抗微生物的檢齲組合物的製作方法
2023-10-09 19:08:34 5
專利名稱：抗微生物的檢齲組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及在齲齒的牙科治療中用於牙齒的抗微生物的檢齲組合物，在去除牙齒的感染牙質之前，用其將生齲微生物感染的這部分牙齒選擇性地著色，以便於去除感染部分。本發明更詳細地涉及能同時對牙齒的感染部分殺菌和著色的組合物。利用本發明的抗微生物的檢齲組合物可將感染了齲的牙質去除，同時避免牙洞及其周圍被高度損害的組織部分汙染，高度損害的組織在去除感染部分的過程中可能擴散。因此，通過提供一種抗微生物的檢齲組合物，本發明提供了更安全的治療齲的方式，即不會沒有去除掉感染的牙質，也不會使已去除了感染牙質的牙齒再次汙染。
在齲齒的常規治療中，為了去除被生齲微生物感染的牙質，將感染部分選擇性地著色以便能清楚地將其與其他部分區別開，由此儘可能完全地去除掉感染的牙質。為此，日本專利申請(JPA)公開號Sho-51-38428提出了包含鹼性品紅和一元或多元醇的「檢齲組合物」，並已製備了一些產品。但是，即使已開發出這樣一種檢齲組合物，並已成為商品廣泛使用，仍然有許多齲治療後出現牙髓刺激的報導，這是牙科學領域中的一個嚴重問題。
另一方面，為了防止齲齒，JPA公開號Sho-51-38427提出了「檢測牙斑或結石的組合物」，它是將黏附在牙齒表面上引起齲的牙斑或類似物著色，JPA公開號Sho-56-96700提出了「齲活性指示組合物」，它每天能充分地對牙刷作出指示並據此判斷出牙斑的危險程度。前一個組合物包含溶解於多元醇和／或水中的染料，而後一種組合物包含溶解於水溶性聚合物的水溶液中的pH指示劑，其中還加入了選自氯黴素化合物和疊氮化鈉化合物的抗生素或防腐劑。
在這些申請中都討論了引起牙髓刺激的原因，最大的可能性是滋補成分將穿透牙髓，並已針對上述穿透問題進行了各種研究。然而即使將滋補成分自身埋在牙髓附近，也沒有引起任何嚴重的刺激。因此，最近有一種理論認為細菌性齲發生是導致牙髓刺激的原因，細菌性齲發生使得口腔細菌繼發性侵害齲洞，並使得無法去除導致牙髓刺激的被生齲微生物感染的部分。近期針對防止口腔細菌繼發性侵入牙洞所做的研究是直接增加牙髓與應用於其上的滋補物質間的粘附性，從而改善滋補物質的邊緣的封閉性。結果，最近將滋補物質粘附到牙質上的技術已達到了非常高的水平。因此，這時牙髓刺激的情況減少了，但還是不能說已沒有齲治療後發生牙髓刺激的報導了。
直到現在，剩下的牙髓刺激的原因是沒有去除感染了齲的牙質，和就在將滋補物質用於帶有染齲組織部分的已清除過一次的清潔牙洞之前，其又被感染了齲的組織部分汙染。考慮到這些問題，本發明人對於各種能夠消除無法從牙齒上去除生齲微生物感染部分的可能性和／或清潔過的牙洞被已去除感染牙質汙染的可能性的物質進行了深入的研究，並得到下述發現。①如果感染部分很厚的話，檢齲組合物不能應用一次就完全穿透到牙齒染齲部分的最深部位。因此，牙醫師反覆將檢齲組合物應用於牙齒的受損害區域以確認感染部分，並在受損害部分中鑽出一個洞。然而，如果牙醫師沒有進行最後著色以最終確認感染部分的話，就存在生齲微生物不能被完全清除的可能性。②在感染牙質的去除幾乎完成時，要檢查牙質是否已被著色通常是困難的，因此感染牙質的去除經常不完全。在牙洞底部太薄的情況下，切割工具經常會穿透牙髓。為了避免這種事故，治療牙醫通常將停止去除看上去只輕微著色的部分。③由粉狀牙質組成的所謂的塗敷層是感染部分被去除後必然在牙質表面形成的，而細菌可能將保留在塗敷層中。④當牙質小管位於為了去除感染部分而鑽孔的牙質的表面中時，塗敷層被壓入這些牙質小管中以形成塗敷塞。據說保留在牙質小管的開口處的塗敷塞在防止牙髓受到滋補物質成分的損害中起到重要的作用。但是，塗敷塞也有可能被生齲微生物感染。⑤在去除感染部分的過程中，高度汙染的牙質部分有可能在感染牙齒的周圍分散，它們將與體液如唾液混合，由此將再次汙染受損害的部分。
迄今尚沒有針對上述⑤的可能性採取措施。
必須要避免沒有去除感染牙質。但是，即使感染的牙質不能完全去除或者即使感染的牙質汙染了損害部分，如果將存在於感染牙質中的細菌滅活，就不應該引起齲發生。為此，如果用能有效對抗生齲微生物的殺微生物溶液處理感染牙齒中形成的洞的話，就可達到預期的目的。在牙科學領域的各種會議和牙科學的各種雜誌中經常提出關於這種試驗的一些報導。然而，即使用這樣的殺微生物溶液處理齲洞，該殺微生物溶液是否能穿透感染牙質的整個區域將依賴於感染牙質的厚度。髓洞有其自己的內壓，在牙質小管中的內液從牙髓流到牙齒的表面，因此，即使將殺微生物劑應用到感染牙質的表面，事實上殺微生物劑要有效地穿透到感染牙質的內部深處也是困難的。因此，如果感染牙質很厚，應用於其上的殺微生物劑通常可能是無效的。
為了解決上述問題，本發明人已進行了反覆研究並得出下述觀點。①用檢齲組合物將感染牙質著色，同時進行殺菌，去除牙質後的步驟中形成的粉狀牙質處在無菌條件下。由此，因粉狀牙質對損害部分的汙染而導致的牙髓刺激的危險大大減小，甚至鄰近牙齒和可能導致別的齲發生的樹膠和其他工具汙染的危險也大大減少。②當去除感染牙質時，為了檢齲而著色和殺菌同時進行，感染牙質被高度殺菌並降低了它的厚度。因此，甚至存在於損害部分深處的細菌也可有效地殺死。特別是，當為了最終確認而進行最後著色後，洞中不再存在感染牙質。即使有一些細菌已附著到損害部位，這些損傷部位也將完全不受細菌影響。在這些條件下，將確保令人滿意的治療效果。在這些發現的基礎上，本發明人為了找出抗微生物的檢齲組合物，對下述問題進行了進一步研究。
在本發明中有用的殺微生物劑可以是任何迄今已知的用於牙齒的去汙劑和殺微生物組合物。但是，①優選的是能用濃度為1000μg／ml的殺微生物溶液在10秒鐘內殺死每1cm3內10，000細菌的99％或更多，其中所述細菌包括變形鏈球菌和乳桿菌，據說它們是生齲細菌；輕型鏈球菌和粘性放線菌，據說它們是可以具有生齲性的細菌；以及據說會引起牙髓刺激的絕對厭氧菌。
②殺微生物劑必須溶於水和／或可與水混溶的溶劑。
③當殺微生物劑儲存於本發明的組合物中時，它必須在長時問內是穩定的，且必須不會使組合物中的染料脫色。
在常用的殺微生物劑中，優選陽離子殺微生物劑、雙胍型殺微生物劑，滷代二苯醚和它們的類似化合物作為殺微生物劑用於本發明中。在這些物質中，更優選至少選自下列成員中的一種鹽酸十六烷基吡啶鎓，洗必泰，三氯森(trichlosan)和氟甲氯苯脲，或者它們中的兩種或多種的混合物。
更優選的是，本發明的檢齲組合物甚至在去除了齲損害部位後的治療階段還具有某些其他活性。具體地說，在分子中帶有抗微生物基團和可聚合基團的可聚合抗微生物化合物不會與隨後牙膠在牙齒表面上的應用相干擾，儘管它保留在牙質的表面上，另外，在滋補操作過程中，它與該牙膠共聚合來加固粘附層。與不聚合但保留的其他抗微生物化合物不同，可聚合抗微生物化合物保留在滋補物質中與牙科治療後的物質化學鍵合。考慮到粘附強度，希望可聚合抗微生物化合物顯示出顯著的安全作用。另外，這種類型的化合物還應該改善牙質的表面以與牙膠更適合。本發明人已發現，這種類型的抗微生物化合物優選在分子中具有(甲基)丙烯醯或苯乙烯基和季銨鹽基團的可聚合抗微生物化合物中的一種或多種，它們由式1到式4表示，並已完成了本發明。
本發明提供了一種抗微生物的檢齲組合物，包含水和／或可與水混溶的溶劑，一種能使牙齒的染齲部分著色的染料，以及至少一種選自下列成員的抗微生物劑陽離子殺微生物劑，雙胍型殺微生物劑和滷代二苯醚型殺微生物劑。
本發明還提供了一種抗微生物的檢齲組合物，其包含水和／或可與水混溶的溶劑，一種能使牙齒的染齲部分著色的染料，以及至少一種選自下列成員的可聚合的抗微生物劑由下列通式1，2，3和4表示的、在分子中具有(甲基)丙烯醯或苯乙烯基和季銨鹽基團的化合物H2C=C(R1)-C(O)-X-R2-Y(1)其中R1=H或CH3，R2=C2-C22的亞烷基，X=O，S，或NH，Y=
其中R3=H或C1-C18的烷基；R4=CH3，CH2CH3，或CH2CH2OH；Z=F，Cl，Br，或I；[H2C=C(R5)-C(O)-X-R6-]2-Y′(2)其中R5=H或CH3，R6=C2-C12的亞烷基，X=O，S，或NH，Y′=
其中R7=H或C1-C18的烷基；R8=CH3，CH2CH3，或CH2CH2OH；Z=F，Cl，Br，或I；H2C=C(R9)-C6H4-R10-Y(3)其中R9=H或CH3，
R10=C2-C12的亞烷基，Y=與式(1)中的Y相同；
其中R11=H或CH3，R12=C1-C12的亞烷基，R13=C1-C12的亞烷基，R14=C12-C22的烷基，A=O，S，或NH，B1，B2=選自-CO-，-CO2-，-O-，-S-，-OCONH-和-NHCO2-的相同或不同基團，Z=F，Cl，Br或I。
在本發明的抗微生物檢齲組合物中有用的殺微生物劑的實例包括各種季銨鹽的陽離子殺微生物劑，其中優選鹽酸十六烷基吡啶。還優選雙胍型殺微生物劑，其中更優選洗必泰的各種鹽。其他優選的是滷代二苯醚和它們的類似物，其中特別優選的是三氯森，氟甲氯苯脲，六氯苯等。至於其他可用於本發明的殺微生物劑包括百裡酚，丁子香油，甲磺滅膿，呋喃西林，氨苯磺胺製劑，呋喃西林衍生物，丫啶型染料，福馬林製劑，雙胍啶，cetapron，硝甲酚汞(metafen)，氨苯磺胺等。在這些物質當中，特別優選的是三氯森，氟甲氯苯脲，洗必泰和鹽酸十六烷基吡啶鎓。
用於本發明的可聚合的抗微生物劑的實例包括式1所示的具有(甲基)丙烯醯基團或苯乙烯基的季銨鹽，以及式2所示的具有(甲基)丙烯醯氧基和吡啶鎓鹽基團的可聚合的抗微生物化合物。在本文中所用的術語「季銨鹽」包括狹義上的季銨鹽和吡啶鎓鹽。
其中特別優選的是溴化甲基丙烯醯氧基十二烷基吡啶鎓，溴化甲基丙烯醯氧基十六烷基吡啶鎓，溴化甲基丙烯醯氧基十六烷基吡啶鎓，氯化甲基丙烯醯氧基十二烷基吡啶鎓，氯化甲基丙烯醯氧基十六烷基吡啶鎓，氯化甲基丙烯醯氧基十六烷基吡啶鎓，溴化N，N-二甲基丙烯醯氧基乙基十二烷基苄基銨，氯化N，N-二甲基丙烯醯氧基乙基十二烷基苄基銨，溴化甲基丙烯醯氧基[4-N-十八烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，氯化甲基丙烯醯氧基[4-N-十八烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，溴化甲基丙烯醯氧基[4-N-十六烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，氯化甲基丙烯醯氧基[4-N-十六烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，溴化甲基丙烯醯氧基[4-N-十二烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，氯化甲基丙烯醯氧基[4-N-十二烷基吡啶基甲基]琥珀酸乙酯，溴化十六烷基[4-3-(5-甲基丙烯醯氧基)戊醯氧基)丙基]吡啶鎓，氯化十六烷基[4-(12-甲基丙烯醯氨基)十二烷醯氧基甲基)丙基]吡啶鎓等。
有用的還有氯化4-乙烯基苄基甲基十二烷基銨，氯化4-乙烯基苄基甲基十六烷基銨，氯化2-苯乙烯基乙基甲基十二烷基銨，氯化2-苯乙烯基乙基甲基十六烷基銨等。
不過，某些類型的抗微生物劑，疊氮化鈉，苯酚，甲酚，過氧化氫，碘仿，次氯酸等殺微生物劑對於本發明組合物是不適合的，因為它們在組合物中容易分解或將使存在於組合物中的染料分解或變質，並且當它們保留在牙質的表面上時，它們可能將幹擾隨後可游離基聚合組合物的聚合作用。
用於本發明的抗微生物的檢齲組合物中的染料必須可溶解於溶劑中，且能夠可見性地指示出組合物已穿透的部分。另外，染料必須是沒有從穿透部分去除的那些，甚至當該部分用水衝洗時。優選的是，染料的顏色與自然牙質的顏色明顯不同，且能夠在其本身顏色和自然牙質的顏色間形成顯著的對比。因此，優選深色染料如紅色、藍色、紫色或黑色染料。這些染料的實例包括鹼性品紅，曙紅，赤蘚紅，酸性品紅，藏紅，玫瑰紅，焰紅BK，酸性紅，堅牢酸性品紅，焰紅B，堅牢綠FCF，若丹明B，龍膽紫，葉綠素銅鈉，紫膠色酸，胭脂紅，和紫蘇甙。本發明中可使用這些染料中的一種或多種。
組合物中染料的濃度優選重量百分比為0．1-2％，更優選0．1-1％。如果其低於所定義範圍，該染料將不能對預定區域進行滿意的著色。但是，如果其高於所定義範圍，染料甚至將把第二脫鈣層，甚至把健康區域也染上色。如果這樣，就很難確定感染面積了。
選擇用於本發明組合物中的溶劑時，必須使該溶劑不僅能夠溶解染料和組合物中的殺微生物劑，而且能降低組合物的粘度以便於組合物向感染牙質中浸透。至於溶劑，優選的是可與水混溶的溶劑，其可以任何比例容易地與水混溶而得到均勻溶液。期望的是該可與水混溶的溶劑化合物的碳原子不超過10個，帶有極性基團，粘度不大於20cps。特別優選的是2-10個碳原子的有機、一-、二-或三-羥基化合物，它們可增強染料向齲區域的穿透以促進齲區域的清楚著色。
這些化合物的實例是乙醇，乙二醇，正丙醇，異丙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇，異丁醇，正戊醇，異戊醇，二甘醇，三甘醇，四甘醇，乙二醇一甲醚，乙二醇一乙醚，乙二醇一丁醚，乙二醇一乙酸酯，二甘醇一乙醚，二甘醇一丁醚，二甘醇一乙酸酯，三甘醇一甲醚，三甘醇一乙醚，丙三醇等。其中優選的是丙二醇和三甘醇，因為它們能產生良好的結果。
其他可用於本發明的有機溶劑包括四氫呋喃，二甲基甲醯胺，二甲亞碸，二惡烷，丙酮，二甲氧基乙烷。苯酚因為毒性太大，不能用於本發明。有機胺，儘管它們有良好的固定染料的性能，但對本發明也是不合適的，因為它們會發出可厭的氣味，且它們對人體是有害的。烴也是不合適的，因為它們不能很好地溶解染料，且它們固定染料的能力大大低於水固定染料的能力。
正如上文中所提到的，這些有機溶劑可以與水結合使用，混合物中可以使用它們中的一種或多種。溶劑的混合比例可以根據溶劑的類型適當地決定。
本發明的組合物很容易製備。例如，將預定量的染料和預定量的殺微生物劑加入有機溶劑、蒸餾水或其混合物中，在室溫或溫和加熱條件下攪拌並溶解它們。另一方面，也可將過量染料和過量殺微生物劑預先溶於有機溶劑、蒸餾水或其混合物中，再將有機溶劑、蒸餾水或它們的混合物加入所得溶液中，由此在使用前將其稀釋到預期濃度。根據殺微生物劑和溶劑的結合，殺微生物劑可能難以溶解於溶劑中。在這種情況下，可以向該混合物中加入任何已知的常規表面活性劑以得到均勻的組合物。
為了將本發明的抗微生物的檢齲組合物用於患者的染齲牙齒的洞中，將該組合物放入裝備有細長噴嘴的容器中，並通過噴嘴將小量的組合物滴加到牙洞上。滴加1-10秒鐘後，用水衝洗牙洞。通過這種簡單操作，僅僅是第一脫鈣層被組合物清楚地著色，而第二脫鈣層和未感染的牙質幾乎沒有著色。結果，就可準確地檢測出被生齲微生物感染的部分，同時，存在於感染區域中的細菌被殺死或滅活。
下述實施例將對本發明作進一步描述。
將可用於本發明中的各種類型的染料、抗微生物劑和有機溶劑在室溫下混合併攪拌以製成如表1中所列的各種檢齲組合物。將它們用於取自患者的染齲牙齒的斷面上，測定它們的著色特異性和殺菌性。
測定著色特異性時，將每份樣品用於染齲牙齒的斷面上。約5秒鐘後，用水衝洗用藥區域並觀察染齲部分是否能根據兩部分之間的內部顏色和硬度的不同而與健康牙質部分清楚地區別開。從這些數據中，樣品按照下述標準進行評價++染齲部分清楚地著色。+染齲部分著色。+-染齲部分輕微著色。-染齲部分幾乎未著色。
測定殺菌性時，將每份樣品用於牙齒的染齲部分。10秒鐘後，用水衝洗牙齒，用連接在空氣渦輪上的碳矽棒將著色部分和比著色部分更深的部分磨碎。將所得粉狀牙齒放入無病菌的BHI(腦心浸液)液體培養基中，然後用超聲振動處理10分鐘，在其中進行培養過夜。從所得培養物的光吸收中得到生齲細菌的生長。從所得到的數據，按照下述標準來評價樣品++細菌在著色的粉狀牙齒中的生長受到抑制，在未著色的牙齒中沒有細菌生長。+-細菌在著色的粉狀牙齒中的生長受到抑制，但在未著色的牙齒中有細菌生長。--細菌在著色的粉狀牙齒中的生長完全未受到抑制，在未著色的牙齒中有細菌生長。
表1
乙酸洗必泰**鹽酸十六烷基吡啶鎓***溴化甲基丙烯醯氧基十二烷基吡啶鎓****溴化甲基丙烯醯氧基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸乙酯
權利要求
1．一種抗微生物的檢齲組合物，包含水和／或可與水混溶的溶劑，一種能使牙齒的染齲部分著色的染料，以及至少一種選自下列成員的抗微生物劑陽離子殺微生物劑，雙胍型殺微生物劑和滷代二苯醚型殺微生物劑。
2．按照權利要求1的抗微生物檢齲組合物，其中所述抗微生物劑是選自下列成員中的至少一種三氯森，氟甲氯苯脲，洗必泰，和鹽酸十六烷基吡啶鎓。
3．一種抗微生物的檢齲組合物，包含水和／或可與水混溶的溶劑，能使牙齒的染齲部分著色的染料，以及至少一種選自下列成員的可聚合的抗微生物劑由下列通式1，2，3和4表示的、在分子中具有(甲基)丙烯醯或苯乙烯和季銨鹽基團的化合物H2C=C(R1)-C(O)-X-R2-Y(1)其中R1=H或CH3，R2=C2-C12的亞烷基，X=O，S，或NH，Y=
其中其中R3=H或C1-C18的烷基；R4=CH3，CH2CH3，或CH2CH2OH；Z=F，Cl，Br，或I；[H2C=C(R5)-C(O)-X-R6]2-Y′(2)其中R5=H或CH3，R6=C2-C12的亞烷基，X=O，S，或NH，Y′=
其中R7=H或C1-C18的烷基；R8=CH3，CH2CH3，或CH2CH2OH；Z=F，Cl，Br，或I；H2C=C(R9)-C6H4-R10-Y(3)其中R9=H或CH3，R10=C2-C12的亞烷基，Y=與式(1)中的Y相同；
其中R11=H或CH3，R12=C1-C12的亞烷基，R13=C1-C12的亞烷基，R14=C12-C22的烷基，A=O，S，或NH，B1，B2=選自-CO-，-CO2-，-O-，-S-，-OCONH-和-NHCO2-的相同或不同基團，Z=F，Cl，Br或I。
全文摘要
本發明的抗微生物的檢齲組合物可有效地用於齲的牙科治療中,用來去除可能遺留在染齲牙齒的洞中的生齲微生物。即使有一些生齲微生物留在洞中,該抗微生物的檢齲組合物也能完全殺死存留的微生物從而有效地抑制牙髓刺激和殘留微生物導致的繼發性齲。
文檔編號A61K6/00GK1204505SQ98107080
公開日1999年1月13日 申請日期1998年2月24日 優先權日1997年2月24日
發明者福西京子, 日野憲一 申請人:可樂麗股份有限公司