製備取代的核苷酸類似物的方法

2023-10-10 01:31:29

製備取代的核苷酸類似物的方法
【專利摘要】本文公開了製備可用於治療諸如病毒感染的疾病和/或疾病狀況的硫代磷酸核苷酸類似物的方法。
【專利說明】製備取代的核苷酸類似物的方法
[0001] 背景
[0002] MM
[0003] 本申請涉及化學、生物化學和醫學領域。更具體地，本文公開了製備可用於治療諸 如病毒感染的疾病和/或疾病狀況的硫代磷酸核苷酸類似物的方法。
[0004] 描沭
[0005] 核苷類似物是已被證實在體外和體內均發揮抗病毒和抗癌活性的一類化合物，因 此成為用於治療病毒感染和癌症的廣泛研究的對象。核苷類似物通常是在治療上無活性的 化合物，其被宿主或病毒酶轉化為它們各自的活性抗代謝物，其反過來可抑制與病毒或細 胞增殖有關的聚合酶。可通過許多機制產生活化，例如加入一種或多種磷酸基團和、或結合 其他代謝過程。
[0006] 概述
[0007] 本文公開的一些實施方案涉及製備式（I)的化合物或其藥物可接受的鹽的方法。 本文公開的一些實施方案涉及製備式（I) (i)的化合物和/或式（I) (ii)的化合物或其藥 物可接受的鹽的方法。
[0008] 本文公開的一些實施方案涉及製備化合物2的方法。
[0009] 附圖簡述
[0010] 圖1示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對映體混合物的1H NMR光譜。
[0011] 圖2示出化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對映體混合物的31P NMR光譜。
[0012] 圖3A和3B各自示出選自化合物（C)⑴和化合物（C) (ii)的非對映異構體的LCMS 光譜。
[0013] 詳細描述
[0014] 除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域一般技術人員通常 理解的相同的含義。除非另外規定，本文引用的所有專利、申請、公開申請和其他公開以其 整體內容通過引用併入。在對於本文的術語存在多個定義的情況下，除非另外規定，以在本 部分內容中的那些為準。
[0015] 如本文使用的，"烷基"是指包括完全飽和（沒有雙鍵或三鍵）的烴基團的直鏈烴 鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其在本文出現時，諸如"1至20"的數值 範圍是指在給定範圍內的各個整數；例如，"1至20個碳原子"是指烷基可包括1個碳原子、 2個碳原子、3個碳原子等，多達並且包括20個碳原子，儘管在沒有指定數值範圍的情況下 本定義還包括術語"烷基"的出現）。烷基基團還可為具有1至10個碳原子的中等大小的 烷基。烷基基團還可為具有1至6個碳原子的低級烷基。化合物的烷基可被指定為 烷基"或類似名稱。僅通過實例，"C 1-C4烷基"表示在烷基鏈中有一至四個碳原子，S卩，烷基 鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的燒基包括但絕不 限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。燒基可為取代的或未取 代的。
[0016] 如本文使用的，"芳基"是指具有遍及所有環的完全離域化的JI-電子體系的碳環 (所有碳）單環或多環芳香族環體系（包括其中兩個碳環共享化學鍵的稠環體系）。芳基 基團中的碳原子數可變化。例如，芳基基團可為C6-C14芳基、C6-C ltl芳基或C6芳基。芳基的 實例包括但不限於苯、萘和奧。芳基基團可為取代的或未取代的。
[0017] 如本文使用的，"胺"是指式NRaRb的化合物，其中R a和Rb獨立地為氫、任選取代的 烷基或任選取代的芳基。術語胺包括伯胺、仲胺和叔胺。
[0018] 當將基團描述為"任選取代的"時，所述基團可為未取代的或被一種或多種指定的 取代基所取代。同樣地，當將基團描述為"未取代的或取代的"時，如果取代的，則取代基 可選自一種或多種指定的取代基。如果沒有指定取代基，則意思是指定的"任選取代的"或 "取代的"基團可被一種或多種單獨和獨立地選自以下的基團所取代：烷基、烯基、炔基、環 燒基、環稀基、環塊基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳燒基、雜芳燒基、（雜脂環基）燒基、輕基、 保護的輕基、燒氧基、芳氧基、醜基、疏基、燒基硫代、芳基硫代、氛基、齒素、硫代撰基、〇 _氣 基甲醯基、N-氨基甲醯基、0-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、 S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、保護的C-羧基、0-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰 酸基、硝基、甲矽烷基、次磺醯基（sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、滷代烷基、滷代烷氧基、三 滷代甲磺醯基、三滷代甲磺醯胺基、氨基、單取代氨基和二取代氨基以及上述基團的被保護 的衍生物。
[0019] 如本文使用的術語"保護基團"和"多個保護基團"是指添加至分子的任何原子 或原子的基團以防止分子中存在的基團經歷不期望的化學反應。保護基團部分的實例在 T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的 保護基團），第 3 版，John Wiley&Sons，1999 以及 J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry (有機化學中的保護基團），Plenum Press, 1973中進行描述，其二者通 過引用併入本文用於公開合適的保護基團的限制性目的。可以使它們對一些反應條件穩定 並在方便的階段使用本領域已知的方法容易去除的方式來對保護基團部分進行選擇。保護 基團的非限制性實例包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基（例如，叔丁氧基羰基 (BOC)、乙醜基或異丁醜基）；芳基燒基撰基和芳基燒氧基撰基（例如，節氧基撰基）；取代 的甲基醚（例如，甲氧基甲基醚）；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氫吡喃基醚；甲矽烷基 (例如，二甲基甲娃燒基、二乙基甲娃燒基、二異丙基甲娃燒基、叔丁基-甲基甲娃燒基、二 異丙基甲娃燒氧基甲基、[2 -(二甲基甲娃燒基）乙氧基]甲基或叔丁基_苯基甲娃燒基）； 酯（例如，苯甲酸酯）；碳酸酯（例如，甲氧基甲基碳酸酯）；磺酸酯（例如，甲苯磺酸酯或 甲磺酸酯）；無環縮酮（例如，二甲縮醛）；環狀縮酮（例如，1，3_二氧六環、1，3_二氧戊環 和本文描述的那些）；無環縮醛；環縮醛（例如，本文描述的那些）；無環半縮醛；環狀半縮 醛；環狀二硫代縮酮（例如，1，3-二噻烷或1，3-二硫戊環）；原酸酯（例如，本文描述的那 些）和三芳基甲基（例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基（MMTr) ;4, 4'-二甲氧基三苯甲基 (DMTr) ;4, 4'，4"-三甲氧基三苯甲基（TMTr);和本文描述的那些）。
[0020] 術語"藥物可接受的鹽"是指對被給予其的生物體不產生顯著的刺激並且不影響 化合物的生物活性和性質的化合物的鹽。在一些實施方案中，所述鹽為化合物的酸加成鹽。 能通過使化合物與諸如氫滷酸（例如，鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸和磷酸的無機酸反應獲 得藥物鹽。還能通過使化合物與諸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有機酸反應獲得藥物 鹽，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲烷磺酸、乙烷 磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。還能通過使化合物與鹼反應以形成以下的鹽而獲得藥 物鹽，諸如銨鹽、諸如鈉鹽或鉀鹽的鹼金屬鹽、諸如鈣鹽或鎂鹽的鹼土金屬鹽，諸如二環己 基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三（羥基甲基）甲基胺A 1-C7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二 胺的有機鹼的鹽以及諸如精氨酸和賴氨酸的胺基酸的鹽。
[0021] 本申請中特別是在附加權利要求中使用的術語和短語及其變型，除非另外清楚規 定，應被解釋為開放式，而與限制性相反。作為前述的實例，術語'包括'應被理解為是指 '包括而不限於'、'包括但不限於'等；如本文使用的術語'包含'與'包括'、'含有'或'特 徵在於'同義並且為包括式或開放式的並且不排除另外的、未列舉的元素或方法步驟；術語 '具有'應被解釋為'至少具有術語'包括'應被解釋為'包括但不限於術語'實例'用 於提供所討論項目的示例性實例，不是窮盡的或其限制性實例；並且術語如'優選地'、'優 選的'、'所需的'或'期望的'以及類似含義的詞語的使用應被理解為意味著一些特徵是關 鍵的、必需的或甚至對本發明的結構或功能是重要的，但正相反，僅意圖強調可用於或者可 不用於本發明的特殊實施方案的替代或附加特徵。此外，術語"包含"被理解為與短語"至 少具有"或"至少包括"同義。當在方法的上下文中使用時，術語"包括"意指所述方法至少 包括所列舉的步驟，但可包括附加步驟。當用於化合物、組合物或設備的上下文中時，術語 "包括"意指化合物、組合物或設備至少包括列舉的特徵或組分，但還可包括附加特徵或組 分。同樣地，除非另外清楚規定，與連詞'和'連接的一組項目應被理解為要求在所述分組中 存在那些項目的各個，而不應被理解為'和/或'。類似地，除非另外清楚規定，與連詞'或' 連接的一組項目應被理解為要求在所述分組之中的互斥性，而不應被理解為'和/或'。
[0022] 關於本文基本上任何複數和/或單數術語的使用，本領域技術人員可根據適用於 上下文和/或申請，從複數轉化為單數和/或從單數轉化為複數。出於清楚的目的，在本文 可清楚闡述各個單數/複數排列。不定冠詞"a"或"an"不排除複數。不能僅憑相互不同 的從屬權利要求中限定某些量度的單純事實而認為這些量度的組合不能用於處於優勢。權 利要求中的任何參考符號不應理解為限制範圍。
[0023] 應當理解，在本文描述的具有一個或多個手性中心的任何化合物中，如果未清楚 規定絕對立體化學，則各個中心可獨立地為R-構型或S-構型或其混合物。因此，本文提供 的化合物可為對映異構體純的、對映異構體富集的、外消旋混合物、非對映體純、非對映體 富集或立體異構體混合物。此外，應當理解，在本文描述的任何具有一個或多個產生可被定 義為E或Z的幾何異構體的雙鍵的化合物中，各個雙鍵可獨立地為E或Z、其混合物。
[0024] 同樣地，應當理解，在描述的任何化合物中，還意圖包括所有互變異構體形式。例 如，意圖包括磷酸和硫代磷酸基團的所有互變異構體。硫代磷酸的互變異構體的實例包括
【權利要求】
1. 製備式（I)的化合物的方法：
將式（A)的化合物與式（B)的化合物偶聯，其中在所述偶聯反應中所述式（A)的化合 物的-OH基團和-NH基團為未被保護的。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述式（I)的化合物包含式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的非對映體混合物，
3. 如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中在鹼、酸或格氏試劑的存在下進行所述 偶聯。
4. 如權利要求1-3中任一權利要求所述的方法，其中所述鹼為任選取代的胺鹼、任選 取代的吡啶或任選取代的咪唑。
5. 如權利要求4所述的方法，其中所述胺鹼為單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。
6. 如權利要求4所述的方法，其中所述胺鹼為單乙胺、二乙胺或三乙胺。
7. 如權利要求4所述的方法，其中所述任選取代的吡啶為可力丁。
8. 如權利要求4所述的方法，其中所述任選取代的咪唑為N-甲基咪唑。
9. 如權利要求1-8中任一權利要求所述的方法，其中在溶劑中進行所述偶聯。
10. 如權利要求9所述的方法，其中所述溶劑為極性質子惰性溶劑。
11. 如權利要求10所述的方法，其中所述極性質子惰性溶劑為乙腈。
12. 如權利要求10所述的方法，其中所述極性質子惰性溶劑為甲基異丁基酮。
13. 如權利要求1-12中任一權利要求所述的方法，其中與式（A)的化合物相比，所述式 (B)的化合物以過量的摩爾濃度存在。
14. 如權利要求13所述的方法，其中在所述偶聯反應中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為至少1. 15當量：I. O當量。
15. 如權利要求13所述的方法，其中在所述偶聯反應中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為至少1. 6當量：I. O當量。
16. 如權利要求13所述的方法，其中在所述偶聯反應中，所述式（B)的化合物與所述式 (A)的化合物的摩爾比為1. 3當量：1當量至1. 6當量：1當量。
17. 如權利要求2-16中任一權利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為富含式（I) (ii)的化合物的非對映體。
18. 如權利要求2-16中任一權利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和所 述式（I) (ii)的化合物的混合物為非對映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式 (I) (ii)的化合物的非對映體比為1:1. 5或更高。
19. 如權利要求2-16中任一權利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為非對映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式（I) (ii)的化合物的非對映體比為1:1. 7或更高。
20. 如權利要求2-16中任一權利要求所述的方法，其中所述式（I) (i)的化合物和式 (I) (ii)的化合物的混合物為非對映體混合物，其中所述式（I) (i)的化合物與所述式（I) (ii)的化合物的非對映體比為1:2. 0或更高。
21. 如權利要求1-20中任一權利要求所述的方法，其還包括： (i) 所述式（I)的化合物和乙酸異丙酯混合； (ii) 進行包含叔丁基甲基醚的第一結晶；和 (iii) 任選地，進行包含叔丁基甲基醚的第二結晶。
22. 如權利要求1-20中任一權利要求所述的方法，其還包括： (i) 進行包含叔丁基甲基醚的第一結晶；和 (ii) 任選地，包含叔丁基甲基醚的第二重結晶。
23. 如權利要求1-20中任一權利要求所述的方法，其還包括： (i) 將所述式⑴的化合物和乙酸乙酯混合； (ii) 進行包含叔丁基甲基醚的第一結晶；和 (iii) 任選地，進行包含叔丁基甲基醚的第二結晶。
24. 如權利要求21-23中任一權利要求所述的方法，其還包括使用所述式（I) (ii)的化 合物的晶種以促進所述第一結晶和所述第二結晶的至少一種。
25. 如權利要求21-24中任一權利要求所述的方法，其還包括在所述第一結晶和所述 第二結晶的至少一種期間加熱並然後冷卻。
26. 如權利要求25所述的方法，其中所述加熱在約30°C至約60°C的溫度下進行。
27. 如權利要求25-26中任一權利要求所述的方法，其中所述加熱進行約1小時至約6 小時的時間。
28. 如權利要求25-27中任一權利要求所述的方法，其中所述冷卻在約-5°C至約KTC 的溫度下進行。
29. 如權利要求25-28中任一權利要求所述的方法，其中所述冷卻進行約1小時至約3 小時的時間。
30. 如權利要求1-29中任一權利要求所述的方法，其中所獲得的式（I)的化合物為富 含式（I) (ii)的化合物的非對映體。
31. 如權利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對映體富集 >90% (式（I) (ii)的化合物的當量八所述式（I) (i)的化合物的總當量+所述式（I) (ii) 的化合物的總當量）。
32. 如權利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對映體富集 >98% (式⑴（ii)的化合物的當量八化合物式（I) (i)的總當量+式⑴（ii)的化合物 的總當量）。
33. 如權利要求30所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合物的非對映體富集 >99% (式⑴（ii)的化合物的當量八化合物式（I) (i)的總當量+式⑴（ii)的化合物 的總當量）。
34. 如權利要求1-33中任一權利要求所述的方法，其還包括通過超臨界流體色譜法從 所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非對映體混合物中分離部分所述式（I) (i)的化合物。
35. 如權利要求34所述的方法，其中對於所述式（I) (ii)的化合物，所述超臨界流體色 譜法使用液態二氧化碳作為流動相併且使用甲醇作為溶劑。
36. 如權利要求1-33中任一權利要求所述的方法，其還包括通過重結晶從所述式（I) (i)的化合物和式（I) (ii)的化合物的非對映體混合物中分離部分所述式（I) (i)的化合 物。
37. 如權利要求34-36中任一權利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對映體富集>95% (式（I) (ii)的化合物的當量八化合物式（I) (i)的總當量+式 (I) (ii)的化合物的總當量）。
38. 如權利要求34-36中任一權利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對映體富集>98% (式（I) (ii)的化合物的當量八化合物式（I) (i)的總當量+式 (I) (ii)的化合物的總當量）。
39. 如權利要求34-36中任一權利要求所述的方法，其中所獲得的式（I) (ii)的化合 物的非對映體富集>99% (式（I) (ii)的化合物的當量八化合物式（I) (i)的總當量+式 (I) (ii)的化合物的總當量）。
40. 製備式（B)的化合物的方法，其包括：
將O-苯基硫代二氯磷酸酯與（S)-2-氨基丙酸異丙基酯甲磺酸反應。
41. 如權利要求40所述的方法，其還包括使用鹼。
42. 如權利要求41所述的方法，其中所述鹼為胺鹼、任選取代的吡啶或任選取代的咪 唑。
43. 如權利要求40-42中任一權利要求所述的方法，其還包括在溶劑中進行所述反應。
44.如權利要求43所述的方法，其中所述溶劑為非極性溶劑。
【文檔編號】C07H19/067GK104334570SQ201380025150
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年3月11日 優先權日:2012年3月21日
【發明者】弗拉迪米爾·塞勒布萊恩尼, 劉健偉, 萊昂尼德·貝格爾曼, 鄭榮春, 彼得·傑米森·羅斯, 席琳·伊布拉希姆, 加萬·邁克柯昂·布萊, 路易吉·安扎羅尼 申請人:艾麗奧斯生物製藥有限公司, 沃泰克斯藥物股份有限公司