澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法

2023-10-09 22:50:39

澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥領域，涉及澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物中的應用，尤其是澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物耐藥逆轉劑中的應用。澳洲茄胺是天然產物，具有逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用，可以作為腫瘤多藥耐藥的逆轉劑；澳洲茄胺還具有增加腫瘤多藥耐藥細胞對抗腫瘤藥物敏感性的作用，可以作為化療增敏劑使用。本發明還提供了抗腫瘤藥物和澳洲茄胺聯合使用的藥物組合物抑制腫瘤多藥耐藥細胞增殖的方法。本發明中的小分子化合物澳洲茄胺作為新的抗腫瘤藥物或者其輔助成分進行開發，抑瘤效果明顯，綠色環保，將為治療和治癒腫瘤提供了一種新的途徑和手段。
【專利說明】澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥學領域，涉及逆轉腫瘤多藥耐藥和增敏抗腫瘤藥物，具體涉及澳 洲茄胺在製備腫瘤多藥逆轉劑和抗腫瘤藥物增敏劑中的應用。

【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤嚴重危害人類的生命健康，已成為當今疾病致死亡的主要原因之一。目 前惡性腫瘤的主要治療手段有手術治療、放療和化療等。對於被診斷為晚期腫瘤的患者和 已經發生轉移的患者來說，化療是一個較好的選擇。臨床醫生通過調節用藥劑量可W優化 得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長生存時間和提高預後生活質量。然而，腫瘤細 胞的耐藥性的產生導致腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，大大限制了化療的治療的效果 [Dean, M. , T. Fojo, and S. Bates, Tumour stem cells and drug resistance. Cancer, 2005. 5(4): p. 275-84.]。腫瘤細胞對某種藥物產生耐藥性之後，會對從未接觸 過的、結構不同、作用機制各異的多種化療藥物產生交叉耐藥，該種現象稱為腫瘤的多藥耐 藥性（Multiple Drug Resistance, MDR)。多藥耐藥的產生是當前腫瘤治療的所面臨的重大 難題之一 [H, L. , An overview of cancer multidrug resistance : a still U打solved /TTo 反/e曲.Cell. Mol. Life Sci., 2008. 65: p. 3145 - 3167. Mellor,比 R. and R. Callaghan, Resistance to chemotherapy in cancer: a complex and into邑rated ce77"7ar re巧7(9化Se. Pharmacology, 2008. 81 (4) : p. 275-300. Mimeault, M. , R. Hauke, and S. Batra, Recent Advances on the Molecular Mechanisms Involved in the Drug 民esistance of Cancer Cells and Novel Target!打g Therapies. Clin Pharmacol Ther.，2008. 83: p. 673 - 691.]。MDR -旦產生，通過加大藥物劑量是無效的，會產生 更強的毒性和進一步誘導耐藥的產生[Akan, I.，et al.，卽7c於如打C66* multi drug resistance-associated protein I mediated doxorubicin resistance. Eur J Clin Invest, 2004. 34(10): p. 683-9. Akan, I., et al. , Multidrug resista打ce-associated protein I (MRPl) mediated vi打cristi打臺 resistance: effects of N-acetylcysteine and Buthionine sulfoximine. Cancer Cell Int, 2005. 5(1): p. 22. Choi, C?比，ABC tra打 sporters as multi drug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multi drug resistance: a review of recent drug discovery research. !Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55.]。多數與MDR有關的藥物都是疏水性或者兩親性的天然產物，如紫杉燒類、蔥環類 抗生素、長春花生物鹼類等[Qioi, C.比，36* 必'解別測?C6 mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30.，Ambudkar, S. V.，et al.，Biochemical， cellular， and pharmacological aspects of the multi drug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999. 39: p. 361-98. Krishna,民.and L. D. Mayer, Multi drug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Wiarm Sci，2000. 11(4): p. 265-83. ]。MDR的產生具有多種機制，包括細胞對 一些水溶性藥物攝取的減少，細胞周期的改變，D NA修復功能的增強，抑制細胞的調亡， 藥物在細胞內的代謝過程的改變，對疏水性藥物和易於進入細胞的一些藥物外排的增加 等[Stavrovskaya, A. A. , Cellular mechanisms of multidru邑 resistance of tumor ceWs. Biochemistry (Mosc), 2000. 65(1): p. 95-106.]。腫瘤MDR的形成過程複雜，該 些耐藥機制常同時存在，但W-種機制為主，不同機制之間互相影響，可能單獨或聯合起作 用[Szakacs, G. , et al. , Target!打g multidrug resista打ce i打 cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(3): p. 219-34]。
[0003] 為了克服腫瘤細胞對化療藥物的MDR特性，研究者們一直在尋找有效的ABC轉運 蛋白的抑制劑，該些化合物又被稱為MDR的抑制劑、調節劑、逆轉劑或者化療增敏劑，它們 通常能夠調節多個ABC轉運蛋白的功能[Qioi, C. H., 巧70/沁TS <35邸/7血W resistance mecha打isms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multidrug resistance: a review of rece打t drug discovery research. !Drugs, 2002. 5(4) : p. 349-55. ]。1981年，Tsuruo首次報導了巧通道阻滯劑異搏定（Verapamil)和巧 調蛋白抑制劑H氣拉嗦（TFP)在體外和體內實驗中均能增強耐藥小鼠白血病P388/VCR細 胞對長春新鹼（vincristine, VCR)的敏感性[Ozben, T., ifecAanisffis ant/ Stra的知e佔 to overcome multiple drug resistance in cancer. FEBS Lett, 2006. 580(12): p. 2903-9.]。在隨後30年的研究中，新的MDR逆轉劑的不斷被發現和研究，但較高的細胞毒 性一直是困擾MDR抑制劑研究開發的一大問題。因此，開發毒性較小、逆轉作用更強的MDR 抑制劑或逆轉劑仍然是腫瘤藥物研究的熱點之一。
[0004] 在新一代MDR抑制劑的研究過程中，從天然產物中篩選高效低毒的MDR逆轉劑日 益被醫學界所重視並逐漸成為研究的熱點。多種天然產物被發現具有逆轉腫瘤細胞MDR的 作用。
[0005] 澳洲茄胺（solasodine, 1)，又名茄解定；茄解輪；茄解巧；澳洲茄饋；澳洲茄饋； 澳洲茄次鹼，是一種重要的留體生物鹼，從茄屬植物（Solanum sodomeum)的綠色果實中提 取得到。其相關參數如下： CAS 號：126-17-0 英文名稱：S0LAS0DI肥 英文同義詞：Solasodin; Salasdine; Nscl78260; Salasodine; Sosasodine; SOLAS孤I肥；Solanidine-S; PURAPURIDI肥；S0LANCARPIDI肥；Spirosol-5-en-3-〇l CBNumber:CB5132193 分子式：C27H43N02 分子量：413. 64 結構如下所示：

【權利要求】
1. 下式結構的澳洲茄胺在製備抗腫瘤藥物中的應用，所述的應用是澳洲茄胺在製備抗 腫瘤藥物的耐藥逆轉劑中的應用，
2. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於，澳洲茄胺是腫瘤多藥耐藥逆轉劑。
3. 如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌、結腸癌或胰腺癌。 4?如權利要求1所述的應用，其特徵在於，所述的抗腫瘤藥物是長春新鹼、柔紅黴素、 紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
5.如權利要求1所述的應用,其特徵在於，澳洲茄胺是抗腫瘤藥物的增敏劑。 6?-種抗腫瘤藥物組合物，其特徵在於，所述的抗腫瘤藥物組合物的有效成分是抗腫 瘤藥物和澳洲茄胺。 7?如權利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物,其特徵在於，所述的抗腫瘤藥物是細胞周 期特異性藥物或者細胞周期非特異性藥物。 8?如權利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特徵在於，所述的抗腫瘤藥物是長春新 鹼、柔紅黴素、紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。 9?一種促使體外耐藥腫瘤細胞增敏的方法，其特徵在於，在耐藥腫瘤細胞的培養基中 加入澳洲茄胺。 10?如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌或者胰腺癌。
【文檔編號】A61K31/475GK104224815SQ201310240958
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月18日 優先權日:2013年6月18日
【發明者】餘龍, 朱恆銳 申請人:復旦大學