鉑類抗癌藥物生產控制及產品中微量銀測定方法

2023-10-28 20:19:42

專利名稱：鉑類抗癌藥物生產控制及產品中微量銀測定方法
技術領域：
本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物，特別是涉及鉑類抗癌藥物順鉑、 奧沙利鉑、奈達鉑等涉及產生碘化銀沉澱鉑配合物製備過程中銀的控制和鉑 類抗癌藥物的生產控制。
背景技術：
癌症已成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，我 國癌症死亡率在城市中已佔各種死因的首位，因而我國已把抗癌藥物的研究 列為新藥開發的最重要的戰略性課題之一，癌症在美國也已成為最主要的死亡 因素。因此，研究新型具有高效、低毒、高選擇特性的抗癌藥是我們長期的目 標和任務。
自60年代末，順鉑抗癌活性的發現及臨床應用以來，儘管其毒性大及鉑配 合物較昂貴，但由於其良好的療效，人們對於新型含鉑抗癌藥的研究仍然情有 獨鍾，通過逐步創新提高，已發展到第三代。現在除有順鉑外還卡鉑、奧沙利 鉑、奈達鉑等，就世界來說歐美等國家的藥典都將銀列入了監控指標，而從工 藝上看控制銀最好是採用原料K2PtCl4加碘加胺(氨)製備出相應的中間體，中 間體再以銀鹽(AgN03或Ag2S04或Ag20)反應，過濾分離AgI。我們知道AgI的溶 度積是8.3X10—17，在純水中Agl的溶解度是2. lX106g/L，在O. 010mol/LKI溶 液中溶解度是1.9X10g/U從上面可以看出1如果過程中存在碘離子將增大 產品中銀的含量，2在生產過程中，Agl在水合物中的溶解度決定了銀在產品中 的量，因此，控制的前提是碘離子不能過量，只能是銀過量而銀離子的量又必 須是可控制並在藥典的控制範圍內。總之，在生產過程中控制銀和碘是非常重 要和有必要的。發明內容本發明的第一個目的是提供控制順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等鉑
類抗癌藥物生產控制銀的方法。本發明另一 目的是達到歐美國家的GMP銀的控 制標準。
本發明的技術方案如下
一、 試劑
1. 混合試劑10%亞硝酸鈉，2%澱粉，臨用前l: l混合。
2. 硫代米氏酮 1.3X10—5M/ml
二、 原理
A在酸性條件下，亞硝酸鈉能快速氧化碘離子，碘遇澱粉呈藍色，顯色 的深度與含碘量成正相關，可以進行比色定量。其反應式為 21—+2NO—2+4H+ = 2N0 t ++H20+I2
3I2+ [ (C6H1005)n]， — [3I2][ (C6H10O5)n](碘遇澱粉顯藍色)，最低檢出濃度 2 I_ Pg/ml;在20 16(mg/ml線性關係良好。
B硫代米氏酮與銀離子反應生成紅色絡合物，顯色的深度與含銀量成正相 關，可以進行比色定量。在0 25Pg/ ml線性關係良好。
三、 順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等鉑類抗癌藥物生產控制
a.順鉑二碘二氨鉑與銀鹽硝酸銀反應完成後，步驟l:取l毫升反應的 清液，加混合試劑1毫升定溶於10毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高需要補加 銀鹽，如果不顯色說明銀高進行下一步；步驟2:另取O. 3毫升反應的清液加入 0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm比色 杯於540 nm波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0.2_0.8。順鉑符合美 國藥典的標準。如果高於0.8需要補加碘鉑。如果低於O. 2需補加硝酸銀。b.奧沙利鉑 二碘環己二胺鉑與硝酸銀反應完成後，步驟l:取l毫升反
應的清液，加混合液i毫升定溶於io毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高需要補
加銀鹽，如果不顯色說明銀高進行下一步，步驟2:另取O. 5毫升反應的清液加
入O. 5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm 比色杯於540 nm波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0. 1—0.6。如果高 於0.6需要補加環鉑。低於O. l需補加硝酸銀。
c.奈達鉑 二碘二氨鉑與硝酸銀反應完成後，步驟l:取l毫升反應的清液， 加混合液1毫升定溶於10毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高需要補加銀鹽，如 果不顯色說明銀高進行下一步，步驟2:另取O. 3毫升反應的清液加入0. 3毫升硫 代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm比色杯於540 nm 波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0.2—0.8。如果高於0.8需要補加碘 鉑。如果低於O. 2需補加硝酸銀。
本發明用於鉑類抗癌藥物順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等涉及產生碘化銀沉澱 鉑配合物製備過程中銀的控制。在鉑類抗癌藥物生產過程中通過加二種顯色劑 顯色紫外光譜測定控制鉑類抗癌藥物生產，達到了控制鉑抗癌藥物中銀的目的。 使藥物符合了美國及歐盟藥典的標準。
具體實施方式
試劑
1. 混合試劑10%亞硝酸鈉，2%澱粉，臨用前l: l混合。
2. 硫代米氏酮 1.3Xl(T5M/ml 實施例l順鉑的生產
取二碘二氨鉬3170克與硝酸銀2124克反應4小時後，取l毫升反應的清液， 加混合試劑1毫升定溶於10毫升容量瓶中，不顯色，另取0.3毫升反應的清液加入0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm 比色杯於540 nm波長處測定其光密度為0.3。實際測銀為5ppm，符合美國藥典 要求。
實施例2 奧沙利鉑的合成
取二碘環己二胺鉬3980克與硝酸銀2308. 4克反應5小時後，取l毫升反應的 清液，加混合液1毫升定溶於10毫升容量瓶中，沒有顯色，另取0.5毫升反應的 清液加入0.5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1.0 cm比色杯於540nm波長處測定其光密度，光密度為0.611。說明銀高了，補加二 碘環己二胺鉑3克，再反應20分鐘後，取l毫升反應的清液，加混合液l毫升定溶 於10毫升容量瓶中，沒有顯色，另取0.5毫升反應的清液加入0.5毫升硫代米氏 酮 (1.3X10_5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm比色杯於540 nm波長 處測定其光密度，光密度是O. 183。實際測銀是3. 5ppm，符合歐美標準藥典要求。 順鉑,、奧沙利鉑、奈達鉑等鉑類抗癌藥物生產控制
實施例3.順鉑二碘二氨鉑與銀鹽硝酸銀反應完成後，步驟l:取l毫升 反應的清液，加混合試劑1毫升定溶於10毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高需 要補加銀鹽，如果不顯色說明銀高進行下一步；步驟2:另取0.3毫升反應的清 液加入0.3毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1.0 cm 比色杯於540 nm波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0.2—0.8。順鉑符 合美國藥典的標準。如果高於0.8需要補加碘鉑。如果低於O. 2需補加硝酸銀。
實施例4奧沙利鉑二碘環己二胺鉑與硝酸銀反應完成後，步驟l:取l 毫升反應的清液，加混合液1毫升定溶於10毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高 需要補加銀鹽，如果不顯色說明銀高進行下一步，步驟2:另取0.5毫升反應的清液加入0.5毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1.0 cm比色杯於540 nm波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0. 1_0.6。如果 高於0.6需要補加環鉑。低於O. l需補加硝酸銀。
實施例5.奈達鉑 二碘二氨鉑與硝酸銀反應完成後，步驟l:取l毫升反應的 清液，加混合液1毫升定溶於10毫升容量瓶中，如果顯藍色說明碘高需要補加銀 鹽，如果不顯色說明銀高進行下一步，步驟2:另取O. 3毫升反應的清液加入0. 3 毫升硫代米氏酮(1.3X10—5M/ml )稀釋至25毫升顯紅色，用1. 0 cm比色杯 於540 nm波長處測定其光密度，光密度控制範圍在0. 2_0. 8。如果高於O. 8 需要補加碘鉑。如果低於0.2需補加硝酸銀。
權利要求
1、一種鉑類抗癌藥物中微量銀的測定方法，其特徵在於製備鉑類抗癌藥物的中間體與銀鹽(AgNO3或Ag2SO4或Ag2O)反應完成後，加混合試劑於反應的清液中，顯藍色，補加銀鹽；如果不顯色說明銀高，加入硫代米氏酮於反應的清液中，顯紅色，隨後用1.0cm比色杯於540nm波長處測定其光密度，並通過補加相應的碘鉑控制光密度範圍。
2、 根據權利要求l所述的鉑類抗癌藥物中微量銀的測定方法，其特徵在於 所述的混^1式劑是一份10%的亞硝酸鈉與一份2%澱粉的混合液，所述的硫代米氏酮 的百分比濃度為l. 3 X10—1/ml 。
3、 根據權利要求l所述的鉑類抗癌藥物中微量銀的測定方法，其特徵在於 所述的光密度範圍為O. 1 0. 6。
4、 權利要求l所述的鉑類抗癌藥物中微量銀的觀啶方法，其特徵在於該測 定方法在控制鉑類抗癌藥物生產過程中應用。
5、根據權禾傻求l所述的鉑類抗癌藥物中微量銀的觀啶方法，其特徵在於所述的鉑類抗癌藥物愚頃鈾、奧沙利鉑或奈達鉬。
全文摘要
本發明涉及鉑類抗癌藥物順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等涉及產生碘化銀沉澱鉑配合物製備過程中銀的控制。在鉑類抗癌藥物生產過程中通過加二種顯色劑顯色紫外光譜測定控制鉑類抗癌藥物生產，以達到控制鉑抗癌藥物中銀的目的。
文檔編號G01N21/31GK101532997SQ20091009439
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月24日 優先權日2009年4月24日
發明者叢豔偉, 鍵 何, 侯樹謙, 涓 彭, 普紹平, 朱澤兵, 李學傑, 李永年, 欒春芳, 王慶昆 申請人:昆明貴研藥業有限公司