44 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使80mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反應，得到92mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例45 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使91mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例46 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使52.4mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與56.6mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺反應，得到40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/環己烷＝1/1→氯仿)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
實施例47 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到25.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例48 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使164.0mg2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與220.0mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氫吡喃-4-基)氨基]苯基酯反應，得到178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/環己烷＝1/2→氯仿)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實施例49 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到103mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氫-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例50 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使145mg2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺反應，得到133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實施例51 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例52 (E)-5-[4-(環丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使139mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與162mg N-(環丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應，得到167mg(E)-5-[4-(環丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實施例53 (E)-5-[4-(環丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使153mg(E)-5-[4-(環丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯水解，得到101mg(E)-5-[4-(環丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例54 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使143mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與167mg N-(4-碘苯基)-N-異丁基嘧啶-2-胺反應，得到159mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
實施例55 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
與實施例8同樣，使157mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到128mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例56 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使171mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與192mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺反應，得到209mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝4/1→3/1)。
實施例57 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使127mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例58 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使72mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反應，得到99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/3)。
實施例59 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例60 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使124mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與159mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺反應，得到208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)。
實施例61 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到123mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例62 (E)-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向31.7mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的2ml二氯甲烷溶液中加入0.028ml三乙胺和0.015ml2，6-二氟苯甲醯氯，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:環己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例63 (E)-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例64 (E)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向51mg2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和2-氯-6-氟苯甲酸的1.5ml二氯甲烷溶液中加入39mgEDC鹽酸鹽和3mg HOBT，室溫下攪拌28小時。向反應液中加入1當量鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:己烷/乙酸乙酯＝1/2)純化，得到39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例65 (E)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到34mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例66 (E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向29mg2-氯-6-甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.022ml草醯氯和0.002ml DMF，室溫下攪拌1小時。濃縮反應液，將殘餘物溶解於1.0ml二氯甲烷。加入50mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌2.5小時。向反應液中加入1當量鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用薄層色譜法(二氧化矽凝膠展開溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例67 (E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到57mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例68 (E)-2-(2，6-二甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向24mg 2，6-二甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.025ml草醯氯和0.002ml DMF，室溫下攪拌2小時。濃縮反應液，將殘餘物溶解於1.0ml二氯甲烷。向該溶液中加入50mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室溫下攪拌3小時。向反應液中加入1當量鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例69 (E)-2-(2，6-二甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到47mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例70 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯
與實施例1同樣，使17mg 2-(2，6-二氟苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯與24mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反應，得到18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
實施例71 (E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-戊-4-烯酸
與實施例2同樣，使18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到10mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲醯胺)-戊-4-烯酸。
實施例72 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
在氬氣氛下，向74mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸甲酯、81mg2-(4-碘苯氧基)嘧啶的5ml THF/二異丙胺(3/1)混合溶液中加入2.8mg碘化酮和5.2mg二氯·雙(三苯基膦)合鈀，室溫下攪拌2小時。濃縮反應液，向殘餘物中加入乙酸乙酯。過濾不溶物質，將濾液用水和飽和食鹽水各洗滌1次，用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝2/1→環己烷/氯仿＝1/3)純化，得到100mg2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。
實施例73 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽
與實施例8同樣，使100mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到85mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。
實施例74 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
與實施例72同樣，使50.0mg 2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-炔酸甲酯與49.5mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反應，得到80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。條件是純化使用了柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/環己烷＝3/1→氯仿/乙酸乙酯＝5/1)和薄層色譜法(二氧化矽凝膠 展開溶劑:氯仿/乙酸乙酯＝3/1)。
實施例75 (E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽
與實施例8同樣，使80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到62.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸鈉鹽。
實施例76 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向7.60g(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、8.00g四氫-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃和5.21g碳酸鉀的90mlDMF懸浮液中加入295mg乙酸鈀和384mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌3次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液環己烷/氯仿＝2/1→1/4)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例77 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
將9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯溶解於250ml THF和125ml水的混合溶劑，冷卻至0℃。向該溶液中加入3.14g氫氧化鋇八水合物，0℃下攪拌8小時。將該反應液濃縮除去THF，加入150ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入1當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:氯仿/甲醇＝10/1)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)純化，得到6.15g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
實施例78 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向4.24g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸中加入8.86ml THF和8.86ml1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應液濃縮、乾燥，得到4.30g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。
實施例79 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向1.20g(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、1.24g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和824mg碳酸鉀的20ml DMF懸浮液中加入93.2mg乙酸鈀和121.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/氯仿＝1/1→氯仿)純化。所得粗純化物再用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)純化，得到1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例80 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
將1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的45ml THF溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入40ml0.1當量氫氧化鋰水溶液，0℃下攪拌40分鐘。向反應液中加入50ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入1當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到1.01g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例81 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向10.60g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的200ml甲醇溶液中加入22.5ml 1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應液濃縮、乾燥，得到11.08g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cm-13385，1584，1552，1486，1431，1397，1315，1195，1112，968，799。
實施例82 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氬氣氛下，向514.4mg(S)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)戊-4-烯酸甲酯、577.4mg N-(4-碘苯基)-N-異丙基嘧啶-2-胺和352.9mg碳酸鉀的6mlDMF懸浮液中加入19.9mg乙酸鈀和25.9mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下攪拌7小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌2次、用飽和食鹽水洗滌1次，將有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮濾液。將殘餘物用柱色譜法(二氧化矽凝膠洗脫液環己烷/氯仿＝2/1→1/1→1/3)純化。所得粗純化物再次用柱色譜法(二氧化矽凝膠 洗脫液:環己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1→2/1)純化，得到553.6mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
實施例83 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
將526.2g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的15ml THF溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入15.4ml0.1當量氫氧化鋰水溶液，0℃下攪拌40分鐘。向反應液中加入20ml水，用乙醚洗滌。向水層中一點一點加入1當量鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去無水硫酸鈉，然後濃縮、乾燥濾液，得到420.7mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
實施例84 (S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽
向390.4mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的15ml甲醇懸浮液中加入0.782ml 1當量氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌5分鐘。將該反應液濃縮、乾燥，得到388.8mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸鈉鹽。IR(KBr)cm-13386，2974，1585，1549，1509，1455，1292，1122，968，798，780。
關於實施例1-84的化合物，光譜數據如表8-16所示。
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
實施例85 大鼠藥物動態學的評價 將化合物用PBS水溶液或含有10％PEG的PBS水溶液溶解，使給藥溶液的濃度為0.5mg/ml。將該化合物經口和靜脈內給予雄性SD系大鼠(7-9周齡)。從尾靜脈隨時間變化採血，直至給藥後8小時，將所得血液離心分離採集血漿。通過固相提取法進行前處理，利用LC/MS/MS(ESI負模式)分析化合物濃度。
所得藥物動態學參數歸納如表17。作為比較對照化合物，使用了國際公開第99/26923號小冊子中記載的2-[4-((3，5-二氯-苯磺醯基氨基)甲基)苯甲醯基氨基]-5-(4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基)戊-4-烯酸(XXI)。
[表17] [表17中記載的BA表示生物利用率，Cltot表示總清除率]
由表17可知，相對於比較化合物，本申請的過敏性皮炎的治療或預防藥顯示出優異的生物體內利用率和低的總清除率值。因此，通過經口給藥顯示出優異的效果，並且在生物體內的穩定性優異，故效果得以持續。
實施例86 白細胞功能的抑制效果的測定 使來自人急性T細胞淋巴瘤的細胞株Jurkat細胞與BCECF-AM在37℃下反應20分鐘進行螢光標記。使螢光標記的Jurkat細胞與配體表達細胞或配體固化板在37℃下反應30分鐘。通過洗滌除去非粘附細胞，然後加入1％NP40融解粘附細胞，利用廿イトフロ—2300(Millipore)測定螢光強度。由所得螢光強度算出粘附細胞數。在粘附反應開始之前，使受試化合物與Jurkat細胞反應。表18中顯示了各化合物的IC50值(即，將粘附細胞數抑制50％的濃度)。
[表18] 由表18可知，本發明的治療或預防藥明顯抑制了與過敏性皮炎的病情發展相關的白細胞的功能，結果，顯示出過敏性皮炎的治療或預防作用。
實施例87 對白細胞產生的炎症介質的抑制效果的測定 將人末梢血液與3％葡聚糖生理鹽水混合靜置30分鐘，之後取上層。將該上層加在Histopaque1077(SIGMA)上，以1400rpm離心分離30分鐘。吸除上清液，向沉澱物中加入緩衝液，調製嗜中性白細胞懸浮液(4×105個/ml)。向該嗜中性白細胞懸浮液中加入伊屋諾黴素，在37℃下溫育30分鐘，通過EIA法(Amersham，Biotrak EIA system)確定所產生的白三烯B4量。在添加伊屋諾黴素之前將受試化合物加入到嗜中性白細胞懸浮液中。表19顯示各化合物的IC50值(即，將白三烯B4的產生量抑制50％的濃度)。
[表19] 由表19可知，本發明的治療或預防藥抑制了從與過敏性皮炎的病情發展相關的白細胞產生炎性介質，結果，顯示出過敏性皮炎的治療或預防作用。
實施例88 對小鼠過敏性皮炎模型的皮膚腫脹反應的抑制作用 本法根據文獻「Inflamm.Res.，47，506-511(1998)」來實施。
對BALB/c系小鼠(雌，7周齡，日本Charles River)靜脈內給予小鼠IgE抗DNP抗體(2.5mg/kg，生化學工業)，使小鼠被動致敏。24小時後，在致敏小鼠的耳廓上塗布20μL溶解於丙酮:橄欖油(4:1)中的0.38％2，4-二硝基氟苯(DNFB、SIGMA)以誘發炎症。使用數顯千分表(Mitutoyo)隨時間變化測定耳廓的厚度，直至誘發後24小時，通過下式算出耳的腫脹率。
耳腫脹率(％)＝(A-B)/B×100 A誘發炎症後的右耳廓厚度 B誘發炎症前的右耳廓厚度 將受試化合物溶解於磷酸緩衝生理鹽水中，在誘發炎症之前按50mg/kg進行經口給藥。
結果顯示，實施例4、實施例6、實施例22、實施例28、實施例77、實施例78、實施例80、實施例81、實施例83、實施例84記載的化合物通過經口給藥，在給藥後24小時抑制了塗布抗原所誘發的耳廓的腫脹反應(抑制率79.8％、91.2％、84.7％、98.5％、85.8％、62.5％、86.3％、97.9％、57.4％、66.9％)。
作為比較對照化合物，使用國際公開第99/26923號小冊子中記載的(E)-2-(4-((3，5-二氯苯磺醯胺)甲基)苯甲醯胺)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)戊-4-烯酸鈉鹽(XXII)。使用比較對照化合物時，經口給藥後24小時的耳腫脹的抑制率為2.3％。

由該結果可知，本發明的治療或預防藥通過經口給藥，對過敏性皮炎具有持續且顯著的抑制效果。
產業實用性 甘氨酸衍生物或其藥理學上可接受的鹽可用作過敏性皮炎的治療或預防藥。
權利要求
1.過敏性皮炎的治療或預防藥，其含有通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分
式中，
R1表示氫或碳數為1-5的烷基；
X各自獨立表示氟、氯、溴、碘或碳數為1-3的烷基；
V表示-CH＝CH-或-C≡C-；
Y表示通式(II)或(III)，
其中，
R2表示碳數為1-5的烷基或碳數為1-3的烷氧基，
R3表示氫或碳數為1-5的烷基，
m表示0-3的整數，
n表示0或1，
p表示0-2的整數，
W表示-O-或-N(R4)-，
其中，
R4表示氫、碳數為1-5的烷基、碳數為3-6的鏈烯基、苯基、苄基、被1個或2個R5取代的苄基、四氫吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳數為4-7的環烷基甲基或噻唑-4-基甲基，
R5表示羥基或碳數為1-3的烷氧基，
q表示1-3的整數。
2.過敏性皮炎的治療或預防藥，其含有權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，V為-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示時，m為0；
Y由通式(III)表示時，p為1。
3.過敏性皮炎的治療或預防藥，其含有權利要求2的化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，R1為氫；
Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，R4為碳數1-3的烷基、氰基乙基、四氫吡喃基或苯基；
Y由通式(III)表示時，n為0，R3為碳數1-3的烷基。
4.過敏性皮炎的治療或預防藥，其含有權利要求3的化合物或其藥理學上可接受的鹽作為有效成分，其中
通式(I)中，X各自獨立為氯或甲基；
V為反式的-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示時，W為-N(R4)-，R4為甲基或異丙基；
Y由通式(III)表示時，R3為甲基。
5.權利要求1～4中任一項的通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽在製造過敏性皮炎的治療或預防藥中的應用。
6.過敏性皮炎的治療或預防方法，該方法包括給予患者有效量的權利要求1～4中任一項的通式(I)所示的化合物或其藥理學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明公開了一種過敏性皮炎的治療或預防藥。該治療或預防藥含有例如下述化合物[(E)-2-(2，6-二氯苯甲醯胺)-5-[4-(異丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸]的、具有特定結構的甘氨酸衍生物或它們的藥理學上可接受的鹽作為有效成分。本發明的過敏性皮炎的治療或預防藥具有顯著的治療或預防效果。
文檔編號A61K31/351GK101472580SQ20078002232
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月14日 優先權日2006年6月14日
發明者戒能美枝, 目黑裕之 申請人:東麗株式會社