製備吡啶－2,3－二羧酸酯化合物的方法和中間體的製作方法
2023-10-09 21:47:39
專利名稱：製備吡啶－2,3－二羧酸酯化合物的方法和中間體的製作方法
吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物是製備除草劑2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸、其酯和鹽的有用中間體，正如美國專利5,334,576和4,798,619中所述的那些。文獻中報導的製備取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法包括降解法，它需要危險的氧化法，如2，3-二烷基或喹啉前體的硝酸氧化或鹼過氧化物氧化。常規的使用草乙酸二酯、或其金屬鹽從頭合成吡啶-2，3-二羧酸酯，如美國專利5,047,542和JP 01125768A中所述的那些，製得的產品一般產率和純度較低。使用滷化草乙酸二酯製備吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物雖然有效，但是它需要形成不穩定的α-滷代-β-酮酯類，如氯代草乙酸二乙酯，已知這些酯類會熱分解，釋放HCl氣體，並構成潛在的危險和有毒的環境。
令人驚奇的是已經發現使用氨基烷氧基(或烷硫基)草乙酸二酯化合物作為原料，或作為就地中間體，能經濟有效地製備吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。
所以，本發明的目的是提供一種經濟的、安全、有效和環境容許的生產吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的方法。
本發明的另一個目的是提供一種方便可行，易於得到的，對所述方法有用的原料來源。
本發明方法的特點是其主要副產物是醇類和硫醇類，通過蒸餾或萃取能容易地回收這些副產物。
本發明方法的另一個特點是回收的醇類和硫醇類可循環製備另外的原料，產生最少的廢物。
本發明化合物的優點是在常規條件範圍內為熱穩定和化學穩定，因此不需要專門處理，對操作人員和環境沒有特別的危險。
由下面的詳細描述能進一步清楚了解本發明的特點和目的。
本發明提供了製備通式I化合物的方法，通式I如下
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；該方法包括在溶劑存在下，任選在升高溫度下，使通式II的化合物或其鹼金屬鹽與至少一摩爾當量的通式III化合物和氨源反應，通式II的化合物如下
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定義與通式I所述相同；通式III化合物如下
其中R4、R5和R6的定義與通式I所述相同。
本發明還提供了一種製備通式I的化合物的方法，通式I如下
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各種獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；該方法包括在溶劑存在下，任選升高溫度下，使通式IV的化合物與至少一摩爾當量的通式III化合物或其鹼金屬鹽反應，通式IV的化合物如下
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定義與通式I所述相同；通式III的化合物如下
其中R4、R5和R6的定義與通式I所述相同。
本發明還提供了如下面通式IV的中間體化合物
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯化合物是製備高效的對環境有益的通式V的咪唑啉除草劑的有用中間體，
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基；苯基或取代的苯基。
因此，吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的從頭合成一直受到低產率和低純度產物或使用不穩定的滷化草乙酸酯中間體的困擾。目前，已經發現通過使通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)馬來酸酯或富馬酸酯與至少1摩爾當量的通式III的α，β-不飽和酮在溶劑存在下，並任選在升高溫度下反應，可以有效地製備通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。由下面的流程I說明本發明的方法，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6均按上面所述。
流程I
在說明書和權利要求書中使用的術語取代的苯基指被一個或多個取代基取代的苯環，這些取代基可以相同或不同，它們包括滷素、NO2、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4滷代烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、和/或C1-C4烷基磺醯基。滷素指Cl、Br、I或F。滷代烷基指被一個或多個相同或不同的滷素取代的烷基，滷代烷氧基指被一個或多個相同或不同的滷素取代的烷氧基。
適合本發明方法使用的溶劑是能部分溶解或完全溶解反應物又不參與反應的任何有機溶劑。使用的有機溶劑的例子包括鏈烷醇、含氯烴、烴、芳烴、醚、羧酸和酯、羧酸腈、羧醯胺等，或它們的混合物。較好的溶劑是鏈烷醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等，優選乙醇；和芳烴，如苯、甲苯、二甲苯、萘等，優選甲苯，或鏈烷醇和芳烴的混合物，最好是乙醇和甲苯的混合物。
反應溫度一般與反應時間成反比關係，即提高反應溫度使反應時間減少。然而，過高的反應溫度會引起不需要的副反應和分解。合適的反應溫度一般在25-185℃範圍；以大於40℃為佳，最好在80-100℃範圍。
因此，根據本發明的這種方法，通過在溶劑存在下，在室溫至溶劑沸點的溫度範圍，最好在回流溫度下，混合基本上等摩爾量的通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)二酯和通式III的α，β-不飽和酮，直到反應完成，可以方便地製得在4、5和6位有取代基的吡啶-2，3-二羧酸酯。形成的通式I的產物可採用常規的化學方法，如萃取、過濾、蒸餾、色譜法等分離。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯還可以載帶在加工流中，而不需要進一步的提純/分離步驟。
本發明還提供了通式IV的化合物
其中X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
本發明的化合物可以IVa和IVb的順反異構體存在。
說明書和權利要求書中，通式IV化合物指順式異構體(IVa)、反式異構體(IVb)，或它們的混合物。較好的通式IV的化合物是其中X為O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。
通過在溶劑存在下，使通式II的烷氧基(或烷硫基)草乙酸酯與氨源反應能容易地製備本發明的化合物。優勢在於本發明的通式IV化合物可就地形成，不需要進一步的分離步驟，並且能和通式III的α，β-不飽和酮反應形成需要的通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯產物。流程II所示為本發明的又一種方法。
流程II
適合用於本發明的氨源包括但不限於，氣態氨或銨鹽，如乙酸銨、碳酸氫銨、氨基磺酸銨、甲酸銨等。較好的銨鹽是乙酸銨、氨基磺酸銨或碳酸氫銨。
適合本發明的這種方法的溶劑和溫度與上面對流程I所述的相同。
本發明的這種方法中，通式II的草乙酸酯也可以其鹼金屬鹽使用，如下面所示，其中M是鹼金屬，如鈉或鉀。
在說明書和權利要求書中，通式II化合物指通式II的游離草乙酸酯(freeoxalacetates)和通式IIa的鹼金屬鹽。
較好的通式II化合物是其中X為O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。
較好的通式III化合物是其中R4和R6是H，R5是H或任選被一個C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的那些化合物。通式II化合物是其中R4和R6是H，R5是H、甲基、乙基或甲氧基甲基的那些化合物更好。
因此，根據本發明的又一種方法，通過在合適的溶劑存在下，在室溫至溶劑沸點的溫度範圍，最好在回流溫度下，混合基本上等摩爾量的通式II的烷氧基(或烷硫基)草乙酸酯或其鹼金屬鹽和通式III的α，β-不飽和酮和氨源，直到反應基本完成，可以方便地製得在4、5和6位有取代基的吡啶-2，3-二羧酸酯。形成的通式I的產物可採用常規的化學方法，如萃取、過濾、蒸餾、色譜法等分離。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯還可以載帶在加工流中，而不需要進一步的提純/分離步驟。
通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯是製備通式V的除草劑2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸、其酯和鹽的有用中間體。例如，按流程III所示，在流程I或II中形成的通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯化合物可與合適的通式VI的氨基羧醯胺化合物在惰性溶劑和強鹼存在下反應，得到通式V的咪唑啉酮化合物。
流程III
採用按流程I和II所述的本發明方法製得的通式I的二酯還可以水解為相應的二酸，並可用於專利文獻中所述的製備通式V咪唑啉酮的任何方法路線，如美國專利4,798,619中所述。
為能進一步理解本發明，提出下面的實施例，主要用於更詳細說明本發明的目的，本發明不受這些實施例的限制。
術語13CNMR和1HNMR分別指碳13和質子的核磁共振。術語HRGC和HPLC分別指高解析度的氣相色譜和高性能液相色譜。除非特別指出，所有的份均為重量份。
實施例1製備乙氧基乙酸乙酯用乙醇鈉的乙醇溶液(ethanolicsodium ethoxide)(282.9克，20.6％溶液，0.86摩爾NaOC2H5)處理氯乙酸乙酯(100克，99％純度，0.81摩爾)的乙醇溶液，在20-30℃處理1小時，40-45℃加熱0.5小時，冷卻至室溫，用硅藻土處理，攪拌0.25小時後過濾。用乙醇洗滌濾餅。蒸餾合併的濾液，獲得無色液體的標題產物75.78克，98.8％純度(71％產率)，bp87-88℃/59mmHg，由13CNMR、1HNMR和質譜分析鑑定。
實施例2製備乙氧基草乙酸二乙酯(分段加入法)
用乙醇(55.2克，1.2摩爾)在100-110℃處理熔融鈉金屬(24.15克，1.05摩爾)在甲苯中的攪拌混合物1小時，回流溫度下加熱0.5小時，冷卻至30℃，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩爾)在30-45℃處理10分鐘，再用乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩爾)在45-50℃處理0.5小時，在55-60℃加熱1.5小時，冷卻下將其倒入328克14％HCl中。分離製得的混合物。獲得有機相中的40.9％溶液的標題產物，由HRGC分析鑑別，獲得總量為204.2克(90％產率)。
實施例3製備乙氧基草乙酸二乙酯(預混合法)
用乙醇(55.2克，1.2摩爾)在100-110℃處理熔融鈉金屬(24.15克，1.05摩爾)在甲苯中的攪拌混合物為時1小時，回流溫度下加熱0.5小時，冷卻至45℃，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩爾)和乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩爾)的混合物在45-50℃處理0.5小時，在55-60℃加熱1.5小時，冷卻下倒入328克14％HCl中。分離製得的混合物。獲得有機相中的32％溶液的標題產物，由HRGC分析鑑別，獲得總量為198.2克(87％產率)。
實施例4由乙氧基草乙酸二乙酯製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
室溫下用異丁烯醛(38.9克，97.1％，0.54摩爾)和乙酸(42克，0.70摩爾)的混合物處理乙氧基草乙酸二乙酯(120.1克，82.9％，0.43摩爾)的乙醇溶液，然後用無水氨(9.2克，0.54摩爾)在25-45℃處理1小時，回流溫度下加熱2小時，冷卻至室溫，真空濃縮得到一殘餘物。該殘餘物用甲苯處理，用2N的HCl洗滌，再真空濃縮。製得的殘餘物真空蒸餾得到黃色油狀標題產物，74.06克，100％純度(73％產率)，bp150℃/6.5mmHg-170℃/2.5mmHg，由13CNMR、1HNMR鑑別。
實施例5由乙氧基草乙酸二乙酯的鈉鹽製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
在100-110℃，用乙醇(55.2克，1.2摩爾)處理熔融鈉金屬(24.15克，1.05摩爾)在甲苯中的混合物為時1小時，回流溫度下加熱15分鐘，冷卻至室溫，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩爾)在24-45℃處理，然後用乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩爾)在45-50℃處理為時0.5小時，在50-55℃加熱2小時，得到一均勻溶液。一半該均勻溶液用乙酸(75克，1.25摩爾)在25-40℃處理，然後用異丁烯醛(38.4克，91.4％，0.50摩爾)處理，再用無水氨(11克，0.65摩爾)在40-60℃處理0.5小時，回流溫度下加熱2小時，冷卻至室溫，隨後依次用水和濃HCl(65克)處理。分離製得的混合物，得到在有機相中的20.4％溶液的標題產物88.6克(76％產率)，由HPLC鑑別。
實施例6由甲氧基草乙酸二甲酯鈉鹽製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
在40-45℃在1小時內用草酸二甲酯(129.8克，1.1摩爾)和甲氧基乙酸甲酯(104克，1摩爾)的混合物處理25％甲醇鈉甲醇溶液(methanolic sodium methoxide)(237.6克，1.1摩爾NaOCH3)和甲苯的混合物，在45-50℃加熱2小時，依次用乙酸(150克，2.5摩爾)和異丁烯醛(93克，95％，1.26摩爾)處理，再用無水氨(18.2克，1.07摩爾)在40-60℃處理1小時，回流溫度下加熱2小時，冷卻至室溫，用水稀釋。進行相分離，用甲苯萃取水相。有機相和甲苯萃取物合併，並在真空下濃縮得到45.8％的甲苯溶液的標題產物，91.6克(44％收率)，由HPLC鑑別。
採用與上述基本相同的方法，用甲硫基乙酸甲酯代替甲氧基乙酸甲酯，獲得為甲苯中的12％溶液的標題產物，產率54.9％，由HRGC鑑別。
實施例7由甲硫基乙酸酯和銨鹽製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
向甲醇鈉(12.4克，0.23摩爾)的甲苯漿料中加入甲硫基乙酸甲酯(25克，0.21摩爾)和草乙酸二甲酯(24.6克，0.21摩爾)在甲苯中的混合物。製得的反應混合物在80℃加熱5小時，用另外的甲醇鈉(4.5克，0.08摩爾)處理，在80℃再加熱5小時，冷卻至室溫，倒入稀釋的HCl水溶液中。分離該混合物，用甲苯萃取水相。合併有機相，並在真空下濃縮得到一殘餘物。將該殘餘物溶於甲醇，用氨基磺酸銨(47.5克，0.42摩爾)和異丁烯醛(30.7克，95％，0.42摩爾)處理，回流溫度下加熱20小時，真空下濃縮得到一殘餘物。該殘餘物分配在甲苯和水之間。水相用甲苯萃取。合併有機相併真空濃縮得到為4.8％的甲苯溶液的標題產物，5.7克產物(13％收率)，由HPLC鑑別。
實施例8由乙氧基草乙酸二乙酯和銨鹽製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用異丁烯醛(1.4克，95％，19毫摩爾)和氨基磺酸銨(2.3克，20毫摩爾)處理乙氧基草乙酸二乙酯(4.1克，96％，17毫摩爾)的乙醇溶液，在回流溫度下加熱15小時，冷卻至室溫，於真空下濃縮得到一殘餘物。該殘餘物分散於甲苯和水的混合物中。分離該混合物，用甲苯進一步萃取水相.合併有機相，並濃縮得到為7.8％的甲苯溶液的標題產物，2.95克產物(74％收率)，由HPLC分析鑑別。
實施例9由乙氧基草乙酸二乙酯和銨鹽製備5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用2-乙基丙烯醛(ethacrolein)(0.82克，9.8毫摩爾)和氨基磺酸銨(1.16克，10.2毫摩爾)處理乙氧基草乙酸二乙酯(2.05克，96％，8.5毫摩爾)的乙醇溶液，在回流溫度下加熱15小時，於真空下濃縮得到一殘餘物。該殘餘物用1∶1的甲苯和水的混合物處理。分離混合物。用甲苯萃取水相。合併有機相，並濃縮得到為4.5％的甲苯溶液的標題產物(78％收率)，由HPLC分析鑑別。
實施例10製備氨基乙氧基馬來酸二乙酯(a)和氨基乙氧基富馬酸二乙酯(b)
用氨基磺酸銨(1.2克，10.5毫摩爾)處理乙氧基草乙酸二乙酯(2.1克，96％，8.7毫摩爾)的乙醇溶液，在回流溫度下加熱，直到由GC分析確定反應完成(7小時)，在真空下濃縮得到一殘餘物。該殘餘物分配在二氯甲烷和水之間。用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，用NaSO4乾燥，並在真空下濃縮得到為黃色油的標題產物，1.93克(92％收率)，由1HNMR、13CNMR、質譜和HRGC分析鑑別是a∶b為1∶1.5的混合物。
實施例11由氨基乙氧基馬來酸二乙酯和氨基乙氧基富馬酸二乙酯製備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用異丁烯醛(0.7克，95％，9.5毫摩爾)處理氨基乙氧基馬來酸二乙酯和氨基乙氧基富馬酸二乙酯混合物(1.93克，8.3毫摩爾)的乙醇溶液，在回流溫度下加熱15小時，於真空下濃縮得到一殘餘物。該殘餘物分配在甲苯和水之間。進行相分離，用甲苯萃取水相。合併有機相，並濃縮得到為7.1％的甲苯溶液的標題產物。
實施例12由烷氧基草乙酸二烷基酯製備5-烷基吡啶-2，3-二羧酸二烷基酯
採用和上面的實施例基本相同的方法，獲得下面的5-烷基吡啶二酯產物，由HPLC分析表徵。反應條件和產物產率列於下表I。
表I
當量溫度 反應時間 (I)R1R5R2R3II∶III比 NH4x溶劑 ℃ (h) ％產率C2H5CH3C2H5C2H51∶1.3 1.2 CH3CO2甲苯回流 1270C2H5CH3C2H5C2H51∶1.2 1.2 CH3CO2乙醇回流 6 86C2H5CH3C2H5C2H51∶1.4 1.2 CH3CO2乙醇回流 4 100C2H5CH3C2H5C2H51∶1.2 1.2 NH2SO3乙醇1203 85C2H5CH3C2H5C2H51∶1.3 1.1 NH2SO3乙醇1205 83CH3CH3CH3CH31∶1.5 1.2 CH3CO2甲醇回流 7.5 62CH3CH3CH3CH31∶1.5 1.5 NH2SO3甲醇回流 6 48C2H5CH3C2H5C2H51∶1.5 1.2 HCO3乙醇 回流 6 69C6H5CH3CH3CH31∶1.2 1.2 CH3CO2甲醇 回流 10 82C2H5CH3C2H5C2H51∶1.5 1.2 CH3CO2混合物1回流 6 89120％甲苯中乙醇
權利要求
1. 一種製備通式I化合物的方法，通式I如下
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；該方法包括在溶劑存在下，任選在升高溫度下，使通式II的化合物或其鹼金屬鹽與至少一摩爾當量的通式III化合物和氨源反應，通式II的化合物如下
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定義與通式I所述相同；通式III化合物如下
其中R4、R5和R6的定義與通式I所述相同。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述氨源是銨鹽。
3. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的溫度約為25-185℃。
4. 一種製備通式I化合物的方法，通式I如下
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各種獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；該方法包括在溶劑存在下，任選升高溫度下，使通式IV的化合物與至少一摩爾當量的通式III化合物反應，通式IV的化合物如下
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定義與通式I所述相同；通式III的化合物如下
其中R4、R5和R6的定義與通式I所述相同。
5. 如權利要求1或4所述的方法，其特徵在於所述的X是O；R1是甲基、乙基或苯基；R4和R6各自獨立地是H；R5是H、甲基、乙基或甲氧基甲基。
6. 如權利要求1或4所述的方法，其特徵在於所述的溶劑是芳烴、鏈烷醇或它們的混合物。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的溶劑是甲苯、乙醇或它們的混合物。
8. 通式IV的化合物
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
9. 如權利要求13所述的化合物，其特徵在於所述的X是O，R1是甲基、乙基或苯基。
10. 一種製備通式V化合物的方法，通式V如下
其中，R4和R6各自獨立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R5是H、滷素、任選被一個或多個C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基；苯基或取代的苯基，該方法包括在溶劑存在下，任選升高溫度下，使通式II的化合物或其鹼金屬鹽與至少一摩爾當量的通式III化合物和氨源反應，得到通式I的化合物，通式II化合物如下
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；通式III化合物如下
其中R4、R5和R6的定義與通式V所述相同；通式I化合物如下
其中R2、R3、R4、R5和R6的定義按上面所述；在惰性溶劑和強鹼存在下，使所述的通式I化合物與下述通式VI氨基醯胺反應得到要求的通式V化合物的羧酸鹽；通式VI如下
酸化所述的羧酸鹽，得到要求的通式V的游離羧酸化合物。
全文摘要
本發明提供了通過烷氧基(或烷硫基)草乙酸二烷基酯與合適取代的丙烯醛化合物在氨源和溶劑存在下反應製備吡啶－2，3－二羧酸酯衍生物的方法。本發明還提供了通式Ⅳ的有用的中間體化合物。
文檔編號C07D401/04GK1239093SQ99108658
公開日1999年12月22日 申請日期1999年6月15日 優先權日1998年6月15日
發明者吳文雪 申請人:美國氰胺公司