一種10-羥基喜樹鹼的化學半合成工藝的製作方法

2023-10-09 15:41:24 2

專利名稱：一種10-羥基喜樹鹼的化學半合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及10-羥基喜樹鹼，更具體地說涉及一種10-羥基喜樹鹼的化
學半合成方法。
喜樹鹼類藥物因為毒副作用較小，抗腫瘤活性高使其國內臨床需求量 和出口量逐年增加。為了滿足市場的需要，這類藥物的合成研究也越來越 多地受到重視，尤其是羥基喜樹鹼的製備，因為它不僅本身就是臨床效果 較好的抗腫瘤藥物，而且還是製備伊立替康和拓撲替康等其它喜樹鹼衍生 物的重要中間體。因此，對羥基喜樹鹼的製備工藝進行研究具有非常重要 的現實意義。
10-羥基喜樹鹼(10-Hydroxycamptothecin， HCPT)的化學結構與喜樹 鹼相似，僅是IO位上的氫被羥基取代，結構式見下圖
目前，10-羥基喜樹鹼的獲得方法主要有四種由植物中提取、以喜樹 鹼為原料經過生物轉化法、化學全合成以及化學半合成的方法。10-羥基喜 樹鹼在天然喜樹中的含量約為十萬分之二，採用直接提取的方法由於含量 過低，需耗費大量有機溶劑，提取工藝複雜，成本居高不下，同時環境汙 染較大。八十年代以來，國內外陸續有關於喜樹鹼經過生物轉化或化學半 合成制10-羥基喜樹鹼方法的專利和論文發表。由於喜樹鹼在喜樹中的含
量約是10-羥基喜樹鹼的IO倍之多，加之喜樹鹼的提取工藝已取得很大改 進，天然喜樹鹼的成本得到大幅降低，因此以喜樹鹼為原料製備10-羥基 喜樹鹼的方法較為經濟合理。朱關平的發明專利CN85100520A利用生物 轉化法，以喜樹鹼為原料，通過黃麴黴菌柱T-419生物轉化，發酵液經填
背景技術：
充大孔樹脂提取，再將濃縮物於乙酸乙酯和甲醇中回流。該方案採用黃曲
黴T-419菌株，提高了生物轉化率，具有一定的經濟效應和發展潛力，但
該工藝還不夠成熟，存在著以下缺點(l)菌株的培養需要耗費時間長、需 要的設備多、培養條件苛刻；(2)發酵液裡產品濃度低，提取過程繁瑣，提 取溶劑量大，環境汙染嚴重。因此，喜樹鹼經過生物轉化製備10-羥基喜
樹鹼的成本也很高。
通過化學全合成的方法得到喜樹鹼類藥物一直也是化學家努力的方
向之一。儘管1975年E丄Coery己經實現了喜樹鹼的手性全合成，但是該 合成路線長達21步之多，合成總收率只有0.3%。 20世紀80年代以後， 科研工作者對喜樹鹼的全合成方法不斷改進，提高了總收率，但是終因步 驟太多，收率較低，成本過高，從而使其產業化無法實現。
因此，目前大規模獲得10-羥基喜樹鹼的方法主要以喜樹鹼為原料， 半合成製備10-羥基喜樹鹼。該方法工藝簡單，易於操作，收率相對穩定， 在工業上已得到比較廣泛的應用。
Miyasaka等人在美國專利US4473692 、 US4545880禾Q歐洲專利 EP0074256中公開了半合成10-羥基喜樹鹼的兩種方法。其一為在乙酸 體系中，用雙氧水將喜樹鹼氧化為1-位的氮氧化合物，然後將喜樹鹼的氮 氧化物經紫外光照來製備10-羥基喜樹鹼，總收率為79.9%。但是徐春豔 等(光譜學與光譜分析，25:1772 1774)以及李斌等(北京化工大學學報, 31:71 75)的文章均採用氧化、光照的方法製備10-羥基喜樹鹼，總收率 只有49.9%和47.06%，這說明該方法穩定性較差，可操作性不強。其二為 在乙酸體系中，以氧化鉑為催化劑，在常壓下將喜樹鹼催化加氫製備 1，2，6，7-四氫喜樹鹼，所得四氫喜樹鹼在吡啶和酸酐作用下得到1-乙醯基 -lO-硝基四氫喜樹鹼，然後經過脫乙醯基得到10-硝基四氫喜樹鹼，所得到 的10-硝基四氫喜樹鹼經過氧化，還原得到10-氨基喜樹鹼，再經過重氮化 反應，羥基取代得到10-羥基喜樹鹼，總收率為22.4%。後來他們又在專 利JP59005188 (1984年)公開了另一種製備10-羥基喜樹鹼的方法。該方 法為，常溫常壓下，用酸化鉑催化劑在乙酸中氫化喜樹鹼得到1，2，6，7-四氫 喜樹鹼；用四醋酸鉛、CAN(硝酸鈰(IV)銨)或Fremy鹽等氧化劑氧化四氫 喜樹鹼得到10-羥基喜樹鹼，總收率為56.4%。但是由於酸化鉬的催化活
4性非常好，極易出現過度氫化，氫化難以恰好停留在四氫的水平。儘管發 明人試圖利用溫度來控制反應的活性，比如室溫氫化，但仍難以做到不過
度氫化，這可能是該方法收率不穩定的原因。J.M.Tumnake等人在專利 CN91110656.1(1992年批准)中也公開又一種半合成10-羥基喜樹鹼的方 法，在冰醋酸中，以DMSO毒化後的Pt/C為催化劑，高壓氫化喜樹鹼得 到四氫喜樹鹼，再用乙酸碘苯或雙三氟乙酸碘苯氧化四氫喜樹鹼得到10-羥基喜樹鹼，總收率為78%。另外，徐寧在專利CN1834097中採用相同 的高壓催化加氫和氧化的步驟將喜樹鹼轉化為10-羥基喜樹鹼，並對催化 劑進行循環利用，同時採用高壓液相製備柱與重結晶相結合的方法純化產 品，總收率為66.3%。
以上方法中Miyasaka的氧化-光照法在上世紀八九十年代曾被廣泛採 用作為生產10-羥基喜樹鹼的方法。但該方法存在著需要大功率紫外光源、 收率不穩定、可操作性差，難以實現較大規模的生產等缺點。另外一種先 硝化氧化再還原方法步驟過多，成本太高，缺乏實際生產意義。而Miyasaka 的還原-氧化法轉化率得到了一定提高，但實驗中極容易過度氫化，操作不 易控制，因而收率不穩定。J.M.Tumnake等人進一步改進了這種方法，他 們採用了加入催化毒化劑的方法解決了氫化喜樹鹼時過度氫化問題，又找 到了更加具有選擇性的氧化劑來氧化四氫喜樹鹼。但這些改進方法仍然存 在貴金屬鉑價格昂貴，成本較高，高壓氫化反應必須在高壓釜中進行，操 作複雜，存在安全隱患等等一系列問題。

發明內容
本發明的目的在於公開一種10-羥基喜樹鹼的化學半合成方法，特別 是針對氫化反應中的催化劑進行了改進，以克服現有技術存在的上述缺 陷。
本發明的技術方案如下喜樹鹼在Pd/C的作用下，在溶劑中加熱氫 化為四氫喜樹鹼；再用氧化劑將四氫喜樹鹼氧化，得到10-羥基喜樹鹼， 反應式如下本發明10-羥基喜樹鹼的製備方法包括以下步驟
(1) 催化劑的製備
首先將活性碳用無機酸處理，所用的無機酸有硫酸、硝酸、鹽酸，其 中硝酸最為適宜；然後用水洗滌至中性後，在高溫下乾燥得到活性碳載體。 用含Pd化合物的溶液浸漬活性碳載體，使含Pd化合物負載到活性碳上得 到催化劑前體。我們採用水合肼、甲醛或氫氣等對催化劑進行活化處理， 發現直接用氫氣進行活化最適合。其中活性碳的吸附活性、無機雜質都要 嚴格控制，同時Pd化合物的高純度是關鍵，否則製備得到的Pd/C活性偏 低，而無法實現很好的催化氫化，也會大大延長反應時間，從而催化副產 物增加。將活化處理後的催化劑過濾，水洗，高溫真空乾燥，氫氣保護下
冷卻保存備用。本發明中自製催化劑中，鈀含量約為5% 10%，鈀含量低
於5。％，活性偏低；鈀含量大於10%，活性會增加，反應時也會存在少量
過度氫化問題，研究中發現鈀控制在6 8%最為適宜。本發明也可選擇使 用市售的5% 10%鈀碳。
氫化的關鍵在於控制催化活性，將溫度和壓力調節到一個適當的水 平，使催化反應基本控制在四氫喜樹鹼的水平，而不至於過度氫化。本發 明將需毒化的Pt/C換成活性適中的Pd/C，通過嚴格的控制Pd/C的製備過 程、控制鈀的含量來控制催化劑的活性，而不再需要加入DMSO等毒化劑。 成功的實現了氫化反應的控制，幾乎沒有過度氫化現象出現，同時也節約 了不少成本。
(2) 氫化過程
將喜樹鹼溶於溶劑，常壓下在鈀碳Pd/C的作用下，加熱反應氫化為 四氫喜樹鹼。
上述催化氫化反應中，溶劑為冰乙酸、四氫呋喃或者l， 4-二氧六環， 優選冰乙酸；壓力為0.1 0.5MPa，溫度控制在60 100°C，優選為90。C; 催化劑鈀碳投料量為原料的20% 60%，優選為30% 40%。
(3) 氧化過程
上述四氫喜樹鹼在常溫下用氧化劑氧化得到10-羥基喜樹鹼。 所述氧化過程可將催化氫化反應液濾除催化劑，直接用於氧化反應， 不用將四氫喜樹鹼分離得到，基本實現氫化氧化"一勺燴"，這樣避免了四氫喜樹鹼分離出來被空氣氧化的問題。所述的氧化劑為IBX(2-碘醯基苯
甲酸)、醋酸碘苯或醋酸鉛，優選為IBX。 IBX氧化能力溫和，大大減少了 產品10-羥基喜樹鹼被再次氧化的比例。所述的氧化溫度控制在20 4(TC 之間為宜，溫度過低，氧化速度過慢，增加了得到的10-羥基喜樹鹼進一 步被氧化的機率，收率偏低；溫度過高，會增加10-羥基喜樹鹼在反應體 系的溶解性，同樣也會增大其被氧化的機率。所述的氧化劑投料量與原料 喜樹鹼投料量的當量比為3 4，投料量太少，氧化不完全，投料量太多又 會造成過度氧化。
本發明的有益效果
本發明的10-羥基喜樹鹼的化學半合成實現了氫化、氧化"一勺燴" 的工藝，即氫化反應液過濾，濾液不經處理直接用於下一步氧化反應，節 省了操作步驟，提高了產品的總收率。同時，氫化反應採用自製的Pd/C 催化劑，相對於Pt/C而言具有價格低的優點，且在反應中避免了毒化劑 DMSO的使用，成功實現了催化氫化反應的控制，幾乎沒有過度氫化的現 象，收率也相對得到了提高，降低了生產成本。同時過濾回收的Pd/C催 化劑仍然具有很好的催化活性，催化效果沒有明顯下降，可以重複使用3 5次，這樣金屬催化所佔的成本由原來的12%降低到了約2%，節約了生 產成本。氫化過程由高壓改進為常壓，增強了操作性，降低了生產中的危 險係數，操作簡化，從而避免使用高壓釜，也減少了一次性的設備投入， 降低了成本。
本發明兩步反應總收率得到了提高，生產成本得到了降低，操作安全 簡便，更適合於工業生產。
具體實施例方式
實施例1:鈀碳的製備
將100g 4 8目活性碳用lmol/L的硝酸酸洗5h，用水洗滌至中性， 在IO(TC下乾燥10h，得到活性碳的載體備用。取含鈀16%的醋酸鈀溶液 3.2g，加去離子水至40mL，加入10%的氫氧化鈉水溶液將醋酸鈀溶液pH 調整到5 7，醋酸鈀溶液穩定lh後，將上述經處理的活性碳用醋酸鈀溶液浸漬3h，得到催化劑前體。催化劑前體老化24h，用高純度氫氣處理催
化劑前體5h，在氫氣保護下過濾，用水洗滌至中性。催化劑在180。C和真 空度1.013xlO—3Pa下乾燥72h，氮氣保護下降至室溫出爐。成品以氫氣保 護密閉保存。製得的催化劑含鈀約8%。 實施例2:
5 L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和120g 5%的Pd/C，加入3L的 1,4-二氧六環。常壓攪拌下通入氫氣加熱到8(TC,反應24h。反應結束後， 將反應液冷卻，過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述1,4-二氧六環反應液(約3.1L)轉移到20 L的反應瓶中，加入等 量的水稀釋反應液，並在室溫下(約4(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5 批加入320glBX(2.0叫)，2h加完。然後將158 g(1.0eq)IBX分成三批間隔 一小時加入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗， 乾燥得到約119g產品(其中產品HCPT含量為47%)。
實施例3:
5L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和100g 10%的Pd/C，加入3 L的 四氫呋喃。常壓攪拌下通入氫氣加熱到6(TC，反應24h。反應結束後，將 反應液冷卻，過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述四氫呋喃反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的 水稀釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加 入320 glBX(2.0叫)，2h加完。然後將176g(l.leq)IBX分成三批間隔一小 時加入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，幹 燥得到約72g產品(其中產品HCPT含量為41%)。
實施例4:
5 L高壓氫化釜中加入200g喜樹鹼和100 g 8。/。的Pd/C(自製)，3L冰 醋酸。在0.5Mpa， 9(TC下通入氫氣攪拌反應24h。反應結束後，將反應液 冷卻後過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320glBX(2.0eq)。然後將176g (l.leq)IBX分成三批間隔一小時加入。氧化 劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得到約185g產品(產率88%)。
實施例5:
5L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和lOOg 8。/。的Pd/C(自製)，加入 3L的冰醋酸。常壓攪拌下通入氫氣加熱到9(TC，反應24h。反應結束後， 將反應液冷卻，過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320glBX(2.0叫)，2h加完。然後將176g(l.leq)IBX分成三批間隔一小時 加入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥 得到約180g產品(產率86°/。)。
實施例6:
5 L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和100g 8%的Pd/C(自製)，加入 3 L的冰醋酸。常壓攪拌下通入氫氣加熱到IO(TC，反應24 h。反應結束後， 將反應液冷卻，過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約35"C)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320 glBX(2.0eq)， 2h加完。然後將176g(l.leq) IBX分成三批間隔一小時 加入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥 得到約160g產品(產率76%)。
實施例7:
5 L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和40g 8。/。的Pd/C(自製)，加入 3L的冰醋酸。常壓攪拌下通入氫氣加熱到卯。C，反應24h。反應結束後， 將反應液冷卻，過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約25"C)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320glBX(2.0叫)，2h加完。然後將176g(l.l叫)IBX分成三批間隔一小時加 入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得 到約109g產品(產率52%)。
實施例8:
5L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和100g 8%的Pd/C(自製)，加入3L的冰醋酸。常壓攪拌下通入氫氣加熱到9(TC，反應24h。反應結束後，
將反應液冷卻後過濾除去催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 310g醋酸鉛(2.0eq)。然後將170g(l.leq)醋酸鉛分成三批間隔一小時加入。 氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得到約 148g產品(產率71%)。
實施例9:
5L三口圓底燒瓶中加入200g喜樹鹼和100g 8。/。的Pd/C(自製)，加入 3L的冰醋酸。常壓攪拌下通入氫氣加熱到9(TC，反應24h。反應結束後， 將反應液冷卻後過濾除去催化劑，反應液直接用於下一步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 370g醋酸碘苯(2.0eq)。然後將370g(2.0叫)醋酸碘苯分成三批間隔一小時加 入。氧化劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得 到約162g產品(產率80%)。
對比例1
5L高壓氫化釜中加入200g喜樹鹼和100g 5%的Pt/C(Merck購得)， 75mLDMSO， 3L冰醋酸。在0.7Mpa，卯。C下通入氫氣攪拌反應24 h。反 應結束後，將反應液冷卻後過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一 步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約20。C)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320glBX(2.0eq)。然後將176g(l.leq) IBX分成三批間隔一小時加入。氧化 劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得到約153g 產品(產率73%)。
對比例2:
5L高壓氫化釜中加入200g喜樹鹼和100g 10%的Pt/C(Merck購得)， 75mLDMSO， 3L冰醋酸。在0.7Mpa， 90°C下通入氫氣攪拌反應24h。反應結束後，將反應液冷卻後過濾除去反應的催化劑，反應液直接用於下一 步氧化反應。
將上述醋酸反應液(約3.1L)轉移到20L的反應瓶中，加入等量的水稀 釋反應液，並在室溫下(約2(TC)劇烈攪拌，2h內向反應液中分5批加入 320glBX(2.0eq)。然後將176g(l.leq)IBX分成三批間隔一小時加入。氧化 劑加完後，攪拌反應12h後過濾得到產品，用甲醇衝洗，乾燥得到約87g 產品(產率42%)。
權利要求
1. 一種10-羥基喜樹鹼的半合成方法，包括如下步驟1)催化氫化反應喜樹鹼溶於溶劑，加入鈀含量為5～10％的鈀碳催化劑，加熱進行反應，得到四氫喜樹鹼；2)氧化反應所得的四氫喜樹鹼與氧化劑發生反應，得到10-羥基喜樹鹼；
2. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於步驟1)中所述的溶劑為冰乙酸、四氫呋喃或者l， 4-二氧六環。
3. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於所述 的鈀碳中鈀含量為6% 8%。
4. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於步驟1)中鈀碳投料量為喜樹鹼投料量的20% 60%，以質量百分比計；步驟 2)中氧化劑的投料量與原料喜樹鹼投料量的當量比為3 4。
5. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於步驟1)中反應壓力為0.1 0.5MPa。
6. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於催化 氫化反應溫度控制在60 100°C。
7. 如權利要求6所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於催化 氫化反應溫度控制在90。C。
8. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於氧化反應中所使用的氧化劑為2-碘醯基苯甲酸、醋酸鉛或者醋酸碘苯。
9. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於氧化反應溫度控制在20 40'C。
10. 如權利要求1所述的10-羥基喜樹鹼的合成方法，其特徵在於催化氫化反應液濾除催化劑，四氫喜樹鹼不經分離直接用於氧化反應。
全文摘要
本發明公開了一種10-羥基喜樹鹼的半合成方法，它是由喜樹鹼為原料，通過催化氫化、氧化「一勺燴」製備得到10-羥基喜樹鹼。本發明特徵在於實現了氫化、氧化「一勺燴」的工藝，節省了操作步驟，特別對催化劑進行了改進，採用鈀含量在5％～10％的Pd/C催化劑，並實現了重複利用；同時將高壓反應改為常壓反應，提高了反應的可操作性；氧化反應中使用了2-碘醯基苯甲酸等氧化劑，提高了氧化的選擇性。與以往的工藝相比，本發明具有氫化反應操作安全，簡便，成本低；氧化反應選擇性提高；整個生產工藝兩步反應總產率也得到了提高，達到85％以上，更適合於工業大生產。
文檔編號C07D491/22GK101450949SQ20071017197
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月7日 優先權日2007年12月7日
發明者虓 馮, 韓怡政, 高河勇 申請人:上海龍翔生物醫藥開發有限公司