一種酯類化合物及其類似物的製備方法
2023-10-09 12:00:29 1
專利名稱：一種酯類化合物及其類似物的製備方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-l， l-(亞乙二氧 基)-5-氧-l,2,3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(I)及其類似物(III)的製備方法。
背景技術：
2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-l ， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯(I)及 其類似物(III)是合成20(5)-喜樹鹼[20(5)-camptothecin]類抗癌藥物的關鍵中間體。本化合物 未有報導(Rh乙基；^=乙基)，反應多是在原位先進行滷代再進行後續反應。本反應能 夠避免複雜的滷代反應，從而為喜樹鹼類化合物的合成提供了新方法。此類反應的通常合 成方法是低溫下用強鹼及過氧化物進行反應，存在著很大缺陷，如條件苛刻、操作不便、 環境不友好等。 發明內容本發明目的在於提供克服現有技術的不足，提供一種簡便高效的氧化方法製備2-乙基 -2-羥基-2-[6-氰基-1， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2， 3， 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(1)及 其類似物(HI),並為合成喜樹鹼提供了一種新的合成路線。本發明在非質子溶劑中，在自由基引發劑及少量的醇存在下，通入氧氣將2-乙基-2-[6-氰基-1， 1-(亞乙二氧基>5-氧-1, 2， 3， 5-四氫噴哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)的a位氧化 生成帶有羥基的氧化產物2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-l ， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1,2, 3, 5-四氫吲 哚哩啶]-乙酸酯類化合物(I)及其類似物(III)。收率為44.1%，純度大於96%。此方法操 作簡便，環境汙染小，適合工業化生產。本發明中2-乙基-2-[6-氰基-l， l-(亞乙二氧基)-5-氧-l,2,3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類
化合物(II)與自由基引發劑、鹼、醇的摩爾比為0.001-0.2: 0.1~10: 0.001-0.2，反應即 可順利進行。化合物(II)與有機溶劑的重量體積比為1: 10~80,有機溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或兩者的混合物(DMF: THF二1: 3 1: 5)，溶劑可以回收利用，控制反應 溫度為10 15(TC，反應時間為1 50小時。本發明最佳反應條件為(1) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2， 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合 物(II)與自由基引發劑的摩爾比為1: 0.01 0.1。(2) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3， 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合 物(II)與鹼的摩爾比為0.1-1。本發明中，反應用的鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化銫、 叔丁醇鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或二異丙基氨基鋰(LDA)等；反應用的自由基引發劑 為碘、二甲基偶氮異丁腈(AIBN)或過氧化二苯甲醯(BPO)等；反應用的醇為甲醇、乙醇、 異丙醇或叔丁醇等；有機溶劑為N,N-二甲基甲醯胺、N， N-二甲基乙醯胺、乙腈、乙二醇 二甲醚、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或異丙醚等。(3) 2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1,2，3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合 物(II)與醇的與醇的摩爾比為l: 0.001-0.01。(4) 2-乙基-2-[6-氰基-l， l-(亞乙二氧基)-5-氧-l,2，3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合 物(II)與有機溶劑最優的重量體積比為1: 10 50。
(5) 反應的最佳溫度為40 70'C，反應時間為6 30小時。(6) 自由基引發劑為碘。(7) 有機溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或兩者的混合物(DMF: THF二I: 4)。 本反應具有操作簡便，環境汙染小，純度高，成本低等優點，有良好的工業化前景。
具體實施方式
實施例1將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02X10-3mol),叔丁醇鉀(0.1344g,1.2X 10-3mol),碘(0.01g,3.93 X 10-5mol),叔 丁醇(0.05ml，5.3X10—4mol)和N,N-二甲基甲醯胺(80ml)於室溫下置反應瓶中，攪拌溶 解後抽空換氧，不斷通入氧氣(氣泡)並在5(TC條件下攪拌24小時。用1當量鹽酸中和 至p^4，減壓蒸餾蒸去溶劑DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，乾燥，濃縮，得到 黃色至綠色固體，(1.88g,90.04%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固體I (0.92g，48.9%)。 m.p l卯.6-192。C,含量 98% (HPLC)。& NMR (CDC13): ^=6.41(s，lH，CH-5)， 4.19(m,8H，C2/C6/C8/C9)， 2.43(t，2H,CH2-7，J=6.8Hz)， 2.39(m,lH,CH-3a)， 2.02(m,lH,CH-3b)， 1.28(t,3H,CH3-l,J=7.2 Hz), 0.94(t,3H,CHr4， J=7.2Hz)。7 61ESI-MS: (m/z，％)=349 (M十，100.00)實施例2將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g，6.02Xl(r3mol),叔丁醇鉀(0.1344g,1.2X lO-W),碘(0.01g，3.93 X l(T5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10—4mOl)和乙腈(50ml)於室溫下置反應瓶中，攪拌溶解後抽空換氧， 不斷通入氧氣(氣泡)並在5(TC條件下攪拌24小時。用1當量鹽酸中和至pH二4，減壓蒸 餾蒸去溶劑，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，乾燥，濃縮，得到黃色至綠色固體， (1.67g,80.02%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固體I (0.885g,50%)。 m.p 191.0-192.2 °。,含量96% (HPLC)。 'HNMR及MS均與實施例1 一致。實施例3將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02X10-3mol)，氫氧化鉀(0.0552g,1.2X l-3mol),碘(0.01g,3.93 X l(r5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10"4！1101)禾P N,N-二甲基甲醯胺(80ml)於室溫下置反應瓶中，攪拌溶 解後抽空換氧，不斷通入氧氣(氣泡)並在50'C條件下攪拌24小時。用1當量鹽酸中和 至pH-4，減壓蒸餾蒸去溶劑DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，乾燥，濃縮，得到 黃色至綠色固體，(1.58g，75.67%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固體I (0.82g,52%)。 m.p 191.5-193.3°。,含量％95.8% (HPLC)。 ^NMR及MS均與實施例1 一致。實施例4將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g, 6.02X10-W),氫化鈉(0.072g,3X10-3mol),碘(0.01g,3.93 X KTWl), 抽空換氧，不斷通入氧氣(氣泡)並在50'C條件下攪拌24小時。用1當量鹽酸中和至pH-4， 減壓蒸餾蒸去溶劑DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，乾燥，濃縮，得到黃色至綠色 固體，(1.92g,91.95%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固體I(1.02g,53。/。)。 m.p 192.-194.6 °。，含量96% (HPLC)。 iHNMR及MS均與實施例1 一致。實施例5將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g, 6.02X l(T3mol),叔丁醇鉀(0.1344g,1.2 X l(T3mol) ,二甲基偶氮異丁腈(0.001g，6.09 X10—5mol),叔丁醇(0.05ml,5.3X104mol)和N，N-二甲基甲醯胺(80ml)於室溫下置反應 瓶中，攪拌溶解後抽空換氧，不斷通入氧氣(氣泡)並在5(TC條件下攪拌24小時。用1 當量鹽酸中和至pf^4，減壓蒸餾蒸去溶劑DMF，加入二氯甲垸100ml溶解，水洗，乾燥， 濃縮，得到黃色至綠色固體，(1.70g,81.42%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固體I (0.884g,52%)。 m.p 192-193.8。C，含量97。/。 (HPLC)。力NMR及MS均與實施例1 一致。實施例6將2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2, 3, 5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙 酯(2.0g,6.02Xl。-3mol),叔丁醇鉀(0.1344g，1.2X l-3moD ,碘(0.01g,3.93 X 10-5mol),叔 丁醇(0.05ml,5.3X10—4mol)和四氫呋喃(80ml)、 N,N-二甲基甲醯胺(10ml)於室溫下置 反應瓶中，攪拌溶解後抽空換氧，不斷通入氧氣(氣泡)並在5(TC條件下攪拌24小時。 用1當量鹽酸中和至p1^4，減壓蒸餾蒸去溶劑DMF，加入二氯甲烷100ml溶解，水洗， 乾燥，濃縮，得到黃色至綠色固體，(1.76g,84.29%)。用乙醇重結晶，得到黃色至綠色固 體I (0.92g，48.9%)。 m.p 198.2 —198.8。C,含量97% (HPLC)。 & NMR及MS均與實施例 l一致。本發明不限於上述實施例。
權利要求
1.一種2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(I)及其類似物(III)的製備方法，式中R1＝C1-4烷基，芳基；R2＝C1-4烷基；R3、R4＝相連或不相連的C1-5烷基或各種取代未取代的芳基；其特徵在於在非質子溶劑中，在自由基引發劑及少量的醇存在下，用氧氣在羰基α位氧化生成帶有羥基的氧化產物I，具體製備條件是(1)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(II)與自由基引發劑的摩爾比為1∶0.001～0.2；(2)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(II)與鹼的摩爾比為1∶0.1～10；(3)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(II)與醇的摩爾比為1∶0.001～0.2；(4)2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸乙酯類化合物(II)與有機溶劑的重量體積比為1∶10～80；(5)反應溫度為10～150℃；(6)反應時間為1～50小時；(7)反應用的鹼為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化銫、叔丁醇鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或二異丙基氨基鋰；(8)反應用的自由基引發劑為碘、二甲基偶氮異丁腈或過氧化二苯甲醯；(9)反應用的醇為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；(10)有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或異丙醚。
2.如權利要求l所述的方法，其特徵在於2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)與自由基引發劑的摩爾比為1: 0.01 0.1。
3. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)與鹼的摩爾比為l: 0.1~1。
4. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)與醇的摩爾比為l: 0.001-0.1。
5. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於2-乙基-2-[6-氰基-l， 1-(亞乙二氧基)-5-氧-1, 2,3,5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)與有機溶劑的體積重量比為1: 10 50。
6. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於反應溫度為40 7(TC，反應時間為6 30小時。
全文摘要
本發明提供了一種2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(I)及其類似物(III)的製備方法。現有技術存在著步驟煩瑣，工藝條件苛刻，環境汙染較大，成本過高等弊端。本發明在碘等自由基引發劑存在下，2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(II)與氧氣進行氧化反應即得2-乙基-2-羥基-2-[6-氰基-1，1-(亞乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸酯類化合物(I)。本發明方法反應條件溫和，操作簡便，成本較低，環境汙染小，產品純度較高，適合於工業化生產。
文檔編號C07D471/00GK101130545SQ20071004424
公開日2008年2月27日 申請日期2007年7月26日 優先權日2007年7月26日
發明者陳芬兒, 勇 鮑 申請人:復旦大學